JPH0149158B2

JPH0149158B2 -

Info

Publication number: JPH0149158B2
Application number: JP57059222A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Isoda; Hisashi Tsukada
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1982-04-09
Publication date: 1989-10-23
Also published as: JPS58177991A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（Ｉ）（式中、R¹は１又は2H−テトラゾール−５−
イル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を、R²，R³は同一又は異なる水素、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、
ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ
基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基若しくは
アシルアミノ基を意味す。但し、R²，R³が共に
水素の場合、R¹は１又は2H−テトラゾール基を
意味し、R²が７位の塩素で、R³が水素の場合R¹
は１又は2H−テトラゾール−５−イル基又は低
級アルコキシカルボニル基を意味する）で表わされる新規なピリミドベンゾオキサゾール
誘導体及びその生体許容塩に関する。従来本発明化合物と化学構造上類似するピリミ
ドベンゾオキサゾール誘導体は数種知られている
が、それ等公知のピリミドベンゾオキサゾール誘
導体は抗菌薬に関するものであり〔J.Med.
Chem.，15，1203〜1206（1972）〕、ピリミドベン
ゾオキサゾール誘導体と抗アレルギー作用との関
係について言及するものは皆無である。本発明者等は抗アレルギー作用を有する化合物
に関して鋭意検討した結果、（）で示される新
規ピリミドベンゾオキサゾール誘導体が優れた抗
アレルギー作用を有することを見出し本発明を完
成した。特に、本発明化合物は抗原抗体反応により惹起
されるケミカルメデイエーターの遊離を抑制する
抗アレルギー薬であること及びその作用発現が経
口投与で有効に認められる点に特徴を有するもの
である。上記の作用機作を有する代表的薬物としてはク
ロモグリク酸ナトリウムが現在知られているが、
この薬物は経口投与では有効性が認められず粉末
吸入投与法又は水溶液吸入投与法にて使用されて
いる。しかしながら粉末吸入投与法は乳幼児への
適切な投与が難しいこと、或は粉末刺載に敏感な
患者には適用し難いこと、又水溶液吸入投与法は
適用患部が限られること等の欠点を有する為、経
口投与が可能な優れた薬物の開発が要望されて来
た。従つて、本発明は新しいタイプの抗アレルギー
作用を有する化合物の提供に関するものであり、
その優れた抗アレルギー作用により、気管支喘
息、アレルギー性胃腸障害、アレルギー性鼻炎、
枯草熱、蓴麻疹等の治療又は予防に有効なもので
ある。式（）で示される本発明化合物は下記反応に
従つて製造される。（上記式中、R¹，R²及びR³は前記に同じであ
り、R⁴は２−第三級ブチル−2H―テトラゾール
―５―イル基、１―（２―級アルコキシカルボニ
ルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル基又は
低級アルコキシカルボニル基を、R⁵，R⁶はR²，
R³と同じ又は還元、アルキル化、アシル化でR²，
R³に変り得る基を、R⁷は低級アルキル基を意味
する）即ち、本発明化合物は、上記Ａ〜Ｄのいずれか
の製法によつて製造し得る。各製法に関し以下に
詳述する。製法Ａ：置換基R⁴が２−第三級ブチル−2H−テトラゾ
ール−５−イル基である場合（製法Ａ−１），１
−（２−低級アルコキシカルボニルエチル）−1H
−テトラゾール−５−イル基である場合（製法Ａ
−２）及び低級アルコキシカルボニル基である場
合（製法Ａ−３）とに分けて説明する。製法Ａ−１に従い目的化合物を製造するには式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下酸と
約70〜180℃に約30分〜約10時間加熱すれば良い。
使用し得る溶媒としては水又はダウサムＡ、スル
ホラン、第三級ブチルベンゼン又はトルエン等の
高沸点有機溶媒が例示出来、又酸としては硫酸等
の無機酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸等の有機酸、三フツ化ホウ素エーテラート
