KR920010069B1 - 신규 함질소 화합물 - Google Patents

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미쓰이 세키유 카가쿠 고오교오 가부시기가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
신규 함질소 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 세포막의 과산화지질 형성을 억제함으로써 혈관의 경화를 억제하고, 항 동맥경화제로서 유용한 신구의 함질소 화합물을 제공하다.
본 발명은 신규의 함질소 화합물에 관한 것으로 보다 상세히 말하면 세포막의 과산화지질 형성을 억제하는 작용을 가지는 신규의 함질소 화합물에 관한 것이다.
세포막의 지질이 과산화를 받으면 동맥경화증의 병리발생이나 진전에 관여한다는 사실이 분명해지고 있고, 항 동맥경화제로서는 과산화지질의 형성을 억제하는 화합물이 유용하다는 것이 판명되고 있다.
예를들면 일본 특개소 61-165326호 공보에는 특정의 이소퀴놀린 유도체 또는 그 염이 과산화 지질 형성 억제제로서 유용함이 개시되고 있다. 여기에 개시된 이소퀴놀린 유도체 또는 그 염은 상기 과산화 지질 형성 억제제 이외에 리소좀 방출·활성 산소 생산 억제제 및 또는 히스타민 유리 억제제로서의 작용까지도 나타내는 것으로, 그 광범위한 약리 작용에 의의가 있는 것이나, 과산화 지질의 형성 억제제로서의 약리작용은 반드시 충분하다고 할 수는 없다.
본 발명자등은 보다 우수한 과산화 지질의 형성 억제작용을 가지는 화합물을 발견하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 특정의 신규 함질소 화합물이 특별히 상기 과산화지질의 형성 작용을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명에 도달했다. 즉, 본 발명에 의하여 일반식[Ⅰ]
Figure kpo00001
[식중, R1은 수소, 할로겐 또는 저급알킬기이고, R2및 R3은 탄화수소이고, R4및 R5는 각각 수소 또는 저급알킬기이고, R2, R3, R4및 R5가 함께 그것들이 결합하고 있는 탄소와 함께 벤젠환을 형성하고 있어도 바람직하며, A는 임의로 저급알킬기로 치환될수 있는 메틸렌기이거나, 또는 산소 또는 황이고, l는 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이고, n은 1 내지 3의 정수이고, Het는 식[Ⅱ] 내지[Ⅹ]
Figure kpo00002
(식중, R6은 저급알킬기이고, R7은 디저급알킬기 치환 카르바모일기이고, R8, R9및 R10은 저급알킬기이고, R11은 수소, 저급알킬기 또는 페닐기이다.)의 군에서 선택된 기이다.
그러나 A가 산소 또는 유황일때는 Het는 식[Ⅳ]로 표시되는 기이고, n가 2이상일 때는 Het는 식[Ⅳ] 또는 식[Ⅴ]로 나타내는 기이고, m가 1일때는 R2, R3, R4및 R5는 하나가 되어 그들이 결합하고 있는 탄소와 함께 벤젠환을 형성하고, 또 Het는 식[Ⅲ]으로 표시되는 기이고, R1이 할로겐 또는 저급알킬기 일때는 Het는 식[Ⅳ]로 표시되는 기로 표시되는 신규 함질소 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용할 수 있는 염류가 제공된다.
세포막의 지질이 과산화를 받으므로써 세포막이 취약해지는 것은 종래부터 잘 알려져 있다. 그리고, 최근의 임상통계, 증례보고, 실험생화학, 병리적 관찰이나 동물 시험 등의 결과를 집적하면 상기 과산화지질은 동맥경화증의 병리발생이나 그 진전에 관여되는 것이라는 사실을 추측할 수 있게 되었다.
예를들면 과산화 지질에 의하여 혈소판의 응집이나 점착이 촉진된다는 사실, 과산화 지질로부터의 레디칼 이동에 의하여 발생하는 이상 저비중 지질 단백질이 마크로퍼지에 탐식당하여 포말 세포의 형성을 촉진하고, 동맥벽에 콜레스테롤이 축적되는 사실, 또 과산화 지질에 의한 내피세포의 담백변성이 내피 세포를 손상하거나, 탈락을 발생시키는 등의 사실이 그것을 증명한다.
