JPS58177991A - ピリミドベンゾオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） （式中　Ｒ１はｌ又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基
、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を、
Ｒ２、Ｒ３は同−又は興なる水素。

低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリル基。

ハロゲン基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基。

アミノ基、ジ低級アルキルアミ７基若しくはアシルアミ
ノ基を意味す、、但し　ｐｔ　、　ＲＲが共に水素の場
合、Ｒ１は１又は２Ｈ−テトラゾール基を意味し　ｎｔ
が７位の塩素で、Ｒｍ　が水素の場合Ｒ１はｌ又は２Ｈ
−テトラゾール−５−イル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を意味する）で表わされる新規なピリミドベンゾ
オキサゾール誘導体及びその生体許容塩に関する。

従来本発明化合物と化学構造上類似するピリミドベンゾ
オキサゾール誘導体は数種知られているが、それ等公知
のピリミドベンゾオキサゾール誘導体は抗菌薬に関する
ものであり（Ｊ、Ｍ２Ｂ５゜０ｈｅｗ、、１５．１２０
１〜１２０６（１９７２））、ビリジ　ドベンゾオキサ
ゾール誘導体と抗アレルギー作用との関係について言及
するものは皆無である。

本発明者等は抗アレルギー作用を有する化合物に関して
鋭意検討した結果、（Ｉ）で示される新規ピリミドベン
ゾオキサゾール誘導体が優れた抗アレルギー作用を有す
ることを見出し本発明を完成した。

特に１本発明化合物は抗原抗体反応により惹起されるケ
ミカルメディエータ−の遊離を抑制する抗アレルギー薬
であること及びその作用発現が経口投与で有効に認めら
れる点に特徴を有するものである。

上記の作用機作を有する代表的薬物としてはクロモグリ
ク酸ナトリウムが現在知られているが、この薬物は経口
投与では有効性が認められず粉末吸入投与法又は水溶液
吸入投与法にて使用されている。しかしながら粉末吸入
投与法は乳幼児への適切な投与が難しいこと、或は粉末
刺戟に敏感な患者には適用し難いこと、又水溶液吸入投
与法は適用患蔀が限られること等の欠点を有する為、経
口投与が可能な優れた薬物の開発が要望されて来た。

従って９本発明は新しいタイプの抗アレルギー作用を有
する化合物の提供にも関するものであり、その優れた抗
アレルギー作用により、気管支喘息、アレルギー性胃腸
障害、アレルギー性鼻炎、枯草熱、琳麻疹等の治療又は
予防に有効なものである。

式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記反応に従って製
造される。

（上記式中　ＲＳ　Ｈｌ及びが　は前記に同じであり、
Ｒは２−第三級プチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
基、１−（２−低級アルコキシカルボニルエチル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を、Ｒ５゜Ｒ６はＲ２、Ｒ３と同じ又は還元、
アルキル化、アシル化でｐ２　、　Ｒ３に変り得る基を
　Ｒ７は低級アルキル基を意味する） 即ち２本発明化合物は、上記Ａ〜Ｄのいずれかの製法に
よって製造し得る。各製法に関し以下に詳述する。

製法Ａ： 置換基Ｒ′が２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル基である場合（製法ム−１）。

１−（２−低級アルコキシカルボニルエチル）−ＩＨ−
テトラゾール−６−イル基である場合（製法Ａ−２）及
び低級アルコキシカル−ニル基である場合（製法Ａ−３
）とに分けて説明する。

製法Ａ−１に従い目的化合物を製造するには式値）の化
合物を溶媒の存在下又は非存在下醗と約７０〜１８０℃
に約８０分〜約１０時間加熱すれば良い。使用し得る溶
媒としては水又はダウサムＡ、スルホラ椰、第三級ブチ
ルベンゼン又はトルエン等の高沸点有機溶媒が例示出来
。

又醗としては硫酸等の無機酸、パラトルエンスルホン爾
、トリアルオロ酢酸等の有機酸、三ツ、化ホウ素エーテ
ラート等のルイス酸が使用し得る。

製法Ａ−２に従い目的化合物を製造するには。

式（１）の化合物を溶媒の存在下塩基と室温〜１００℃
に約８０分〜約ｌθ時間処理すれば良い。使用し得る溶
媒としてはジクロロメタン。

クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が例示出来、又塩
基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン等
の有機塩基が使用し得る。

