JPH0544942B2 - - Google Patents

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JPH0544942B2
JPH0544942B2 JP62104753A JP10475387A JPH0544942B2 JP H0544942 B2 JPH0544942 B2 JP H0544942B2 JP 62104753 A JP62104753 A JP 62104753A JP 10475387 A JP10475387 A JP 10475387A JP H0544942 B2 JPH0544942 B2 JP H0544942B2
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lower alkyl
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alkyl group
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Noriaki Kihara
Ikuo Tomino
Hiroaki Tan
Takabumi Ishihara
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Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Suntory Ltd
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Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Suntory Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は新規含窒素化合物に関し、更に詳しく
は抗過酸化脂質作用を有する含窒素化合物に関す
る。 〔従来の技術および発明の効果〕 特開昭61−165326号公報にも記載されているよ
うに細胞膜の脂質が過酸化を受け、動脈硬化症の
病理発生や進展に関与するという事実が明らかに
なりつつあり、過酸化脂質形成の抑制作用を有す
る化合物が血管の硬化を抑制し、抗動脈硬化剤と
して有用であると考えられている。 このような作用を有する化合物として、上記公
報には特定のイソキノリン誘導体が提案されてい
るが、その作用効果として十分満足できるものと
は言い難い。 本発明者らは高い抗過酸化脂質作用を有する化
合物を見い出すべく種々検討した結果、特定の新
規含窒素化合物がとくに有効であることを見るい
出し、本発明を完成した。 〔発明の効果〕 本発明は一般式〔〕 〔式中、R1は水素、ハロゲンまたは低級アル
キル基であり、R2およびR3は炭化水素基であり、
R4およびR5はそれぞれ水素または低級アルキル
基であり、あるいはR2、R3、R4およびR5が一緒
になつてそれらが結合している炭素と共にベンゼ
ン環を形成していてもよく、 Ａは低級アルキル基で置換されていてもよいメ
チレン基であるか、あるいは酸素またはイオウで
あり、 ｌは０または１であり、ｍは０または１であ
り、ｎは１ないし３の整数であり、 Hetは式〔〕ないし〔〕
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
（式中、R6は低級アルキル基であり、R7はジ
低級アルキル基置換カルバモイル基であり、R8、
R9およびR10は低級アルキル基であり、R11は水
素、低級アルキル基またはフエニル基である。）
の群から選ばれる基である。 但し、Ａが酸素若しくはイオウであるときは
Hetは式〔〕で表される基であり、ｎが２以上
であるときはHetは式〔〕または式〔〕で表
される基であり、ｍが１であるときはR2、R3、
R4およびR5は一緒になつてそれらが結合してい
る炭素と共にベンゼン環を形成し、かつHetは式
〔〕で表される基であり、R1がハロゲンまたは
低級アルキル基であるときはHetは式〔〕で表
される基である。〕で表される新規含窒素化合物
またはその薬理学的に許容しうる塩類をその要旨
とする。 〔発明の化合物〕 本発明の化合物は前記一般式〔〕で表される
ものであり、式中、R1のハロゲンとしては塩素、
臭素などを例示でき、とくに塩素であることが好
ましく、同じく低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基さらにはプロピル基などを例示する
ことができるが、とくにメチル基であることが好
ましい。R2およびR3は炭化水素基であり、後記
ｍが１のときには、後記R4およびR5と共にそれ
らが結合している炭素と共にベンゼン環を形成す
ることを意味しているR4およびR5の低級アルキ
ル基としてはR1のそれらを例示することができ、
中でも共にメチル基であることが好ましい。Ａの
メチレン基に置換されていてもよい低級アルキル
基としてはR1のそれらを例示することができ、
中でもメチル基であることが好ましい。Hetは式
〔〕ないし〔〕の群から選ばれる基であり、
R6の低級アルキル基、R7の置換している低級ア
ルキル基、さらにはR8、R9、R10、R11の低級ア
ルキル基としてはそれぞれR1のそれらを例示す
ることができ、中でもメチル基又はエチル基であ
ることが好ましく、とくにR10はエチル基である
ことは、そのほかはメチル基であることが好まし
い。 一般式〔〕で表される本発明の化合物の薬理
学的に許容しうる塩類としては塩酸類、臭化水素
酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフ
タレンスルホン酸塩などのアニオンを含む非毒性
酸付加塩を形成する酸から形成される塩類もしく
はそれらの水和物および第４級アンモニウム（又
はアミン）塩類もしくはそれらの水和物を含む。 本発明に用いられる式〔〕の化合物として
は、具体的には次のものが挙げられる。なお式中
のMeはメチル基を、Etはエチル基を表す。
【表】
【表】
【表】
〔本発明の化合物の製法〕
一般式〔〕で表される新規含窒素化合物のう
ち、Hetが〔〕または〔〕以外の場合は、た
とえば次のような方法で得られる。 化合物〔〕は公知化合物である〔〕と
〔XII〕をトルエンやジメチルホルムアミド（以下
DMFと略す）などの不活性溶媒中、室温から150
℃、好ましくは50℃から130℃で反応させること
によつて得られる。この時、トリエチルアミン、
ピリジンなどの塩基存在下または化合物〔XII〕を
過剰に加えて反応を行つてもよい。 またHetが〔〕または〔〕の場合は、たと
えば次のような方法で得られる。 化合物〔〕は公知化合物である〔XI〕と