이러한 이유에서 과산화지질 형성의 억제작용을 가지는 화합물은 예를들면 혈관의 경화를 억제하는 항동맥 경화제로서 작용하는 것으로 추측되는 것이다.
본 발명자들의 견지에 의하면 상기 일반식[Ⅰ]로 표시되는 함질소 화합물 또는 그 염이 후기하는 실시예에서도 알 수 있는 바와 같이 우수한 항 과산화지질 작용을 가지는 것이 명백해졌다.
본 발명의 화합물은 상기 일반식[Ⅰ]로 표시할수 있고, 식중, R1의 할로겐으로는 염소, 취소 등을 예시할 수 있고, 특히 염소인 것이 바람직하고, 동일하게 저급알킬기로서는 메틸기 에틸기 또한 프로필기 등을 예시할 수 있으나, 특히 메틸기인 것이 바람직하다.
R2및 R3은 탄화수소기이고, 후기하는 m가 1일때는 후기 R4및 R5와 같이 그들이 결합하고 있는 탄소와 함께 벤젠환을 형성하는 것을 의미하고 있는 R4및 R5의 저급알킬기로서는 R1의 그들을 예시할 수가 있고, 그 중에서도 다같이 메틸기인 것이 바람직하다. A의 메틸렌기로 치환되고 있어도 좋은 저급알킬기로서는 R1의 그들을 예시할 수가 있고, 그 중에서도 메틸기인 것이 바람직하다.
Het는 식[Ⅱ] 내지 [Ⅹ]의 군에서 선택되는 기이고, R6의 저급알킬기, R7이 치환하고 있는 저급알킬기, 또는 R8, R9, R10, R11의 저급알킬기로서는 각각 R1의 그들을 예시할 수 있고, 그 중에서도 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하며 특히 R10은 에틸기이고, 그 이외는 메틸기인 것이 바람직하다.
일반식[Ⅰ]로 표시되는 본 발명의 화합물의 약리학적으로 허용할 수 있는 염류로서는 염산류, 취화 수소산염, 황산염, 중황산염, 말레인산염, 푸말산염, 숙신산염, 유산염, 주석산염, 안식향산염, 구연산염, 글루콘산염, 당산염, 메탄설폰산염, P-톨루엔설폰산염, 나프탈렌 설포산염 등의 음이온을 함유하는 비독성상 부가염을 형성하는 산으로 형성되는 염류 또는 그들의 수산화물 및 제4급 암모늄(또는 아민)염류 또는 그들의 수화물을 함유한다.
본 발명에 사용되는 식[Ⅰ]의 화합물로서는 구체적으로는 다음의 것을 들 수 있다. 또 식중의 Me는 메틸기를, Et는 에틸기를 표시한다.
[표 1]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
[본 발명의 화합물의 제버]
일반식[Ⅰ]로 표시되는 함질소 화합물의 제법을 표시하면 예를들어 일반식[Ⅰ]에 있어서의 Het가 [Ⅳ]
Figure kpo00007
즉, 화합물[Ⅰ]은 공지 화합물인[XIV]와 [XII]를 톨루엔이나 N,N-디메틸포름아미드(이하 DMF로 약칭한다) 등의 불활성 용매 중, 실온에서 150℃, 바람직하기로는 50℃에서 130℃에서 반응시키므로써 얻어진다.
이때, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 또는 화합물[XII]을 과잉으로 첨가하여 반응을 실시해도 된다. 또, Het가 상기[Ⅳ] 또는 [Ⅶ]의 경우는 예를 들면 다음과 같은 방법으로 제조된다.
Figure kpo00008
즉, 화합물[XIII]는, 공지 화합물인[XI]과 [XII]를 상법에 따라 톨루엔 등의 불활성 용매중, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에서 0℃에서 100℃, 바람직하기로는 0℃에서 50℃에서 반응시킴으로써 얻어진다.
