KR20080027801A - 포화된 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴-치환된 아미드 및약제로서의 이의 용도 - Google Patents

포화된 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴-치환된 아미드 및약제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080027801A
KR20080027801A KR1020077030929A KR20077030929A KR20080027801A KR 20080027801 A KR20080027801 A KR 20080027801A KR 1020077030929 A KR1020077030929 A KR 1020077030929A KR 20077030929 A KR20077030929 A KR 20077030929A KR 20080027801 A KR20080027801 A KR 20080027801A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
pyridin
group
substituted
dione
Prior art date
Application number
KR1020077030929A
Other languages
English (en)
Inventor
하르트무트 슈트로벨
파울루스 볼파르트
게르하르트 졸러
데이비드 윌리암 윌
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20080027801A publication Critical patent/KR20080027801A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 내피 산화질소(NO) 신타제의 전사를 조절하고, 유용한 약제학적으로 활성인 화합물인 화학식 I의 N-알킬아미드에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007094796196-PCT00079
상기 화학식 I에서,
A, Het, X, R1, R2 및 R3는 청구항에 기재된 의미를 갖는다.
특히, 화학식 I의 화합물은 효소 내피 NO 신타제 발현을 상향조절하고, 당해 효소의 증가된 발현 및 증가된 NO 수준 또는 감소된 NO 수준의 정상화를 목적으로 하는 상태에 적용할 수 있다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 내피 NO 신타제의 발현을 자극하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 또는 심혈관 질환, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 혈전증, 관상동맥질환, 고혈압 및 심부전증을 포함하는 다양한 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
내피 산화질소 신타제, N-알킬아미드, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 혈전증

Description

포화된 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴-치환된 아미드 및 약제로서의 이의 용도{Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 내피 산화질소(NO) 신타제의 전사를 조절하고, 유용한 약리학적 활성 화합물인 화학식 I의 N-알킬아미드에 관한 것이다.
Figure 112007094796196-PCT00001
상기 화학식 I에서,
A, Het, X, R1, R2 및 R3은 하기한 의미를 갖는다.
특히, 화학식 I의 화합물은 효소 내피 NO 신타제의 발현을 상향조절하고, 당해 효소의 증가된 발현 및 증가된 NO 수준 또는 감소된 NO 수준의 정상화를 목적으로 하는 상태에 적용할 수 있다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 내피 NO 신타제의 발현을 자극하기 위한 또는 심혈관 질환, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 혈전증, 관상동맥질환, 고혈압 및 심부전증을 포함하는 다양한 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
내피 NO 신타제(eNOS, NOS-III)는 아르기닌의 산화에 의해 산화질소(NO)를 생성하는 3개의 동종효소의 그룹에 속한다. 내피로 방출되는 NO는 다수의 주요 심장혈관 기작에서 상당히 중요하다. 이는 혈관 확장 효과를 갖고, 혈소판 응집, 백혈구의 내피 부착 및 내막 평활근 세포의 증식을 억제한다.
내피 NO 신타제는 전사 및 전사후 수준 둘 다에서 생리학적 및 병리생리학적 조절을 한다. 내피에 이미 존재하는 효소는 특정 아미노산의 인산화를 통해서 뿐만 아니라 특정 단백질과의 직접 상호작용을 통해서 칼슘-의존성 및 칼슘-비의존성 작용을 수행할 수 있다. 이의 통상의 일과성 NO 방출의 자극제는 세포외 아르기닌, 17β-에스트로겐 및 혈류에 의해 내피의 장관벽에 가해진 기계적인 기작(전단 응력)이다. 후자는 추가로 eNOS를 전사 수준에서 정상화되게 한다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조: Sessa et al., Circ. Research 74(1994) 349]에는 운동 훈련 및 이와 관련된 전단 응력의 증가를 통해 현저한 eNOS의 증가를 수득할 수 있음이 기재되어 있다.
생체내에서 전사후 수준에서의 조절이 관련있는지는 명백하게 입증되지 않았다. 따라서, 예를 들면, 아르기닌의 높은 투여량은 심혈관 질환 환자의 내피-의존적 혈관이완을 단지 일시적으로 개선시킨다.
한편으로는, eNOS 단백질의 상향 조절의 중요성은 과학적으로 받아들여 진다. 따라서, HMG-CoA 환원효소 억제제 심바스탄틴의 보호 특성은 지질 감소 효과 이외에, 일부 생체내 eNOS 발현의 증가에도 기여할 수 있다는 것을 밝혀내었다[참 조: Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(1998) 8880]. 일본 사람들에서, eNOS 유전자의 5'-플랭킹 영역("eNOS 프로모터")내 단일 점 돌연변이, 및 이와 관련된 eNOS 유전자 전사율의 감소가 관상동맥 수축 위험의 증가와 관련된다는 것이 추가로 공지되어 있다[참조: Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864].
따라서, eNOS 조절의 전사 및 전사후 기작이 다수의 질환, 특히 심혈관 질환에 심각한 장애를 일으킨다는 것이 최근의 가설이다. 광범위한 심혈관 질환의 상당한 초기 단계에서 조차, 내피 내층 혈관에서 이러한 유형의 기능장애가 생체활성 NO의 결핍을 유도할 수 있고, 이는 측정할 수 있는 병리생리학적 및 형태학적 변화 형태에서 질환의 진행으로서 나타난다. 따라서, 초기 죽종형성에서 결정적인 단계는 내피 NO 방출의 감소, 예를 들면, 저밀도 지질단백질의 산화, 혈관 내막에서 단핵세포의 점증 및 분해, 및 내막 세포의 증식에 의해 가속화된다. 죽종형성의 결과로 혈관의 안쪽에 플라크가 형성되고, 이는 차례로 전단 응력의 감소를 통하여 내피 NO 방출의 추가의 감소 및 병리학에서의 추가의 악화를 야기할 수 있다. 또한, 내피 NO는 혈관확장제이므로, 이의 감소는 종종 고혈압을 야기하고, 이는 독립적인 위험 인자로서 추가의 기관 손상을 또한 야기할 수 있다.
따라서, 이러한 질환의 치료를 위한 치료학적 접근의 목적은 내피 NO 발현을 증가시켜 이러한 일련의 발병을 저지하는 것이어야 한다. 앞서 손상된 혈관에서 시험관내 NO 신타제의 과발현을 야기하는 유전자 전이 실험은 사실상 기술된 과정을 방해할 수 있으므로, 이러한 접근법을 수정해야 할 증거이다[참조: Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329].
세포 배양에서 eNOS 전사 및 발현에 직접적인 효과를 나타낼 수 있는 몇몇의 저분자량 화합물은 당해 문헌에 기재되어 있다. 상기한 이들 스타틴은 부작용으로서 생체내에 eNOS의 증가를 나타낼 수 있다. 그러나, 이러한 물질 부류의 부작용을 공지된 범위에서 볼 때, 이러한 효과가 어느 정도까지 독물학적으로 문제가 되지 않는 용량으로 존재하는지는 분명하지 않다. 리아오 등(Liao et al.)은 WO99/47153 및 WO00/03746에서 내피 세포의 eNOS를 증가시키고, 예를 들면, 졸증 또는 폐동맥 고혈압과 같은 각종 질환의 치료를 위한 액틴 세포골격의 조직화에 영향을 주는 rhoGTPase 억제제 및 제제의 사용을 청구하고 있지만, 이를 성취하는 구체적인 방법을 나타내지 않았다. 내피 NO 신타제의 발현을 상향조절하는 특정 아미드 유도체, 특히 사이클로알킬 환이 벤젠 환 또는 헤테로방향족 환에 융합된 N-사이클로알킬 아미드는 WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546, WO 02/064565, WO 2004/014369, WO 2004/014372 및 WO 2004/014842에 기재되어 있다. 내피 NO 신타제의 발현을 상향 조절하는 특정한 트리아자- 및 테트라아자-안트라센디온 유도체는 WO 2004/094425에 기술되어 있다. 여전히 내피 NO 신타제의 발현을 상향조절하고, 우수한 특성 프로파일을 갖고, 다양한 질환, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환 또는 심부전증의 치료를 위한 약제로서 유용한 추가의 화합물의 필요성이 존재한다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 내피 NO 신타제의 전사 조절제이고, 특히 eNOS의 발현을 자극하거나 상향조절하고, 다양한 질환, 예를 들면, 언급된 심혈관 질환의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
화학식 I에 의해 포함되는 특정 화합물은 이미 기술되어 있다. JP 2004- 262890에서, 화합물은 아라키돈산으로부터 20-하이드록시에이코사테트라에엔산(= 20-HETE)의 합성을 억제하는 것으로 기술되어 있고, 치환된 중심 벤젠 환 또는 피리딘 환을 포함한다. 중심 환은 헤테로사이클릭 그룹을 포함하고, 중심 피리딘 환이 5-위치에 존재하고, 추가의 광범위한 구조적 다양성으로 중심 피리딘 환이 2-위치에 존재한다. 당해 추가의 그룹은 이들 중에서 치환되지 않은 이미다졸린-2-온-1-일 그룹일 수 있고, 2-옥소이미다졸린-1-일 그룹, 또는 알킬옥시 그룹을 통해 중심 환에 결합된 치환되지 않은 2-옥소피롤리딘-1-일 그룹를 의미한다. 화학식 I의 화합물은 R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 다음 화학식을 형성하고,
Figure 112007094796196-PCT00002
즉, 화합물(여기서, 그룹 N(R2)-CO-R1은 프탈이미도 그룹이고, 당해 그룹은 1,3-디옥소이소인돌-2-일 그룹 또는 1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일 그룹 또는 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일 그룹로 지정된다)은 다수의 문헌, 예를 들면, DE 1913471, GB 1341375, US 5190589, US 5547972 및 문헌[참조: Lipinski et al., J. Med. Chem. 29 (1986) 2154]에 기재되어 있다. 이러한 프탈이미도 화합물은 통상적으로 가브리엘(Gabriel) 반응을 사용하는 아미노 그룹 -NH2를 포함하는 각 화합물의 합성에서 중간체이거나, 이러한 아미노 화합물의 보호된 형태이다.