製法Ａ−８に従い目的化合物を合成するには。

式値）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下ハロゲン化
アルミニウム及びジアルキルスルフィ。

ドと室温で約１〜約５０時間攪拌すれば良い。

使用し得る溶媒としてはジクロロメタン、クロ四ホルム
等、ハロゲン化アルミニウムとしては塩化アルミニウム
、臭化アルミニウム、又ジアルキルスルフイツトとして
はジメチルスルフイツト、ジエチルスルフイツト等が例
示出来る。−文武（ＩＩ）の化合物をアセトニトリル中
ヨウ化ソーダの存在下トリメチルシリルクロリドと処理
しても目的化合物は得られるし１式（ＩＩ）の化合物を
硫酸と加温しても目的化合物は得られる。

製法Ｂ： この製法に従い目的化合物を製造するには。

式（２）の化合物を還元、アルキル化又はアシル化反応
に付せば良く、これ等の反応は常用手段を採用し得る。

例えば置換基Ｒ５又はＲ６のいずれか！ニトロ基であり
、これを還元する場合には還元剤として鉄粉−酢酸等を
使用し得る。アルキル化反応試剤としては代表的なもの
としてアルキルハライド、アルキル硫酸等が挙げられる
。

又アシル化剤としては酸クロライド、酸無水物等が挙げ
られる。

製法Ｃ： この製法に従い目的化合物を製造するには。

式（財）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下１００〜
！！６０℃に加熱するか、溶媒中正フッ化ホウ素エーテ
ラートと１００〜２５０℃に約１０分〜約２時間加熱す
れば良い。反応に使用し得る溶媒としては、ダウサムＡ
、スルホラン、その他トルエン、キシレン等の高沸点有
機溶媒が例示出来る。

製法Ｄ： この製法に従い目的化合物を製造するには。

式（ト）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下低級アル
コキシメチレンマロン−ジ低級アルキルエステルと約７
０〜２００℃に約１−４時間加温し、引き続き溶媒の存
在下又は非存在下約１２０〜ｇ６０℃に加熱するか又は
溶媒中三ツ、化ホウ素エーテラートと約１００〜２００
℃に約ｌＯ分〜約２時間加熱すれば良い。溶媒は製法Ｃ
のものと同じものを使用し得る。

なお、製法Ａ　−Ｄに使用される原料化合物のうち式Ｃ
Ｉ）〜（７）の一部は新規化合物であり、これ等の新規
化合物は下記の方法で製造することが出来る。以下簡略
に原料化合物の製法を説明する。

式（イ）の化合物の中で新規物質は、公知の２−アミノ
ベンゾオキサゾール誘導体の製法に準じて製造すること
が出来る。

式（財）の化合物は式閏の化合物と低級アルコキシメチ
レンマロン酸ジ低級アルキルエステルとを溶媒の存在下
又は非存在下約ｉｏｏ〜１５０’ｔ）で約１５分〜約４
時間加熱すれば良い。

弐〇）で示される化合物は式（イ）の化合物と２−Ｃ２
−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８
−ジメチルアミノアクリル際エチルエステルとを酢酸又
はプロピオン酸中約８〜約１！５時間加熱還流させるか
、製法Ａ−８で得られる式（Ｉ）の化合物を混合酸無水
物決で２−低級アルコキシカルボニルエチルアミドとし
、塩基存在下ホスゲン又はトリクロロメチルクロロホル
メートと反応させ次いでトリメチルシリルアジドと反応
させるか１式（ト）の化合物と低級アルコキシメチレン
マロン酸ジ低級アルキルエステルとを製法りの反応条件
に準じて反応させれば良い。

式（４）で示される化合物は式０１）の化合物と同様の
手段で製造し得る。

なお９式（Ｉ）の化合物中　ｎｌが１又は２Ｈ−テトラ
ゾール−１５−イル基又はカルボキシル基である場合は
、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム
等のアルカリ土類金属又はアンモニア、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルカミン等の
アミン類との付加塩を形成することが出来る。

斯くして製造された本発明化合物の優れた抗アレルギー
活性は、卵アルブミンに対するレアギン様抗体を有する
ラット血清を用いた同種ラットの受身皮膚過敏症反応（
ＰＯＡ反応）の抑制率を測定することによりＪＩｉｌし
た。その結果本発明化合物が静脈内投与のみならず、経
口投与においてもＰＣＡ反応を有意に抑制し１強力な抗
アレルギー作用を有することが認められた。