等のルイス酸が使用し得る。製法Ａ−２に従い目的化合物を製造するには、
式（）の化合物を溶媒の存在下塩基と室温〜
100℃に約30分〜約10時間処理すれば良い。使用
し得る溶媒としてはジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン等が例示出来、又塩基と
しては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウン
デセン等の有機塩基が使用し得る。製法Ａ−３に従い目的化合物を合成するには、
式（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下ハ
ロゲン化アルミニウム及びジアルキルスルフイツ
ドと室温で約１〜約50時間撹拌すれば良い。使用
し得る溶媒としてはジクロロメタン、クロロホル
ム等、ハロゲン化アルミニウムとしては塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、又ジアルキルスル
フイツドとしてはジメチルスルフイツド、ジエチ
ルスルフイツド等が例示出来る。又式（）の化
合物をアセトニトリル中ヨウ化ソーダの存在下ト
リメチルシリルクロリドと処理しても目的化合物
は得られるし、式（）の化合物を硫酸と加温し
ても目的化合物は得られる。製法Ｂ：この製法に従い目的化合物を製造するには、式
（）の化合物を還元、アルキル化又はアシル化
反応に付せば良く、これ等の反応は常用手段を採
用し得る。例えば置換基R⁵又はR⁶のいずれかゞ
ニトロ基であり、これを還元する場合には還元剤
として鉄粉−酢酸等を使用し得る。アルキル化反
応試剤としては代表的なものとしてアルキルハラ
イド、アルキル硫酸等が挙げられる。又アシル化
剤としては酸クロライド、酸無水物等が挙げられ
る。製法Ｃ：この製法に従い目的化合物を製造するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下100〜
260℃に加熱するか、溶媒中三フツ化ホウ素エー
テラートと100〜250℃に約10分〜約２時間加熱す
れば良い。反応に使用し得る溶媒としては、ダウ
サムＡ、スルホラン、その他トルエン、キシレン
等の高沸点有機溶媒が例示出来る。製法Ｄ：この製法に従い目的化合物を製造するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下低級
アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエス
テルと約70〜200℃に約１〜２時間加温し、引き
続き溶媒の存在下又は非存在下約120〜260℃に加
熱するか又は溶媒中三フツ化ホウ素エーテラート
と約100〜250℃に約10分〜約２時間加熱すれば良
い。溶媒は製法Ｃのものと同じものを使用し得
る。なお、製法Ａ〜Ｄに使用される原料化合物のう
ち式（）〜（）の一部は新規化合物であり、
これ等の新規化合物は下記の方法で製造すること
が出来る。以下簡略に原料化合物の製法を説明す
る。式（）の化合物の中で新規物質は、公知の２
−アミノベンゾオキサゾール誘導体の製法に準じ
て製造することが出来る。式（）の化合物は式（）の化合物と低級ア
ルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステ
ルとを溶媒の存在下又は非存在下約100〜150℃で
約15分〜約４時間加熱すれば良い。式（）で示される化合物は式（）の化合物
と２−（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−
５−イル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチ
ルエステルとを酢酸又はプロピオン酸中約８〜約
25時間加熱還流させるか、製法Ａ−３で得られる
式（）の化合物を混合酸無水物法で２−低級ア
ルコキシカルボニルエチルアミドとし、塩基存在
下ホスゲン又はトリクロロメチルクロロホルメー
トと反応させ次いでトリメチルシリルアジドと反
応させるか、式（）の化合物と低級アルコキシ
メチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとを製
法Ｄの反応条件に準じて反応させれば良い。式（）で示される化合物は式（）の化合物
と同様の手段で製造し得る。なお、式（）の化合物中、R¹が１又は2H−
テトラゾール−５−イル基又はカルボキシル基で
ある場合、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム等のアルカル土類金属又はアンモ
ニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との付加
