CN101208328A - 包含饱和连接基团的杂芳基取代的酰胺以及它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的N－烷基酰胺，其中A、Het、X、R1、R2和R3具有权利要求中指定的含义，其调节内皮氧化一氮(NO)合成酶的转录并且是有价值的药理学活性化合物。特别的是，式I化合物上调酶内皮NO合成酶的表达并且可以应用于其中需要增加所述酶的表达或增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病症。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法、包含它们的药物组合物以及式I化合物在制备用于刺激内皮NO合成酶的表达或用于治疗多种疾病的药物中的用途，所述的多种疾病包括例如心血管障碍例如动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉病、高血压和心功能不全。

Description

包含饱和连接基团的杂芳基取代的酰胺以及它们作为药物的用途
本发明涉及式I的N-烷基酰胺
Figure S2006800228986D00011
其中A、Het、X、R1、R2和R3具有下文指定的含义，其调节内皮氧化一氮(NO)合成酶的转录并且是有价值的药理学活性化合物。特别的是，式I化合物上调酶内皮NO合成酶的表达并且可以应用于其中需要增加所述酶的表达或增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病症。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法、包含它们的药物组合物以及式I化合物在制备用于刺激内皮NO合成酶的表达或用于治疗多种疾病的药物中的用途，所述的多种疾病包括例如心血管障碍例如动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉病、高血压和心功能不全。
内皮NO合成酶(eNOS、NOS-III)属于一组三个同工酶，其通过氧化精氨酸产生氧化一氮(一氧化氮，NO)。在许多主要心血管机制中内皮释放的NO是相当主要的。它具有舒张血管作用并且抑制血小板的聚集、白细胞对内皮的粘附以及内膜平滑肌细胞的增殖。
内皮NO合成酶在转录和转录后水平都受到生理学的和病理生理学的调节。已经存在于内皮中的酶可以通过特别氨基酸的磷酸化以及通过与特别蛋白的直接相互作用而受到钙-依赖性和钙-不依赖性的激活。该NO释放的刺激剂(通常是瞬时的)是细胞外精氨酸、17β-雌激素和通过血流(剪切应力)而外露在内皮腔表面的机械刺激物。后者还引起eNOS在转录水平的调节。因此，例如Sessa等人(Circ.Research 74(1994)349)借助运动训练获得eNOS的显著增加以及与此有关的剪切应力的增加。
体内转录后水平的调节是否有关还没有被明确证明。因此，例如施用高精氨酸剂量在患有冠心病患者中仅获得内皮依赖性血管舒张的瞬时的改善。
另一方面，eNOS蛋白上调的意义在学术上是被公认的。因此，研究发现表明HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的保护性质除了能降低脂类，也部分增加了体内eNOS的表达(Endres等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998)8880)。还已知在日本人群中eNOS基因(“eNOS启动子”)的5’-端区域的单点突变以及与此有关的eNOS基因转录速度的降低与发生冠状动脉痉挛风险的增加有关(Nakayama等人，Circulation 99(1999)2864)。
因此目前的设想是eNOS调节的转录和转录后机制在大量障碍尤其是心血管障碍中被严重干扰。即使在大多数心血管障碍的很早期，该类型在排列血管的内皮中的功能异常导致生物活性NO的缺乏是可能的，其被表现为可测量的病理生理学和形态学变化形式的障碍进程。因此，在早期动脉粥样化形成中的关键步骤是通过内皮NO释放的减少例如低密度脂蛋白的氧化、血管内膜中单核细胞的征集和沉积以及内膜细胞的增殖来促进的。动脉粥样化形成的结果是在血管内侧上蚀斑的形成，其通过剪切应力的减少依次导致内皮NO释放的进一步减少和病理的进一步恶化。因为内皮NO也是血管舒张剂，所以它的减少经常也会导致高血压，而高血压作为独立的危险因子进一步引起器官损伤。
因此治疗这些障碍的治疗方法的目的必须是通过增加内皮NO表达来阻断该事件链。基因转移试验(其在体外引起先前受损血管中NO合成酶的过表达)事实上能抵抗描述的进程并且因此是该方法正确性的证据(Varenne等人，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。
文献中公开了在细胞培养中可以对eNOS转录和表达产生直接作用的某些低分子量化合物。对于已经被提及的他汀类，作为副作用在体内表现出eNOS的增加是可能的。但是，根据此类物质的副作用的已知范围，如何进一步使用这种作用可以获得毒理学上无疑问的剂量还不清楚。Liao等人在WO 99/47153和WO 00/03746中要求了rhoGTPase抑制剂和试剂(其影响肌动蛋白细胞骨架的组成)在增加内皮细胞中的eNOS和治疗多种障碍，例如中风或肺动脉高压中的用途，但是，没有表明获得这一点的特别方法。在WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546、WO 02/064565、WO 2004/014369、WO 2004/014372和WO 2004/014842中已经描述了上调内皮NO合成酶表达的某些酰胺衍生物，特别是N-环烷基酰胺，其中环烷基环与苯环或杂芳环稠合。在WO 2004/094425中已经描述了上调内皮NO合成酶表达的某些三氮杂-和四氮杂-蒽二酮衍生物。仍然需要其它化合物能上调内皮NO合成酶表达并且具有良好的性质以及能用作药物治疗多种疾病例如动脉粥样硬化、冠状动脉病或心功能不全。令人惊讶的是现在发现式I化合物是内皮NO合成酶转录的调节剂并且特别刺激或上调eNOS的表达，并且用于治疗多种疾病例如提及的心血管障碍。
式I包括的某些化合物已经被描述。在JP 2004-262890中描述的化合物能抑制由花生四烯酸合成20-羟基二十碳四烯酸(＝20-HETE)并且其包含取代的中心苯环或吡啶环。该中心环带有杂环基(在中心吡啶环存在于5-位的情况中)和其它很多结构多样的基团(在中心吡啶环存在于2-位的情况中)。所述的其它基团可以(在其它中)是未取代的咪唑啉-2-酮-1-基基团(其假定是2-氧代咪唑啉-1-基基团)或未取代的2-氧代吡咯烷-1-基基团(其通过烷氧基与中心环相连)。在包括DE 1913471、GB 1341375、US 5190589、US 5547972和Lipinski等人，J.Med.Chem.29(1986)2154的许多文献中描述了式I化合物，其中R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成下式基团
Figure S2006800228986D00031
即化合物，其中基团-N(R2)-CO-R1是邻苯二甲酰亚胺基，其基团也被命名为1，3-二氧代异吲哚-2-基基团或1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基基团或1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基基团。此类邻苯二甲酰亚胺基化合物通常是使用Gabriel反应合成包含氨基-NH2的不同化合物的中间体，或是此类氨基化合物的保护的形式。
在其它文献中描述了式I包括的某些化合物，其中R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起不形成环。例如，在US 5292732中描述了1-(2-酰基氨基乙基)吡咯，其是合成抑制吡咯并吡嗪的单胺氧化酶的中间体。在JP44-29656中描述了4-(ω-酰胺基烷基)异唑，其显示出镇痛、镇咳、退热和抗炎活性。在US 3655684中描述了3-(2-酰基氨基乙基)-5-苯基-1，2，4-二唑，其显示出抗惊厥活性。在Hagen等人，Pharmazie 45(1990)343和EP 200024中描述了某些3-氰基吡啶，其在2-位上带有氧杂烷基氨基、氨基烷基氨基、氧杂烷氧基、酰氧基烷基氨基、酰基氨基烷基氨基或酰氧基烷氧基并且在5-位上带有吡啶-4-基或烷氧基取代的苯基，并且其显示出强心活性，其包括式I的特别化合物，其中A是基团NH-CH2-CH2(其氮原子与基团Het连接)，Het是吡啶基(其2-位带有基团A并且3-位被氰基取代)，X是直接的键，R3是吡啶-4-基(其与代表Het的吡啶基的5-位连接)，R2是氢并且R1是甲基或乙基或吡啶-3-基。这些已知的式I化合物对eNOS转录或表达的刺激作用以及基于该作用在治疗疾病中的用途还没有被描述。
本发明的目的是任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其生理学可接受的盐
Figure S2006800228986D00041
其中
A选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有的CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11，并且Y键合到基团Het上；
Het是5元或6元单环芳族基团，其包含一个或两个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员，并且其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O和NH；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至10元、单环或二环、饱和或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个相同或不同的其它杂环成员，条件是系列O、S、SO和SO2中的两个环成员不能存在于相邻的环位置，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，它们全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R4选自(C1-C4)-烷基和氟；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R11选自氢、(C1-C4)-烷基和((C1-C4)-烷基)-CO-；
R12选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R13选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基团R13是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
杂芳基是5元或6元、单环芳族基团，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员；
n是0、1或2，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
条件是基团-N(R2)-CO-R1不能是未取代的2-氧代吡咯烷-1-基或未取代的2-氧代咪唑啉-1-基，如果同时基团R3-X-Het是下式基团
Figure S2006800228986D00061
其中基团连接到基团A上的键通过吡啶环2-位开始的线表示，并且其中R90选自咪唑-1-基、异唑-5-基、异噻唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、吡嗪-2-基和吡唑-3-基，它们全部可以被(C1-C4)-烷基取代，并且其可以在吡啶环上被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和卤素的至多四个取代基取代；
并且条件是基团-N(R2)-CO-R1不能是下式的1，3-二氧代异吲哚-2-基
Figure S2006800228986D00062
其中基团连接到基团A上的键通过氮原子开始的线表示。
本发明的另外的目的是任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式Ia化合物或其生理学可接受的盐在制备用于刺激内皮NO合成酶的表达和用于治疗其中希望该刺激或NO水平增加的疾病的药物中的用途，所述的疾病例如心血管障碍例如动脉粥样硬化、冠状动脉病或心功能不全以及任何其它上文或下文提及的疾病
Figure S2006800228986D00071
其中
A选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有的CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11，并且Y键合到基团Het上；
Het是5元至10元、单环或二环芳族基团，其包含一个或多个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员，并且其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)，或X不存在并且在这种情况下代表基团R3的苯基、萘基或杂芳基与基团Het稠合；
R1和R2彼此独立地选自(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-链烯基、(C3-C10)-炔基、(C3-C10)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2还可以是氢，其中基团(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-链烯基和(C3-C10)-炔基全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团CnH2n全部可以被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基、萘基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
或者R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至10元、单环或二环、饱和或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个相同或不同的其它杂环成员，条件是系列O、S、SO和SO2中的两个环成员不能存在于相邻的环位置，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C3)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、((C1-C6)-烷基)-SO2NH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；
R4选自(C1-C6)-烷基、氟和氧代；
R5选自卤素、(C1-C6)-烷基、苯基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中苯基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R6选自氟、OH、氧代、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基巯基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3；
R7选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C3)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、氧代、(C1-C6)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C3)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R11选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-和杂芳基-CnH2n-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R12选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C6)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R13选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基团R13是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
杂芳基是5元至10元、单环或二环芳族基团，其包含一个或多个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员；
n是0、1、2或3，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同的或不同的。
如果式I和Ia化合物中的任何基团、取代基、杂环成员、数值或其它特征例如R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、烷基、数值n等可以出现数次，那么它们全部可以彼此独立地具有任何指定的含义并且在每种情况下可以是彼此相同的或彼此不同的。例如在二烷基氨基中，烷基可以是相同的或不同的。
烷基、链烯基和炔基可以是线性的(即直链)或分支的。这也应用于当它们是其它基团(例如烷基氧基(＝烷氧基，即烷基-O-基团)、烷氧基羰基或烷基取代的氨基)的部分时或当它们被取代时。取代的烷基、链烯基和炔基可以被一个或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个)相同或不同的取代基取代，所述的取代基可以位于任何需要的位置。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、这些基团的正异构体、异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基或3，3-二甲基丁基。链烯基和炔基分别优选包含一个双键或三键，其可以存在于基团的任何需要的位置。链烯基和炔基的实例是丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、癸-3-烯基、癸-9-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。
至于适用性，前面关于烷基的说明相应地应用于二价烷基，即烷二基和亚烷基，例如基团A中出现的亚甲基-CH2-和聚亚甲基-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-，以及二价亚烷基二氧基例如-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-O-CH2-CH2-CH2-O-，以及基团CnH2n，其也可以是线性的或分支的和/或可以被一个或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个)相同或不同的取代基取代，所述的取代基可以位于任何需要的位置。当然，取代基的数目通常不超过未取代的母体系中的氢原子的数目，母体系可以用取代基代替并且在CH2基团的情况下可以是例如仅一个或两个被代替。基团CnH2n的实例(其中数值n是1、2或3)是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-。如果数值n在基团CnH2n中是0，那么与基团CnH2n连接的两个基团通过单键直接互相连接。类似地，如果基团X是直接的键，基团R3和Het通过单键直接相互连接。
环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。取代的环烷基可以被一个或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个)相同或不同的取代基取代，取代基可以位于任何需要的位置。通常，除了任何其它特别的取代基外，所有的环烷基还可以带有一个或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个)相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，其可以位于任何需要的位置。烷基取代的环烷基的实例是4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。
如果基团如苯基、萘基和杂芳基(其可以是未取代的或取代的)被一个或多个取代基取代，那么它通常可以带有例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基。取代基可以位于任何需要的位置。取代的杂芳基可以在环碳原子和/或适合的环氮原子(即母环系中带有氢原子的环氮原子)上被取代，其中在该取代的环氮原子上的优选取代基是烷基，例如(C1-C4)-烷基(除非另外说明)。适合的环氮原子(例如吡啶环或喹啉环上的环氮原子)还可以以N-氧化物或季盐存在，后者优选具有反阴离子，所述的反阴离子衍生自生理学可接受的酸。在单取代的苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。萘基可以是萘-1-基或萘-2-基。在单取代的萘-1-基中，取代基可以位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位，在单取代的萘-2-基中，取代基可以位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代的萘基中，取代基同样可以存在于萘基键合的环和/或其它环上任何需要的位置上。
杂芳基优选是5元或6元单环芳族杂环基团或者9元或10元二环芳族杂环基团，其中二环基团包含与5元环稠合的6元环或两个稠合的6元环。在二环杂芳基中，一个或两个环可以是芳族的并且一个或两个环可以包含杂环成员。优选杂芳基和其它杂环基团包含一个、两个或三个(例如一个或两个)相同或不同的杂环成员。杂芳基和其它杂环基团中的杂环成员或环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括带有氢原子或任何取代基的环氮原子，如5元芳族杂环的情况，例如吡咯、吡唑或咪唑。杂芳基和其它杂环基团中的杂环成员可以位于任何需要的位置，条件是产生的杂环系是本领域已知的并且在药物中是稳定的并且适合作为亚组。例如，来自系列O和S的两个原子通常不能存在于相邻的环位置。杂芳基和其它杂环基团的母杂环的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、唑(＝1，3-唑)、异唑(＝1，2-唑)、噻唑(＝1，3-噻唑)、异噻唑(＝1，2-噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并间二氧杂环戊烯(＝1，2-亚甲基二氧基苯)、1，3-苯并唑、1，3-苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、1，4-苯二烷(＝1，2-亚乙基二氧基苯)、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、1，8-萘啶和其它萘啶、吖啶或蝶啶。杂芳基(包括代表R3的杂芳基)和其它杂环基团在氮杂环、环氮原子情况下可以通过任何需要的适合的环碳原子键合。优选它们通过环碳原子键合。例如，噻吩基可以是噻吩-2-基或噻吩-3-基，吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，咪唑基可以是例如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基，喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。在单取代的吡啶-2-基中，取代基可以位于3-位、4-位、5-位或6-位，在单取代的吡啶-3-基中，取代基可以位于2-位、4-位、5-位或6-位，在单取代的吡啶-4-基中，取代基可以位于2-位或3-位。