다른 문헌에서, 화학식 I에 의해 포함되는 특정 화합물(여기서, R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 환을 형성하는 것은 아니다)은, 예를 들면, US 5292732에서 1-(2-아실아미노에틸)피롤은 피롤로피라진을 억제하는 모노아민 옥시다제의 합성에서 중간체인 것으로 기재되어 있다. JP 44-29656에서, 4-(ω-아실아미노알킬)이속사졸은 진통, 진해, 해열 및 소염성 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있다. US 3655684에서, 3-(2-아실아미노에틸)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸은 항경련 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있다. 옥사알킬아미노, 아미노알킬아미노, 옥사알킬옥시, 아실옥시알킬아미노, 아실아미노알킬아미노 또는 아실옥시알킬옥시 그룹을 2-위치에서 포함하고, 피리딘-4-일 그룹 또는 알킬옥시-치환된 페닐 그룹을 5-위치에 포함하는 특정한 3-시아노피리딘은 강심제 활성을 나타내고, 이에 포함되는 특정한 화학식 I의 화합물(여기서, A는 그룹 NHCH2CH2이고, 이의 질소원자는 그룹 Het에 부착되고, Het는 피리디닐 그룹이고, 이는 2-위치에 그룹 A를 포함하고, 시아노에 의해 3-위치에서 치환되고, X는 직접 결합이고, R3은 피리딘-4-일이고, 이는 Het를 나타내는 피리디닐 그룹의 5-위치에 부착되고, R2는 수소이고, R1은 메틸 또는 에틸 또는 피리딘-3-일이다)는 문헌[참조: Hagen et al., Pharmazie 45 (1990) 343 and EP 200024]에 기재되어 있다. 이들 공지된 화학식 I의 화합물의 전사 또는 eNOS의 발현에서 자극 효과 및 이러한 효과를 기준으로 하는 질환의 치 료용 용도는 기술된 적이 없다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물이다,
화학식 I
Figure 112007094796196-PCT00003
상기 화학식 I에서,
A는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고,
X는 직접 결합, CH2, O 및 NH로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하는데, 이때 당해 환은 N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 이외에, 동일하거나 상이한 N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 단, 시리즈 O, S, SO 및 SO2로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
R3은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 모두 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 (C1-C4)-알킬 및 불소로부터 선택되고;
R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알 킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R11은 수소, (C1-C4)-알킬 및 ((C1-C4)-알킬)-CO-로부터 선택되고;
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-로부터 선택되고, 여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 모든 그룹 R13은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
헤테로아릴은 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고;
n은 0, 1 또는 2이고, 여기서, 모든 수 n은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
단, 동시에 그룹 R3X-Het가 화학식
Figure 112007094796196-PCT00004
인 경우, 그룹 N(R2)-CO-R1는 치환되지 않은 2-옥소피롤리딘-1-일 그룹 또는 치환되지 않은 2-옥소이미다졸린-1-일 그룹일 수 없고,
여기서, 그룹 A에 연결된 그룹을 통한 결합은 피리딘 환의 2-위치에서 출발 하는 선에 의해 도시되고, 여기서, R90은 이미다졸-1-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 피라진-2-일 및 피라졸-3-일로부터 선택되고, 이들은 (C1-C4)-알킬에 의해 모두 치환될 수 있고, 피리딘 환에서 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 할로겐으로부터 선택된 4개 이하의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
단, 그룹 N(R2)-CO-R1은 화학식
Figure 112007094796196-PCT00005
의 1,3-디옥소이소인돌-2-일 그룹일 수 없고,
여기서, 그룹 A에 연결된 그룹을 통한 결합은 질소원자에서 출발하는 선에 의해 도시된다.
본 발명의 주제는 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 내피 NO 신타제의 발현을 자극하기 위한 또는 이러한 자극, 또는 NO 수준의 증가를 목적으로 하는 질환, 예를 들면, 심혈관 장애, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환 또는 심부전증 또는 본원에 언급된 다른 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도이다.
화학식 Ia
Figure 112007094796196-PCT00006
상기 화학식 I에서,
A는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 그룹이고,
X는 직접 결합, CH2, O, S, NH 및 N((C1-C4)-알킬)로부터 선택되거나, X는 부재하고, R3을 나타내는 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹은 그룹 Het에 융합되고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-알케닐, (C3-C10)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 나프탈레닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-로부터 선택되고, R2는 추가로 수소일 수 있고, 여기서, 그룹 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-알케닐 및 (C3-C10)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6에 의해 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n은 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로 부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 모든 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7에 의해 치환될 수 있고, 또는
R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하는데, 이때 당해 환은 N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 이외에, 동일하거나 상이할 수 있는 N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 단, 시리즈 O, S, SO 및 SO2로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
R3은 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, ((C1-C6)-알킬)-SO2NH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2-, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R4는 (C1-C6)-알킬, 불소 및 옥소로부터 선택되고;
R5는 할로겐, (C1-C6)-알킬, 페닐-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R6은 불소, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택되고;
R7은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상 의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R11은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C6)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO- 및 헤테로아릴-CnH2n-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C6)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C6)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-로부터 선택되고, 여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 모든 그룹 R13은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
헤테로아릴은 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 그룹이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고, 여기서, 모든 수 n은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물에서, 그룹, 치환체, 헤테로 환 원, 수, 그외 특성, 예를 들면, R4, R5, R6, R7, R8, R12, R13, 알킬 그룹, 수 n 등이 수회 사용될 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 지시된 의미를 가질 수 있고, 각각의 경우 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노 그룹에서, 예를 들면, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 선형, 즉, 직쇄, 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들이 다른 그룹, 예를 들면, 알킬옥시 그룹(= 알콕시 그룹, 즉, 알킬 그룹), 알킬옥시카보닐 그룹 또는 알킬-치환된 아미노 그룹의 일부인 경우, 또는 이들이 치환되는 경우 적용된다. 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 목적하는 위치에 위치할 수 있는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의, 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이들 그룹의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 또는 3,3-디메틸부틸. 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹은 바람직하게는 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을, 각각 포 함하고, 이들 결합은 그룹의 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 알케닐 및 알키닐의 예는 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(= 아릴), 부트-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 4-메틸헥스-4-에닐, 데크-3-에닐, 데크-9-에닐, 프로프-2-이닐(= 프로파길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 헥스-4-이닐 또는 헥스-5-이닐이다.
적용되는 경우, 알킬 그룹에 관련된 상기한 설명은 상응하게 이가 알킬 그룹, 즉, 알칸디일 그룹 및 알킬렌 그룹, 예를 들면, 메틸렌 그룹 -CH2- 및 폴리메틸렌 그룹 -CH2-CH2- 및 그룹 A에 존재하는 CH2-CH2-CH2-, 및 이가 알킬렌디옥시 그룹, 예를 들면, O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-, 및 그룹 CnH2n에 적용되고, 이는 또한 선형 또는 측쇄이거나/이고, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의, 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이들 치환체는 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 물론, 치환체의 수는 일반적으로 치환체에 의해 대체될 수 있는 치환되지 않는 모 시스템에서 수소원자의 수를 넘지 않을 수 있고, 예를 들면, CH2 그룹의 경우 단지 1개 또는 2개일 수 있다. 그룹 CnH2n(여기서, 수 n은 1, 2, 또는 3이다)의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)이다. 수 n이 0인 그룹 CnH2에서, 그룹 CnH2n에 부착된 2개의 그룹은 직접적으로 단일 결합을 통해 서로 연결된다. 유사하게는, 그룹 X가 직접 결합인 경우, 그룹 R3 및 Het는 직접적으로 단일 결합을 통해 서로 연결된다.
사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다. 치환된 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의, 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이들 치환체는 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 일반적으로, 다른 명시된 치환체 이외에, 모든 사이클로알킬 그룹은 또한 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의, 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면, 메틸 치환체를 포함할 수 있고, 이들 치환체는 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이다.
치환되지 않거나 치환된 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴과 같은 그룹이 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 경우, 일반적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개 동일하거나 상이한 치환체를 포함할 수 있고, 예를 들면. 이들 치환체는 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 치환된 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자 상 및/또는 적합한 환 질소 원자 상에 치환될 수 있고, 즉, 환 시스템에서 환 질소원자는 수소 원자를 포함하고, 여기서, 이러한 치환된 환 질소원자 상에 바람직한 치환체는, 달리 지시하지 않는 한, 알킬 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬 그룹이다. 적합한 환 질소 원자, 예를 들면, 피리딘 환 또는 퀴놀린 환에서 환 질소원자는 또한 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있고, 후자는 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도되는 카운터-이온을 갖는다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위 치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다. 나프탈레닐(= 나프틸)은 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일일 수 있다. 일치환된 나프탈렌-1-일 그룹에서, 치환체는 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, 또는 8-위치에 위치할 수 있고, 일치환된 나프탈렌-2-일 그룹에서, 치환체는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 나프탈레닐 그룹에서, 치환체는 또한 나프탈레닐 그룹의 결합을 통해 환의 목적하는 위치에서, 및/또는 다른 환에서 존재할 수 있다.
헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 5-원 또는 6-원의모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹 또는 9-원의 또는 10-원의 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서, 바이사이클릭 그룹은 5-원에 융합된 하나의 6-원의 환 또는 2개의 융합된 6-원의 환을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹에서, 하나 또는 둘다의 환은 방향족일 수 있고, 하나 또는 둘다의 환은 헤테로 환 원을 포함할 수 있다. 바람직하게는 헤테로아릴 그룹 및 다른 헤테로사이클릭 그룹은 1개, 2개 또는 3개의, 예를 들면, 1개 또는 2개, 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함한다. 헤테로아릴 그룹 및 다른 헤테로사이클릭 그룹에서 헤테로 환 원 또는 환 헤테로원자는 일반적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서, N은 환 질소원자를 포함하고, 수소 원자 또는 임의의 치환체를 포함하고, 예를 들면, 5-원의 방향족 헤테로사이클, 예를 들면, 피롤, 피라졸 또는 이미다졸이다. 헤테로아릴 그룹 및 다른 헤테 로사이클릭 그룹에서 헤테로 환 원은 목적하는 위치에 위치할 수 있고, 단, 수득한 헤테로사이클릭 시스템은 당해 기술분야에 공지되고 있고, 약물에서 아그룹으로서 안정하고, 적합하고, 예를 들면, 일반적으로 O 및 S로부터 2개의 원자는 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 헤테로아릴 그룹 및 다른 헤테로사이클릭 그룹에서 모 헤테로사이클의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸(= 1,3-옥사졸), 이속사졸(= 1,2-옥사졸), 티아졸(= 1,3-티아졸), 이소티아졸(= 1,2-티아졸), 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진,1,2,4,5-테트라진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 1,3-벤조디옥솔(= 1,2-메틸렌디옥시벤젠), 1,3-벤족사졸, 1,3-벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로만, 이소크로만, 1,4-벤조디옥산(= 1,2-에틸렌디옥시벤젠), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, 1,8-나프틸리딘 및 다른 나프틸리딘, 아크리딘 또는 프테리딘이다. 헤테로아릴 그룹을 나타내는 R3을 포함하는 헤테로아릴 그룹, 및 다른 헤테로사이클릭 그룹은 목적하는 적합한 환 탄소원자를 통해 결합되고, 질소 헤테로사이클의 경우, 환 질소원자를 통해 결합된다. 바람직하게는 이들은 환 탄소원자를 통해 결합되고, 예를 들면, 티오페닐(= 티에닐)은 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일일 수 있고, 피리디닐(= 피리딜)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있고, 이미다졸릴은, 예를 들면, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-5-일일 수 있고, 퀴놀리닐(= 퀴놀릴)은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 또는 퀴놀린-8-일일 수 있다. 일치환된 피리딘-2-일에서, 치환체는 3-위치, 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에서 위치할 수 있고, 일치환된 피리딘-3-일에서, 치환체는 2-위치, 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 위치할 수 있고, 일치환된 피리딘-4-일에서, 치환체는 2-위치 또는 3-위치에 위치할 수 있다.
적용되는 경우, 헤테로아릴 그룹에 관한 상기한 설명은 상응하게는 화학식 I 및 Ia에서 이가 헤테로아릴 그룹, 즉, 헤테로아릴렌 그룹, 예를 들면, 그룹 Het에 적용된다. 일반적으로, 이가 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 포함하는 인접한 그룹에 2개의 목적하는 적합한 환 원자를 통해 결합될 수 있거나/있고, 질소 헤테로사이클의 경우, 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. 바람직하게는 이들은 특히 그룹 Het의 경우 2개의 환 탄소 원자를 통해 결합된다. 이가 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 경우, 인접한 그룹에 결합된 것을 통한 위치는 동일한 환 또는 상이한 환에 위치할 수 있다. 푸란 또는 티오펜으로부터 유도된 이가 그룹의 경우, 예를 들면, 인접한 그룹은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치에서 결합될 수 있다. 1,3-티아졸로부터 유도된 이가 그룹은 1,3-티아졸-2,4-디일, 1,3-티아졸-2,5-디일 또는 1,3-티아졸-4,5-디일일 수 있다. 피리딘으로부터 유도된 이가 그룹은 피리딘-2,3-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-2,6-디일, 피리딘-3,4-디일 또는 피리딘-3,5-디일일 수 있다. 비대칭 이가 그룹의 경우, 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함하고, 즉, 예를 들면, 피리딘-2,5-디일 그룹의 경우, 하나의 인접한 그룹이 2-위치에 존재하고, 다른 인접한 그룹이 5-위치에 존재하는 화합물, 뿐만 아니라, 하나의 인접한 그룹이 5-위치에 존재하고, 다른 인접한 그룹이 2-위치에 존재하는 화합물을 포함한다. 화합물의 명명법, 인접한 그룹에 위치한 화합물 수의 명칭에서, 인접한 그룹의 랭킹 순위에 따라, 상기한 것과 상이할 수 있고, 예를 들면, 피리딘-2,5-디일 그룹은 피리딘-3,6-디일 그룹로서 지시될 수 있다.
적용되는 경우, 상기한 설명은 또한 그룹 X가 부재한 경우 그룹 Het에 그룹 R3가 융합되어 형성된 방향족 헤테로사이클에 상응하게 적용된다. 각각의 화학식 Ia의 화합물에서, 화학식 Ia에서 R3-X-Het- 잔기를 나타내는 수득한 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹(여기서, 잔기는 또한 화학식 I의 화합물의 R3-X-Het- 잔기와 구분하여 R3-X'-Het- 잔기로서 지시될 수 있다)은 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 환 시스템이고, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의, 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함한다. 페닐 또는 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내는 R3은 그룹 Het에 적합한 결합을 통해, 그룹 Het에 적합한 결합을 통해 융합되거나 축합될 수 있다. 단, 수득한 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹은 약물에서 아그룹으로서 안정하고, 적합한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있고, 수득한 그룹에서, 그룹 A에 결합된 하나 이상의 환은 방향족 환일 수 있고, 즉, 5-원 또는 6-원의 모노사이클 릭 환의 경우 6개의 공액된 pi 전자를 포함하고, 예를 들면, 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 Het가 피리딘 환인 경우, X는 부재하고, R3은 페닐, 후자 카보사이클릭 환은 수득한 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹을 나타내는 피리딘 환에서 위치 2 및 3 사이의 결합 또는 위치 3 및 4 사이의 결합에 융합될 수 있고, R3-X-Het- 잔기는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이다. 나프탈레닐 그룹을 나타내는 R3이 피리딘 환을 나타내는 Het에 융합되는 경우, 수득한 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹을 나타내는 R3-X-Het- 잔기는 아자-안트라세닐 또는 아자-펜안트레닐그룹이다. X가 부재하는 경우 존재하는 폴리사이클릭 헤테로방향족은 그룹 Het로부터 유래된 방향족 환에서 그룹 A에 적합한 환 원자, 바람직하게는 환 탄소원자를 통해 결합될 수 있고, 개별적인 그룹 R3 및 Het에 대해 상기된 치환체에 의해 치환될 수 있다.
N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형성될 수 있고, R1 및 R2를 포함하고, 환이 락탐 환인 화학식 I 및 Ia로 도시된 헤테로사이클릭 환은 4-원의, 5-원의, 6-원의, 7-원의, 8-원의, 9-원 또는 10-원일 수 있고, 포화될 수 있고, 즉, 환 내에 이중 결합을 포함하지 않고, 또는 부분적으로 불포화되는 것을 포함하여 불포화될 수 있고, 특히 부분적으로 불포화된 방향족은, 환 내에 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개 이중 결합을 포함하고, 단, 각각의 환 시스템은 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 약물에서 아그룹으로서 적합하고 안정하다. N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형 성되고, 잔기가 그룹 A에 질소원자를 통해 화학식 I 및 Ia에 도시된 N-CO 그룹에서 결합된 헤테로사이클릭 환의 잔기의 예는 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-아제판-1-일, 2-옥소-아조칸-1-일, 2-옥소-아제칸-1-일, 2-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-1-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 2-옥소-옥타하이드로-1H-인돌-1-일, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일, 1-옥소-옥타하이드로-1H-이소인돌-2-일, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-1-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일, 2-옥소-데카하이드로퀴놀린-1-일, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-2-일, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 1-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 3-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일, 6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일, 3-옥소-피라졸리딘-2-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 5-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 6-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-[1,3]디아제판-1-일, 7-옥소-[1,3]디아제판-1-일, 2-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 7-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일, 2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일, 5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]티아지안 -3-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아진-4-일, 2-옥소-[1,3]티아제판-3-일, 3-옥소-[1,4]티아제판-4-일, 5-옥소-[1,4]티아제판-4-일이다. N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형성될 수 있는 환에 적용되는 헤테로사이클릭 그룹의 모든 나열된 예는 상기한 바와 같이, 예를 들면, R8에 의해 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 이들은 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의, 바람직하게는 1개 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 환 탄소원자 상에, 상기한 옥소 그룹 이외에, 추가의 옥소 그룹에 의해 및/또는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1개 또는 2개, 동일하거나 상이한 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 및/또는, 하나 이상의 환 질소원자 상에서 (C1-C4)-알킬 그룹 또는 (C1-C4)-알킬-CO- 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 아세틸에 의해 치환될 수 있고, 이들 그룹은 R12로 나타난다. 추가의 옥소 그룹에 의해 치환된 상기한 그룹의 예는 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일, 2,6-디옥소-피페리딘-1-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일(= 1,3-디옥소-이소인돌-2-일) 및 2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일을 포함한다. 추가로, N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형성될 수 있는 환에 적용되는 경우, 일반적으로, 기재된 헤테로사이클릭 그룹에서 환 황원자는 1개 또는 2개 옥소 그룹, 즉, 이중 결합된 산소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 SO 또는 SO2 그룹, 즉, 설폭사이드 또는 석폰 그룹 또는 S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드가 되고, 예를 들면, 3-옥소-티오모르폴린-4-일 그룹에서 황원자는 1개 또는 2개 옥소 그룹을 포함할 수 있고, 3-옥소-티오모르폴린-4-일 그룹 이외에 또한 그룹 1,3-디옥소-티오모르폴린-4-일 및 1,1,3-트리옥소-티오모르폴린-4-일은 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
옥소 그룹은, 탄소원자에 결합되는 경우, 모 시스템의 탄소원자 상 2개의 수소원자를 대체한다. 따라서, CH2 그룹이 옥소, 즉, 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환되는 경우, CO 그룹이 된다. 명백하게, 옥소 그룹은 방향족 환에서 탄소원자 상 치환체로서 존재할 수 없다.