塩を形成することが出来る。斯くして製造された本発明化合物の優れた抗ア
レルギー活性は、卵アルブミンに対するレアギン
様抗体を有するラツト血清を用いた同種ラツトの
受身皮膚過敏症反応（PCA反応）の抑制率を測
定することにより確認した。その結果本発明化合
物が静脈内投与のみならず、経口投与においても
PCA反応を有意に抑制し、強力な抗アレルギー
作用を有することが認められた。なお、ケミカル
メデイエーター抑制薬（抗アレルギー薬）として
周知のクロモグリク酸ナトリウムは経口投与の場
合上記のPCA反応を殆んど抑制しない。本発明を以下の参考例及び実施例により説明す
る。参考例１：２−（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−
５−イル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エ
チルエステル（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−５
−イル）酢酸エチルエステル58.7ｇとジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタール59.7ｇの混合物を
100℃で８時間加熱攬拌する。冷却後析出物を濾
取し、エーテル−石油エーテルより再結晶し融点
73〜75℃の標記原料化合物50.7ｇを得る。参考例２：２−アミノ−５−フエニルベンゾオキサゾール２−アミノ−４−フエニルフエノール12.0ｇを
95％メタノール1.0に溶解しブロムシアン7.9ｇ
を加え室温で18時間撹拌する。減圧下溶媒を留去
し残留物に水を加え１規定苛性ソーダでアルカリ
性とする。析出物を濾取し、融点208〜212℃の標
記原料化合物10.4ｇを得る。参考例３：２−アミノ−６−メチルベンゾオキサゾール参考例２と同様にして標記原料化合物を得る。融点不鮮明。参考例４：２−アミノ−５−イソプロピルベンゾオキサゾ
ール２−ニトロ−４−イソプロピルフエノール18.9
ｇをエタノール150mlに溶解し５％パラジウム−
炭末を加え常温常圧で接触還元する。計算量の水
素吸収させた後、触媒を濾別する。濾液にブロム
シアン11.1ｇを加え30分間室温で撹拌後、同温度
で一夜放置する。減圧下溶媒を留去し残留物に希
塩酸を加え活性炭で処理する。活性炭を濾別し濾
液に希アンモニア水を加え析出物を濾取し、ベン
ゼン−ヘキサンより再結晶し融点94〜96℃の標記
原料化合物を得る。参考例５：２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾオ
キサゾール参考例４と同様にして標記原料化合物を得る。融点143〜146℃。参考例６：２−アミノ−４−メチルベンゾオキサゾール参考例４と同様にして標記原料化合物を得る。融点158〜160℃。参考例７：２−アミノ−７−メチルベンゾオキサゾール参考例４と同様にして標記原料化合物を得る。融点152〜155℃。参考例８：２−アミノ−７−イソプロピル−５−メチルベ
ンゾオキサゾール４−メチル−２−ニトロフエノール38.4ｇを85
％硫酸314mlに溶かし、50〜60℃に加熱撹拌下イ
ソプロパノール14.0mlを滴下する。3.3時間後氷
水にあけ析出物を濾取し、ベンゼンに溶かし、水
洗乾燥後シリカゲルのカラムを通し油状の６−イ
ソプロピル−４−メチル−２−ニトロフエノール
22.0ｇを得る。これを参考例４と同様に処理し、
ベンゼンより再結晶し、融点121〜123℃の標記原
料化合物を得る。参考例９：２−アミノ−５−フルオロ−７−イソプロピル
ベンゾオキサゾール参考例８と同様にして標記原料化合物を得る。融点87〜89℃。参考例 10：２−アミノ−５，７−ジイソプロピルベンゾオ
キサゾール参考例８と同様にして標記原料化合物を得る。融点188〜189℃。参考例 11：３−（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−
５−イル）−７−メチル−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−４−オン２−アミノ−５−メチルベンゾオキサゾール
1.48ｇと２−（２−第三級ブチル−2H−テトラゾ
ール−５−イル）−３−ジメチルアミノアクリル
酸エチルエステル2.53ｇを酢酸30mlに溶解し、28
時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、残留物
にメタノールを加え析出物を濾取し、ベンゼンよ
り再結晶し融点235〜237℃の標記原料化合物1.52
ｇを得る。参考例11と同様にして下記の式（）で示され
る原料化合物（但し、R⁴は２−第三級ブチル−
2H−テトラゾール−５−イル基である）を得る。