〔XII〕を常法に従い、トルエンなどの不活性溶媒
中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在
下で０℃から100℃、好ましくは０℃から50℃で
反応させることによつて得られる。化合物〔〕
は化合物〔〕をテトラヒドロフラン（以下
THFと略す）などの溶媒中、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムな
どの還元剤を用いて50℃から100℃で反応させる
ことによつて得られる。いずれも詳細は後記実施
例に示す通りである。 〔発明の効果〕 本発明の新規含窒素化合物は、過酸化脂質の形
成を抑制する作用があり、これに関する疾病、例
えば動脈硬化症の治療、予防に有用である。 〔実施例等〕 以下、実施例等により本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ ２−｛１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リル）メチル｝ピリジン「化合物番号14」の製
造（Ａ法） ２−クロルメチルピリジン塩酸塩0.8ｇ（4.9ミ
リモル）に１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン1.3ｇ（9.8ミリモル）、ピリジン10ml、トルエ
ン30mlを加え４時間加熱還流させた。これに水お
よび酢酸エチルを加え、有機層を分離後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／
４）で精製し目的物「化合物番号14」を赤色油状
物として0.45ｇ（収率41％）得た。 同様にして得られた化合物を表２に示した。 実施例 ２ ２−｛１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リル）メチル｝フラン「化合物番号２」の製造
（Ｂ法） １，２，３，４−テトラヒドロキノリン1.4ｇ
（10.5ミリモル）にトリエチルアミン1.2ｇ（11.9
ミリモル）、トルエン10mlを加え、室温で２−フ
ロイルクロリド1.5ｇ（11.5ミリモル）のトルエ
ン10ml溶液を滴下し、１時間撹拌した。これに
水、酢酸エチルを加え、有機層を分離後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し褐色固
体を得た。これを20mlのTHFに溶解し、水素化
アルミニウムリチウム0.5ｇ（13.2mmol）の
THF20ml懸濁液に室温で滴下した。１時間加熱
還流させた後、水１mlとエーテルを加え、無水硫
酸マグネシウムを加え30分間撹拌した。固体を濾
別し、得られた濾液を減圧下で濃縮乾固し、淡黄
色液体を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝
１／15）で精製し、目的物「化合物番号２」を淡
黄色液体として0.5ｇ（収率23％）得た。 同様にして得られた化合物を表２に示した。 実施例 ３ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−
〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ル）メチル〕イミダゾール「化合物番号７」の
製造 ４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩0.5
ｇ（3.7ミリモル）に塩化チオニル２mlを加え60
℃で１時間反応させた。過剰の塩化チオニルを留
去後、DMF2ml、キノリン0.5ｇ（3.9ミリモル）
を加え、60℃で１時間反応させた。減圧下で
DMFを留去後クロロホルム、エタノールで洗浄
し、塩化イミダゾリルメチルキノリニウム0.88ｇ
（収率97％）を淡褐色固体として得た。これをエ
タノール５mlに溶解し、酸化白金５mgを加えた
後、60℃で水素化ホウ素ナトリウム0.75ｇ（19.8
ミリモル）を加えた。これを３時間加熱還流させ
た後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
し、褐色オイルを0.8ｇ得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（展開溶媒：エタノー
ル／トルエン＝１／３）で精製した後、さらに酸
化白金を５mgを加え、水素雰囲気下で５時間反応
させた。 触媒を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、４−
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリルメチル）
イミダゾールを淡褐色オイルとして0.42ｇ（収率
55％）を得た。これをピリジン10mlに溶解し、ジ
チメルカルバモイルクロリド１ml（10.8ミリモ
ル）を加えて80℃で２時間反応させた。減圧下で
ピリジンを留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：酢酸エチル）で精製し、目的物「化合物番号
７」を淡褐色オイルとして0.31ｇ（収率30％）得
た。 実施例 ４ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−
〔１−｛２，２，４−トリメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリル）メチル〕イミダゾ
ール「化合物番号８」の製造 １，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキ
ノリン2.0ｇ（11.5ミリモル）をエタノール10ml
に溶解し、10％Pd−C0.4ｇを加え、水素雰囲気
下で60℃、７時間反応させた。触媒を濾別後、濾
液を減圧下濃縮し、２，２，４−トリメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを淡褐色
オイルとして1.8ｇ（収率89％）を得た。次に４
−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩0.5ｇ
（3.7ミリモル）に塩化チオニル３mlを加え、50℃
で２時間反応させた後、過剰の塩化チオニルを減
圧下で留去した。これをDMF10mlに溶解させ、
２，２，４−トリメチル１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン1.1ｇ（6.3ミリモル）のDMF5ml
溶液に100℃で加え、さらに１時間反応させた。