至于适用性，前面关于杂芳基的说明相应地应用于二价杂芳基，即杂亚芳基，例如式I和Ia中的Het。通常，二价杂芳基可以通过包含环碳原子和/或环氮原子(在氮杂环的情况下)的任何两个需要的适合的环原子键合到相邻基团上。优选它们通过任何两个环碳原子(特别是在基团Het情况下)键合。在二价二环杂芳基的情况下，键合到相邻基团的位置可以位于相同环或不同环上。在衍生自呋喃或噻吩的二价基团的情况下，例如相邻基团可以键合在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自1，3-噻唑的二价基团可以是1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基或1，3-噻唑-4，5-二基。衍生自吡啶的二价基团可以是吡啶-2，3-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，4-二基或吡啶-3，5-二基。在不对称二价基团的情况下，本发明包括所有位置异构体，即在吡啶-2，5-二基的情况下，例如，其包括其中一个相邻基团位于2-位并且其它相邻基团位于5-位的化合物以及其中一个相邻基团位于5-位并且其它相邻基团位于2-位的化合物。取决于化合物命名中相邻基团的等级次序，在化合物名称中相邻基团的位置数值可以与以上指定的不同，例如，吡啶-2，5-二基可以命名为吡啶-3，6-二基。
至于适用性，前面说明也相应地应用于芳族杂环，其是通过基团R3与基团Het(在基团X不存在的情况下)稠合形成的。在式Ia的不同化合物中，产生的多环杂芳族基团(其代表式Ia中的R3-X-Het-基团，该基团也可以被命名为R3-X’-Het-基团以区别其与式I化合物中的R3-X-Het-基团)是二环或三环或四环系，优选二环或三环系，更优选二环系，并且包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员。代表R3的苯基或萘基或杂芳基可以通过R3中的任何适合键和基团Het中的任何适合键稠合或缩合到基团Het上，条件是产生的多环杂芳族基团是本领域已知的并且在药物中是稳定的并且适合作为亚组，并且在产生的基团中至少键合在基团A上的环是芳族环，即在5元或6元单环的情况下包含6个共轭的π电子。例如，如果式Ia化合物中的基团Het是吡啶环，X不存在并且R3是苯基，那么后者碳环可以稠合到吡啶环的2位和3位之间的键上或3位和4位之间的键上，并且代表R3-X-Het-基团的产生的多环杂芳族基团是喹啉基或异喹啉基。如果代表R3的萘基稠合到代表Het的吡啶环上，那么代表R3-X-Het-基团的产生的多环杂芳族基团是氮杂-蒽基或氮杂-菲基。多环杂芳族基(其存在于X不存在的情况下)可以通过任何适合的环原子(优选环碳原子)键合到基团A上，所述的环原子位于来自基团Het的芳族环上，并且多环杂芳族基可以被上面描述的用于单个基团R3和Het的取代基取代。
式I和Ia(其带有R1和R2)中描述的R1和R2以及N-CO基团一起形成的杂环(该环是内酰胺环)可以是4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元，并且可以是饱和的(即在环内不含双键)或不饱和的，包括部分不饱和的和芳族的，特别是部分不饱和的，并且在环内包含例如一个、两个、三个或四个双键，条件是不同的环系是本领域已知的并且在药物中是稳定的并且适合作为亚组。通过R1和R2以及N-CO基团一起形成的杂环残基(该残基通过式I和Ia中描述的所述N-CO基团中的氮原子键合到基团A上)的实例是2-氧代-氮杂环丁烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧代-氮杂环庚烷(azepan)-1-基、2-氧代-氮杂环辛烷(azocan)-1-基、2-氧代-氮杂环癸烷(azecan)-1-基、2-氧代-八氢环戊二烯并[b]吡咯-1-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、2-氧代-八氢-1H-吲哚-1-基、1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、1-氧代-八氢-1H-异吲哚-2-基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-1-基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、2-氧代-十氢喹啉-1-基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉-2-基、3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1-氧代-十氢异喹啉-2-基、3-氧代-十氢异喹啉-2-基、4-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、6-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、3-氧代-吡唑烷-2-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、5-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基、6-氧代-六氢嘧啶-1-基、2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-[1，3]二氮杂环庚烷-1-基、7-氧代-[1，3]二氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、2-氧代-[1，3]嗪烷(oxazinan)-3-基、2-氧代-[1，3]氧氮杂环庚烷(oxazepan)-3-基、3-氧代-吗啉-4-基、3-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基、5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基、2-氧代-噻唑烷-3-基、2-氧代-[1，3]噻嗪烷(thiazinan)-3-基、3-氧代-硫代吗啉-4-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪-4-基、2-氧代-[1，3]硫氮杂环庚烷(thiazepan)-3-基、3-氧代-[1，4]硫氮杂环庚烷-4-基、5-氧代-[1，4]硫氮杂环庚烷-4-基。作为应用于R1和R2以及N-CO基团一起形成的环，通常杂环基团的所有列出的实例可以是如以上指定的未取代的或取代的(例如被R8取代)。例如，它们可以在一个或多个(例如一个、两个或三个，优选一个或两个，更优选一个)环碳原子上被除了列出名称中提及的氧代基团以外的其它氧代基团取代和/或被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个，优选一个或两个)相同或不同的烷基例如甲基取代，和/或在一个或多个环氮原子上被(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基-CO-基团取代，例如被代表R12的甲基或乙酰基取代。上面列出的被其它氧代基团取代的基团的实例包括2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-六氢嘧啶-1-基、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基(＝1，3-二氧代-异吲哚-2-基)和2，4-二氧代-噻唑烷-3-基。另外，作为应用于R1和R2以及N-CO基团一起形成的环，通常列出的杂环基团中的环硫原子可以带有一个或两个氧代基团(即双键氧原子)，因此形成SO或SO2基团(即亚砜或砜基团或S-氧化物或S，S-二氧化物)。例如，3-氧代-硫代吗啉-4-基中的硫原子可以带有一个或两个氧代基团并且除了3-氧代-硫代吗啉-4-基外，在本发明化合物中还可以存在1，3-二氧代-硫代吗啉-4-基和1，1，3-三氧代-硫代吗啉-4-基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
当键合到碳原子上，氧代基团代替母体系的碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团被氧代取代(即被双键氧原子取代)，那么它就变成CO基团。显然氧代基团不能作为芳族环中碳原子上的取代基出现。
本发明包括式I和Ia化合物的所有立体异构体形式以及它们的盐。就每个手性中心而言，独立于任何其它手性中心，式I和Ia化合物可以以S构型或基本上是S构型存在，或以R构型或基本上是R构型存在，或以任意比例的S异构体和R异构体的混合物存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，以对映异构体存在的本发明化合物可以以对映异构体纯的形式存在(包括左旋和右旋对映体)，以及可以以所有比例的两种对映异构体的混合物(包括外消旋体)形式存在。在E/Z异构或顺/反异构情况下(例如在双键或环上)，本发明包括E形式和Z形式，或顺式形式和反式形式，以及所有比例的这些形式的混合物。单个立体异构体的制备可以例如通过常规方法分离异构体混合物来进行，例如通过色谱法或结晶法，通过在合成中使用立体化学均匀原料或通过立体选择性合成。任选衍生化可以在分离立体异构体之前进行。立体异构体混合物的分离可以在式I或Ia化合物阶段进行或在合成过程中的原料或中间体阶段进行。本发明还包括式I和Ia化合物的互变异构体形式以及它们的盐。
在式I和Ia化合物包含一个或多个酸性和/或碱性基团(即成盐基团)的情况下，本发明还包括它们相应的生理学或毒理学可接受的盐(即无毒盐)，特别是它们的可药用盐。因此，包含酸性基团的式I和Ia化合物可以出现在此类基团上并且根据本发明可以用作例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。此类盐的更特别的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐，例如四烷基铵盐，或与氨或有机胺形成的酸加成盐，有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。包含碱性基团(即可以被质子化的基团)的式I和Ia化合物可以出现在此类基团上并且可以根据本发明例如以与无机或有机酸形成的加成盐的形式使用。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及本领域技术人员已知的其它酸。如果式I和Ia化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，那么本发明除了提及的盐形式之外还包括内盐或内铵(betaine)或两性离子。式I和Ia化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或稀释剂中将式I或Ia化合物与有机或无机酸或碱接触，或通过用另外的盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I化合物的所有盐，由于低的生理学相溶性，其不直接适合用于药物中，但是其可以用作例如中间体用于化学反应或用于制备生理学可接受的盐。
另外，本发明还包括式I和Ia化合物的所有溶剂化物(例如水合物或与醇类的加合物)、式I和Ia化合物的活性代谢物以及式I和Ia化合物的前药和衍生物(其在体外不必显示出药理学活性但是在体内转化为药理学活性化合物，例如羧酸基团的酯类或酰胺类)。
式I和Ia化合物中的基团A优选选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中Y选自O、S和NR11，并且Y键合到基团Het上，并且其中所有的CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代。在本发明的一个实施方案中式I和Ia化合物的基团A中的CH2基团不被取代基R4取代。如果基团A中的CH2基团不被取代，那么式I和Ia中的二价基团-A-可以被基团-Y’-CH2-CH2-代替，其中Y’键合到式I和Ia中的基团Het上，并且Y’选自直接的键、CH2、O、S和NR11。特别优选的式I和Ia化合物中的基团A选自-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-，更特别优选选自-CH2-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-，其中氮原子和氧原子键合到基团Het上。在本发明的一个实施方案中，基团A是基团-O-CH2-CH2-，其中氧原子键合到基团Het上。基团Y优选选自O和NR11并且更优选是O。
在式Ia化合物中，二价基团Het优选如I化合物中的定义。更通常的是本发明的一个实施方案涉及如以上定义的任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其生理学可接受的盐在制备用于刺激内皮NO合成酶表达以及用于治疗其中需要这种刺激或增加NO水平的疾病的药物中的用途，所述的疾病例如心血管障碍例如动脉粥样硬化、冠状动脉病或心功能不全以及任何其它上文或下文提及的疾病。
更优选的是式I和Ia化合物中的二价基团Het是式II的二价芳族基团
其中G选自N和CH，并且L选自S、O、NR13、CH＝CH、CH＝N和N＝CH，并且其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，即其中一个或多个环碳原子可以带有代替氢原子的取代基R5，所述的氢原子存在于式II描述的碳原子上或在基团G和L的定义中说明的，条件是式II中描述的环系包含至少一个杂环成员，即基团NR13或N、S或O原子作为环成员。式II的环系中的R5和R13如以上指定的式I和Ia化合物中的定义。特别优选式I和Ia化合物和式II基团中的基团Het选自杂亚芳基基团吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基(即吡啶、噻唑、唑、咪唑和噻吩的二价残基)，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一个环氮原子(其代表基团L定义中的基团NR13中的氮原子)带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团。更特别优选式I和Ia化合物和式II基团中的基团Het选自杂亚芳基基团吡啶二基、噻唑二基、咪唑二基和噻吩二基，尤其优选选自吡啶二基和噻唑二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，其中咪唑二基的一个环氮原子(其代表基团L定义中的基团NR13中的氮原子)带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团。在本发明的一个实施方案中，式I和Ia化合物和式II基团中的基团Het是吡啶二基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
在本发明的一个实施方案中，式I和Ia化合物(包括式II基团，其中将式II基团连接到两个相邻基团R3-X和A上的键通过环侧交叉线表示)中代表基团Het的基团通过任何两个环碳原子键合到相邻基团R3-X和A上。优选代表Het或式II基团的吡啶二基通过吡啶环的3位和6位键合到相邻基团上，其位置还可以分别是5位和2位，这取决于键合到吡啶环上的基团的等级次序，其中每个基团R3-X和A在所述的吡啶二基中可以存在于每个位置上，它是通过3位和6位来键合的，基团R3-X可以存在于3位并且基团A存在于6位，以及基团R3-X可以存在于6位并且基团A存在于3位，并且优选基团R3-X存在于6位并且基团A存在于3位。
优选式IIa基团
其代表Het或式II基团并且其中L是O、S或NR13，即其是唑二基、噻唑二基或咪唑二基，式IIa通过2位和5位或者通过2位和4位、优选通过2位和4位键合到相邻基团上，其中每个基团R3-X和A可以存在于每个位置上，并且优选基团R3-X存在于4位并且基团A存在于2位。
优选代表Het或式II基团的噻吩二基通过2位和5位或者通过2位和4位(后者位置还可以称为5位和3位)、优选通过2位和4位键合到相邻基团上，其中每个基团R3-X和A可以存在于每个位置上，并且优选基团R3-X存在于4位并且基团A存在于2位。
因此，优选的基团Het或式II基团包括以下式IIIa至IIIg中描述的二价杂芳族基团，其代表式I和Ia化合物中结构基团R3-X-Het-A的优选实施方案，并且其中杂芳族基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
特别优选的基团Het或式II基团包括式IIIb、IIIe和IIIg中描述的二价杂芳族基团，尤其是式IIIb中描述的基团，其代表式I和Ia化合物中结构基团R3-X-Het-A-的特别和尤其优选的实施方案。
在式Ia化合物中，基团X优选选自直接的键、CH2、O和NH，或X不存在并且在后一种情况下代表基团R3的苯基或杂芳基稠合到基团Het上。在式I和Ia化合物中特别优选的基团X选自直接的键和O，或在式Ia化合物中基团X不存在，并且在式I和Ia化合物中更特别优选的基团X选自直接的键和O。在本发明的一个实施方案中式I和Ia化合物中的基团X是直接的键。在本发明的另外的实施方案中式Ia化合物中的基团X不存在并且在该实施方案中代表基团R3的苯基、萘基或杂芳基稠合到基团Het上。在本发明的另外的实施方案中式Ia化合物中的基团X不能不存在，即在该实施方案中式Ia化合物中的基团X选自直接的键、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)。在其中X不存在的所有情况下，代表基团R3的苯基、萘基或杂芳基稠合到基团Het或式II(其包含基团G和L)中描述的环系上。在X可以不存在的情况下，在本发明特别优选的实施方案中式I和Ia化合物中结构基团R3-X-Het-是二环杂芳基，其包括单环5元或6元杂芳族环(其代表基团Het并且基团A键合到该环上)和苯环(其稠合到所述的杂芳族环系上并且代表基团R3)，其中杂芳族环可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代并且苯环可以如以上在R3中指定的被取代。在X不存在的情况下，所述的结构基团R3-X-Het-更特别优选选自喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噻吩基，尤其优选选自喹啉基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，它们全部通过杂环键合到基团A上并且可以如指定的被取代。
如果可以通过基团R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成的环是单环系，那么在本发明的一个实施方案中环是饱和的或部分不饱和的。更特别的是在一个实施方案中环是饱和的或在环内包含一个或两个双键，并且在另外的实施方案中环是饱和的或在环内包含一个双键，并且在另外的实施方案中环是饱和的。如果所述的环是二环系，那么在一个实施方案中基团A键合的二环系的特别的环是饱和的或部分不饱和的，并且在更特别的实施方案中该环在环内包含一个或两个双键，其中一个双键可以是两个环共有的，并且二环系的第二个环是饱和的或芳族环，特别是芳香环，例如苯环。优选通过基团R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成的单环包含4、5、6或7个环成员并且二环系包含9或10个环成员。可以通过基团R1和R2以及N-CO基团形成的环优选是单环系。在本发明的一个实施方案中，可以通过基团R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成的环除了环氮原子是N-CO基团的部分外可以包含一个其它杂环成员，即一个其它环杂原子或杂原子基团，其选自N、NR12、O、S、SO和SO2，并且优选选自NR12、S、SO和SO2，并且更优选选自NR12和S。如果通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的杂环被一个或多个相同或不同的取代基R8取代，那么其优选被一个、两个、三个、四个或五个、更优选被一个、两个、三个或四个、特别优选被一个、两个或三个、更特别优选被一个或两个相同或不同的取代基R8在环碳原子上取代，除了式I和Ia中描述的氧代基团和环硫原子上的氧代基团和/或可能存在的环氮原子上的基团R12。
如果R1和R2以及式I和Ia中描述的带有它们的N-CO基团一起形成环，那么在本发明的一个实施方案中，它们形成饱和的或不饱和的、单环4元至7元环，例如单环5元或6元环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外还可以包含一个选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代。存在于由R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成的环上的其它杂环成员优选选自NR12、O和S，更优选选自NR12和S。如果R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成环，那么其产生的式I和Ia中的基团-N(R2)-CO-R1更优选选自2-氧代-氮杂环丁烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧代-氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基、2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-[1，3]二氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、2-氧代-[1，3]嗪烷-3-基、2-氧代-[1，3]氧氮杂环庚烷-3-基、3-氧代-吗啉-4-基、3-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基、5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基、2-氧代-噻唑烷-3-基、2-氧代-[1，3]噻嗪烷-3-基、3-氧代-硫代吗啉-4-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪-4-基、2-氧代-[1，3]硫氮杂环庚烷-3-基、3-氧代-[1，4]硫氮杂环庚烷-4-基和5-氧代-[1，4]硫氮杂环庚烷-4-基，即下式描述的基团
Figure S2006800228986D00211
Figure S2006800228986D00221
其中将基团与基团A连接的键通过环氮原子起始的线描述，并且关于饱和的定义其部分还可以命名不同，例如在基团3-氧代-3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪-4-基情况下可以命名为3-氧代-2，3-二氢-[1，4]噻嗪-4-基。如果R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成环，那么其产生的基团特别优选选自2-氧代-氮杂环丁烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧代-氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基、2-氧代-[1，3]二氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-噻唑烷-3-基、3-氧代-硫代吗啉-4-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪-4-基，即下式描述的基团
Figure S2006800228986D00222
通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成的所有特别的环可以在碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R8取代，和/或可以在没有键合到基团A上的环氮原子上带有基团R12，和/或可以在环硫原子上带有一个或两个氧代基团，从而得到如以上指定的取代的基团。作为此类基团(其在碳原子上被氧代基团取代或在硫原子上被一个或两个氧代基团取代并且其可以代表式I和Ia中的基团-N(R2)-CO-R1，并且其中将基团与基团A连接的键通过环氮原子起始的线描述)的实例可以被提及的是基团2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-六氢嘧啶-1-基、2，4-二氧代-噻唑烷-3-基、1，3-二氧代-硫代吗啉-4-基和1，1，3-三氧代-硫代吗啉-4-基，即下式描述的基团