なお、ケミカルメディエータ−抑制薬（抗アレルギー薬
）として周知のクロモグリク酸ナトリウムは経口投与の
場合上記のＰＣＡ反応を殆んど抑制しない。

本発明を以下の参考例及び実施例により説明する。

参考例１：　　２−（２−第三級プチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−８−ジ メチルアミノアクリル酸エチルエス テル （２−第三級プチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
酢酸エチルエステル５８．７９　トジメチルホルムアミ
ドジエチルア七タール５９．７９の混合物を１００℃で
８時間加熱攪拌する。冷却後析出物を濾取し、エーテル
−石油エーテルより再結晶し融点７８〜７５℃の標記原
料化合物５０．７ｇを得る。

オキサゾール ２−アミノ−４−フェニルフェノール１２．０９を９５
％メタノール１．Ｏｌに溶解しブロムシアン７．９ｇを
加え室温で１８時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し残留
物に水を加え１規定苛性ソーダでアルカリ性とする。析
出物を濾取し、融点２０８〜２１２℃の標記原料化合物
１０．４９を得る。

参考例ａ：　　２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾ
ール 参考例２と同様にして標記原料化合物を得る。

融点不鮮明。

ｉｌｌ何例４　２−アミノ−５−イソプロピルベンゾオ
キサゾール ２−ニトロ−４−イソプロピルフェノール１８、９９を
エタノール１５０−に溶解し５％パラジウム−炭末を加
え常温常圧で接触還元する。

計算量の水素吸収させた後、触媒を濾別する。

濾液にブロムシアン１１．１９を加え３０分間室室温攪
拌後、同温度で一夜放置する。減圧下溶媒を留去し残留
物に希塩酸を加え活性炭で処理する。活性炭を濾別し濾
液に希アンモニア水を加え析出物を濾取し、ベンゼン−
ヘキサンより再結晶し融点９４〜９６℃の標記原料化合
物を得る。

参考例５：　　２−アミノ−５−トリフルオロメチルベ
ンゾオキサゾール 参考例４と同様にして標記原料化合物を得る。

融点１４８〜１４６℃。

参考例５ＳＺ−アミノー４−メチルベンゾオキサゾール 参考側番と同様にして標記原料化合物を得る。

融点１５８〜１６０℃。

参考例７：　２−アミノ−７−メチルベンゾオキサゾー
ル 参考例４と同様にして標記原料化合物を得る。

融点１５２〜１５５℃。

参考例８７　２−アミ／−７−イソプロビル−５−メチ
ルベンゾオキサゾール ４−メチル−２−二トロフェノール８８．４９を８５幡
硫酸８１４−に溶かし、５０〜６０℃に加熱攪拌下イソ
プロパツール】４．ｏ−を滴下する。８．８時間後氷水
にあけ析出物を濾取し。

ベンゼンに溶かし、水洗乾燥後シリカゲルのカラムラ通
シ油状の６−イソプロビル−４ニトロル−２−二トロフ
ェノール２２．０９　ヲｌｌる。これを参考例４と同様
に処理し、ベンゼンより再結晶し、融点１２１〜１２８
℃の標記原料化合物を得る。

参考例９：　２−アミノ−５−フルオロ−７−イソプロ
ピルベンゾオキサゾール 参考例８と同様にして標記原料化合物を得る。

融点８７〜８９℃。

参考例１ｏ：　　２−アミノ−５，７−ジイソプロピル
ベンゾオキサゾール 参考例８と同様にして標記原料化合物を得る。

融点１８８〜１８９℃。

参考例１１＋　　８−（２−第三級ブチル−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−フー メチル−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ　）ベンゾオキサ
ゾール−４−オン ２−アミノ−５−メチルベンゾオキサゾール１．４８９
と２−（２−第三級プチル−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−８−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル
２．５７３９を酢酸８〇−に溶解し、２８時間加熱還流
する。減圧下溶媒を留去し、残留物にメタノールを加え
析出物を濾取し、ベンゼンより再結晶し融点２８５〜２
８７℃の標記原料化合物１．５２９を得る。

参考例１１と同様にして下記の式Ｑ［）で示される原料
化合物（但し、Ｒ４は２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル基である）を得る。