DMFを減圧下で留去した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、ジクロルメタンで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
で濃縮し、淡緑色オイルを得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸エ
チル）で精製し、４−〔１−（２，２，４−トリメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル）
メチル〕イミダゾールを無色結晶として0.35ｇ
（収率39％）得た。以下、実施例３で４−〔１−
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリル）メチ
ル〕イミダゾールを用い、同様に反応を行い、目
的物「化合物番号８」を淡褐色オイルとして0.35
ｇ（収率30％）得た。 実施例 ５ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−
（10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
アゼピン−５−イルメチル）イミダゾール「化
合物番号９」の製造 実施例４で２，２，４−トリメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンのかわりに10，11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン
を用いて同様に反応を行い、目的物「化合物番号
９」を淡褐色オイルとして得た（収率32％）。 実施例 ６ ４−（２−フリル）メチル−３，４−ジヒドロ
−2H−１，４−ベンゾオキサジン「化合物番
号11」の製造 ２−アミノフエノール5.0ｇ（45.8ミリモル）
をエタノール20mlに溶解し、フルフラール4.8ｇ
（50.0ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。
これに水素化ホウ素ナトリウム2.3ｇ（60.8ミリ
モル）を加えて室温で２時間撹拌した後、2N塩
酸を加えて、エタノールを減圧下で留去した。次
いで、５％水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：
酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製し、２−
（２−フリル）メチルアミノフエノールを褐色オ
イルとして5.0ｇ（収率58％）を得た。これを水
酸化ナトリウム2.5ｇの200ml水溶液に溶解させ、
１，２−クロロブロモエタン2.5ml（30ミリモル）
を加えて５時間加熱還流させた。反応混合物をク
ロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮し、褐色オイルを得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：クロロホルム／ヘキサン＝１／３→１／
１）で精製し、目的物「化合物番号11」を淡褐色
オイルとして0.5ｇ（収率7.5％）得た。 実施例 ７ ４−（２−フリル）メチル−３，４−ジヒドロ
−2H−１，４−ベンゾチアジン「化合物番号
19」の製造 ２−アミノチオフエノールを用いて実施例６と
同様に行い、目的物「化合物番号19」を淡褐色オ
イルとして得た（収率80％）。 実施例 ８ 表２に示すように本発明の他の化合物も同様の
方法により合成することができる。同表には実施
例１ないし７で得られた化合物についても物性お
よび合成法（Ａ又はＢ）を示す。
【表】
【表】 抗過酸化脂質試験 体重200〜250ｇのウイスター（Wistar）系雄
性ラツトを使用した。ラツト脳を断頭により摘出
し、50mMのリン酸緩衝液（PH7.4）（PBS）でホ
モジナイズし、これを1000Gで15分間遠心分離し
た。この上澄液を−30℃で凍結して保存、使用に
際して流水中で解凍し、PBSで３倍に希釈して
生体試料とする。 生体試料990μに被験薬溶液10μ（最終薬物
濃度10-4M）を加えた２試料を用意し、一方は37
℃で30分間インキユベ−ト後35％過塩素酸液0.2
mlを加えて反応を停止させた。又他方はインキユ
ベ−トすることなく直ちに過塩素酸液を加えて反
応を停止、両反応液を3000rpmで15分間遠心分離
し、上澄液0.5mlを用いてTBA検定法（大川ら；
Anal.Biochem.、95，351、（1979）〕により過酸
化脂質量を、前者の測定値と後者の値との差より
マロンジアルデハイド（MDA）量（単位は
nmole／mg protein）として求めた。このMDA
量〔Ａ〕及びコントロール値〔Ｂ〕（被験薬を加
えないときのMDA量）から過酸化脂質抑制率を
次式により求めた。 過酸化脂質抑制率（％）＝Ｂ−Ａ／Ｂ×100 結果を表３に示す。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、R1は水素、ハロゲンまたは低級アル
    キル基であり、R2およびR3は炭化水素基であり、
    R4およびR5はそれぞれ水素または低級アルキル
    基であり、あるいはR2、R3、R4およびR5が一緒
    になつてそれらが結合している炭素と共にベンゼ
    ン環を形成していてもよく、 Ａは低級アルキル基で置換されていてもよいメ
    チレン基であるか、あるいは酸素またはイオウで
    あり、 ｌは０または１であり、ｍは０または１であ
    り、ｎは１ないし３の整数であり、 Hetは式〔〕ないし〔〕 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 （式中、R6は低級アルキル基であり、R7はジ
    低級アルキル基置換カルバモイル基であり、R8、
    R9およびR10は低級アルキル基であり、R11は水
    素、低級アルキル基またはフエニル基である。）
    の群から選ばれる基である。 但し、Ａが酸素若しくはイオウであるときは
    Hetは式〔〕で表される基であり、ｎが２以上
    であるときはHetは式〔〕または式〔〕で表
    される基であり、ｍが１であるときはR2、R3、
    R4およびR5は一緒になつてそれらが結合してい
    る炭素と共にベンゼン環を形成し、かつHetは式
    〔〕で表される基であり、R1がハロゲンまたは
    低級アルキル基であるときはHetは式〔〕で表
    される基である。〕 で表される新規含窒素化合物またはその薬理学的
    に許容しうる塩類。
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