它们全部还可以在碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R8取代，和/或可以在没有键合到基团A的环氮原子上带有基团R12，并且这些基团如式I和Ia化合物中所有适合基团一样可以以互变异构体形式存在，例如在2，5-二氧代-吡咯烷-1-基的情况下以2，5-二羟基吡咯-1-基存在、在2，5-二氧代-咪唑烷-1-基的情况下以2，5-二羟基咪唑-1-基存在或在1，1，3-三氧代-硫代吗啉-4-基的情况下以5-羟基-1，1-二氧代-2，3-二氢-[1，4]噻嗪-4-基存在。
如果R1和R2不与带有它们的N-CO基团一起形成环，那么它们优选彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，更优选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、苯基、苯基-CH2-、杂芳基和杂芳基-CH2-，特别优选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、苯基-和杂芳基-，并且在每种情况下R2还可以是氢，其中基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基都可以被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团苯基和杂芳基都可以被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。如果R1和R2不与带有它们的N-CO基团一起形成环，那么在本发明的一个实施方案中R2是氢并且R1如指定的定义。如果R2是链烯基或炔基，那么优选带有R2的氮原子不与双键或三键共轭，即优选带有R2的氮原子不直接键合到链烯基或炔基为双键或三键的部分的碳原子上。
在式Ia化合物中，R1和R2优选彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2还可以是氢，其中基团(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C6)-链烯基和(C3-C6)-炔基全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团CnH2n全部可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者，R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至10元、单环或二环、饱和的或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分以外还可以包含一个或两个选自N、NR12、O、S、SO和SO2(其可以是相同或不同的)的其它杂环成员或杂原子基团，条件是系列O、S、SO和SO2中的两个环成员不能存在于相邻的环位置，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代。
特别优选的是，在式Ia化合物中，基团R1和R2选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2还可以是氢，其中基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基都可以被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者，R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至7元、单环、饱和的或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分以外还可以包含一个选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代。
在式I化合物中，基团R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起优选形成4元至7元、单环、饱和的或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分以外还可以包含一个选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代。
在本发明的一个实施方案中，式I和Ia化合物中的基团R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至10元、单环或二环、饱和的或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分以外还可以包含一个或两个选自N、NR12、O、S、SO和SO2(其可以是相同或不同的)的其它杂环成员，条件是系列O、S、SO和SO2中的两个环成员不能存在于相邻的环位置，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代，并且其中该实施方案的优选特征是以上所述的那些。例如，在该实施方案的优选特征中，通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成的环是饱和或不饱和的、单环4元至7元环，例如是5元或6元环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分以外还可以包含一个优选选自NR12、O和S、更优选选自NR12和S的其它杂环成员，并且其可以例如在碳原子上被氧代基团取代。在本发明的一个实施方案中，通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环不包含除了环氮原子是N-CO基团的部分以外的其它杂环成员，其中在该实施方案中环同样可以如指定的被取代。
在式Ia化合物中，基团R3优选选自苯基、萘基和杂芳基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、((C1-C4)-烷基)-SO2NH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，并且更优选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-。在式I和Ia化合物中基团R3特别优选选自苯基、萘基和杂芳基，并且优选是苯基或杂芳基，并且更优选是苯基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-。代表R3的杂芳基优选选自吡啶基、喹啉基、噻吩基、异唑基和嘧啶基，更优选吡啶基、嘧啶基、异唑基和噻吩基，并且在本发明的一个实施方案中杂芳基是噻吩基，其基团全部可以如指定的被取代。基团R3上的任选取代基优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)和CF3，更优选选自卤素和(C1-C4)-烷基。R3特别优选是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基和CF3。R3尤其优选是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤原子和(C1-C4)-烷基，特别是选自氟原子、氯原子、甲基和乙基。代表R3的苯基优选是取代的苯基。在取代的基团R3中，取代基的数目优选是一个、两个、三个、四个或五个，更优选一个、两个、三个或四个，特别优选一个、两个或三个，更特别优选一个或两个。在本发明的一个实施方案中，基团R3是碳环基团，即苯基或萘基，并且在本发明的另外的实施方案中，基团R3是单环基团，即苯基或单环杂芳基，例如噻吩基，并且在本发明的另外的实施方案中，R3是苯基、萘基或单环杂芳基，例如噻吩基，其中所有这些基团可以如指定的被取代。在本发明的一个实施方案中，式Ia化合物中的基团R3选自苯基、萘基和杂芳基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C3)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-。
在式Ia化合物中，基团R4优选选自(C1-C4)-烷基和氟。在式I和Ia化合物中基团R4特别优选选自甲基和氟，并且R4尤其优选氟。在取代的基团A中取代基R4的总数目(其通常可以是一个、两个、三个、四个、五个或六个)优选一个、两个、三个或四个，更优选一个或两个。
在式Ia化合物中，基团R5优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-。在式I和Ia化合物中，基团R5特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-，更特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基和CF3。在式I和Ia化合物中基团Het尤其优选是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、甲基和CF3，特别是氟、氯和甲基，例如氟取代基，并且基团Het更尤其优选是未取代的。存在于取代的基团Het上的取代基R5的数目优选是一个、两个、三个或四个，更优选一个、两个或三个，特别优选一个或两个，更特别优选一个。
在式Ia化合物中，基团R6优选选自氟、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3。在式I和Ia化合物中，基团R6特别优选选自氟、(C1-C4)-烷氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3，更特别优选选自氟、((C1-C4)-烷氧基)羰基-和COOH，尤其优选选自((C1-C4)-烷氧基)羰基-和COOH。取代基R6的数目优选是一个、两个或三个，更优选一个或两个，特别优选一个。
在式Ia化合物中，基团R7优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-。在式I和Ia化合物中基团R7特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-，更特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-和CF3，尤其优选选自氟、氯、甲基、NH2和CF3。取代基R7的数目优选是一个、两个、三个或四个，更优选一个、两个或三个，特别优选一个或两个，更特别优选一个。
在式Ia化合物中，基团R8优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代。在式I和Ia化合物中，基团R8特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代。在式I和Ia化合物中，基团R8更特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-和CF3，尤其优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)和CF3，更尤其优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、氧代和CF3。在通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成的杂环的非芳族环中，特别是在包含所述的N-CO基团的环中例如在通过R1和R2以及N-CO基团一起形成的非芳族单环杂环中存在的取代基R8优选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧代、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和((C1-C4)-烷基)-CONH-，更优选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-和氧代，特别优选选自(C1-C4)-烷基和氧代，其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代。取代基R8的数目优选是一个、两个、三个、四个或五个，更优选一个、两个、三个或四个，特别优选一个、两个或三个，更特别优选一个或两个。
在式Ia化合物中，基团R11优选选自氢、(C1-C4)-烷基和((C1-C4)-烷基)-CO-。在式I和Ia化合物中，基团R11特别优选选自氢和(C1-C4)-烷基，更特别优选选自氢和甲基。R11尤其优选是氢。
在式Ia化合物中，基团R12优选选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代。在式I和Ia化合物中，基团R12特别优选选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，更特别优选选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-和((C1-C4)-烷基)-O-CO-，尤其优选选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CnH2n-，更尤其优选选自氢和(C1-C4)-烷基。在本发明的一个实施方案中，基团R12是氢。
在式I和Ia化合物中，基团R13优选选自氢和(C1-C4)-烷基并且更优选选自氢和甲基。R13特别优选是氢。
在式Ia化合物中，杂芳基优选是5元或6元、单环芳族基团，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员。在式I和Ia化合物中，杂芳基特别优选是5元或6元、单环芳族基团，其包含一个或两个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员。
在式Ia化合物中，数值n优选是0、1或2，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同或不同的。在式I和Ia化合物中数值n特别优选是0或1，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同或不同的。基团苯基-CnH2n-(其中数值n是1)的实例是苄基(＝苯基-CH2-)。
在本发明的优选实施方案中，式I和Ia化合物中包含的一个或多个或所有的基团可以彼此独立地具有上面说明的基团的任何优选定义或任何一个或一些特别含义(其包含于基团的定义和上面的说明中)，优选定义和/或特别含义的所有组合是本发明的目的。关于所有优选实施方案，本发明还包括所有立体异构体形式和所有比例立体异构体混合物形式的式I和Ia化合物以及它们的生理学可接受的盐以及它们的互变异构体形式。
例如，本发明的一个此类实施方案涉及任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式Ia化合物或其生理学可接受的盐，其中同时
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11并且Y键合到基团Het上；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一个环氮原子带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X选自直接的键和O；
R1和R2彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2还可以是氢，其中基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基都可以被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至7元、单环、饱和或不饱和的杂环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R4选自甲基和氟；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R6选自氟、(C1-C4)-烷氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3；
R7选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R11选自H和(C1-C4)-烷基；
R12选自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-和((C1-C4)-烷基)-O-CO-；
R13选自氢和(C1-C4)-烷基；
杂芳基是5元或6元、单环芳族基团，其包含一个或多个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员；
n是0或1，其中所有数值n是彼此独立并且可以是相同的或不同的。
本发明的另外的此类实施方案涉及任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式Ia化合物或其生理学可接受的盐，其中同时
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11并且Y键合到基团Het上；
Het选自吡啶二基和噻唑二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键；
并且其它基团如以上或以下式Ia化合物的任何其它定义中所定义的。
本发明的另外的此类实施方案涉及任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I和Ia化合物或其生理学可接受的盐，其中同时
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11并且Y键合到基团Het上；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一个环氮原子带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X选自直接的键和O；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至7元、单环、饱和或不饱和的杂环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R4选自甲基和氟；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R11选自H和(C1-C4)-烷基；
R12选自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-和((C1-C4)-烷基)-O-CO-；
R13选自氢和(C1-C4)-烷基；
杂芳基是5元或6元、单环芳族基团，其包含一个或多个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员；
n是0或1，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同的或不同的。
本发明的另外的此类实施方案涉及任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I和Ia化合物或其生理学可接受的盐，其中同时
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中Y选自O和NH并且其中Y键合到基团Het上；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，其中咪唑二基的一个环氮原子带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X选自直接的键和O；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至7元、单环、饱和或不饱和的杂环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个选自NR12、O和S的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧代；
R12选自H和(C1-C4)-烷基-。
本发明的另外的此类实施方案涉及任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I和Ia化合物或其生理学可接受的盐，其中同时
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中Y选自O和NH，并且Y键合到基团Het上；
Het是吡啶二基或噻唑二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X是直接的键；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成饱和或不饱和的、单环4元至7元环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个选自NR12、O和S的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧代；
R12选自H和(C1-C4)-烷基-；
其中在该实施方案中，基团Het优选是吡啶二基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
本发明的另外的此类实施方案涉及新的任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其生理学可接受的盐
其中
A选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11，并且Y键合到基团Het上；
Het是5元或6元单环芳族基团，其包含一个或两个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员，并且其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O和NH；
R1和R2彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2还可以是氢，其中基团(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C6)-链烯基和(C3-C6)-炔基全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团CnH2n全部可以被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至10元、单环或二环、饱和或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个或两个相同或不同的选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，条件是系列O、S、SO和SO2中的两个环成员不能存在于相邻的环位置，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R4选自(C1-C4)-烷基和氟；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R6选自氟、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3；
R7选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧代、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C2)-亚烷基二氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R11选自氢、(C1-C4)-烷基和((C1-C4)-烷基)-CO-；
R12选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R13选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基团R13是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