본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 이의 염의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I 및 Ia의 화합물에 존재하는 비대칭 중심 전부는 서로 독립적으로 S 배치 또는 R 배치일 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성질체 및 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면, 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 따라서, 에난티오머로서 존재할 수 있는 본 발명의 화합물은 좌선성 및 우선성 거울상이성질체 둘 다로서 순수한 에난티오머 형태, 라세미체 형태 및 2개의 에난티오머의 모든 비의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. E/Z 이성질 또는 시스/트랜스 이성질 현상의 경우, 본 발명은 E형 또는 Z형, 또는 이성질 또는 시스형 및 트랜스형 뿐만 아니라, 이의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별적인 입체이성질체의 제조는, 경우에 따라, 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화를 수행하거나, 입체 화학적으로 균질한 출발 물질을 합성하여 사용하거나 입체선택적 합성을 수행하여 혼합물을 분리하여 수행할 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성질체를 분리하기 전에 수행할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 단계 또는 합성 동안 중간체의 단계 또는 출발 화합물의 단계에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 이의 염의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
화학식 I 및 Ia의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 이의 상응하는 약제학적 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 사용가능한 이의 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹을 포함하는 화학식 I 및 Ia의 화합물은 이들 그룹 상에 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로 사용할 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 예를 들면, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과 같은 유기 아민 또는 암모니아를 포함하는 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 그룹, 즉, 양자화될 수 있는 그룹을 포함하는 화학식 I 및 Ia의 화합물은 무기 또는 유기산을 포함하는 부가 염의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피 온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다른 산을 포함한다. 화학식 I 및 Ia의 화합물이 동시에 산성 및 염기성 그룹을 분자내에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에, 분자내 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 화학식 I 및 Ia의 화합물의 염은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 화학식 I 및 Ia의 화합물을 용매 또는 희석액 중 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 접촉시키거나, 다른 염으로부터 음이온 교환 또는 양이온 교환하여 수득할 수 있다. 또한, 본 발명은, 생리학적 혼화성이 낮기 때문에 약제에 직접적으로 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염의 화학반응용 또는 제조용 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 I 및 Ia의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 하이드레이트 또는 알콜과의 부가물, 화학식 I 및 Ia의 화합물의 활성 대사산물, 및 또한 시험관내에서 약리학적 활서을 필수적으로 나타내는 않지만 생체내에서 약리학적 활성 화합물, 예를 들면, 카복실산 그룹의 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있는 되는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 유도체의 전구약물을 포함한다.
화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 A는 바람직하게는 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het 에 결합되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서 화합물 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 A에서 CH2 그룹은 치환체 R4에 의해 치환되지 않는다. 그룹 A에서 CH2 그룹이 치환되지 않는 경우, 화학식 I 및 Ia에서 이가 그룹 -A-는 그룹 Y'-CH2CH2로 대체될 수 있고, 여기서, Y'는 그룹 Het에 화학식 I 및 Ia에서 결합되고, Y'는 직접 결합, CH2, O, S 및 NR11로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서에서 그룹 A는 -NH-CH2CH2, -O-CH2-CH2 및 2-CH2-, 보다 특히 바람직하게는 -CH2-CH2-CH2 및 -O-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 질소원자 및 산소 원자는 그룹 Het에 결합된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 A는 그룹 -O-CH2-CH2-이고, 여기서, 산소 원자는 그룹 Het에 결합된다. 그룹 Y는 바람직하게는 O 및 NR11로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 O이다.
화학식 Ia의 화합물에서 이가 그룹 Het는 바람직하게는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 보다 일반적으로, 본 발명의 하나의 양태는 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 내피 NO 신타제의 발현을 자극하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도 및 이러한 자극, 또는 NO 수준의 증가가 목적이 되 는 질환, 예를 들면, 심혈관 장애, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환 또는 심부전증 또는 상기 또는 하기한 다른 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 이가 그룹 Het는 화학식 II의 이가 방향족 그룹이다.
화학식 II
Figure 112007094796196-PCT00007
상기 화학식 II에서,
G는 N 및 CH로부터 선택되고, L은 S, O, NR13, CH=CH, CH=N 및 N=CH로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 즉, 여기서, 하나 이상의 환 탄소원자는 치환체 R5를 화학식 II에 도시된 탄소원자 상에 존재하는 수소원자 대신에 포함하고, 이는 화학식에 도시되어 있거나, 그룹 G 및 L의 정의에 명시되고, 단, 화학식 II에 도시된 환 시스템은 하나 이상의 헤테로 환 원를 포함하고, 즉, 그룹 NR13 또는 N, S 또는 O 원자를 환 원으로 포함한다. 화학식 II의 환 시스템에서, R5 및 R13은 상기 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 Het 및 화학식 II의 그룹은 헤테로아릴렌 그룹, 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디 일 및 티오펜디일로부터 선택되고, 즉, 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸 및 티오펜의 이가 잔기는 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 그룹 L의 정의에서 그룹 NR13에서 질소원자를 나타내는 이미다졸디일 그룹의 환 질소원자의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다. 보다 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 Het는 및 화학식 II의 그룹은, 헤테로아릴렌 그룹, 피리딘디일, 티아졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일, 특히 바람직하게는 피리딘디일 및 티아졸디일로부터 선택되고, 여기서, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 그룹 L의 정의에서 그룹 NR13에서 질소원자를 나타내는 이미다졸디일 그룹의 환 질소원자 중 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 Het 및 화학식 II의 그룹은 피리딘디일 그룹이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹을 나타내는 그룹 Het는, 2개의 인접한 그룹 R3-X 및 A에 결합되는 것을 통해 결합된 화학식 II의 그룹을 포함하여, 환 쇄에 직교하는 선으로 나타나고, 인접한 그룹 R3-X 및 2개의 환 탄소원자를 통해 A에 결합된다. 바람직하게는 피리딘디일 그룹을 나타내는 Het 또는 화학식 II의 그룹은 인접한 그룹에 피리딘 환의 위치 3 및 6을 통해 결합되고, 위치는 또한 피리딘 환에 결합된 그룹의 랭킹 순위에 따라 각각 위치 5 및 2일 수 있고, 여기서, 각각의 그룹 R3-X 및 A는 위치 각각에 존재할 수 있고, 즉, 위치 3 및 6을 통해 결합된 피리딘디일 그룹에서, 그룹 R3-X는 위치 3에 존재하고, 그룹 A는 위치 6에 존재하고, 뿐만 아니라, 그룹 R3-X는 위치 6에 존재하고, 그룹 A는 위치 3에 존재하고, 바람직하게는 그룹 R3-X는 위치 6에 존재하고, 그룹 A는 위치 3에 존재한다.
바람직하게는 Het 또는 화학식 II의 그룹을 나타내고, 여기서, L은 O, S 또는 NR13인, 즉, 옥사졸디일, 티아졸디일 또는 이미다졸디일 그룹인 화학식 IIa의 그룹
Figure 112007094796196-PCT00008
은 인접한 그룹에 위치 2 및 5를 통해 또는 위치 2 및 4를 통해, 특히 바람직하게는 위치 2 및 4를 통해 결합되고, 여기서, 각각의 그룹 R3-X 및 A는 각각의 위치에서 존재할 수 있고, 바람직하게는 그룹 R3-X는 위치 4에, 그룹 A는 위치 2에 존재한다.
바람직하게는 Het 또는 화학식 II의 그룹을 나타내는 티오펜디일 그룹은 인접한 그룹에 위치 2 및 5 또는 위치 2 및 4를 통해 결합되고, 후자의 위치는 또한 위치 5 및 3로서 넘버링되고, 특히 바람직하게는 위치 2 및 4를 통할 수 있고, 여 기서, 각각의 그룹 R3-X 및 A는 각각의 위치에 존재하고, 바람직하게는 그룹 R3-X는 위치 4에, 그룹 A는 위치 2에 존재한다.