【表】

【表】参考例 21：３−〔１−（２−エトキシカルボニルエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕−７−ニトロ−
4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾ
ール−４−オン７−ニトロ−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸
3.0ｇ及びトリエチルアミン3.3mlをクロロホルム
50mlに加え、氷冷撹拌下エチルクロロホルメート
1.30ｇを滴下する。30分後、β−アラニンエチル
エステル塩酸塩2.30ｇを加える。１時間後、溶媒
を減圧下留去し残留物に氷水を加え析出物を濾取
し、水、エタノールで順次洗い融点160〜163℃の
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−７−ニト
ロ−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕
ベンゾオキサゾール−３−カルボキサミド2.61ｇ
を得る。得られたカルボキサミド体2.49ｇ及びピリジン
2.63ｇをクロロホルム40mlに加え氷冷撹拌下、こ
の溶液にトリクロロメチルクロロホルメート1.45
ｇを滴下する。室温で30分間撹拌後、トリメチル
シリルアジド0.84ｇを加え撹拌し、24時間後トリ
メチルシリルアジド0.84ｇを追加し、一夜放置後
減圧下低沸点物を留去する。残留物に氷水を加え
析出物を濾取し、ジメチルホルムアミド−エタノ
ールより再結晶し融点193〜194.5℃の標記原料化
合物2.05ｇを得る。参考例 22：３−〔１−（２−エトキシカルボニルエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕−７−フエニル
−4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサ
ゾール−４−オン参考例21と同様にして標記原料化合物を得る。
融点224〜226℃。参考例 23：（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イ
ル）アミノメチレンマロン酸ジメチルエステル２−アミノ−５−フルオロベンゾオキサゾール
2.84ｇとメトキシメチレンマロン酸ジメチルエス
テル3.48ｇとを140℃で２時間加熱撹拌する。放
冷後イソプロパノールを加え析出物を濾取し、メ
タノールより再結晶し融点155〜156℃の標記原料
化合物4.30ｇを得る。参考例 24：（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イ
ル）アミノメチレンマロン酸ジエチルエステル参考例23と同様にして標記原料化合物を得る。
融点108〜110℃。参考例 25：（４−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）
アミノメチレンマロン酸ジエチルエステル参考例23と同様にして標記原料化合物を得る。
融点112〜114℃。実施例１：７−メチル−３−（１又は2H−テトラゾール−
５−イル）−4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベン
ゾオキサゾール−４−オン３−（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−
５−イル）−７−メチル−4H−ピリミド〔２，１
−ｂ〕ベンゾオキサゾール−４−オン1.38ｇに濃
硫酸４mlを加え100〜110℃で５時間加熱撹拌す
る。冷却後氷水にあけ析出物を濾取し、ジメチル
ホルムアミドより再結晶し分解点298〜301℃の標
記目的化合物0.90ｇを得る。実施例１と同様にして下記の式（）の目的化
合物（但し、R¹は１又は2H−テトラゾール−５
−イル基である）を得る。

【表】実施例６：７−メトキシ−３−（１又は2H−テトラゾール
−５−イル）−4Hピリミド〔２，１−ｂ〕ベン
ゾオキサゾール−４−オン３−（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−
５−イル）−７−メトキシ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−４−オン2.05ｇを
スルホラン８mlに懸濁させ180〜190℃で加熱撹拌
する。これにパラトルエンスルホン酸0.30ｇを加
え同温度に2.5時間加熱する。放冷後析出物を濾
取し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点
300℃以上の標記目的化合物0.85ｇを得る。実施例６と同様にして下記の式（）の目的化
合物（但し、R¹は１又は2H−テトラゾール−５
−イル基である）を得る。

【表】実施例 11：７−フエニル−３−（１又は2H−テトラゾール
−５−イル）−4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベ
ンゾオキサゾール−４−オン３−〔１−（２−エトキシカルボニルエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕−７−フエニル−
4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾー
ル−４−オン0.50ｇ及びジアザビシクロウンデセ
ン0.53ｇをベンゼン15mlに加え4.5時間加熱還流
する。溶媒を減圧留去し、残留物に氷水及び希塩
酸を加え析出物を濾取し、ジメチルホルムアミド
より再結晶し、融点300℃以上の標記目的化合物
0.26ｇを得る。実施例 12：７−ニトロ−３−（１又は2H−テトラゾール−
５−イル）−4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベン
ゾオキサゾール−４−オン実施例11と同様にして標記目的化合物を得る。
融点300℃以上。実施例 13：７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸メ
チルエステル4.90ｇをジクロロメタン70mlに溶か
し、撹拌下臭化アルミニウム6.08ｇ及びジメチル
スルフイツド15mlを加える。引き続き室温で24時
間撹拌後、低沸点物を減圧下留去する。残留物に
氷水及び希塩酸を加え析出物を濾取し、ジメチル
ホルムアミドより再結晶し融点260〜262℃の標記
目的化合物3.20ｇを得る。実施例１と同様にして下記の式（）の目的化
合物（但し、R¹はカルボキシル基である。）を得
る。