杂芳基是5元或6元、单环芳族基团，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员；
n是0、1或2，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
排除该定义包含的已经被描述的化合物，例如2-(2-乙酰基氨基乙基氨基)-3-氰基-5-(吡啶-4-基)吡啶、2-(2-丙酰基氨基乙基氨基)-3-氰基-5-(吡啶-4-基)吡啶和3-氰基-2-(2-烟酰基氨基乙基氨基)-5-(吡啶-4-基)吡啶。
本发明的另外的此类实施方案涉及任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式Ia化合物或其生理学可接受的盐，其中同时
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中Y选自O和NH，并且Y键合到基团Het上；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一个环氮原子带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X不存在并且代表基团R3的苯基稠合到基团Het上；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至7元、单环、饱和或不饱和的杂环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个选自NR12、O和S的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷氧基(其可以被一个或多个氟原子取代)、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧代；
R12选自氢和(C1-C4)-烷基。
除了上面定义的式Ia化合物(其中基团X不存在)在制备用于刺激内皮NO合成酶表达和用于治疗其中需要该刺激或增加NO水平的疾病的药物中的用途，所述的疾病例如心血管障碍例如动脉粥样硬化、冠状动脉病或心功能不全或上下文提及的任何其它疾病，上面定义的新的式Ia化合物(其中基团X不存在)本身，即新化合物本身也是本发明的目的。
如在本发明的任何实施方案中，在前面的实施方案中(其包含本发明的化合物的举例性的定义)，一个或多个或全部基团可以具有上面说明的任何优选定义或具有任何一个或一些特别含义(其包括在其定义中并且是上面说明的)。
本发明的另外的实施方案涉及任何单个的式I和Ia化合物，其是本文特别公开的，包括以下描述的所有实例的化合物，化合物以各自游离化合物形式以及生理学可接受盐形式存在，通常如果本文公开特别的盐，那么化合物以该特别的盐形式存在，以及以游离化合物和它们的盐的所有互变异构体形式存在(如果存在互变异构体形式)。即该实施方案通常包括本文特别公开的任何单个化合物的生理学可接受的盐，不管该化合物是否是作为游离化合物或作为特别的盐而被特别公开。例如，关于化合物1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，其是作为游离化合物而被特别公开的，本发明的目的是“1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮”和“1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮或其生理学可接受的盐”。关于化合物4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，其是作为三氟乙酸盐而被特别公开的，本发明的目的是“4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮”、“4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮或其生理学可接受的盐”和“4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮三氟乙酸盐”。因此，本发明的目的是选自本文特别公开的所有单个化合物的化合物，不管它们是否是作为游离化合物或作为特别的盐而被公开的，包括以下化合物
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，
4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2，6-二酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环庚烷-2-酮，
4-(3-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，
3-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环丁烷-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环庚烷-2-酮，
4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-4H-[1，4]噻嗪-3-酮，
3-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2，6-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环丁烷-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶-2-酮，
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-4H-[1，4]噻嗪-3-酮，
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-2-酮，
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)氮杂环丁烷-2-酮，
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
3-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，
3-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，
1-(2-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，
1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮，
3-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)唑烷-2-酮，
1-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(6-氟吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(萘-2-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(萘-1-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-乙酰基氨基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2-氟吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-二甲基氨基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-氯吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(5-氰基噻吩-2-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酰基)丁酸，
2-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)异吲哚-1，3-二酮，
1-(2-(5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)乙酰胺，
2-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)异吲哚-1，3-二酮，
4-氯-N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯甲酰胺，
4-氨基呋咱-3-羧酸(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)酰胺，
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)异烟酰胺，
N-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)乙酰胺，
N-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)苯甲酰胺，
环丙烷羧酸(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)酰胺，
1-(2-(6-(喹啉-8-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，以及
1-(2-(6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
或其生理学可接受的盐。
本发明的另外的目的是制备方法，通过该方法可获得式I和Ia化合物或它们的盐。目前已有数种制备该化合物的方法，其是通过将适合的结构单元结合在一起。根据一种方法，通过这种方法可以合成式I和Ia化合物，其中基团A表示-Y-CH2-CH2-，即式Ib化合物，其中基团Het、X、Y、R1、R2和R3如式I和Ia化合物中定义的，式IV化合物和式V化合物通过标准烷基化反应连接在一起。
Figure S2006800228986D00431
在式IV和V化合物中，基团Het、X、Y、R1、R2和R3如式I和Ia化合物中定义的，另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团形式(其可以随后转化为所需基团)存在。式IV和V化合物也可以以盐形式使用。在式V化合物中的基团L1是离去基团，其可被式IV化合物中代表基团-Y-H的氨基、羟基或巯基亲核取代。适合的离去基团L1的实例是卤素(特别是氯和溴)和芳基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基，例如苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、硝基苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基和三氟甲磺酰基氧基。当使用包含该离去基团L1的式V化合物时，为了结合释放的式L1-H酸和/或增强式IV化合物在烷基化反应中的亲核性，经常有利地使用适合的碱，例如胺(例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶)、酰胺盐(例如氨基钠或二异丙基氨基锂)、有机金属化合物(例如有机锂化合物，如正丁基锂)、碱金属或碱土金属氢化物(例如氢化锂、氢化钠或氢化钙)、碱金属或碱土金属氢氧化物或季铵氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化苄基三甲基铵)、碱金属或碱土金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾)或其它碱性碱金属或碱土金属化合物(例如碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾)，或其它碱性盐或两种或多种碱的混合物。碱可以在实际烷基化反应进行前使用以将式IV化合物转化为其相应的盐。式IV和V化合物的反应通常在惰性溶剂中进行，惰性溶剂可以是质子的或非质子的以及含水的或非含水的，例如烃类或氯化烃(例如正庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷)、醚类(例如乙醚、二异丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷(＝DME)、四氢呋喃(＝THF)、二烷)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(＝NMP))、腈类(例如乙腈)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇)或其它溶剂(例如水、吡啶、二甲亚砜(＝DMSO))或两种或多种溶剂的混合物(包括水和有机溶剂(其与水互溶或不互溶)的混合物)。式IV和V化合物的反应可以在很宽温度范围内进行。通常其有利地在温度从约-20℃至约所用溶剂的沸点(优选在约0℃至约100℃下)下进行。如同通常那样，特别制备的详细条件包括溶剂、碱、温度、加入顺序、摩尔比例和其它参数是通过本领域技术人员对原料和目标化合物考虑后依常规选择的。
除了卤素或磺酰基氧基之外，离去基团L1还可以是羟基，例如式IV和V化合物的结合在Mitsunobu反应的条件下进行。在该反应中羟基化合物通过与偶氮二羧酸酯(如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和磷酸酯(phosphane)(如磷酸三苯酯或磷酸三丁酯)反应而被活化，并且变得易于亲核取代。该反应通常是在温和条件下、在非质子溶剂中(如醚类，例如四氢呋喃或二唑)、在温度从约0℃至约室温下进行的。详细的Mitsunobu反应例如在Mitsunobu，Synthesis(1981)1中给出。
代替式IV化合物与式V化合物反应并且因此同时引入基团-CH2-CH2-和基团-N(R2)-CO-R1，还可以将这两个基团分步引入，第一步是将式IV化合物与式VI化合物反应，然后将获得的式VII化合物或由式VII化合物产生的化合物与式VIII化合物反应。在式IV、VI、VII和VIII化合物中，基团Het、X、Y、R1、R2、R3和L1如式I和Ia化合物以及式V化合物中定义的，并且另外，任何官能团可以以保护形式或以前体形式(其随后被转化为所需基团)存在。式IV、VI和VII化合物还可以以盐形式使用。式VI和VII化合物中的基团L2可以是如基团L1的可亲核取代的离去基团并且如式V化合物中基团L1所定义的，以及可以与L1相同或不同。如果L2是离去基团，那么在式IV和VI化合物反应中式VII所需产物的形成可以通过使用适合的反应条件获得，例如使用过量的式VI化合物或通过使用包含两个不同反应活性的离去基团L1和L2的式VI化合物。式VI化合物中的基团L2(代替成为离去基团)还可以是离去基团的保护形式或离去基团前体(其在式VII化合物中转化为离去基团)。例如，式VI化合物中的基团L2可以是羟基，或式VI化合物中的基团L2可以是酯化的或醚化的羟基(其在式VII化合物中能转化为羟基)，并且在获得的式VII化合物中代表基团L2的羟基可以转化为卤原子或磺酰基氧基，例如通过用溴化氢或三溴化磷处理获得溴原子或通过用甲磺酰氯处理获得甲磺酰基氧基。该转化可以在技术人员已知的标准条件下进行。此类式VI化合物的另外的实例是2-卤代的乙酸酯，例如2-溴乙酸(C1-C4)-烷基酯。在式IV化合物与该酯的烷基化以获得式VII化合物(其中-CH2-CH2-L2基团被-CH2-CO-O-(C1-C4)-烷基基团代替)之后，酯基可以被还原为羟基(例如用配位氢化物还原试剂，例如硼氢化锂)，从而得到式VII化合物(其中L2是羟基)，然后将其转化为式VII化合物(其中L2是甲磺酰基氧基)。关于式IV和V化合物的反应的所有以上的解释(例如关于可以加入的碱)相应地应用于式IV和VI化合物的反应和式VII和VIII化合物的反应。
借助相同的起始化合物(其引入R3-X-Het基团)来代替引入基团Y，还可以借助起始化合物(其引入-N(R2)-CO-R1基团)来引入基团Y，并且通过适合的式IX和X化合物的反应制备式Ib化合物。
Figure S2006800228986D00451
在式IX和X化合物中，基团Het、X、Y、R1、R2和R3如式I和Ia化合物中定义的，另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团(其随后转化为所需基团)形式存在。式IX化合物中的基团L3是离去基团，其在亲核芳族取代反应中可以被基团Y代替。在式IX化合物(其可以进行该反应)中的离去基团L3的实例是卤素(例如氯、溴或碘)和磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)。式IX和X化合物还可以以盐形式使用。关于式IV和V化合物的反应的所有以上的解释(例如关于可以加入的碱)相应地应用于式IX和X化合物的反应。
本文讨论的用于制备本发明化合物的式IV、V、VI、VIII、IX和X起始化合物以及其它起始化合物是可商购的或可以根据或类似于文献中描述的以及本领域技术人员熟悉的方法制备。例如式IV和IX化合物(其中基团X是O、S、NH或N((C1-C4)-烷基))可以由不同的式R3-X-H化合物和适合的杂芳族化合物(包含离去基团)在亲核芳族取代反应(类似于式IX和X的反应)中获得。式IV和IX化合物(其中基团X是CH2)可以通过金属化的杂芳族化合物(包含基团Het)与烷基化试剂(其引入R3-CH2-基团)反应获得，或通过还原包含R3-CO-Het或R3-CH(OH)-Het基团的化合物获得，R3-CO-Het或R3-CH(OH)-Het基团依次是通过酰化反应或通过将醛与金属化的杂芳族化合物反应获得。式IV和IX化合物(其中基团X是直接的键)可以由包含基团Het的卤代的杂芳族化合物和硼酸衍生物在过渡金属催化的Suzuki偶联反应中获得。式V和X化合物可以通过酰化式L1-CH2-CH2-N(R2)-H和H-Y-CH2-CH2-N(R2)-H的胺或烷基化式VIII的酰胺并且任选以所需的方式修饰基团获得，例如将代表基团H-Y-的羟基转化为卤原子或代表基团L1的磺酰基氧基，例如通过用溴化氢或三溴化磷处理获得溴原子或通过用甲磺酰氯在标准条件下处理获得甲磺酰基氧基(参见例如WO 2004/089903中描述的由甲磺酰氯和1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2，5-二酮制备甲磺酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯)。式VIII化合物可以通过酰化式R2-NH2的胺获得，或在R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成环的情况下，由适合的双功能起始化合物获得，例如由氨基取代的羧酸通过环化或例如由二羧酸通过转化为亚胺。
式I和Ia化合物(其中基团A表示-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，即式Ic化合物，其中数值p是0或1并且所有其它基团如式I和Ia中定义的)可以通过以下反应制备：将式IX化合物与式XI或XII(其分别包含末端链烯基或炔基)的酰胺在氮原子的不饱和的取代基上反应获得式XII或XIV中间体，然后通过催化氢化(例如在钯催化剂的存在下)将其转化为式Ic化合物。
Figure S2006800228986D00471
在式IX和XI至XIV化合物中，基团Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia化合物中定义的，另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团(其随后转化为所需基团)形式存在。式XI至XIV化合物中的数值p是0或1。如式I和Ia化合物中代表基团A的-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-基团，式XI至XIV化合物中的链烯基和炔基可以任选被适合的取代基(例如烷基取代基)取代。式IX化合物中的基团L3是离去基团，例如以上解释的卤素(例如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)。式IX化合物与式XI或XIII化合物的反应是分别在众所周知的Heck反应和Sonogashira反应条件下，在过渡金属催化剂(例如钯催化剂)并且在Sonogashira反应情况下是铜共催化剂(例如碘化铜)的存心下进行的(参见de Meijere等人，Angew.Chem.Int.Ed.33(1994)2379)。
制备式I和Ia化合物(其中基团A表示-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，即式Ic化合物，其中数值p是0或1并且其它基团如式I和Ia化合物中定义的)的另外的方法开始于式XV的杂芳族醛，其中碳链可以被延长以获得式XVI的羟基烷基化合物，将羟基转化为离去基团以获得式XVII化合物之后可以将其用于式VIII化合物的烷基化以获得式Ic化合物。
Figure S2006800228986D00481
在式VIII和XV至XVII化合物中，基团Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia化合物中定义的，另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团(其随后转化为所需基团)形式存在。式XVI和XVII化合物中的数值p是0或1。如式I和Ia化合物中代表基团A的-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-基团，式XV至XVII化合物中的碳链可以任选被适合的取代基(例如烷基取代基)取代。在与基团Het相邻的碳原子带有烷基的情况下，因此式XV起始化合物还可以是代替醛的酮。式XVII化合物中的基团L4是可亲核取代的离去基团。类似于以上关于离去基团L1解释的，适合的离去基团L4的实例是卤素，特别是氯和溴，以及芳基磺酰基氧基和烷基磺酰基氧基，例如苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、硝基苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基和三氟甲磺酰基氧基。
为了通过两个碳原子来延长碳链，式XV化合物可以例如在Knoevenagel反应条件下与丙二酸衍生物发生缩合反应，或在Wittig-Horner反应条件下与二((C1-C4)-烷基)((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基膦酸酯发生缩合反应。在式R3-X-Het-CH＝CH-COOR30的中间体杂芳族肉桂酸衍生物(其中R30可以是(C1-C4)-烷基或氢)中，-CH＝CH-基团可以通过催化氢化反应(例如在钯催化剂的存在下)转化为-CH2-CH2-基团，并且COOR30基团被还原成-CH2-OH基团，例如通过用配位硼氢化物或氢化铝(例如硼氢化锂)还原获得式XVI化合物，其中p是1。为了通过一个碳原子来延长碳链，式XV化合物可以例如在Wittig反应条件下与甲氧基甲基三苯基盐发生缩合反应，并且在式R3-X-Het-CH＝CH-OCH3的中间体化合物中，乙烯基醚基团-CH＝CH-OCH3可以在酸性条件下水解获得醛基团-CH2-CHO，其可以被还原成-CH2-CH2-OH基团，借助配位硼氢化物或通过催化氢化反应获得式XVI化合物，其中p是0。类似于以上关于式V和VII化合物说明的，式XVI的羟基烷基化合物转化为式XVII化合物可以借助卤化试剂(例如亚硫酰氯、三溴化磷或溴化氢，在该情况下L4是卤素)或磺酰氯或磺酸酐(例如甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐，例如在该情况下L4是磺酰基氧基)来完成。关于式IV和V化合物的反应的所有以上的解释(例如关于可以加入的碱)相应地应用于式XVII和VIII化合物的反应。式XVII和VII化合物还可以以其盐形式使用。
在制备式I或Ia的目标化合物中，代替由已包含所有基团R3、X和Het的化合物(例如式IV或IX或XVI化合物)开始，也可能例如由仅包含基团Het或基团X和Het的化合物开始，可以在后面的步骤或在反应顺序的最后步骤，在已经组合了-X-Het-A-N(R2)-CO-R1基团或-Het-A-N(R2)-CO-R1基团后引入基团R3或基团R3-X-。因此，例如当制备式Ib化合物(其如以上指定的定义)，代替式IV化合物与式V化合物反应，还可以将式XVIII化合物与式V化合物反应，并且将产生的式XIX中间体与式XX化合物(其引入R3-X-基团)反应。