화합물[Ⅰ]은 화합물[XIII]를 테트라히드로푸란(이하 THF로 약칭한다) 등의 용매중에 수소화알루미늄 리튬, 수소화 디이소부틸 알루미늄 등의 환원제를 사용하여 50℃로부터 100℃에서 반응시킴으로써 얻어진다.
본 발명에 관한 함질소 화합물을 과산화지질의 형성 억제제로서 투여할 경우는 어떠한 방법으로도 투여할 수 있으나, 바람직하기로는 피하주사, 정맥내주사, 근육주사, 복강내주사 등의 비경구투여 또는 정제, 캡슐제, 분제, 엘리키실제 등의 형태로 경구 투여할 수가 있다.
또, 일반적으로 생리식염수, 덱스트로서 또는 유사한 설탕용액, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 글리콜류가 액상담체로서 적합하고, 특히 생리식염수를 사용한 주사액의 경우에는 통상 0.5-20중량%, 바람직하기로는 1-10중략%의 유효성분을 함유하도록 조제한다. 또, 경구투여를 액체로서 할 경우에는 0.5-10중량%의 유효성분을 함유하는 현탁액 또는 시럽으로서 투여하는 것이 좋고, 이 경우의 담체로서는 향료, 시럽, 제제학적 미셀체 등이 사용된다.
본 발명의 신규의 함질소 화합물은 세포막의 안정성을 유지하는데에 효과가 있고, 과산화 지질의 형성을 억제하는 작용이 있고, 이것에 관한 진통, 예를 들면 동맥 경화증의 치료 및 예방약으로서 유용하다.
이하 실시예에 따라 본 발명은 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[2-{1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)}메틸피리딘 「화합물 번호 14」의 제조(A법)]
2-클로로메틸피리딘 염산염 0.8g(4.9밀리몰)에 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 1.3g(9.8밀리몰), 피리딘 10ml, 톨루엔 30ml을 첨가하고 4시간 가열 환류했다. 이것에 물 및 초산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리한 후, 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축 건조했다. 얻는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 초산에틸/헥산=1/4)로 정제하여 목적물 「화합물 번호14」을 적색 유상물로서 0.45g(수율41)을 얻었다. 동일하게 하여 얻는 화합물을 표-2에 표시한다.
[실시예 2]
[2-{1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)메틸}푸란 「화합물 번호 2」의 제조(B법)]
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 1.4g(10.5밀리몰)에 트리에틸아민 1.2g(11.9밀리몰), 톨루엔 10ml를 첨가하고, 실온에서 2-프로일 클로라이드 1.5g(11.5밀리몰)의 톨루엔 10ml 용액을 적하하고, 1시간 교반하였다. 이것에 물, 초산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 건고하여 갈색의 고체를 얻었다. 이것을 20ml의 THF에 용해하여 수소화 알루미늄리튬 0.5g(13.2mmol)의 THF 20ml의 현탁액에 실온에서 적하했다. 1시간 가열 환류시킨 후 물 1ml와 에테르를 첨가하고 무수황산 마그네슘을 첨가 30분간 교반했다. 고체를 여과하고, 얻은 여액을 감압하에서 농축 건고하고, 담황색 액체를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(전개용매 : 초산에틸/핵산=1/15)로 정제하여, 목적물 「화합물 번호 2」을 담황색의 액체로서 0.5g(수율 23%)얻었다.
동일한 방법으로 얻은 화합물을 표-2에 표시했다.
[실시예 3]
[1-(N,N-디메틸카르바모일)-4-[1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)메틸]이미다졸「화합물 번호 7」의 제조]
4-히드록시메틸이미다졸 염산염 0.5g(3.7밀리몰)에 염화티오닐 2ml를 첨가하고 60℃에서 1시간 반응시켰다. 과잉의 염화 티오닐을 유거한 후 DMF 2ml, 퀴놀린 0.5g(3.9밀리몰)을 첨가하고, 60℃로 1시간 반응시켰다.