【表】

【表】実施例 27：８−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸８−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸メ
チルエステル2.58ｇとヨウ化ソーダ4.5ｇをアセ
トニトリル45mlに加え、次いでトリメチルシリル
クロリド3.26ｇを加えた後60〜70℃で19時間加熱
撹拌する。減圧下低沸点物を留去し、残留物に水
を加え析出物を濾取し、ジメチルホルムアミドよ
り再結晶し融点263〜264℃の標記目的化合物1.70
ｇを得る。実施例 28：７−トリフルオロメチル−４−オキソ−4H−
ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−
３−カルボン酸７−トリフルオロメチル−４−オキソ−4H−
ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３
−カルボン酸エチルエステル1.45ｇを濃硫酸20ml
に加え55〜65℃で30分間加熱撹拌後氷水にあけ析
出物を濾取し、水及びジクロロメタンで洗浄し実
施例24で得たと同一の標記目的化合物を得る。実施例 29：７−アミノ−４−オキソ−4H−ピ
リミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３
−カルボン酸エチルエステル７−ニトロ−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルエステル2.5ｇを酢酸45mlに溶かし、80℃に
加温撹拌し、鉄粉4.5ｇを少量ずつ加える。１時
間後熱時不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮する。
残留物に水を加え析出物を濾取し、クロロホルム
より再結晶し融点212〜214℃の標記目的化合物
1.92ｇを得る。実施例 30：８−アミノ−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸
エチルエステル実施例29と同様にして標記目的化合物を得る。
融点204〜207℃。実施例 31：７−ジメチルアミノ−４−オキソ−
4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾ
ール−３−カルボン酸エチルエステル７−アミノ−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルエステル0.70ｇをクロロホルム10mlに溶か
し、ヨウ化メチル1.5ml及びトリエチルアミン1.5
mlを加えると発熱して還流する。還流が止つたの
ち室温に２日放置し、クロロホルム10ml、ヨウ化
メチル1.0ml及びトリエチルアミン1.5mlを追加し
室温に一夜放置し低沸点物を減圧留去する。残留
物をクロロホルムに溶かし水洗乾燥後クロロホル
ムを減圧留去し、残留物をベンゼンより再結晶し
融点195〜196℃の標記目的化合物0.48ｇを得る。実施例 32：８−ジメチルアミノ−４−オキソ−4H−ピリ
ミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−
カルボン酸エチルエステル実施例31と同様にして標記目的化合物を得る。
融点235〜236℃。実施例 33：７−アセチルアミノ−４−オキソ−4H−ピリ
ミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−
カルボン酸エチルエステル７−アミノ−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルエステル0.62ｇと無水酢酸2.15mlを２時間加
熱還流させる。放冷後氷水を加え析出物を濾取
し、ジメチルホルムアミド−メタノールより再結
晶し融点263〜265℃の標記目的化合物0.60ｇを得
る。実施例 34：８−アセチルアミノ−４−オキソ−4H−ピリ
ミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−
カルボン酸エチルエステル実施例33と同様にして標記目的化合物を得る。
融点300℃以上。実施例 35：７−フルオロ−４−オキソ−4H−ピリミド
〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カル
ボン酸メチルエステル（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イ
ル）アミノメチレンマロン酸ジメチルエステル
4.20ｇを加熱還流中のダウサムA8mlに加え55分
間加熱還流する。冷却後メタノールを加え析出物
を濾取し、メタノールより再結晶し融点183〜186
℃の標記目的化合物2.0ｇを得る。実施例 36：７：フルオロ−４−オキソ−4H−ピリミド
〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カル
ボン酸エチルエステル実施例35と同様にして標記目的化合物を得る。
融点152〜154℃。実施例 37：６−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸
エチルエステル実施例35と同様にして標記目的化合物を得る。
融点136〜138℃。実施例 38：７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸
メチルエステル２−アミノ−５−メチルベンゾオキサゾール
2.96ｇとメトキシメチレンマロン酸ジメチルエス
テル3.60ｇとを混じ、140℃で１時間次いで180℃
で３時間加熱撹拌する。放冷後析出物をメタノー
ルより再結晶し、融点165〜167℃の標記目的化合
物3.13ｇを得る。実施例38と同様にして下記の式（）の目的化
合物（但し、R¹はメトキシカルボニル基である）
を得た。