Figure S2006800228986D00491
在式V、XVIII、XIX和XX化合物中，基团Het、X、Y、R1、R2和R3如式I和Ia化合物中定义的，并且另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团(其随后转化为所需基团)形式存在。化合物还可以以其盐形式使用。式V化合物中的离去基团L1如以上指定的定义。类似于以上关于式IV和V化合物解释的，式XVIII和V化合物的反应优选在碱的存在下进行。关于式IV和V化合物的反应的所有以上的解释相应地应用于式XVIII和V化合物的反应。式XVIII和XIX化合物中的基团L5是离去基团，其可以在亲核芳族取代反应或其它类型反应(该反应是在式XIX和XX化合物反应时进行)中被基团R3-X-代替。式XVIII和XIX化合物中适合的离去基团L5的实例是卤素(特别是氯、溴和碘)和磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)。式XX化合物中的基团G在基团X是O、S、NH或N((C1-C4)-烷基)情况下可以是氢。在该情况下式XIX和XX化合物间的亲核芳族取代反应可以如上面关于化合物IX和X反应指定的进行。在基团X是直接的键并且基团G因此通过单键直接与基团R3连接的情况下，基团G可以是硼酸衍生物，例如硼酸基团，并且因此式XX化合物是式R3-B(OH)2化合物，其中R3如式I和Ia化合物中定义的，并且另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团形式存在。将硼酸衍生物与式XIX化合物反应得到式Ib化合物(其中X是直接的键)可以在众所周知的Suzuki偶联或Suzuki-Miyaura偶联条件下、在过渡金属催化剂(例如钯催化剂，例如乙酸钯或四(三苯膦)钯)的存在下、在含水或非含水溶剂中进行。关于硼酸衍生物的该偶联反应的细节(其也可以方便地用于制备本发明化合物的其它方法中)以及由此获得的中间体例如在Kotha等人，Tetrahedron 58(2002)9633，Miyaura，Topics in Current Chemistry 219(2002)11或Walker等人，Angew.Chem.Ind.Ed.43(2004)1871中被解释。
在与以上描述的类似方法中，代替式IV和VI化合物的反应并且将产生的式VII化合物与式VIII化合物反应，式Ib化合物还可以通过以下反应制备：将式XVIII和VI化合物反应，将产生的式XXI化合物与式VIII化合物反应得到式XIX化合物，并且通过将其与式XX反应最后将基团R3-X引入到后者化合物中。式XXI化合物中的基团Het、Y和L2如式VII化合物中定义的，式XXI化合物中的基团L5如式XVIII和XIX化合物中的基团L5定义的。关于本方法中涉及的其它化合物(包括式VI化合物的实例，例如2-溴乙酸酯)以及适合的反应条件，以上陈述相应地应用。
因此，代替式IX和X化合物的反应，可以将式XXII和X化合物反应以获得式XXIII化合物，然后将其与式XX化合物反应以获得式Ib化合物。
Figure S2006800228986D00511
式XXII和XXIII化合物中的基团L5可以是如基团L3的可亲核取代的离去基团并且如基团L3定义的，即例如可以是卤原子，例如氯、溴或氟，或是磺酰基氧基，例如三氟甲磺酰基氧基，并且可以与L3相同或不同。如果L5是离去基团，那么在式XXII和X化合物的反应中式XXIII所需产物的形成可以通过使用适合的反应条件获得，或通过使用式XXII化合物(其包含两个不同反应活性的离去基团L3和L5)获得，或通过利用离去基团(其在L3和L5相同的情况下存在于基团Het的不同位置)的不同反应活性获得。后一种情况应用于式XXII化合物，例如2，5-二溴吡啶，例如其中2-位的溴原子比5-位的溴原子更具反应活性并且其将获得包含5-溴吡啶-2-基的式XXIII化合物，然后其中5-位的溴原子可以被基团R3-X-代替(参见Tilley等人，J.Org.Chem.53(1988)386)。式XXII化合物中的基团L5(代替成为离去基团)还可以是离去基团的保护形式或离去基团的前体(其在式XXII化合物中转化为离去基团)。关于式XXII和XXIII化合物中的其它基团和本方法涉及的其它化合物以及适合的反应条件，关于以上讨论的方法的陈述相应地应用。化合物还可以以它们的盐形式使用。
如在制备式I和Ia化合物(其在基团A中包含基团Y)中，正如制备其中基团A是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的化合物中，可以在后面的步骤或在反应顺序的最后步骤，在已经组合了-Het-A-N(R2)-CO-R1基团或-X-Het-A-N(R2)-CO-R1基团后引入基团R3或基团R3-X-。因此，代替式IX化合物与式XI或XIII化合物反应，正如式XXII化合物可以与式XI或XIII化合物反应以获得式XII或XIV化合物的类似物(其中基团R3-X-被基团L5代替)，在后者化合物中，双键或三键可以被氢化，并且产生的式Ic化合物的类似物(其中基团R3-X-被基团L5代替)可以与式XX化合物反应以获得式Ic化合物。上面讨论的由式XV的杂芳族醛制备式Ic化合物可以相应地修改成由式XXIV的杂芳族醛开始，
Figure S2006800228986D00521
通过式XXV、XXVI和XXVII化合物，其可以转化为式Ic化合物。式XXIV至XXVII化合物中的基团L6是离去基团，例如卤素(特别是氯、溴或碘)或磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)，其在反应顺序的最后一步中可以被通过式XX化合物引入的基团R3-X-代替。关于式XXIV至XXVII化合物中的其它基团和本方法涉及的其它化合物以及反应条件和用于延长碳链的反应实例，上面的陈述相应地全部应用。例如制备式Ic化合物(其中数值p是1)，更特别的是式XXIV化合物(其中L6可以例如是溴原子)可以在Wittig-Horner反应中与例如二((C1-C4)-烷基)((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基膦酸酯反应以获得式L6-Het-CH＝CH-COOR30的中间体杂芳族肉桂酸衍生物，其中R30可以是(C1-C4)-烷基，并且其可以通过催化氢化反应转化为式L6-Het-CH2-CH2-COOR30的中间体，其中R30可以是(C1-C4)-烷基。在后者化合物中，酯基可以被还原成醇基(例如通过用硼氢化锂处理)以获得式XXV化合物，其中数值p是1并且其可以转化为式XXVI化合物，其中数值p是1并且基团L4是溴原子或甲磺酰基氧基，例如分别通过用溴化氢或甲磺酰氯处理。式XXVI化合物可以与式VIII化合物例如在氢化钠的存在下反应以获得式XXVII化合物，其中数值p是1并且基团L6(例如是溴原子)可以通过与式XX化合物反应被基团R3-X-代替，例如在基团X是直接的键的情况下在钯催化剂的存在下通过与硼酸反应。代替在制备本发明化合物的最后一步中引入基团R3-X-，基团R3-X-还可以在合成过程中引入到任何先前的中间体上。例如在式Ic化合物(其中数值p是1)合成中，式L6-Het-CH2-CH2-COOR30化合物(其中R30可以是(C1-C4)-烷基)可以与式XX化合物反应以获得式R3-X-Het-CH2-CH2-COOR30化合物(其中R30可以是(C1-C4)-烷基)，并且其中酯基可以被还原成醇基以获得式R3-X-Het-CH2-CH2-CH2OH化合物，将羟基转化为离去基团(例如式XXVI化合物中的基团L4)，然后与式VIII化合物反应。上面列出的合成策略的这些变通实施方案对于本领域技术人员是熟悉的并且允许将式I或Ia化合物的制备改成特别情况的特例。
制备式I和Ia化合物的其它合成策略包括在环形成反应中由起始化合物组装基团Het，起始化合物可以包含基团R3-X-和-A-N(R2)-CO-R1或这些基团中的部分或它们的保护形式或前体(然后将其在随后的反应步骤中修饰)。例如，式I和Ia化合物(其中基团Het是噻唑环，基团X是直接的键并且基团A是基团-NH-CH2-CH2-，即式Id化合物，其中基团R1、R2和R3如以上关于式I和Ia化合物定义的)可以通过将式XXVIII的2-溴-1-R3-乙酮(其中CH2基团可以任选被适合的取代基取代，例如烷基取代基)与硫氰酸盐(例如碱金属硫氰酸盐，例如硫氰酸钠或硫氰酸钾)反应来制备，以获得2-氰硫基-1-R3-乙酮，如果需要还可以将其分离，以及与式Xa的N-(2-氨基乙基)酰胺反应来制备。
式Xa和XXVIII化合物中的基团R1至R3如式I和Ia化合物中定义的，并且另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团(其随后转化为所需基团)形式存在。式XXVIII化合物与硫氰酸盐和式Xa化合物的反应通常是在溶剂(例如醇类，例如甲醇或乙醇)中、在升高温度下(例如在温度从约40℃至约80℃下，例如在约50℃下)进行的。通常，在式Id化合物中连接在噻唑环上的NH基团和式I和Ia化合物中代表基团Y的NH基团可以进一步修饰，例如通过用酰化试剂(例如酰氯或酸酐)处理以获得式I或Ia化合物，其中基团Y是基团NR11并且R11是酰基。式I和Ia化合物(其中基团Y是基团NR11并且R11是除了氢和酰基的其它基团)可以根据前面描述的方法通过使用式Xa化合物的类似物(其包含代替基团H2N-的不同基团R11HN-)来制备。
通常，式Id化合物中以及如上面定义的式I和Ia化合物中的酰胺基-N(R2)-CO-R1可以在标准条件下水解以获得式XXIX的氨基化合物，其中基团R3如式I和Ia化合物中定义的，并且另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团形式存在，或取决于式Id化合物中基团R2的含义，从而获得包含代替-NH2基团的基团-HNR2的式XXIX化合物的类似物，其氨基化合物可以再次转化为另外的式Id化合物，因此其是有价值的中间体化合物。该水解反应可以通过用稀酸(例如盐酸)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠溶液)处理式Id化合物或式I或Ia的适合化合物(例如其中R1是甲基并且R2是氢的化合物或更通常的式R3-X-Het-A-NH2化合物，其在NH2基团上被酰化并且其中R3、X、Het和A如以上定义的)来进行。在式Id化合物或式I或Ia化合物中或更通常地在式R3-X-Het-A-NH2化合物的酰化衍生物中，在R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成1，3-二氧代异吲哚-2-基(＝邻苯二甲酰亚氨基)的情况下，转化为式Id化合物或转化为式R3-X-Het-A-NH2化合物可以方便地通过用肼，例如在溶剂例如乙醇中，在回流下来进行，即类似于众所周知的胺的Gabriel合成。式XXIX化合物还可以通过将如上面说明的式XXVIII化合物与硫氰酸盐(例如硫氰酸钠)和式XXX的保护的1，2-二氨基乙烷反应制备以获得式XXXI化合物，其中基团R3如式I和Ia化合物中定义的，并且另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团形式存在，并且其中氨基在标准条件下脱保护以获得式XXIX化合物。该氨基保护基PG可以是酰基或烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(＝Boc)(其可以通过用三氟乙酸(＝TFA)处理来除去)、苄氧基羰基(其可以通过催化氢化反应除去)或芴-9-基甲氧基羰基(其可以通过用哌啶处理来除去)。
式XXIX化合物转化为式Id化合物，或通常式R3-X-Het-A-NH2化合物转化为式I和Ia化合物可以根据标准方法进行。例如，为了引入式R1-CO-的酰基，可以将胺与式R1-CO-Cl的酰氯或式(R1-CO)2的酸酐反应，或与式R1-COOH的羧酸反应借助制备酰胺中常用的活化试剂或偶联试剂来反应。适合的此类试剂包括碳二亚胺(例如N，N’-二环己基碳二亚胺(＝DCC)或二异丙基碳二亚胺(＝DIC))、O-((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(＝TOTU)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(＝HATU)、丙烷膦酸酐(PPA)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)。该酰化反应通常是在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、THF、二烷、DMF、NMP)中、在碱(例如三乙胺、乙基二异丙胺、碳酸钠)的存在下、在温度约0℃至约80℃(例如在室温下)进行。在式XXIX化合物中或通常在式R3-X-Het-A-NH2的化合物中的NH2基团还可以被引入到环上，其可以在式I和Ia化合物中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成，例如通过与ω-卤代的链烷羧酸衍生物反应(例如与4-氯丁酸衍生物反应以获得2-氧代吡咯烷-1-基环系或与5-氯戊酸衍生物反应以获得2-氧代哌啶-1-基环系)或与α，ω-二羧酸衍生物反应(例如分别与琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐反应以获得2，5-二氧代吡咯烷-1-基环系或1，3-二氧代异吲哚-2-基环系)。
式I和Ia的其它化合物可以由适合的化合物获得，这些适合的化合物是根据以上描述的方法通过对包含的官能团的官能化或修饰来制备的，根据标准方法，例如酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化为盐以及其它的方法。
在上面描述的合成式I和Ia化合物中的所有反应本身是技术人员众所周知的并且可以在标准条件下根据或类似于文献(例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York)中描述的方法进行。如以上已经指定的，取决于单个情况的情况，为了避免反应的不需要的过程或化合物合成中的副反应，通过引入保护基暂时封闭官能团并且在合成后期将它们脱保护，或以前体基团(其随后转化为所需的官能团)形式引入官能团通常是必须的或是有利的。作为保护基的其它实例，除了以上提及的氨基保护基，羧酸基团的酯保护基是可以提及的，例如叔丁基酯(其可以通过用三氟乙酸处理来脱保护)或苄基酯(其可以通过催化氢化反应来脱保护)。作为前体基团的实例，硝基是可以提及的，其可以通过还原反应(例如通过催化氢化反应)被转化为氨基。该合成策略和保护基以及前体基团(其适用于特别情况)是技术人员熟知的。如果需要，获得的式I和Ia化合物以及任何中间体化合物可以通过常规纯化方法(例如通过重结晶或色谱法)进行纯化。
式I和Ia化合物是有用的药理学活性或药物活性化合物，其调节内皮NO合成酶的表达，并且更特别的是上调或刺激内皮NO合成酶的表达或转录，并且其可以被用作药物或药物活性成分用于治疗多种疾病。在本发明的上下文中，治疗可以被理解为包括疾病和疾病症状的治疗(包括缓解和治愈)以及疾病和疾病症状的防止和预防，例如在感染的患者中预防哮喘病症状的出现或预防心肌梗死或心肌再梗死。疾病或疾病症状可以是急性的或慢性的。可以用式I和Ia化合物处理的疾病包括例如心血管疾病(如稳定和不稳定的心绞痛)、冠心病、冠状动脉病、普林兹梅塔尔心绞痛(痉挛)、急性冠脉综合征、心功能不全、心力衰竭、心肌梗死、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(＝PAOD)、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA(经皮腔内冠状血管成形术)后内皮损伤、高血压(包括原发性高血压、肺动脉高压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎))、勃起功能障碍和室性心律失常。另外，式I和Ia化合物降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管的风险。式I和Ia化合物还可以用于处理(包括治疗和预防)糖尿病和糖尿病并发症例如肾病或视网膜病变、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆表现受限或学习能力受限。优选的适应症是稳定型心绞痛、冠心病、高血压、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。
式I和Ia化合物可以与其它药理学活性化合物或药物组合使用，优选与能增强式I和Ia化合物作用的化合物组合使用。此类其它化合物的实例包括他汀类；ACE抑制剂；AT1拮抗剂；精氨酸酶抑制剂；PDE V抑制剂；钙拮抗剂；α阻断剂、β阻断剂；metimazol及类似化合物；精氨酸；四氢生物蝶呤；维生素，特别是维生素C和维生素B6；烟酸。
式I和Ia化合物及其生理学可接受的盐任选与其它药理学活性化合物组合可以本身或与其它混合作为药物或药物组合物形式施用于动物、优选哺乳动物并且特别是人类。因此本发明的另外的目的还是式I和Ia化合物及其生理学可接受的盐例如在其中患者需要增加所述酶的表达或增加NO水平或将降低的NO水平正常化的病症中作为药物的用途、作为调节剂的用途并且更特别的是作为内皮NO合成酶表达或转录的刺激剂或上调剂的用途，并且特别是在处理(包括治疗和预防)上述疾病或症状中的用途，以及在制备或生成用于这些目的的药物中的用途。另外，本发明的目的是药物组合物或药物制剂，其包含有效剂量的至少一种式I或Ia化合物和/或其生理学可接受的盐以及可药用载体，即一种或多种可药用载体物质和/或添加剂。
本发明药物可以口服施用(例如以丸剂、片剂、涂层片剂(lacqueredtablets)、糖包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂形式)或直肠施用(例如以栓剂形式)。施用还可以非肠道进行例如皮下、肌内或静脉内施用(例如以注射溶液剂或输注溶液剂形式)。其它适合的施用形式是例如经皮或局部施用(例如以软膏剂、酊剂、喷雾剂或经皮治疗系统形式)或吸入施用(以鼻喷雾剂或气雾剂混合物形式)，或例如微囊剂、植入剂或棒剂(rod)。优选的施用形式(在其它之中)取决于所治疗的疾病和疾病的严重程度。
式I或Ia化合物和/或其生理学可接受的盐在药物组合物中的存在量通常在约0.2至约800mg、优选约0.5至约500mg、特别是约1至约200mg/剂量的范围内，但是取决于药物组合物的类型，剂量还可能更高。药物组合物通常包含约0.5至约90重量百分数的式I或Ia化合物和/或其生理学可接受的盐。药物组合物的制备可以用本身已知的方式进行。总之，将一种或多种式I或Ia化合物和/或其生理学可接受的盐以及一种或多种固体或液体药物载体物质(或载体)和/或添加剂(或辅料物质)以及(如果需要组合药物的话)其它具有治疗或预防作用的药理学活性化合物形成适合的施用形式或剂型，然后将其在人或兽医学中可以用作药物。
为了制备丸剂、片剂、糖包衣片和硬明胶胶囊剂，使用例如乳糖、淀粉、例如玉米淀粉、淀粉衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等是可能的。软明胶胶囊剂和栓剂可以包含例如脂肪、石蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化的油等。用于制备溶液剂(例如注射溶液剂或乳剂或糖浆剂)的适合的载体物质是例如水、生理氯化钠溶液、醇类(例如乙醇、甘油、多元醇)、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。将式I和Ia化合物及其生理学可接受的盐冻干并且使用产生的冻干物例如用于制备注射或输注的组合物也是可能的。用于微囊剂、植入基或棒剂的适合的载体是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。除了本发明的化合物和载体物质之外，药物组合物还可以包含添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于获得储库作用的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
施用式I或Ia化合物的剂量和/或其生理学可接受的盐的剂量取决于单个情况，并且如通常那样必须适合单个情况以获得最佳作用。因此，这取决于所治疗障碍的性质和严重程度，还取决于所治疗人或动物的性别、年龄、体重和个体响应，取决于所用化合物的效力和作用持续时间，取决于是否用于治疗急性或慢性疾病或用于预防，或取决于除了式I或Ia化合物是否使用其它活性化合物。通常，日剂量从约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选从约0.1mg/kg至约10mg/kg，特别是从约0.3mg/kg至约5mg/kg(在每种情况下都是mg每kg体重)是适合施用于重约75kg的成人以获得所需的作用。日剂量可以以单剂量施用，或特别是当施用更大量时，可以分成数个(例如两个、三个或四个)单剂量施用。在某些情况下，取决于个体的响应，偏离给定日剂量的上限或下限也可能是必需的。
式I和Ia化合物除了上述的指定的那些还可以用于其它目的。非限制性实例包括用作诊断(例如在生物样品中确定内皮NO合成酶活性的方法中的用途)、用作生物化学工具以及用作制备其它化合物(例如其它药理学活性化合物)的中间体。
实施例
包含碱性基团的化合物(其通过制备HPLC纯化，使用包含三氟乙酸的洗脱液)部分是以与三氟乙酸(TFA)形成的酸加成盐的形式获得的，其没有在实施例的结构式中被描述。该化合物由分析高压液相色谱法(HPLC)和/或质谱法(MS)和/或核磁共振光谱法(NMR)表征。MS数据通过电喷雾电离(ESI)获得。HPLC条件如下：
方法HPLC A(LC/MS)：柱子：YMC J′sphere 33×2mm；4μ。流速：1mL/分钟。洗脱液A1：包含0.1％TFA的水。洗脱液A2：包含0.1％TFA的乙腈。梯度：在3.7分钟内从95％洗脱液A1+5％洗脱液A2至5％洗脱液A1+95％洗脱液A2。
实施例1：
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶-2-酮
Figure S2006800228986D00601
a)3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙酸乙酯
将1000mg(3.87mmol)的3-(6-溴吡啶-3-基)丙酸乙酯、596.3mg(4.26mmol)的2-氟苯基硼酸、43.5mg(0.19mmol)的乙酸钯、101.6mg(0.38mmol)的三苯基膦、3.88mL的1M碳酸钠溶液、23mL的甲苯和6mL的乙醇的混合物在回流下加热5小时，冷却后倾倒入水中。将产生的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离并且浓缩，并且将残留物经色谱(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯5∶1)纯化。产量：782mg(74％)。
b)3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇
在氩气下，将400mg(1.46mmol)的3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙酸乙酯和63.8mg(2.93mmol)的硼氢化锂在20mL的THF中、在40℃下搅拌3小时。冷却后，将混合物用水小心地水解，将沉淀物抽滤，并且将水和二氯甲烷加入至滤液中。将有机相分离、用水洗涤并且浓缩。产量：241mg(71％)。
c)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶
将230mg(0.99mmol)的3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇在10mL的氢溴酸(33％在乙酸中)中、在60℃下搅拌6小时。浓缩后，加入碳酸氢钠溶液，将产生的混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相分离并且浓缩。产量：707mg(71％)。
d)1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶-2-酮