따라서, 바람직한 그룹 Het 또는 화학식 II의 그룹은 화학식 IIIa 내지 IIIg로 도시된 이가 헤테로방향족 그룹을 포함하고, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 구조적 잔기 R3-X-Het-A-의 바람직한 양태를 나타내고, 여기서, 헤테로방향족 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
Figure 112007094796196-PCT00009
특히 바람직한 그룹 Het 또는 화학식 II의 그룹은 이가 헤테로방향족 그룹을 포함하고, 이는 화학식 IIIb, IIIe 및 IIIg, 특히 그룹 IIIb로 도시되고, 특히 바람직한 양태에서 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 구조적 잔기 R3-X-Het-A-이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 X는 바람직하게는 직접 결합, CH2, O 및 NH으로부터 선택되고, 또는 X는 부재하고, 후자의 경우, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내는 그룹 R3은 그룹 Het에 융합된다. 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 특히 바람 직하게는 그룹 X는 직접결합 및 O로부터 선택되거나, 화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 X는 부재하고, 보다 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 X는 직접결합 및 O로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 X는 직접결합이다. 본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 부재하고, 이러한 양태에서, 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내는 그룹 R3은 그룹 Het에 융합된다. 본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 부재할 수 없고, 즉, 이러한 양태에서 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 직접 결합, CH2, O, S, NH 및 N((C1-C4)-알킬)로부터 선택된다. X가 부재한 모든 경우, 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내는 그룹 R3은 그룹 G 및 L을 포함하는 화학식 II에 도시된 그룹 Het 또는 환 시스템에 융합된다. X가 부재할 수 있는 경우, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 구조적 잔기 R3-X-Het-은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 Het를 나타내고, 그룹 A가 결합된 모노사이클릭 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 환 및, 헤테로방향족 환 시스템에 융합되고 그룹 R3을 나타내는 벤젠 환을 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 헤테로방향족 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 벤젠 환은 R3에 대해 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. X가 부재한 경우, 구조적 잔기 R3-X-Het-는 보다 특히 바람직하게는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤 조이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조티에닐, 특히 바람직하게는 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택되고, 이들은 모두 그룹 A에 헤테로사이클릭 환을 통해 결합되고, 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.
그룹 R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 결합될 수 있는 환이 모노사이클릭 환 시스템인 경우, 본 발명의 하나의 양태에서, 이는 포화되거나 부분적으로 불포화된다. 보다 특히, 하나의 양태에서, 이는 포화되거나, 1개 또는 2개 이중 결합을 환 내에 포함하고, 다른 양태에서, 포화되거나 하나의 이중 결합을 환 내에 포함하고, 추가의 양태에서, 포화된다. 상기 환이 바이사이클릭 환 시스템인 경우, 하나의 양태에서, 그룹 A에 결합되는 바이사이클릭 환 시스템의 특정한 환은 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 보다 특정한 양태에서, 이 환은 1개 또는 2개 이중 결합을 환 내에 포함하고, 여기서, 하나의 이중 결합은 통상적으로 둘다의 환일 수 있고, 바이사이클릭 환 시스템의 제2 환은 포화되거나 방향족 환이고, 특히 방향족 환, 예를 들면, 벤젠 환, 바람직하게는, 4, 5, 6 또는 7 환 원을 포함하는 그룹 R1 및 R2에 의해 N-CO과 함께 형성된 모노사이클릭 환이고, 바이사이클릭 환 시스템은 9 또는 10 환 원을 포함한다. 그룹 R1 및 R2에 의해 N-CO 그룹과 함께 형성될 수 있는 환은 바람직하게는 모노사이클릭 환 시스템이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 형성되는 환은 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 즉, 하나의 추가의 환 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹이고, 이는 N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택되고, 바람직하게는 NR12, S, SO 및 SO2로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 NR12 및 S로부터 선택된다. R1 및 R2 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹에 의해 형성되는 헤테로사이클은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환되고, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 보다 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 특히 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 보다 특히 바람직하게는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 환 탄소 원자 상에 화학식 I 및 Ia에 도시된 옥소 그룹을 제외하고 치환되고, 환 황원자 상에 옥소 그룹으로 및/또는 존재할 수 있는 환 질소원자 그룹 R12에 치환된다.
R1 및 R2가, 화학식 I 및 Ia에 도시된 이를 포함하는 N-CO 그룹과 함께 환을 형성하는 경우, 본 발명의 하나의 양태에서, 이들은 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 환, 예를 들면, 모노사이클릭 5-원 또는 6-원의 환을 형성하고, 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원 그룹을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이 한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있다. R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 형성된 환에 존재하는 추가의 헤테로 환 원은 바람직하게는 NR12, O 및 S, 보다 바람직하게는 NR12 및 S로부터 선택된다. 화학식 I 및 Ia에서, 그룹 -N(R2)-CO-R1는 R1 및 R2가 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 환을 형성하는 경우, 보다 바람직하게는 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-아제판-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-[1,3]디아제판-1-일, 2-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 7-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일, 2-옥소-[1,3]옥사제판-3-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-[1,4]옥사제판-4-일, 5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]티아지안-3-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아진-4-일, 2-옥소-[1,3]티아제판-3-일, 3-옥소-[1,4]티아제판-4-일 및 5-옥소-[1,4]티아제판-4-일로부터 선택되고, 즉, 다음 화학식에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112007094796196-PCT00010
여기서, 그룹 A에 연결된 그룹을 통한 결합은 환 질소원자에서 시작하는 선으로 도시되고, 부분적으로 포화 지시에 따라 상이하게 명명될 수 있고, 예를 들면, 그룹 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아진-4-일의 경우 3-옥소-2,3-디하이드로-[1,4]티아진-4-일이다. R1 및 R2 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 환을 형성하는 경우 특히 바람직하게는 그룹은 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-아제판-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-[1,3] 디아제판-1-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아진-4-일로부터 선택되고, 즉, 다음 도시된 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112007094796196-PCT00011
R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 형성된 모든 명시된 환은 탄소원자상에 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있거나/되고, 그룹 A에 결합되지 않은 환 질소원자 상에 그룹 R12를 포함하거나/포함할 수 있고, 환 황원자 1개 또는 2개 옥소 그룹를 포함할 수 있어서, 상기된 치환된 그룹을 수득한다. 탄소원자 상 옥소 그룹에 의해 또는 황원자 상 1개 또는 2개 옥소 그룹에 의해 치환되고, 화학식 I 및 Ia에서 그룹 -N(R2)-CO-R1로 나타나고, 그룹 A에 연결된 그룹에서 시작하는 선으로 도시되는 이러한 그룹의 예로서, 환 질소원자에서, 그룹 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일, 2,6-디옥소-피페리딘-1-일, 2,5-디옥소- 이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일, 1,3-디옥소-티오모르폴린-4-일 및 1,1,3-트리옥소-티오모르폴린-4-일이 다음 화학식의 그룹으로 언급될 수 있다.
Figure 112007094796196-PCT00012
이들은 모두 추가로 탄소원자상에 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있거나/있고, 그룹 A에 결합되지 않은 환 질소원자 상에 그룹 R12를 포함할 수 있고, 모든 화합물 I 및 Ia의 화합물에서 적합한 그룹처럼, 호변이성체로 존재할 수 있고, 예를 들면, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 그룹의 경우, 2,5-디하이드록시피롤-1-일 그룹이고, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일 그룹의 경우 2,5-디하이드록시이미다졸-1-일 그룹이고, 또는 1,1,3-트리옥소-티오모르폴린-4-일 그룹의 경우 5-하이드록시-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-[1,4]티아진-4-일 그룹이다.
R1 및 R2가 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 환을 형성하지 않는 경우, 이들은 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로 알킬-, 페닐, 페닐-CH2-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-CH2-, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-, 페닐- 및 헤테로아릴-로부터 선택되고, 각각의 경우 R2는 추가로 수소일 수 있고, 여기서, 그룹 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬은 둘 다 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6에 의해 치환될 수 있고, 그룹 페닐 및 헤테로아릴은 둘 다 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7에 의해 치환될 수 있다. R1 및 R2가 이를 포함하는 NCO 그룹과 함께 환을 포함한지 않는 경우, 본 발명의 하나의 양태에서 R2는 수소이고, R1는 상기 정의된 바와 같다. R2가 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹인 경우, 바람직하게는 R2를 포함하는 질소원자는 이중 결합 또는 삼중 결합으로 공액되지 않고, 즉, 바람직하게는 R2를 포함하는 질소원자는 직접적으로 이중 결합 또는 삼중 결합의 부분인 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹에서 탄소원자에 결합되지 않는다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2는 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-로부터 선택되고, R2는 추가로 수소일 수 있고, 여기서, 그룹 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C6)-알케닐 및 (C3-C6)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6에 의해 치환될 수 있고, 및 그룹 CnH2n은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이들 치환체는 불소 및 (C1-C4)-알킬이고, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7에 의해 치환될 수 있고,
또는 R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, 동일하거나 상이할 수 있는 N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개 추가의 헤테로 환 원 또는 헤테로원자 그룹을 포함할 수 있고, 단, 시리즈 O, S, SO 및 SO2로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있다.