【表】

【表】又、同様にして下記の式（）の目的化合物
（但し、R¹はエトキシカルボニル基である）を得
た。

【表】実施例 66：６−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸
メチルエステル２−アミノ−４−メチルベンゾオキサゾール
6.67ｇ及びメトキシメチレンマロン酸ジメチルエ
ステル7.83ｇを130〜140℃で１時間加温後加熱還
流中のダウサムA30mlに加え、引き続き50分間加
熱還流する。冷却後シリカゲルのカラムクロマト
にかけダウサムＡを除きメタノールより再結晶し
融点169〜171℃の標記目的化合物1.90ｇを得る。実施例 67：７，９−ジイソプロピル−３−（１又は2H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−４−オントリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩７，９−ジイソプロピル−３−（１又は2H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリミド〔２，１
−ｂ〕ベンゾオキサゾール−４−オン0.677ｇと
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン0.254
ｇとをメタノールに溶解する。減圧下濃縮し残留
物にエーテルを加え析出物を濾取し融点210〜211
℃の標記目的化合物0.56ｇを得る。実施例 68：７，９−ジイソプロピル−３−（１又は2H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−４−オンＮ−メ
チルグルカミン塩1/2水和物実施例67と同様にして標記目的化合物を得る。
融点104〜108℃。実施例 69：７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド〔２，
１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩実施例67と同様にして標記目的化合物を得る。
融点176〜178℃。実施例 70：７，９−ジイソプロピル−４−オキソ−4H−
ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−
３−カルボン酸トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩実施例67と同様にして標記目的化合物を得る。
融点161〜164℃。実施例 70：７，９−ジイソプロピル−４−オキ
ソ−4H−ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキ
サゾール−３−カルボン酸トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン塩実施例67と同様にして標記目的化合物を得る。
融点161〜164℃。実施例 71：８−メトキシ−４−オキソ−4H−ピリミド
〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カル
ボン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン塩実施例67と同様にして標記目的化合物を得る。
融点173〜175℃。実施例 72：７−イソプロピル−４−オキソ−4H−ピリミ
ド〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾール−３−カ
ルボン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン塩実施例67と同様にして標記目的化合物を得る。
融点174〜176℃。実施例 73：PCA試験 PCA試験は次の様に行なつた。体重170〜220ｇのスプラグドーレー系雄性ラツ
ト（CD−SD系、日本チヤールスリバー）の背部
皮内に生理的食塩水で稀釈した抗血清0.05mlを注
射し、その48時間後卵アルブミン５mgを含む0.5
％エバンスブルー生理的食塩水溶液１mlを静脈内
投与することによりPCA反応を惹起した。惹起
後30分にラツトを断頭放血死させ、背部皮膚を剥
離し、青染スポツト（色素漏出斑）の面積を測定
した。但し、上記惹起注射前30分に被験化合物を
0.5％CMC液に懸濁し各ラツトに50mg／体重Kgず
つを経口投与した（薬物投与群）。又、対照群に
は0.5％CMC液のみを投与した。薬物投与群の
PCA反応抑制率は下式により求めた。 PCM反応の抑制率(%)＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：対照群の青染スポツト面積の平均値Ｂ：薬物投与群の青染スポツト面積の平均値なお、本試験に於いて用いた卵アルブミンに対
するレアギン様抗体を有する抗血清は次の方法に
より得た。即ち体重300〜350ｇのCD−SD系雄性
ラツトに一匹当り１mgの卵アルブミンを生理的食
塩水に溶解し筋肉内へ投与し、かつ２×10¹⁰個の
ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella
Pertussis）死菌を生理的食塩水に懸濁し腹腔内
へ投与した。その14日後採血分離して抗血清を得
た。こゝに得た抗血清を上記対照群における青染ス
ポツトが直径７〜８mmを示す様に生理的食塩水で
稀釈して用いた。本試験の結果得られた被験化合物、即ち本発明
化合物及びクロモグリク酸ナトリウムのPCA反
応抑制率を次表に示す。

【表】

【表】なお、実施例１〜71に記した化合物の元素分析
値を次表に示す（但し、実施例28，47及び72は除
く）。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は１又は2H−テトラゾール−５−
イル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を、R₂，R₃は同一又は異なる水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール
基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニト
ロ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基若しく
はアシルアミノ基を意味す。但し、R²，R³が共
に水素の場合、R¹は１又は2H−テトラゾール−
５−イル基を意味し、R²が７位の塩素でR³が水
素の場合、R¹は１又は2H−テトラゾール−５−
イル基又は低級アルコキシカルボニル基を意味す
る）で表わされるピリミドベンゾオキサゾール誘
導体及びその生体許容塩。