参考例２１：　　８−（１−（２−エトキシカルボニル
エチル）−１Ｈ−テトラゾ ールー５−イル〕−７−二トロー ４Ｈ−ピリミド（２，１−１））ベン ゾオキサゾール−４−オン ７−二トロー４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ
）ベンゾオキサゾール−８−カルボン酸８．０９及Ｕト
リエチルアミン８．８−をクロロホルム５０＠ｔに加え
、水冷攪拌下エチルクロロホルメー）　１．８０９を滴
下する。８０分後。

β−アラニンエチルエステル塩酸塩入δ０９を加える。

１時間後、溶媒を減圧下留去し残留物に氷水を加え析出
物を濾取し、水、エタノールで順次洗い融点１６０〜１
６８℃のＮ−（２−エトキシカルボニルエチル）−７−
ニトロ−令−オキソー４Ｈ−ピリミド（ｚ、１−ｂ）ベ
ンゾオキサゾール−３−カルボキサミド２．６１９を得
る。

得られたカルボキサミド体２．４９９及びピリジン２．
６８９をクロロホルム４０・−に加え水冷攪拌下、この
溶液にトリクロロメチルクロロホルメー）　１．４５９
を滴下する。室温でδθ分間攪拌後、トリメチルシリル
アジド０．８４９を加え攪拌し、２時間後トリメチルシ
リルアジド０．８４９を追加し、−夜放置後減圧下低沸
点物を留去する。残留物に氷水を加え析出物を濾取し、
ジメチＬホルムアミドーエタノールより再結晶し融点１
９８〜１９４．５℃の標記原料化合物２．０５　ｇを得
る。

参考例！Ｉ２：　δ−（１−（！−エトキシカルボニル
エチル）−１Ｈ−テトラゾ ールー５−イル〕−７−７エニル ー４８−ピリミド（２ｖｌ−ｂ）ベ ンゾオキサゾール−４−オン 参考例２１と同様にして標記原料化合物を得る。融点２
２４〜２２６℃ 参考例２８：　　（５−フルオロベンゾオキサゾール−
２−イル）アミノメチレン マロン酸ジメチルエステル ２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾールＬ８４９
とメトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル８．４８
９とを１４０ｔｌで２時間加熱攪拌する。放冷後イソプ
ロパツールを加え析出物を濾取し、メタノールより再結
晶し融点１５５〜１５６℃の標記原料化合物４．８０９
を得る。

参考例２４：　　（５−フルオロベンゾオキサソール−
２−イル）アミノメチレン マロン酸ジエチルエステル 参考例２８と同様にして標記原料化合物を得る。融点１
０８〜１１０ｔ）。

参考例２５：　　（４−メチルベンゾオキサゾール−２
−イル）アミ／メチレンマ ロン酸ジエチルエステル 参考例２δと同様にして標記原料化合物を得るヶ融点１
１ｆｆｉ〜１１４℃。

実施例１：　７−メチル−８−（１又は２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４Ｈ− ピリミド（ｚ、１−ｂ）ベンゾオキサ ゾール−４−オン ８−（２−第三級ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−７−メチル−４Ｈ−ピリミド（ｚ、ｔ−ｂ）ベン
ゾオキサゾール−４−オン１．８８９に濃硫酸４ｇｋｌ
を加え１００〜１１０℃で５時間加熱攪拌する。冷却後
氷水にあけ析出物を濾取し、ジメチルホルムアミドより
再結晶し分解点２９８〜１ＳＯ１ｔ＋の標記目的化合物
０、９０９を得る。

実施例１と同様にして下記の式（Ｉ）の目的化合物（但
し　Ｈｌはｌ又は２Ｍ−テトラゾール−５−イル基であ
る）を得る。

実施例６：　ツーメトキシ−８−（ｌ又は２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４Ｈ ピリミド（２，１−ｂ）ベンゾオキサ ゾール−４−オン ８−（２−第三級プチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−７−メドキシー４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ　）
ベンゾオキサゾール−４−オン２．０５９をスルホラン
８−に懸濁させ１８０〜１９０℃で加熱攪拌する。これ
にパラトルエンスルホン酸（ＬａＯ２を加え同温度にＬ
５時間加熱する。放冷後析出物を濾取し、ジメチルホル
ムアミドより再結晶し融点８００℃以上の標記目的化合
物０．８５９を得る。