특히 바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-로부터 선택되고, R2는 추가로 수소이고, 여기서, 그룹 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬은 둘 다 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6에 의해 치환될 수 있고, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7에 의해 치환될 수 있고, 또는
R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 7-원의, 모노사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이를 포함하는 NCO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2은, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 바람직하게는 4-원 내지 7-원의, 모노사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, N, NR12, O, S, SO 및 SO2으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이를 포함하는 NCO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화합물 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 이는 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, 동일하거나 상이할 수 있는 N, NR12, O, S, SO 및 SO2으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 단, 시리즈 O, S, SO 및 SO2로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 이러한 양태의 바람직한 특징은 상기한 바와 같고, 예를 들면, 이러한 양태의 바람직한 특징은 R1 및 R2에 의해 형성된 환이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 환, 예를 들면, 5-원 또는 6-원의 환이고, 이는 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, 바람직하게는 NR12, O 및 S, 보다 바람직하게는 NR12 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 이는 예를 들면, 탄소원자 상 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서 R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이를 포함하는 NCO 그룹은 N-CO 그룹의 일부인 질소원자 이외에 추가의 헤테로 환 원을 포함하지 않고, 여기서, 이러한 양태 환은 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R3은 바람직하게는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 이들 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, ((C1-C4)-알킬)-SO2NH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R3은 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, 보다 바람직하게는 페닐 그룹이고, 이들 그룹은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된다. 헤테로아릴 그룹을 나타내는 R3은 바람직하게는 피리디닐, 퀴놀리닐, 티오페닐, 이속사졸릴 및 피리미디닐, 보다 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 및 티오페닐로부터 선택되고, 본 발명의 하나의 양태에서, 티오페닐이고, 이들 그룹은 모두 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직하게는 그룹 R3 상 선택적 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 및 CF3, 보다 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 R3은 페닐 그룹이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 CF3으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 R3은 페닐 그룹이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되고, 당해 치환체는 할로겐 원자 및 (C1-C4)-알킬 그룹, 특히 불소 원자, 염소 원자, 메틸 그룹 및 에틸 그룹으로 부터 선택된다. 페닐 그룹을 나타내는 R3 은 바람직하게는 치환된 페닐 그룹이다. 치환된 그룹 R3에서, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 보다 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 특히 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 보다 특히 바람직하게는 1개 또는 2개이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R3은 카보사이클릭 그룹, 즉, 페닐 그룹 또는 나프탈레닐 그룹이고, 본 발명의 다른 양태에서, 그룹 R3은 모노사이클릭 그룹, 즉, 페닐 그룹 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 티에닐 그룹이고, 본 발명의 또다른 양태에서, R3은 페닐 그룹, 나프탈레닐 그룹 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 티에닐 그룹이고, 여기서 모든 그룹은 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R3은 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2-, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R4는 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 및 불소로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R4는 메틸 및 불소로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 R4는 불소이다. 치환된 그룹 A에서 치환체 R4의 전체 수는 일반적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개일 수 있고, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R5는 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬- SO2-, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 CF3으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 Het는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환되고, 당해 치환체는 불소, 염소, 메틸 및 CF3, 특히 불소, 염소 및 메틸, 예를 들면, 불소 치환체로부터 선택되고, 보다 특히 바람직하게는 그룹 Het는 치환되지 않는다. 치환된 그룹 Het에 존재하는 치환체 R5의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 특히 바람직하게는 1개 또는 2개, 보다 특히 바람직하게는 1개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R6은 바람직하게는 불소, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R6은 불소, (C1-C4)-알킬옥시, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH 및 CF3, 보다 특히 바람직하게는 불소, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐- 및 COOH, 특히 바람직하게는 ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐- 및 COOH로부터 선택된다. 치환체 R6의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개, 특히 바람직하게는 1개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R7은 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R7은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH- 및 CF3, 특히 바람직하게는 불소, 염소, 메틸, NH2 및 CF3으로부터 선택된다. 치환체 R7의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 특히 바람직하게는 1개 또는 2개, 보다 특히 바람직하게는 1개이다 .
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R8은 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선 택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 보다 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐- 및 CF3, 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 및 CF3, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 옥소 및 CF3으로부터 선택된다. R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 형성되는 헤테로사이클에서 비-방향족 환에 존재하는치환체 R8은, 특히 N-CO 그룹을 포함하는 환에서, 예를 들면, R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 형성되는 비-방향족 모노사이클릭 헤테로사이클에서, 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노 및 ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 보다 바 람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n- 및 옥소, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된다. 치환체 R8의 수는 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 보다 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 특히 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 보다 특히 바람직하게는 1개 또는 2개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R11은 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬 및 ((C1-C4)-알킬)-CO-로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R11은 수소 및 (C1-C4)-알킬, 보다 특히 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 R11은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R12는 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-, 보다 특히 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO- 및 ((C1-C4)-알킬)-O-CO-, 특히 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 보다 특히 바람직하게는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 R12는 수소이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물에서 그룹 R13은 바람직하게는 수소 및 (C1-C4)-알킬, 보다 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 R13은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 헤테로아릴 그룹은 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이다.
화학식 Ia의 화합물에서 수 n은 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, 여기서, 모든 수 n은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 특히 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 수 n은 0 또는 1이고, 여기서, 모든 수 n은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 그룹 페닐-CnH2n-(여기서, 수 n은 1이다)의 예는 벤질 그룹이다(= 페닐-CH2-).
본 발명의 바람직한 양태에서, 화합물 I 및 Ia의 화합물에 포함된 하나 이상의 또는 모든 그룹은 서로 독립적으로 상기 특성된 그룹의 바람직한 정의 및 그룹의 정의에 포함되고 상기된 구체적인 지시, 본 발명의 주제인 바람직한 정의 및/또는 구체적인 지시의 조합를 가질 수 있다. 모든 바람직한 양태에 대하여, 본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 호변이성체 형태를 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 하나의 양태는 동시에
A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het가 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 이미다졸디일 그룹의 환 질소원자의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함하고;
X가 직접결합 및 O로부터 선택되고;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 및 헤테로아릴-CnH2n-으로부터 선택되고, R2는 추가로 수소일 수 있고, 여기서, 그룹 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬은 둘 다 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6에 의해 치환될 수 있고, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7에 의해 치환될 수 있고, 또는
R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 7-원의, 모노사이클릭, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, N, NR12, O, S, SO 및 SO2으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들 을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
R3이 페닐이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R4가 메틸 및 불소로부터 선택되고;
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R6이 불소, (C1-C4)-알킬옥시, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH 및 CF3으로부터 선택되고;
R7이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고 ;
R11이 H 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고;
R12가 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO- 및 ((C1-C4)-알킬)-O-CO-로부터 선택되고;
R13이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고;
n이 0 또는 1이고, 여기서, 모든 수 n 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 동시에
A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het가 피리딘디일 및 티아졸디일로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고,
X가 직접결합이고;
다른 그룹이 상기 및 하기의 화학식 Ia의 화합물에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 동시에
A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het가 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 이미다졸디일 그룹의 환 질소원자의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함하고;
X가 직접결합 및 O로부터 선택되고;
R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 7-원의, 모노사이클릭, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, N, NR12, O, S, SO 및 SO2으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
R3이 페닐이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R4가 메틸 및 불소로부터 선택되고;
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적 으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R11이 H 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고;
R12가 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO- 및 ((C1-C4)-알킬)-O-CO-로부터 선택되고;
R13이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고;
n이 0 또는 1이고, 여기서, 모든 수 n 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 동시에
A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, Y는 O 및 NH로부터 선택되고, 여기서, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het가 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환 될 수 있고, 여기서, 이미다졸디일 그룹의 환 질소원자의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함하고;
X가 직접결합 및 O로부터 선택되고;
R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 7-원의, 모노사이클릭, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클을 형성하고, N-CO 그룹의 일부인 질소원자는 이외에, NR12, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고
R3이 페닐이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고;
R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되는 화학식 I 및 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 동시에
A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, Y는 O 및 NH로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het가 피리딘디일 또는 티아졸디일 그룹이고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고,
X가 직접결합이고;
R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 환을 형성하고, 당해 환은 N-CO그룹의 일부인 질소원자 이외에, NR12, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
R3이 페닐이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고;
R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되는 화학식 I 및 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고,
여기서, 이러한 양태에서, 그룹 Het는 바람직하게는 피리딘디일 그룹이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는
A가 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het가 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고, 이는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고,
X가 직접 결합, CH2, O 및 NH로부터 선택되고;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-으로부터 선택되고, R2가 추가로 수소일 수 있고, 여기서, 그룹 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C6)-알케닐 및 (C3-C6)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6에 의해 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7에 의해 치환될 수 있고, 또는
R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, 동일하거나 상이할 수 있는 N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 단, 시리즈 O, S, SO 및 SO2로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
R3이 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R4가 (C1-C4)-알킬 및 불소로부터 선택되고;
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R6이 불소, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택되고;
R7이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R11이 수소, (C1-C4)-알킬 및 ((C1-C4)-알킬)-CO-로부터 선택되고;
R12가 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1- C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R13이 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-로부터 선택되고, 여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 모든 그룹 R13은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
헤테로아릴이 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고, 이는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하고;
n이 0, 1 또는 2이고, 여기서, 모든 수 n은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있는 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고,
화학식 I
Figure 112007094796196-PCT00013
이미 기술된 정의에 의해 포함되는 화합물, 예를 들면, 2-(2-아세틸아미노에틸아미노)-3-시아노-5-(피리딘-4-일)피리딘, 2-(2-프로피오닐아미노에틸아미노)-3-시아노-5-(피리딘-4-일)피리딘 및 3-시아노-2-(2-니코티노일아미노에틸아미노)-5- (피리딘-4-일)피리딘을 제외한다.