将8.2mg(0.18mmol)的氢化钠(55％在矿物油中的悬浮液)加入到在5mL的DMF中的17.8mg(0.19mmol)的2-羟基吡啶中，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入50mg(0.17mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶。将反应混合物搅拌4小时，浓缩、与水混合并且用二氯甲烷萃取。将有机相分离并且浓缩，并且将残留物经制备HPLC(RP18，包含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：11mg(22％)。
MS：M+H+＝309.1。
实施例2
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮
Figure S2006800228986D00611
类似于实施例1d)，将50mg(0.17mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶与18.5mg(0.18mmol)的哌啶-2-酮反应。产量：16mg(31％)。
MS：M+H+＝313.1。
实施例3
4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00612
a)3-(6-溴吡啶-3-基)丙-1-醇
在氩气下，将560mg(2.17mmol)的3-(6-溴吡啶-3-基)丙酸乙酯和94.6mg(4.34mmol)的硼氢化锂在40mL的THF中、在40℃下搅拌3小时。冷却后，将混合物用水小心地水解，将沉淀物抽滤，并且将滤液浓缩并与水和乙酸乙酯混合。将有机相分离，用水洗涤并且浓缩。产量：450mg(96％)。
MS：M+H+＝216.1。
b)2-溴-5-(3-溴丙基)吡啶
将300mg(1.38mmol)的3-(6-溴吡啶-3-基)丙-1-醇在5mL的氢溴酸(33％在乙酸中)中、在80℃下搅拌6小时。浓缩后加入碳酸钾溶液，将产生的混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相分离并且浓缩。产量：368mg(95％)。
c)4-(3-(6-溴吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮
将60.2mg(1.38mmol)的氢化钠(55％在矿物油中的悬浮液)加入到在5mL的DMF中的161.7mg(1.38mmol)的硫代吗啉-3-酮中，并且将混合物在室温下搅拌15分钟。随后，加入350mg(1.25mmol)的2-溴-5-(3-溴丙基)吡啶。将反应混合物搅拌3.5小时，浓缩，与水混合并且用乙酸乙酯萃取。将有机相分离并且浓缩。产量：421mg。
d)4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，三氟乙酸盐
在氩气下，将100mg(0.32mmol)的4-(3-(6-溴吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮、46.4mg(0.38mmol)的苯基硼酸、3.6mg(0.016mmol)的乙酸钯、8.3mg(0.03mmol)的三苯基膦、320μL的1M碳酸钠溶液和20mL的甲苯的混合物在回流下加热5小时。冷却后，将混合物倾倒入水中，将产生的混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相分离并且浓缩。将残留物经制备HPLC(RP18，包含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：10mg(7％)。
MS：M+H+＝313.0。
实施例4
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00621
类似于实施例1d)，将100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶与34.7mg(0.41mmol)的吡咯烷-2-酮反应。产量：50mg(35％)。
MS：M+H+＝299.1。
实施例5
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2，6-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00622
类似于实施例1d)，将100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶与46.1mg(0.41mmol)的哌啶-2，6-二酮反应。产量：38mg(25％)。
MS：M+H+＝327.1。
实施例6
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环庚烷-2-酮，三氟乙酸盐
类似于实施例1d)，将100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶与46.2mg(0.41mmol)的氮杂环庚烷-2-酮反应。产量：31mg(23％)。
MS：M+H+＝327.1。
实施例7
4-(3-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00632
类似于实施例3d)，将101.5mg(0.32mmol)的4-(3-(6-溴吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮与60.2mg(0.38mmol)的2-氯苯基硼酸反应。产量：10mg(7％)。
MS：M+H+＝347.0。
实施例8
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00633
类似于实施例3d)，将96mg(0.3mmol)的4-(3-(6-溴吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮与59.7mg(0.42mmol)的4-氟苯基硼酸反应。产量：12mg(9％)。
MS：M+H+＝331.0。
实施例9
4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00641
类似于实施例1d)，将100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶与47.8mg(0.41mmol)的硫代吗啉-3-酮反应。产量：37mg(24％)。
MS：M+H+＝331.0。
实施例10
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00642
类似于实施例1d)，将100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶与40.4mg(0.41mmol)的吡咯烷-2，5-二酮反应。产量：67mg(46％)。
MS：M+H+＝313.1。
实施例11
3-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00643
类似于实施例1d)，将100mg(0.34mmol)的5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吡啶与47.8mg(0.41mmol)的噻唑烷-2，4-二酮反应。产量：20mg(13％)。
MS：M+H+＝331.1。
实施例12
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00651
a)甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯
将544.8mg(4.75mmol)的甲磺酰氯在冷却下滴加到在50mL二氯甲烷中的1000mg(4.32mmol)的3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇(类似于实施例1a)制备的，由3-(6-溴吡啶-3-基)丙酸乙酯和4-氟苯基硼酸开始)和656.3mg(6.48mmol)的三乙胺中。在室温下5小时后，将混合物用水萃取，并且将有机相分离并且浓缩。产量：1.3g(97％)。
MS：M+H+＝310.1。
b)1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸盐
类似于实施例1d)，将110mg(0.36mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与36.1mg(0.42mmol)的吡咯烷-2-酮反应。产量：46mg(31％)。
MS：M+H+＝299.2。
实施例13
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00652
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与52.3mg(0.52mmol)的吡咯烷-2，5-二酮反应。产量：35mg(19％)。
MS：M+H+＝313.2。
实施例14
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00653
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与52.8mg(0.52mmol)的咪唑烷-2，4-二酮反应。产量：8mg(4％)。
MS：M+H+＝314.2。
实施例15
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环丁烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00661
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与37.5mg(0.52mmol)的氮杂环丁烷-2-酮反应。产量：8mg(5％)。
MS：M+H+＝285.1。
实施例16
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00662
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与52.3mg(0.52mmol)的哌啶-2-酮反应。产量：19mg(10％)。
MS：M+H+＝313.2。
实施例17
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酰基)丁酸，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00663
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与59.7mg(0.52mmol)的哌啶-2，6-二酮反应。产量：18mg(8％)。
MS：M+H+＝345.2。
实施例18
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环庚烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00671
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与59.7mg(0.52mmol)的氮杂环庚烷-2-酮反应。产量：78mg(40％)。
MS：M+H+＝327.3。
实施例19
4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-4H-[1，4]噻嗪-3-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00672
类似于实施例1d)，将100mg(0.32mmol)的甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯(类似于实施例12a)，由3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇制备)与44.7mg(0.39mmol)的4H-[1，4]噻嗪-3-酮反应。产量：56mg(40％)。
MS：M+H+＝329.2。
实施例20
3-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00673
类似于实施例1d)，将100mg(0.32mmol)的甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯(类似于实施例12a)，由3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇制备)与38.8mg(0.39mmol)的咪唑烷-2，4-二酮反应。产量：51mg(37％)。
MS：M+H+＝314.2。
实施例21
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2，6-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00681
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与69.6mg(0.61mmol)的哌啶-2，6-二酮反应。产量：77mg(40％)。
MS：M+H+＝327.2。
实施例22
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸盐
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与61.8mg(0.52mmol)的噻唑烷-2，4-二酮反应。产量：53mg(27％)。
MS：M+H+＝331.2。
实施例23
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环丁烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00683
类似于实施例1d)，将100mg(0.32mmol)的甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯(类似于实施例12a)，由3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇制备)与32.2mg(0.45mmol)的氮杂环丁烷-2-酮反应。产量：8mg(5％)。
MS：M+H+＝285.2。
实施例24
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶-2-酮，三氟乙酸盐
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与50.2mg(0.52mmol)的1H-吡啶-2-酮反应。产量：98mg(52％)。
MS：M+H+＝309.2。
实施例25
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-4H-[1，4]噻嗪-3-酮，三氟乙酸盐
类似于实施例1d)，将136mg(0.44mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与60.7mg(0.52mmol)的4H-[1，4]噻嗪-3-酮反应。产量：17mg(9％)。
MS：M+H+＝329.2。
实施例26
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00693
a)(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酸甲酯
在氩气下，将157.3mg(3.6mmol)的氢化钠(55％在矿物油中的悬浮液)加入到在25mL的DMF中的620mg(3.27mmol)的6-(2-氟苯基)吡啶-3-醇中。在室温下搅拌60分钟后，加入551.4mg(3.6mmol)的溴乙酸甲酯，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，加入水，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离并且浓缩。产量：687mg(80％)。
MS：M+H+＝262.1。
b)2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙醇
在氩气下，将675mg(2.58mmol)的(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酸甲酯和112.5mg(5.17mmol)的硼氢化锂在20mL的THF中、在60℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物用水小心地水解并且浓缩，并且加入水和乙酸乙酯。将有机相分离，用水洗涤并且浓缩。产量：350mg(58％)。
MS：M+H+＝234.1。
c)甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯
将217.1mg(1.89mmol)的甲磺酰氯在冷却下滴加到在25mL的二氯甲烷中的340mg(1.46mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙醇和442.5mg(4.37mmol)的三乙胺中。在室温下7小时后，将混合物用水萃取，并且将有机相分离并且浓缩。产量：394mg(87％)。
MS：M+H+＝312.2。
d)1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)-乙基)哌啶-2-酮，三氟乙酸盐
类似于实施例1d)，将100mg(0.32mmol)的甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯与38.2mg(0.38mmol)的哌啶-2-酮反应。产量：15mg(11％)。
MS：M+H+＝315.1。
实施例27
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)氮杂环丁烷-2-酮，三氟乙酸盐
类似于实施例1d)，将100mg(0.32mmol)的甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯与27.4mg(0.38mmol)的氮杂环丁烷-2-酮反应。产量：4mg(3％)。
MS：M+H+＝287.1。
实施例28
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00711
类似于实施例1d)，将100mg(0.32mmol)的甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯与38.2mg(0.38mmol)的吡咯烷-2，5-二酮反应。产量：52mg(38％)。
MS：M+H+＝315.1。
实施例29
3-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-3-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00712
将200mg(0.92mmol)的2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和74.7mg(0.92mmol)的硫氰酸钠在乙醇中、在50℃下搅拌2小时。加入165.5mg(0.92mmol)的3-(2-氨基乙基)咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐和102.6mg(1.01mmol)的三乙胺，并且将反应混合物在50℃下搅拌9小时。浓缩后，加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离并且浓缩，并且将残留物经制备HPLC(RP18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：82mg(20％)。
MS：M+H+＝321.0。
实施例30
3-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00713
类似于实施例1d)，将90mg(0.29mmol)的甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯与34.7mg(0.35mmol)的咪唑烷-2，4-二酮反应。产量：4mg(3％)。
MS：M+H+＝316.2。
实施例31
2-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)异吲哚-1，3-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00721
a)(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将2.5g(11.52mmol)的2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和0.93g(11.52mmol)的硫氰酸钠在乙醇中、在50℃下搅拌2小时。加入1.845g(11.52mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，并且将反应混合物在50℃下搅拌2小时。浓缩后，加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离并且浓缩。产量：3.04g(78％)。
b)N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙烷-1，2-二胺，三氟乙酸盐
将996mg(2.95mmol)的(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和5mL的90％三氟乙酸水溶液的混合物在室温下放置4小时。浓缩后，将残留物经制备HPLC(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：122mg(9％)。
MS：M+H+＝238.1。
c)2-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)异吲哚-1，3-二酮，三氟乙酸盐
将54.3mg(0.11mmol)的N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙烷-1，2-二胺，三氟乙酸盐、35.4mg(0.35mmol)的三乙胺、17.3mg(0.11mmol)的邻苯二甲酸酐、5mL的甲苯和1mL的DMF的混合物在回流下加热3小时。浓缩后，将残留物用硫酸氢钠水溶液(pH 5)和碳酸氢钠溶液萃取并且浓缩，并且将残留物经制备HPLC(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：16mg(28％)。
MS：M+H+＝368.1。
实施例32
1-(2-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00731
a)1-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将在10mL的NMP中的2.45g(19mmol)的1-(2-羟基乙基)-吡咯烷-2-酮和0.83g(19mmol)的氢化钠(55％在矿物油中)在室温下搅拌1小时。加入3.0g(12.7mmol)的2，5-二溴吡啶，并且将混合物加热至80℃达2小时。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并且浓缩。将剩余的油溶于200mL的叔丁基甲醚中，并且用氯化氢的乙醚溶液处理。通过倾倒出溶剂将产生的油脂固体分离并且用25％的氢氧化钠水溶液处理。将产物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相干燥并且浓缩。产量：2.75g。
b)1-(2-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸盐
将88.3mg(0.62mmol)的2-氟苯硼酸、150mg(0.53mmol)的1-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、249mg(0.79mmol)的氢氧化钡八水合物和20mg的四(三苯膦)钯溶于10mL 1，2-二甲氧基乙烷和10mL水中，并且将混合物加热至80℃达5小时，将溶剂蒸发并且将残留物溶于水中并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并且浓缩，并且将残留物经制备HPLC(RP 18，含0.01％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：60mg。