実施例６と同様にして下記の式（Ｉ）の目的化合物（但
し　Ｒ１は１又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基であ
る）を得る。

実施例１１：　　７−７エニルー８−（ｌ又は２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル） 一４Ｈ−ピリミド（ｇ、ｕ−ｂ）ベ ンゾオキサゾール−４−オン δ−（１−（ｇ−エトキシカルボニルエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル〕−７−フェニルー４Ｈ−ピリ
ミド（！、１−ｂ）ベンゾオキサゾール−４−オン０．
５０　ｇ及びジアザビシクロウンデ七ン０．５８９をベ
ンゼン１５−に加え４．６時間加熱還流する。溶媒を減
圧留去し、残留物に氷水及び希塩酸を加え析出物を濾取
し。

ジメチルホルムアミドより再結晶し、融点８００℃以上
の標記目的化合物０．２６９を得る。

実施例１２：　７−二トロー８−（１又は２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）− ４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ）ベン ゾオキサゾール−４−オン 実施例１１と同様にして標記目的化合物を得る。融点ａ
ｏｏｔ＋以上。

実施例１８：　７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミ
ドＩＪＩ−ｂ）ベンジオ キサゾール−８−カルボン酸 ７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ
）ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４．９０　’Ｉをジクロロメタン７０−に溶かし、攪拌
下臭化アルミニウム６．０８９及びジメチルスルフイツ
ト１５−を加える。引き続き室温で２４時間攪拌後、低
沸点物を減圧下留去する。残留物に氷水及び希塩酸を加
え析出物を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶し
融点２６０〜２６２℃の標記目的化合物８．２０９を得
る。

実施例１８と同様にして下記の式（Ｉ）の目的化合物（
但し　Ｒ１はカルボキシル基である）を得る。

−ビリミド（２，ｌ−ｂ　）ベンゾオ キサゾール−８−カルボン酸 ８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ
　）ベンゾオキサゾール−８−カルボン酸メチルエステ
ル２．５８９とヨウ化ソーダ４．５２をアセトニトリル
４５−に加え１次いでトリメチルシリルクロリド８゜２
６９を加えた後６０〜７０℃で１９時間加熱攪拌する。

減圧下低沸点物を留去し、残留物に水を加え析出物を濾
取し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点２６８〜
２６４℃の標記目的化合物１．７０９を得る。

実施例２８：　７÷トリフルオロメチル−４−オキソ−
４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ）ベンゾオキサゾール−８
−カルボ ン醗 ７−トリフルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド
（２ｔｌ−ｂ）ベンゾオキサゾール−３−カルボン醗エ
チルエステルｈ４５９ｔｅｌｋ硫＃２０＠ｔに加え５５
〜６６℃で８０分間加熱攪拌後氷水にあけ析出物を濾取
し、水及びジクロロメタンで洗浄し実施例２４で得たと
同一の標記目的化合物を得る。

実施例２９：　７−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ビリミ
ド（２，１−ｂ　）ベンゾオ キサゾール−８−カルボン酸エチ ルエステル ７−二トロー４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ
　）ベンゾオキサゾール−８−カルボン酸エチルエステ
ル２．５ｇを酢醗４５−に溶かし、８０℃に加温攪拌し
、鉄粉４．５ｇを少量ずつ加える。１時間後熱時不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮する。残留物に水を加え析出
物を濾取し、クロロホルムより再結晶し融点２１ｚ〜２
１４℃の標記目的化合物１．９２９を得る。

実施例８０：　８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミ
ド（ｗ、ｘ　−ｂ　）ベンゾオキサゾール−８−カルボ
ン酸エチ ルエステル 実施例２９と同様にして標記目的化合物を得る。融点２
０４〜２０７℃。

実施例８１：　ツージメチルアミノ−４−オキソ−４Ｈ
−ピリミド〔亀１−ｂ〕 ベンゾオキサゾール−８−カルボ ン酸エチルエステル ？−アミノー４−オキソー４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ
　）ベンゾオキサゾール−８−カルボン酸エチルエステ
ル０．７０９をクロロホルムｌＯ−に溶かし、：ｌつ化
メチル１．５−及びトリエチルアミン１．５−を加える
と発熱して還流する。還流が止ったのち室温に２日放置
し、クロロホルムｌＯ−、ヨウ化メチル１．Ｏ−及びト
リエチルアミンｌ：５−を追加し室温に一夜放置し低沸
点物を減圧留去する。残留物をクロロホルＡに溶かし水
洗乾燥後クロロホルムを減圧留去し、残留物をベンゼン
より再結晶し融点１９５〜１９６℃の標記目的化合物ｏ
、４ｓｙを得る。