본 발명의 다른 양태는 동시에
A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, Y는 O 및 NH로부터 선택되고, 여기서, Y는 그룹 Het에 결합되고;
Het가 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 이미다졸디일 그룹의 환 질소원자의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함하고;
X가 부재하고, 페닐 그룹을 나타내는 그룹 R3이 그룹 Het에 융합되고;
R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 7-원의, 모노사이클릭, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 당해 환 이외에 질소원자는 N-CO 그룹의 일부이고, NR12, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이를 포함하는 NCO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
R3이 페닐이고, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 당해 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하 나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고;
R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기한 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 X는 부재한다)의 내피 NO 신타제의 발현을 자극하기 위한 약제의 제조 및 이러한 자극, 또는 NO 수준의 증가를 목적으로 하는 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환 또는 심부전증 또는 상기 및 하기에 언급된 다른 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도 이외에, 상기한 신규한 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 X는 부재한다), 즉, 자체로 당해 신규한 화합물은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 양태에서, 본 발명에 따른 화합물의 정의를 포함하는 상기 양태에서, 하나 이상의 또는 모든 그룹은 상기한 바람직한 정의 또는 이의 정의에 포함되거나 상기 명시한 지시를 가질 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 본원에 구체적으로 기재된 개별적인 화학식 I 및 Ia의 화합물에 관한 것이고, 하기한 모든 예의 화합물을 포함하고, 각각의 유리 화합물 뿐만 아니라 생리학적으로 허용되는 이의 염의 형태, 일반적으로, 구체적으로 특정 염이 기재되면, 이러한 특정 염의 형태, 뿐만 아니라, 호변이성체가 존재하는 경우, 모든 유리 화합물의 호변이성체 형태 및 이의 염을 포함한다. 이러한 양태는 유리 화합물 또는 구체적인 명으로서 기술되는 것에 상관없이 본원에 일반적으로 구체적으로 기술된 개별적인 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하고, 예를 들면, 화합물 1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온은 유리 화합물로서 고려되고, 본 발명의 목적은 "1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온" 및 "1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염"이다. 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 구체적으로 기술된 화합물 4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온에 대해, 본 발명의 목적은 "4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온", "4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염" 및 "4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온 트리플루오로아세트산 염"이다. 따라서, 본 발명의 목적은 유리 화합물 또는 구체적인 명으로서 기술되는 것에 상관없이 본원에 구체적으로 명시된 모든 개별적인 화합물로 부터 선택된 화합물이고, 다음 화합물을 포함한다.
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-1H-피리딘-2-온,
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온,
4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2-온,
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2,6-디온,
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제판-2-온,
4-(3-(6-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
4-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온,
3-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티아졸리딘-2,4-디온,
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2-온,
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온,
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제티딘-2-온,
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온,
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제판-2-온,
4-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-4H-[1,4]티아진-3-온,
3-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2,6-디온,
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티아졸리딘-2,4-디온,
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제티딘-2-온,
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-1H-피리딘-2-온,
4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-4H-[1,4]티아진-3-온,
1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-2-온,
1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아제티딘-2-온,
1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
3-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
3-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
1-(2-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)-1H-피리딘-2-온,
1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온,
3-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)옥사졸리딘-2-온,
1-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(6-플루오로피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(2-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-시아노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(나프탈렌-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(나프탈렌-1-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3-아세틸아미노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(2-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-3급-부틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-에톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(2-플루오로피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-디메틸아미노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3-클로로피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(5-시아노티오펜-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필카바모일)부티르산,
2-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이소인돌-1,3-디온,
1-(2-(5-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
N-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)아세트아미드,
2-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이소인돌-1,3-디온,
4-클로로-N-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)벤즈아미드,
4-아미노푸라잔-3-카복실산 (2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)아미드,
N-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이소니코틴아미드,
N-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아세트아미드,
N-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)벤즈아미드,
사이클로프로판카복실산 (2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아미드,
1-(2-(6-(퀴놀린-8-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
1-(2-(6-(4-메틸설포닐아미노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 및
1-(2-(6-(3-메틸설포닐아미노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 수득할 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물 또는 이 의 염의 제조방법이다. 적합한 빌딩 블록을 함께 결합시켜 화합물을 제조하는 몇몇의 방법이 있다. 이러한 방법에 따라서, 화학식 I 및 Ia의 화합물을 합성할 수 있고, 여기서, 그룹 A는 -Y-CH2-CH2-, 화학식 Ib의 화합물이고, 그룹 Het는, X, Y, R1, R2 및 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 표준 알킬화 반응으로 결합된다.
Figure 112007094796196-PCT00014
화합물 IV 및 V의 화합물에서, 그룹 Het, X, Y, R1, R2 및 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화합물 IV 및 V의 화합물은 또한 염의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 VI의 화합물에서, 그룹 L1, 이탈 그룹은 화학식 IV의 화합물에서 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 머캅토 그룹을 나타내는 그룹 -Y-H에 의해 친핵성 치환가능하다. 적합한 이탈 그룹 L1의 예는 할로겐, 특히 염소 및 브롬, 및 아릴설포닐옥시 그룹 및 알킬설포닐옥 시 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 니트로벤젠설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 및 트리플루오로메탄설포닐옥시이다. 이탈 그룹 L1을 포함하는 화학식 V의 화합물이 사용되는 경우, 화학식 L1H의 유리된 산을 결합시키거나/시키고 알킬화 반응에서 화학식 IV의 화합물의 친핵성을 증진시키기 위해, 종종 적합한 염기, 예를 들면, 아민, 예를 들면, 3급 아민 유사 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘, 아미드 염, 예를 들면, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 유기금속 화합물, 예를 들면, 유기리튬 화합물 유사 n-부틸리튬, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드라이드, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 칼슘 하이드라이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 4급 암모늄 하이드록사이드, 예를 들면, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 또는 다른 염기성 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들면, 카보네이트 유사 탄산나트륨, 탄산칼륨, 세슘 카보네이트, 수소카보네이트 유사 탄산수소나트륨, 칼륨 수소카보네이트, 또는 다른 염기성 염, 또는 2개 이상의 염기의 혼합물을 사용하는 것이 유리하다. 실제 알킬화 반응전에 사용될 수 있는 염기는 화학식 IV의 화합물을 상응하는 염으로 전환시키기 위해 사용된다. 화합물 IV 및 V의 화합물의 반응은 보통 불활성 용매에서 수행되고, 이는 양성자성 또는 비양성자성 및 수성 또는 비-수성, 예를 들면, 하이드로탄소 또는 염소화 하이드로탄소, 예를 들면, n-헵탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄(= DME), 테트라하이드로푸란(= THF), 디옥산, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(= DMF), N-메틸피롤리딘-2-온(= NMP), 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 또는 다른 용매, 예를 들면, 물, 피리딘, 디메틸 설폭사이드(= DMSO), 또는 2개 이상의 용매의 혼합물(물 및 물과 혼화성이거나 비혼화성인 유기 용매의 혼합물을 포함함)일 수 있다. 화합물 IV 및 V의 화합물의 반응을 광범위한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 보통, 약 -20℃ 내지 사용되는 용매의 비점, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃의 반응 온도에서 수행하는 것이 유리하다. 보통, 구체적인 제조의 상세한 조건, 예를 들면, 용매, 염기, 온도, 첨가 순서, 몰비 및 다른 파라미터는 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 출발 화합물 및 목적 화합물의 특성의 관점에서 일반적으로 선택된다.
할로겐 또는 설포닐옥시 그룹 이외에, 이탈 그룹 L1은 또한 하이드록실 그룹일 수 있고, 예를 들면, 화합물 IV 및 V의 화합물의 결합은 미쓰노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 수행될 수 있다. 이러한 반응에서, 하이드록실 화합물은 아조디카복실산 에스테르 유사 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) 및 포스판 유사 트리페닐포스판 또는 트리부틸포스판과의 반응으로 활성화되고, 친핵성 치환이 용이하게 된다. 반응은 보통 온화한 조건하에 비양성자성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산에서, 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 수행될 수 있다. 미쓰노부 반응의 상세한 설명은 문헌에 기재되어 있다[참조: Mitsunobu, Synthesis (1981) 1].