감압하에 DMF를 유거한 후 클로로포름, 에탄올로 세정하고, 염화이미다졸릴 메틸퀴놀리늄 0.88g(수율 97%)을 담갈색의 고체로서 얻었다. 이것을 에탄올 5ml에 용해하고, 산화백금 5㎎을 첨가한 후 60℃로 수소화 붕소나트륨 0.75g(19.8밀리몰)을 첨가했다. 이것을 3시간 가열 환류시킨 후 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 무수황산 나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하여, 갈색오일을 0.8g 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에탄올/톨루엔=1/3)로 정제한 후, 다시 산화 백금을 5㎎을 첨가하고, 수소 분위기하에서 5시간 반응시켰다.
촉매를 여별한 후, 여액을 감압하에서 농축하고, 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴메틸)이미다졸을 담갈색 오일로서 0.42g(수율 55%)을 얻었다. 이것을 피리딘 10ml에 용해하여 디메틸카르바모일클로라이드 1ml(10.8밀리몰)을 첨가하여 80℃에서 2시간 반응시켰다. 감압하에서 피리딘을 유거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전기용매 : 초산에틸)로 정제하여, 목적물 「화합물 번호 7」을 담갈색 오일로서 0.31g(수율 30%)얻었다.
[실시예 4]
[1-(N,N-디메틸카르바모일)-4-[1-(2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)메틸]이미다졸「화합물 번호 8」의 제조]
1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린 2.0g(11.5밀리몰)을 에탄올 10ml에 용해하고, 10% Pd-C 0.4g을 첨가하여 수소 분위기하에서 60℃, 7시간 반응시켰다. 촉매를 여별한 후, 여액을 감압하에 농축하여 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 담각색의 오일로서 1.8g(수율 89%)을 얻었다.
다음에 4-히드록시메틸이미다졸염산염 0.5g(3.7밀리몰)에 염화티오닐 3ml를 첨가하고, 50℃로 2시간 반응시킨 후, 과잉의 염화 티오닐을 감압하에 유거했다. 이것을 DMF 10ml에 용해시켜서 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 1.1g(6.3밀리몰)의 DMF 5ml 용액에 100℃로 첨가하여 다시 1시간 반응시켰다. DMF를 감압하에서 유거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하여, 담녹색 오일을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 초산에틸)로 정제하여 4-[1-(2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)메틸]이미다졸을 무색결정으로서 0.35g(수율 39%)얻었다. 이하 실시예 3에서 4-[1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)메틸]이미다졸을 사용하여 동일한 방법으로 반응을 실시하여 목적물 「화합물 번호 8」을 담갈색 오일로서 0.35g(수율 20%)얻었다.
[실시예 5]
[1-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일메틸)이미다졸「화합물 번호 9」의 제조]
실시예 4에서 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 대신에 10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀을 사용해서 동일하게 반응을 실시하여, 목적물 「화합물 번호 9」를 담갈색 오일로서 얻었다(수율 32%).
[실시예 6]
[4-(2-푸릴)메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진「화합물 번호 11」의 제조]
2-아미노페놀 5.0g(45.8밀리몰)을 에탄올 20ml에 용해하여 푸르푸릴 4.8g(50.0밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이것에 수소화붕소나트륨 2.3g(60.8밀리몰)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후 2N 염산을 첨가하여 에탄올을 감압하에 유거했다. 이어서 5% 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 초산에틸/헥산=3/7)로 정제하고, 2-(2-푸릴)메틸아미노페놀을 갈색 오일형태로 5.0g(수율 58%)을 얻었다. 이것을 수산화나트륨 2.5g의 200ml 수용액에 용해시키고, 1,2-클로로브로모에탄 2.5ml(30밀리몰)를 첨가하여 5시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하의 갈색 오일을 얻었다.
이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/헥산=1/3→1/1)로 정제하여 목적물 「화합물 번호 11」을 담갈색 오일로서 0.5g(수율 7.5%)을 얻었다.