実施例３２）　８−ジメチルアミノ−４−オキソ−４Ｈ
−ピリミド（２，１−ｂ） ベンゾオキサゾール−８−カルボ ン酸エチルエステル 実施例８１と同様にして標記目的化合物を得る。融点２
３５〜２８６℃。

実施例８３；　７−アセチルアミノ−４−オキソ−４Ｈ
−ピリミド（２，ｘ−ｂ） ベンゾオキサゾール−δ−カルボ ン酸エチルエステル ７−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ
　）ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステ
ル０．６２９と無水酢酸ｚ、ｔ５ｓ／を２時間加熱還流
させる。放冷後氷水を加え析出物を濾取し、ジメチルホ
ルムアミド−メタノールより再結晶し融点２６８〜２６
５℃の標記目的化合物０．６０９を得る。

実施例８４：　８−アセチルアミノ−４−オキソ−４Ｈ
−ピリミド（？！、１−　ｂ　）ベンゾオキサゾール−
８−カルボ ン酸エチルエステル 実施例８δと同様にして標記目的化合物を得る。融点８
００℃以上。

実施例３５：　７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ミド（２，１−ｂ　）ベン ゾオキサゾール−８−カルボン酸 メチルエステル （５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ
メチレンマロン酸ジメチルエステル４．２０９を加熱還
流中のダウサムＡ８−に加え一５５分間加熱還流する。

冷却後メタノールを加え析出物を濾取し、メタノールよ
り再結晶し融点１８８〜１８６℃の標記目的化合物ＬＯ
９を得る。

実施例８６：　　７：フルオロー４−オキソ−４Ｈ−ピ
リミド（ｇ、１−ｂ）ベン ゾオキサゾール−８−カルボン酸 エチルエステル 実施例８５と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
５２〜１５４℃。

実施例８７＝　６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ビリミ
ド（ｇ、１．−ｂ）ベンゾオ キサゾール−８−カルボン醗エチ ルエステル 実施例８５と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
８６〜１８８℃。

実施例８８：　７−メチル−４−オキソ−４８−一ビリ
ミド（２，１−ｂ）ベンゾオ キサゾール−３−カルボン醗メチ ルエステル ２−アミノ−５−メチルベンゾオキサゾール２．９６９
とメトキシメチレンマレン酸ジメチルエステル８，６０
９とを混じ、１４０℃で１時間次いで１８０℃で８時間
加熱攪拌する。放冷後析出物をメタノールより再結晶し
、融点１６５〜】ｆ３７℃の標記目的化合物８．１８ｇ
を得る。

実施例８８と同様にして下記の式（Ｉ）の目的化合物（
但し、Ｒ＋はメトキシカルボニル基である）を得た。

又、同様にして下記の式（Ｉ）の目的化合物（但し　１
１はエトキシカルボニル基である）を得た。

実施例６６：　６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミ
ド（２，１−ｂ　）ベンゾオ キサゾール−８−カルボン醗メチ ルエステル ２−アミノ−４−メチルベンゾオキすゾール６．６７９
及びメトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル７．８
８ｇを１８０〜ｂ 間加温後加熱還流中のダウサムＡ３０−に加え。

引き続き５０分間加熱還流する。冷却後シリカゲルのカ
ラムクロマトにかけダウサムＡを除きメタノールより再
結晶し融点１６９〜１７１℃の標記目的化合物１．９０
ｆを得る。

実ｍ例６７：　　フッ９−ジイソプロピル−８−（ｌ又
は２Ｈ−テトラゾール−５ 一イル）−４Ｈ−ピリミド〔２，１ −ｂ）ベンゾオキサゾール−４− オン　トリス（ヒドロキシメチル） アミ／メタン塩 ７．９−ジイソプロピル−８−（１又は２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ　）ベ
ンゾオキサゾール−４−オン０．６７７９とトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン０．２５４９とをメタノ
ールに溶解する。