实施例33
1-(2-(5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00732
类似于实施例32a)，该化合物通过将500mg(2.1mmol)的2-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑与1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮反应来制备。产量：370mg。
MS：M+H+＝337。
实施例34
1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00741
a)(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙酸甲酯
将14.5g(66.8mmol)的2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和5.42g(66.8mmol)的硫氰酸钠在250mL的乙醇中、在50℃下搅拌3小时。加入在25mL的乙醇中的5.95g(66.8mmol)的氨基乙酸甲酯(由其盐酸盐制备)中，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时并且放置过夜。浓缩后向残留物中加入水和乙酸乙酯。将有机相分离，用水洗涤，干燥并且浓缩。产量：8.6g(48％)。
MS：M+H+＝266.3。
b)(叔丁氧基羰基-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-氨基)乙酸甲酯
将360mg(8.3mmol)的氢化钠(55％在矿物油中的悬浮液)加入到在25mL的DMF中的2g(7.5mmol)的(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙酸甲酯中，并且将混合物在室温下搅拌60分钟。随后加入1.8g(8.3mmol)的二叔丁基二碳酸酯，并且将反应混合物搅拌2小时。浓缩后，加入水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩，并且将残留物经色谱(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯5∶1)纯化。产量：440mg(16％)。
MS：M+H+＝367.2。
c)(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，将435mg(1.18mmol)的(叔丁氧基羰基-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-氨基)乙酸甲酯和51.7mg(2.37mmol)的硼氢化锂在20mL的THF中、在60℃下搅拌1小时。冷却后，将混合物用水小心地水解，将沉淀物抽滤，并且向滤液中加入水和乙酸乙酯。将有机相分离，用水洗涤并且浓缩。产量：273mg(68％)。
d)甲磺酸2-(叔丁氧基羰基-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)乙酯
将98.7mg(0.86mmol)的甲磺酰氯在冷却下滴加到在25mL的二氯甲烷中的265mg(0.78mmol)的(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯和237.7mg(2.35mmol)的三乙胺中。在室温下4小时后，将混合物用水萃取并且将有机相浓缩。产量：241mg(74％)。
e)1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
将23mg(0.52mmol)的氢化钠(55％在矿物油中的悬浮液)加入到在5mL的DMF中的52.3mg(0.52mmol)的吡咯烷-2，5-二酮中，并且将混合物在室温下搅拌60分钟。随后加入100mg(0.24mmol)的甲磺酸2-(叔丁氧基羰基-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)乙酯并且将反应混合物搅拌3小时。浓缩后，加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离并且浓缩，并且将残留物经制备HPLC(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：5mg(5％)。
MS：M+H+＝320.1。
实施例35
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)乙酰胺
Figure S2006800228986D00751
类似于实施例31a)，将2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮与N-(2-氨基乙基)乙酰胺反应。产率：65％。
MS：M+H+＝280.2。
实施例36
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯-2，5-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00752
将80mg(0.42mmol)的6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇、61.2mg(0.43mmol)的1-(2-羟基乙基)吡咯-2，5-二酮和155.3mg(0.59mmol)的三苯膦溶于20mL的THF中。冷却至0℃后，缓慢加入在3mL的THF中的136.2mg(0.59mmol)的氮杂二甲酸二叔丁酯。将混合物在室温下搅拌6小时，蒸发并且用乙酸乙酯和稀盐酸处理。将水层蒸发并且经色谱(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：17mg。
MS：M+H+＝313.1。
实施例37
2-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
Figure S2006800228986D00761
将在10mL的DMF中的500mg(2.64mmol)的6-(2-氟苯基)吡啶-3-醇(由2-溴-5-硝基吡啶和2-氟苯基硼酸制备；根据WO 98/25920中描述的方法将硝基转化为羟基)、730.6mg(5.28mmol)的碳酸钾和738.6mg(2.91mmol)的2-(2-溴乙基)-异吲哚-1，3-二酮在室温下搅拌4小时。将溶剂通过蒸发除去并且将残留物用乙酸乙酯和水处理。将有机层蒸发并且将残留物经色谱纯化。产量：189mg。
MS：M+H+＝363.2。
实施例38
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00762
类似于实施例1d)，将128.7mg(0.58mmol)的甲磺酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯与100mg(0.53mmol)的6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇反应。产量：30mg。
MS：M+H+＝315.1。
实施例39
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)-1H-吡啶-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00771
类似于实施例1d)，将100mg(0.63mmol)的1-(2-氯乙基)-1H-吡啶-2-酮与100mg(0.53mmol)的6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇反应。产量：11mg。
MS：M+H+＝311.1。
实施例40
1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00772
a)1-(4-氟苯基)-2-氰硫基乙酮
将10g(46mmol)的2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和3.74g(46mmol)的硫氰酸钠在80mL乙醇中、在50℃下搅拌2小时。在加入水后将分离的固体通过过滤分开，洗涤并且干燥。产量：8.96g。
MS：M+H+＝196.2。
b)1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮，三氟乙酸盐
将65.8mg(0.5mmol)的1-(4-氟苯基)-2-氰硫基乙酮和99.5mg(0.5mmol)的1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮在5mL乙醇中、在50℃下搅拌4小时。将溶剂蒸发并且将残留物经色谱(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：17mg。
MS：M+H+＝307.1。
实施例41
4-氯-N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
类似于实施例40b)制备该化合物。产量：30mg。
MS：M+H+＝376.1。
实施例42
4-氨基呋咱-3-甲酸(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)酰胺，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00781
类似于实施例40b)制备该化合物。产量：54mg。
MS：M+H+＝349.1。
实施例43
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)异烟酰胺，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00782
类似于实施例40b)制备该化合物。产量：52mg。
MS：M+H+＝343.1。
实施例44
3-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，盐酸盐
Figure S2006800228986D00783
类似于实施例1d)，将100mg(0.32mmol)的甲磺酸2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙酯与35.4mg(0.35mmol)的咪唑烷-2，4-二酮反应。盐酸盐是通过将产物溶于盐酸中并且冻干来制备。产量：58mg。
MS：M+H+＝316.1。
实施例45
N-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00784
a)2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙胺
将189mg(0.52mmol)的2-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)异吲哚-1，3-二酮和236mg(4.72mmol)的水合肼(24％)在10mL的乙醇中在回流下搅拌7小时。冷却后将残留物过滤，洗涤并且干燥。产量：165mg。
MS：M+H+＝233.3。
b)N-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸盐
将59.9mg(0.26mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙胺和52.2mg(0.52mmol)的三乙胺在5mL的二氯甲烷中、在室温下搅拌。缓慢加入31.6mg(0.31mmol)的乙酸酐。将混合物搅拌4小时，用水洗涤、蒸发并且经色谱(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：17mg。
MS：M+H+＝275.1。
实施例46
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00791
类似于实施例1d)，将69mg(0.226mmol)的甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙酯与43.44mg(0.339mmol)的5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮在2.7mg(0.34mmol)的氢化锂的存在下反应。产量：37mg。
MS：M+H+＝342.12。
实施例47
N-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐
将28.9mg(0.24mmol)的苯甲酸、49.9mg(0.21mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙胺、89.9mg(0.27mmol)的N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐和65.2mg(0.64mmol)的三乙胺在8mL的DMF中、在室温下搅拌2小时并且在40℃下搅拌3小时。将溶剂通过蒸发除去并且将残留物用乙酸乙酯和水处理。将有机层蒸发并且经色谱(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：27mg。
MS：M+H+＝337.1。
实施例48
环丙烷甲酸(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)酰胺，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00801
类似于实施例47，将20.36mg(0.24mmol)的环丙烷甲酸和49.94mg(0.21mmol)的2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙胺反应。产量：15mg。
MS：M+H+＝301.2。
实施例49
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)唑烷-2-酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00802
类似于实施例12b)制备该化合物。产量：22mg。
MS：M+H+＝301.0。
实施例50
1-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
Figure S2006800228986D00803
a)1-(2-(6-溴吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮
将10g(58mmol)的3-羟基-6-溴吡啶溶于40mL的DMF中并且用2.76g(69mmol)的氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液)处理。在室温下搅拌1小时后，加入20mg的4-二甲基氨基吡啶并且将混合物用16.53g(74.8mmol)的甲磺酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯处理并且加热至100℃达3小时。随后，将溶剂蒸发并且将残留物溶于水中，并且用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机相干燥并且蒸干。将剩余的物质经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化，接着经制备HPLC(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化，得到10.8g标题化合物。
b)1-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐
将150mg(0.5mmol)的1-(2-(6-溴吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮、96mg(0.55mmol)的3-氯-4-氟苯基硼酸和152mg(0.5mmol)的氟化铯在氩气气氛下溶于5mL的2份无水1，2-二甲氧基乙烷和1份无水甲醇的混合物中，并且用34.2mg(0.09mmol)的四(三苯膦)钯处理。将混合物在150℃的微波反应器(Smith Synthesizer，Personal Chemistry)中加热3分钟，将溶剂蒸发并且将残留物溶于20mL的乙酸乙酯中。将溶液用碳酸氢钠溶液萃取一次，干燥并且蒸干。将剩余的物质经制备HPLC(RP 18，含0.1％的TFA的乙腈/水)纯化。产量：42mg(24％)。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ(ppm)＝2.65(s，4H)，3.75(m，2H)，4.25(m，2H)，7.48(m，2H)，7.50-7.65(m，1H)，7.98(m，1H)，8.05(m，1H)，8.22(d，1H)，8.33(s，1H)。
MS：M+H+＝349。
HPLC保留时间：1.72分钟(方法HPLC A)。
根据实施例50中描述的方法，通过用式R50-B(OH)2的不同硼酸代替步骤b)中使用的3-氯-4-氟苯基硼酸，制备实施例51至87的1-(2-(6-R50-吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，其是式Ie化合物，其中芳族或杂芳族基团R50如表1中说明。
Figure S2006800228986D00811
实施例51至87的化合物是以其三氟乙酸盐形式获得的。制备的化合物的名称是通过将式Ie化合物的通用名1-(2-(6-R50-吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮中的标识符R50用表1中给出的R50的含义代替获得的，根据命名法任选允许名称的修饰。例如，在实施例51情况下，其中R50是6-氟吡啶-3-基，制备的式If化合物
Figure S2006800228986D00821
因此是1-(2-(6-(6-氟吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐，其还可以命名为1-(2-(6’-氟-[2，3’]联吡啶基-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐，或1-(2-(6’-氟-[2，3’-联吡啶]-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐，并且在实施例60情况下，制备的式Ig化合物是1-(2-(6-(2，3-二氯-苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐，并且在实施例64情况下，制备的化合物是1-(2-(6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，三氟乙酸盐，其还可以命名为3-(5-(2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)苄腈，三氟乙酸盐。表1中给出的HPLC保留时间是根据方法HPLC A确定的。
表1：式Ie的实施例化合物
  实施例号   R50   MSM+H+   HPLC保留时间(分钟)
  515253545556575859   6-氟吡啶-3-基4-甲基噻吩-2-基3，4，5-三氟苯基3-三氟甲氧基苯基2-三氟甲氧基苯基6-甲氧基吡啶-3-基吡啶-3-基喹啉-8-基4-三氟甲氧基苯基   316317351381381328298348381   1.451.641.771.771.661.380.611.32
  60616263646566676869707172737475767778798081828384858687   2，3-二氯苯基2，4-二氟苯基3，4-二甲氧基苯基4-氰基苯基3-氰基苯基萘-2-基萘-1-基3-乙酰基氨基苯基2-三氟甲基苯基4-三氟甲基苯基3，5-二氯苯基3-三氟甲基苯基4-甲基磺酰基氨基苯基3，4-二氟苯基3，5-二氟苯基4-叔丁基苯基4-乙氧基苯基2-氟吡啶-3-基2，5-二氟苯基4-二甲基氨基苯基3-氯吡啶-4-基3-甲基磺酰基氨基苯基5-氰基噻吩-2-基3，5-二甲基异唑-4-基3-氟吡啶-4-基4-氟-2-甲基苯基4-氟-3-甲基苯基嘧啶-5-基   365333357322322347347354365365365365390333333353341316333340332390328316316329329299   1.751.661.381.661.651.701.571.331.691.811.871.751.291.741.781.721.531.431.321.391.321.701.261.371.360.96
式Ie化合物样品的1H-NMR数据(在D6-DMSO中确定)：
实施例60：δ(ppm)＝2.65(s，4H)，3.75(m，2H)，4.25(m，2H)，7.45(m，1H)，7.5(m，2H)，7.64(d，1H)，7.68(m，1H)，8,34(s，1H)。
实施例73：δ(ppm)＝2.65(s，4H)，3.75(m，2H)，4.25(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.38(m，1H)，7.96(d，1H)，8.06(m，1H)，8,30(s，1H)。
实施例86：δ(ppm)＝2.28(s，3H)2.65(s，4H)，3.78(m，2H)，4.22(m，2H)，7.20(t，1H)，7.46(d，1H)，7.83(m，1H)，7.90(d，1H)，7.94(m，1H)，8.30(s，1H)。
生物活性确定
A)eNOS转录的激活
eNOS转录的激活如Li等人，“Activation of protein kinase C alphaand/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxidesynthase gene”，Mol.Pharmacol.53(1998)630详细地描述的方法测定。简而言之，将eNOS基因的起始密码子的5’端3.5kB长片段克隆、测序并且克隆到荧光虫荧光素酶表达质粒中以通过报道基因的活性来监测eNOS启动子的激活。将稳定转染的并且表达该启动子-报道基因构件的人内皮细胞系用于化合物试验中。将细胞与化合物培养18小时。
将所有化合物溶于无茵二甲亚砜(DMSO)中。完全培养基中DMSO的终浓度允许是0.5％。根据商家的说明书使用标准荧光素酶分析系统(Promega，Cat.No.E150)测定这些细胞中报道基因表达的诱导作用。将与化合物培养的细胞中的荧光素酶诱导作用与那些单独与溶剂培养的相比较。两者活性比值(转录诱导比值，TIR)作为化合物浓度的函数作图。典型的是，TIR值起点在低浓度、比值为1(表示没有化合物作用)，并且延伸上升至最大TIR值，TIR(max)，其表示eNOS转录的增加。通过图解确定转录诱导比值的EC50值作为化合物浓度的函数。
本发明的许多化合物通过上面描述的分析试验并且发现能增加蛋白质的转录。通常，试验的化合物表现出的EC50值小于约50μM。优选的化合物(包括实施例7、17、34、64、66的化合物)例如表现出的EC50值从约5μM至约0.5μM。更优选的化合物(包括实施例18、25、50、52、86的化合物)例如表现出的EC50值小于约0.5μM。
化合物对eNOS转录的作用在基于eNOS蛋白检测的第二分析中得到证实。根据标准方法分离并且培养原代人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)。将融合细胞与化合物培养18小时并且通过定量蛋白质印迹法确定化合物对eNOS蛋白表达的作用。化合物培养后，将HUVEC在冰冷的包含10mMTris-HCl、pH 8.0、1％SDS和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液中裂解。将裂解物进行标准变性聚丙烯酰胺凝胶电泳并且印迹到硝酸纤维素膜上。使用特异的单克隆一抗(Transduction Laboratories，UK)和碱性磷酸酶标记的二抗(Jackson Labs)，特异的eNOS蛋白条带可见并且基于化学荧光检测方法来定量。