[실시예 7]
[4-(2-푸릴)메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진「화합물 번호 19」의 제조]
2-아미노티오페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 목적물 「화합물 번호 19」을 담갈색 오일 형태로 얻었다(수율 80%).
[실시예 8]
표-2의 표시와 같이 본 발명의 다른 화합물도 동일한 방법에 의하여 합성할 수도 있다. 동표에는 실시예 1 내지 7에서 얻은 화합물에 대해서도 물성 및 합성법(A 또는 B)을 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[항 과산화지질 시험]
체중 200-250g의 위스터(wistar)계 수컷 시험쥐를 사용했다. 시험쥐의 뇌를 적출하여 50mM의 인산완충액 (pH 7.4)으로 균질화되고, 이것을 1000G로 15분간 원심 분리했다. 이것의 맑은 상층액을 -30℃로 동결시켜서 보존하고, 사용시는 유수중에는 해동하여 PBS로 3배로 희석하여 생체시료로 한다.
생체시료 990㎕에 피시험약 용액 10㎕(최종 약물 농도 10-4M)를 첨가한 2시료를 준비하고, 한쪽은 37℃로 30분간 배양한 후 35% 과염소산액 0.2ml를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 또 딴 방법은 배양하지 않고 즉시로 과염소산액을 첨가하여 반응을 정지시키고 양 반응액을 3000rpm로 15분간 원심 분리하여 맑은 상층액 0.5ml를 사용하여 TBA검정법[오오가와(大川)등; Anal. Biochem., 95, 351, (1979)]에 의하여 과산화 지질량을 전자의 측정치와 후자의 차에서 마론디알데하이드(MDA)량 (단위는 nmol/㎎ protein)으로 구했다. 이 MDA량 [A] 및 콘트롤치[B] (피험약을 첨가하지 아니할 때의 MDA량)로부터 과산화 지질 억제율을 다음식에 의하여 구했다.
Figure kpo00012
결과를 표-3에 표시한다.
[표 3]
Figure kpo00013

Claims (13)

  1. 일반식[Ⅰ]로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00014
    [식중, R1은 수소, 할로겐 또는 저급알킬기이고, R2및 R3은 탄화수소이고, R4및 R5는 각각 수소 또는 저급알킬기이고, 또는 R2, R3, R4및 R5가 함께 그것들이 결합하고 있는 탄소와 함께 벤젠환을 형성하는 것이 바람직하며, A는 임의로 저급알킬기로 치환될수 있는 에킬렌기이거나, 또는 산소 또는 황이고, 는 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이고, n은 1 내지 3의 정수이고, Het는 식[Ⅱ] 내지[Ⅹ]
    Figure kpo00015
    (식중, R6은 저급알킬기이고, R7은 디저급알킬기 치환 카르바모일기이고, R8, R9및 R10은 저급알킬기이고, R11은 수소, 저급알킬기 또는 페닐기이다.)의 군에서 선택된 기이고, 그러나 A가 산소 또는 황일때는 Het는 식[Ⅳ]로 표시되는 기이고, n가 2이상일 때는 Het는 식[Ⅳ] 또는 식[Ⅴ]로 나타내는 기이고, m가 1일때는 R2, R3, R4및 R6는 함께 그들이 결합하고 있는 탄소와 함께 벤젠환을 형성하고, 또 Het는 식[Ⅲ]으로 표시되는 기이고, R1이 할로겐 또는 저급알킬기 일때는 Het는 식[Ⅳ]로 표시되는 기이다.]
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00016
    (식중, R은 수소, 저급알킬기, 또는 페닐기이고, R′는 저급알킬기이다)
  3. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00017
  4. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00018
  5. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00019
  6. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00020
  7. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00021
  8. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00022
  9. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00023
  10. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00024
  11. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00025
  12. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00026
  13. 제1항에 있어서, 하기식으로 표시되는 신규함 질소 화합물 또는 그 약리학적 허용염류.
    Figure kpo00027
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