減圧下濃縮し残留物にエーテルを加え析出物を濾取し融
点２１０〜２１１℃の標記目的化合物０．５６９を得る
。

実施例６８ニア、９−ジイソプロピル−８−（ｌ又は２
Ｈ−テトラゾール−５ 一イル）−４Ｈ−ピリミド〔２，１ −ｂ）ベンゾオキサゾール−４− オン　Ｎ−メチルグルカミン塩 ＋水和物 実施例６７と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
０４〜１０８℃。

実施例６９：　７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミ
ド（ｔ、ｘ　−ｂ　）ベンゾオキサゾール−８−カルボ
ン噌　ト リス（ヒドロキシメチル）了ミノ メタン塩 実施例６７と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
７６〜１７８℃。

実施例７０：　　７，９−ジイソプロピル−４−オキソ
−４Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ） ベンゾオキサゾール−３−カルボ ン醗トリス（ヒドロキシメチル） アミ／メタン塩。

実施例６７と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
６１〜１６４℃。

実施例フ１：　８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ミド（！、１−ｔ＋）ベン ゾオキサゾール−８−カルボン酸 トリス（ヒドロキシメチル）ア ミノメタン塩 実施例６７と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
７８〜１７５℃。

実施例’Ｉｔ：　　７−イソプロビル−４−オキソ−４
Ｈ−ピリミド（ｇ、’ｔ　＋　ｂ　）ベンゾオキサゾー
ル−３−カルボン 酸　トリス（ヒドロキシメチル） アミノメタン塩 実施例６７と同様にして標記目的化合物を得る。融点１
７４〜１７６℃。

実施例７８：　　ＰＣＡ試験 ＰＣＡ試験は次の様に行なった。

体重１７０〜２２０りのスプラグドーレー系雄性う、）
（ＣＤ−８Ｄ系９日本チャールスリバー）の背部皮肉に
生理的食塩水で稀釈した抗血清０．０５−を注射し、そ
の４８時間後卵アルブミン５１１９を含む０．５％エバ
ンスブルー生理的食塩水溶液１−を静脈内投与すること
によりＰＣＡ反応を惹起した。惹起後８０分にラットを
断頭放血死させ、背部皮膚を剥離し、前条スボ、ト（色
素漏出斑）の面積を測定した。但し。

上記惹起注射前８０分に被験化合物を０．５％ＣＭＣ液
に懸濁し各う、トに５０ＩＩ９／体重〜ずつを経口投与
した（薬物投与群）。又、対照群には０．５％ＣＭＣ液
のみを投与した。薬物投与群のＰＣＡ反応抑制率は下式
により求めた。

ＰＣＡ反応の抑制率（矯 −Ｂ −−Ｘ　　１００ Ａ：対照群の前条スポット面積の平均値Ｂ：薬物投与群
の前条スポ、ト面積の平均値なお１本試験に於いて用い
た卵アルブミンに対するレアギン様抗体を有する抗血清
は次の方法により得た。即ち体重３００〜８５０ｇのＣ
Ｄ−８Ｄ系雄性う、トに一匹当り１１”９の卵アルブミ
ンを生理的食塩水に溶解し筋肉内へ投与し、かつ２　Ｘ
　１０”個のボルデテラ・ペルッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅ
ｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ　）死菌を生理的食塩水に
懸濁し腹腔内へ投与した。その１４日後採血分離して抗
血清を得た。

こ＼に得た抗血清を上記対照′群における前条スポ、ト
が直径７〜Ｑｓｍを示す様に生理的食塩水で稀釈して用
いた。

本試験の結果得られた被験化合物、即ち本発明化合物及
びクロモグリク酸ナトリウムのＰＣＬ反応抑制率を次表
に示す。

なお、実施例１〜７１に記した化合物の元素分析値を次
表に示す（但し、実施例２８．４７及び７２は除く）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中　ｕｌはｌ又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基
   、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を　
   ｎｔ　、　Ｒｍは同−又は異なる水素原子、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アリル基、ハロゲン基、トリ
   ハロゲノメチル基。 二Ｆロ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミ７基若しくは
   アシルアミノ基を意味す。但し、１．Ｒ１が共に水素の
   場合　ｎｌはｌ又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を
   意味し　ｎｔが）位の塩素でＲ３が水素の場合、Ｒ１は
   １又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は低級アルフ
   キジカルボニル基を意味する）で表わされるピリミドベ
   ンゾオキサゾール訴導体及びその生体許容塩。