式I和Ia化合物的作用也可以在以下的动物模型(动物实验根据德国动物保护法以及the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals ofthe US National Institutes of Health给出的关于试验动物应用的指导方针进行)中研究。
动物和处理(实验B-D)
使用ApoE和eNOS缺陷小鼠(C57BL/6J background，JacksonLaboratory，Bar Harbor，Me)。所有动物为10至12周龄并且体重22至28g。手术之前三天将小鼠分成4组(apoE对照组，n＝10至12；apoE+试验化合物组，n＝10至12；eNOS对照组，n＝10至12；eNOS+试验化合物组，n＝10至12)并且接受标准啮齿类食物(包含4％的脂肪和0.001％的胆固醇；在以下将其称为安慰剂组)或标准啮齿类食物+试验化合物(10或30mg/kg/天口服)。
B)在ApoE敲除小鼠中的抗高血压作用
使用计算机化的尾部套囊系统(Visitech Systems，Apex，Nc)确定有意识小鼠的血压。在用试验化合物处理ApoE缺陷小鼠和eNOS缺陷小鼠之后，将血压与用安慰剂处理获得的结果相比较。
C)新内膜形成和动脉粥样化形成的抑制(股动脉套囊)
用不同化合物(10mg/kg/天，压缩在食物中)处理ApoE缺陷小鼠3天之后，通过腹膜内注射戊巴比妥(60mg/kg)将动物麻醉，随后肌内注射赛拉嗪(2mg/kg)，并且将套囊放置在股动脉周围，如Morio等人(J Clin.Invest.101(1998)1225)描述的。简而言之，将左股动脉切开。将PE 50管(内径0.56mm，外径0.965mm，Becton Dickinson，Mountain View，Ca)制成的非闭合的2.0mm聚乙烯套囊放置在动脉周围并且用两条7-0缝线将其连接起来。将右股动脉与周围组织分离但是不放置套囊。手术后用不同化合物连续处理14天。然后将动物处死。取主动脉通过定量蛋白质印迹法测量血管eNOS表达。收集两侧股动脉，在福尔马林中固定并且包埋于石蜡中。从左股动脉的套囊部分以及右动脉的相应部分切成20个横切片(10μm)。将切片进行标准的苏木精-伊红染色。使用图像分析计算机程序(LeicaQWin，Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)进行形态测定分析。对于每个横切片，测定其内腔、新内膜和中膜的面积。总之，新内膜定义为内腔和内弹性膜之间的面积，并且中膜定义为内和外弹性膜之间的面积。新内膜的面积和中膜的面积之间的比值表示为新内膜/中膜比值。将化合物组获得的结果与安慰剂组获得的结果相比较。
D)在慢性治疗中预防动脉粥样硬化斑块形成
将ApoE缺陷小鼠用压缩在食物中的不同化合物处理16周并且将其最后处死。从每只小鼠中取出主动脉，在福尔马林中固定并且包埋于石蜡中。斑块形成通过主动脉(从主动脉弓到隔膜)中脂质损伤形成来测量并且通过油红O染色进行分析。为了定量不同化合物对血管eNOS表达的作用，在本试验中使用股动脉。将化合物组获得的结果与安慰剂组获得的结果相比较。
D)患病ApoE缺陷小鼠中冠脉功能的改善
在该试验中使用年长的雄性野生型C57BL/6J小鼠(Charles RiverWiga GmbH，Sulzfeld)和6个月龄并且体重28至36g的apoE缺陷小鼠(C57BL/6J background，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。将小鼠分成3组(C57BL/6J组，n＝8；apoE对照组，n＝8；apoE+不同化合物组，n＝8)并且接受8周的标准啮齿类食物(包含4％的脂肪和0.001％的胆固醇)或标准啮齿类食物+不同化合物(30mg/kg/天口服)。用戊巴比妥钠(100mg/kg腹膜内)将小鼠麻醉并且迅速切除心脏并且放置在冰冷的灌注缓冲液中。将主动脉插管并且与灌注器(Hugo Sachs Electronics，Freiburg，Germany)相连，将灌注器以60mm Hg的持续灌注压立刻启动。用改良的Krebs碳酸氢盐缓冲液(用95％的O2和5％的CO2平衡并且维持在37.5℃)以逆流形式对心脏进行灌注。将有斜面的小管(PE 50)通过肺静脉到达左心室并且穿过心室壁，通过沟末端固定在尖端并且连接到顶部-微量测压计(Millar 1.4French)。通过相同的肺静脉插管到左心房并且将心脏转换到工作模式，持续前负荷压力为10mm Hg并且后负荷压力为60mm Hg。使用超声流量探测器(HSE/Transonic Systems Inc.)连续测量主动脉流出量和心房流入量。计算冠脉流量作为心房流量和主动脉流量间的差异。在样本率为1000Hz下将所有血液动力学数据数字化并且用PC应用专业化软件(HEM，Notocord)记录。
将心脏稳定30分钟。在稳定状态下并且在容量和压力负荷下测量所有功能血液动力学数据。通过改变前负荷压力来绘制左心室功能曲线。为了采集前负荷曲线，将后负荷设定在60mm Hg并且在5至25mm Hg范围内将前负荷步幅调至5mm Hg。将心脏稳定在压力和容量负荷之间的基线状态。

Claims (16)

1.任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I化合物或其生理学可接受的盐
Figure S2006800228986C00011
其中
A选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有的CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11，并且Y键合到基团Het上；
Het是5元或6元单环芳族基团，其包含一个或两个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员，并且其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O和NH；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至10元、单环或二环、饱和或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个或两个相同或不同的选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，条件是系列O、S、SO和SO2中的两个环成员不能存在于相邻的环位置，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，它们全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧基、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R4选自(C1-C4)-烷基和氟；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧代、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧基、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R11选自氢、(C1-C4)-烷基和((C1-C4)-烷基)-CO-；
R12选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R13选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基团R13是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
杂芳基是5元或6元、单环芳族基团，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员；
n是0、1或2，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
条件是基团-N(R2)-CO-R1不能是未取代的2-氧代吡咯烷-1-基或未取代的2-氧代咪唑啉-1-基，如果同时基团R3-X-Het是下式基团
Figure S2006800228986C00031
其中基团连接到基团A上的键通过吡啶环2-位开始的线表示，并且其中R90选自咪唑-1-基、异唑-5-基、异噻唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、吡嗪-2-基和吡唑-3-基，它们全部可以被(C1-C4)-烷基取代，并且其可以在吡啶环上被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和卤素的至多四个取代基取代；
并且条件是基团-N(R2)-CO-R1不能是下式的1，3-二氧代异吲哚-2-基
Figure S2006800228986C00032
其中基团连接到基团A上的键通过氮原子开始的线表示。
2.权利要求1要求的化合物或其生理学可接受的盐，其中
R3选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、异唑和噻吩基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-。
3.权利要求1至2中任意一项要求的化合物或其生理学可接受的盐，其中
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-。
4.权利要求1至3中任意一项要求的化合物或其生理学可接受的盐，其中
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中Y选自O和NH并且Y键合到基团Het上；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，并且其中咪唑二基的一个环氮原子带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X选自直接的键和O；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成饱和或不饱和的、单环4元至7元环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个选自NR12、O和S的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧代；
R12选自H和(C1-C4)-烷基-。
5.权利要求1至4中任意一项要求的化合物或其生理学可接受的盐，其中X是直接的键。
6.权利要求1至5中任意一项要求的化合物或其生理学可接受的盐，其中Het是吡啶二基或噻唑二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
7.权利要求1至6中任意一项要求的化合物或其生理学可接受的盐，其中
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中Y选自O和NH并且Y键合到基团Het上；
Het是吡啶二基或噻唑二基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X是直接的键；
R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成饱和或不饱和的、单环4元至7元环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个选自NR12、O和S的其它杂环成员，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3是苯基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R5选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧代；
R12选自H和(C1-C4)-烷基-。
8.权利要求7中要求的化合物或其生理学可接受的盐，其中Het是吡啶二基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
9.权利要求1、2、5和6中任意一项要求的化合物，选自
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，
4-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2，6-二酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环庚烷-2-酮，
4-(3-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)硫代吗啉-3-酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，
3-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)吡咯烷-2，5-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环丁烷-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环庚烷-2-酮，
4-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-4H-[1，4]噻嗪-3-酮，
3-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-2，6-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮，
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)氮杂环丁烷-2-酮，
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡啶-2-酮，
4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-4H-[1，4]噻嗪-3-酮，
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-2-酮，
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)氮杂环丁烷-2-酮，
1-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基-)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
3-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，
3-(2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，
1-(2-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮，
1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮，
3-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙基)唑烷-2-酮，
1-(2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(6-氟吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(萘-2-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(萘-1-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-乙酰基氨基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2-氟吡啶-3-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-二甲基氨基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-氯吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(5-氰基噻吩-2-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
1-(2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，以及
1-(2-(6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮，
或其生理学可接受的盐。
10.制备权利要求1至9中任意一项要求的化合物或其生理学可接受的盐的方法，其中A是-Y-CH2-CH2-(式Ib化合物)，该方法包括将式IV化合物与式V化合物反应，
Figure S2006800228986C00081
其中Het、X、Y、R1、R2和R3如权利要求1至9中定义的，另外，任何官能团可以以保护形式或以前体基团形式存在，并且L1是可亲核取代的离去基团。
11.权利要求1至9中任意一项要求的化合物或其生理学可接受的盐，其用作药物。
12.药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的至少一种权利要求1至9中任意一项要求的化合物和/或其生理学可接受的盐以及可药用载体。
13.任何其立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式Ia化合物或其生理学可接受的盐在制备用于刺激内皮NO合成酶的表达的药物中的用途
Figure S2006800228986C00082
其中
A选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有的CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11，并且Y键合到基团Het上；
Het是5元至10元、单环或二环芳族基团，其包含一个或多个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员，并且其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)，或X不存在并且在这种情况下代表基团R3的苯基、萘基或杂芳基与基团Het稠合；
R1和R2彼此独立地选自(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-链烯基、(C3-C10)-炔基、(C3-C10)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2还可以是氢，其中基团(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-链烯基和(C3-C10)-炔基全部可以被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团CnH2n全部可以被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，并且所有的苯基、萘基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者R1和R2以及带有它们的N-CO基团一起形成4元至10元、单环或二环、饱和或不饱和的环，其除了环氮原子是N-CO基团的部分外，可以包含一个或两个相同或不同的选自N、NR12、O、S、SO和SO2的其它杂环成员，条件是系列O、S、SO和SO2中的两个环成员不能存在于相邻的环位置，其中通过R1和R2以及带有它们的N-CO基团形成的环可以被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，其全部可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧基、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、((C1-C6)-烷基)-SO2NH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；
R4选自(C1-C6)-烷基、氟和氧代；
R5选自卤素、(C1-C6)-烷基、苯基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中苯基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R6选自氟、OH、氧代、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基巯基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3；
R7选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧基、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、氧代、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、可以被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧基、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；其中所有的苯基和杂芳基可以彼此独立地被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R11选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-和杂芳基-CnH2n-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R12选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C6)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；
R13选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可以被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，其中所有的基团R13是彼此独立的并且可以是相同的或不同的；
杂芳基是5元至10元、单环或二环芳族基团，其包含一个或多个相同或不同的选自N、NR13、O和S的杂环成员；
n是0、1、2或3，其中所有数值n是彼此独立的并且可以是相同的或不同的。
14.权利要求13定义的化合物或其生理学可接受的盐在制备用于治疗心血管疾病、稳定或不稳定的心绞痛、冠心病、冠状动脉病、普林兹梅塔尔心绞痛、急性冠脉综合征、心功能不全、心力衰竭、心肌梗死、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后内皮损伤、高血压、原发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室性心律失常、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、视网膜病变、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆表现受限或学习能力受限，或用于降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管的风险的药物中的用途。
15.权利要求13至14中任意一项要求的用途，其中在式Ia化合物或其生理学可接受的盐中
A选自-CH2-CH2-CH2-和-Y-CH2-CH2-，其中所有CH2基团可以被一个或多个相同或不同的取代基R4取代，并且其中Y选自O、S和NR11并且Y键合到基团Het上；
Het选自吡啶二基和噻唑二基，其可以被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X是直接的键。
16.权利要求13至14中任意一项要求的用途，其中式Ia化合物是如权利要求1至9中任意一项定义的式I化合物或其生理学可接受的盐。
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