화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합과 반응시키고, 이에 따라 동시에 그룹 -CH2-CH2- 및 그룹 -N(R2)-CO-R1을 도입시키는 대신에, 이들 두 그룹을 또한 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 VII의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물로부터 생성된 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 도입할 수 있다. 화학식 IV, VI, VII 및 VIII의 화합물에서, 그룹 Het, X, Y, R1, R2, R3 및 L1은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 화학식 V의 화합물의 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IV, VI 및 VII의 화합물은 또한 염의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 VI 및 VII의 화합물에서 그룹 L2는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹 유사 그룹 L1일 수 있고, 화학식 V의 화합물에서 그룹 L1으로 정의될 수 있고, L1과 동일하거나 상이할 수 있다. L2가 이탈 그룹인 경우, 화합물 IV 및 VI의 화합물의 반응에서 화학식 VII의 목적하는 생성물의 형성은 적합한 반응 조건을 사용하여, 예를 들면, 과량의 화학식 VI의 화합물을 사용하거나, 다른 반응성의 2개의 이탈 그룹 L1 및 L2를 포함하는 화학식 VI의 화합물을 사용하여 성 취될 수 있다. 이탈 그룹이 존재하는 대신에 화학식 VI의 화합물에서, 그룹 L2는 또한 화학식 VII의 화합물에서 이탈 그룹으로 도입되는 이탈 그룹의 보호된 형태 또는 이탈 그룹의 전구체일 수 있다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물에서, 그룹 L2는 하이드록실 그룹일 수 있거나, 화학식 VI의 화합물에서, 그룹 L2는 화학식 VII의 화합물에서 하이드록실 그룹으로 전환될 수 있는 에스테르화된 또는 에테르화된 하이드록실 그룹일 수 있고, 수득한 화학식 VII의 화합물에서, 그룹 L2를 나타내는 하이드록실 그룹은 수소 브로마이드 또는 인 트리브로마이드로 처리하여 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 브롬 원자로 전환될 수 있거나, 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 메탄설포닐옥시 그룹으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 당해 기술분야에 공지된 표준 조건하에 수행될 수 있다. 이러한 화학식 VI의 화합물의 다른 예는 2-아세트산 에스테르, 예를 들면, 2-브로모아세트산(C1-C4)-알킬 에스테르이다. 화학식 IV의 화합물을 이러한 에스테르와 알킬화하여 화학식 VII의 화합물(여기서, -CH2-CH2-L2 잔기를 -CH2-CO-O-(C1-C4)-알킬 잔기로 대체한다)을 수득한 후, 에스테르 그룹을 하이드록실 그룹으로, 예를 들면, 착체 하이드라이드 환원제, 예를 들면, 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜, 화학식 VII의 화합물(여기서, L2는 하이드록실이다)을 수득할 수 있고, 이어서 이를, 예를 들면, 화학식 VII의 화합물(L2는 메탄설포닐옥시이다)로 변환시킬 수 있다. 화합물 IV 및 V의 화 합물의 반응의 모든 상기한 설명은, 예를 들면, 첨가될 수 있는 염기에 대해서, 화합물 IV 및 VI의 화합물의 반응 및 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다.
R3-X-Het- 잔기를 도입하는 동일한 출발 화합물을 통해 그룹 Y을 도입하는 대신에, 그룹 Y는 또한 -N(R2)-CO-R1 잔기를 도입시키는 출발 화합물을 통해 도입할 수 있고, 적합한 화학식 IX 및 X의 화합물의 반응에 의해 제조된 화학식 Ib의 화합물을 제조한다.
Figure 112007094796196-PCT00015
화학식 IX 및 X의 화합물 그룹에서, Het, X, Y, R1, R2 및 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가로, 임의의 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IX의 화합물에서, 그룹 L3은 친핵성 방향족 치환 반응에서, 그룹 Y로 교체될 수 있는 이탈 그룹이다. 이러한 반응에 적용될 수 있는 화학식 IX의 화합물에서 이탈 그룹 L3의 예는 할로겐, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드, 및 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포닐옥시이다. 화학식 IX 및 X의 화합물은 또한 염 형태로 사용될 수 있다. 화합물 IV 및 V의 화합물의 반응에 대한 상기한 모든 설명은, 예를 들면, 첨가될 수 있는 염기에 관해, 화학식 IX 및 X의 화합물에 상응하게 적용된다.
화학식 IV, V, VI, VIII, IX 및 X의 출발 화합물, 뿐만 아니라 본원에 기재된 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 출발 화합물은 시판되거나, 문헌에 기술되거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 익숙한 방법에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 IV 및 IX의 화합물(여기서, 그룹 X는 O, S, NH 또는 N((C1-C4)-알킬)이다)은 화학식 IX 및 X의 화합물의 반응에 유사한 친핵성 방향족 치환 반응으로 각각의 화학식 R3-X-H의 화합물 및 이탈 그룹을 포함하는 적합한 헤테로방향족 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 IV 및 IX의 화합물(여기서, 그룹 X는 CH2이다)을 그룹 Het를 포함하는 금속화 헤테로방향족 화합물을 R3-CH2 잔기를 도입하는 알킬화제와 반응시키거나, 아실화 반응에 의해 차례로 수득될 수 있는 R3CO-Het 또는 R3CH(OH)Het 잔기를 포함하는 화합물을 환원시키거나, 알데히드를 금속화 헤테로방향족 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 IV 및 IX의 화합물(여기서, 그룹 X는 직접 결합이다)을 전이 금속-촉매화 스즈키(Suzuki) 커플링 반응으로 그룹 Het를 포함하는 할로겐-치환된 헤테로방향족 화합물 및 보론산 유도체로부터 수득할 수 있다. 화학식 V 및 X의 화합물을 화학식 L1CH2CH2-N(R2)-H 및 H-Y-CH2-CH2-N(R2)-H의 아민을 아실화시키거나, 화학식 VIII의 아미드를 알킬화시키고, 임의로 목적하는 방법으로 하나의 그룹을 변형시키고, 예를 들면, 하이드록실 그룹을 나타내는 그룹 H-Y-를 할로겐 원자로 또는 설포닐옥시 그룹을 나타내는 그룹 L1, 예를 들면, 브롬 원자로 전환시켜 수소 브로마이드 또는 인 트리브로마이드로 처리하여 또는 메탄설포닐옥시 그룹을 메탄설포닐 클로라이드로 표준 조건(예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 및 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2,5-디온으로부터 메탄설폰산 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 에스테르의 제조, WO 2004/089903에 기재됨)에 처리하여 수득할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R2-NH2의 아민의 아실화 또는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 환을 형성하는 R1 및 R2의 경우, 적합한 이관능성 출발 화합물, 예를 들면, 아미노-치환된 카복실산으로부터 환화시켜 수득할 수 있거나, 예를 들면, 디카복실산으로부터 이미드로 전환시켜 수득할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물(여기서, 그룹 A는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이다), 즉, 화학식 Ic의 화합물(여기서, 수 p는 0 또는 1이고, 모든 다른 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같다)을 화학식 IX의 화합물을 말단 알케닐 또는 알키닐 잔기를 각각 질소원자 상 불포화된 치환체에 포함하는 화학식 XI 또는 XIII의 아미드와 반응시켜 화학식 XII 또는 XIV의 중간체를 수득하여 제조할 수 있고, 이를 이어서 화학식 Ic의 화합물로 촉매적 수소화, 예를 들면, 팔라듐 촉매의 존재하에 전환시킬 수 있다.
Figure 112007094796196-PCT00016
화학식 IX 및 XI 내지 XIV의 화합물에서, 그룹 Het, X, R1, R2 및 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 추가로 임의의 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XI 내지 XIV의 화합물에서 수 p는 0 또는 1이다. 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2- 그룹을 나타내는 그룹와 유사하게, 화학식 XI 내지 XIV의 화합물에서 알케닐 및 알키닐 그룹은 임의로 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체로 치환될 수 있다. 화학식 IX의 화합물에서, 그룹 L3은 상기한 바와 같이 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포닐옥시이다. 화학식 IX의 화합물과 화학식 XI 또는 XIII의 화합물의 반응은 각각 널리 공지된 헥(Heck) 반응 및 소노가시라(Sonogashira) 반응의 조건하에 전이 금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐 촉매의 존재하에, 소노가시라 반응의 경우, 구리 공-촉매, 예를 들면, 요오드화구리의 존재하에 수행된다[참조: de Meijere et al., Angew. Chem. Int. Ed. 33 (1994) 2379].
화학식 I 및 Ia의 화합물(여기서, 그룹 A는 -CH2-CH2- 또는 CH2-CH2CH2-이다), 즉, 화학식 Ic의 화합물(여기서, 수 p는 0 또는 1이고, 다른 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같다)의 추가의 제조방법은 화학식 XV의 헤테로방향족 알데히드(여기서, 탄소 쇄는 연장될 수 있다)로부터 출발하여 하이드록시알킬 화학식 XVI의 화합물을 수득하고, 이후에 하이드록실 그룹을 이탈 그룹으로 전환시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식 VIII의 화합물을 알킬화하기 위해 사용하여 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007094796196-PCT00017
화학식 VIII 및 XV 내지 XVII의 화합물 그룹에서, Het, X, R1, R2 및 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있 다. 화학식 XVI 및 XVII의 화합물에서 수 p는 0 또는 1이다. 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2- 그룹을 나타내는 그룹 A와 유사하게, 화학식 XV 내지 XVII의 화합물에서 탄소 쇄는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 그룹 Het에 인접한 탄소원자가 알킬 그룹을 포함하는 경우, 화학식 XV의 출발 화합물은 또한 알데히드 대신에 케톤일 수 있다. 화학식 XVII의 화합물에서, 그룹 L4는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이다. 이탈 그룹 L1에 대해 상기한 설명과 유사하게, 적합한 이탈 그룹 L4의 예는 할로겐, 특히 염소 및 브롬, 및 아릴설포닐옥시 그룹 및 알킬설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 니트로벤젠설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 트리플루오로메탄설포닐옥시이다.
2개의 탄소원자에 의해 탄소 쇄를 연장하기 위해, 화학식 XV의 화합물을, 예를 들면, 크노에바나겔(Knoevenagel) 반응 조건하에 말론산 유도체로, 또는 위티그-호르너(Wittig-Horner) 반응 조건하에 디((C1-C4)-알킬) ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐메틸포스포네이트를 사용하여 축합할 수 있다. 화학식 R3X-Het-CH=CH-COOR30의 중간체 헤테로방향족 신남산 유도체에서(여기서, R30은 (C1-C4)-알킬 또는 수소일 수 있다), -CH=CH- 잔기를 CH2CH2 잔기로 촉매적 수소화로, 예를 들면, 팔라듐 촉매의 존재하에 전환시킬 수 있고, COOR30 잔기를 CH2OH 잔기로 환원시켜, 예를 들면, 착 체 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드, 예를 들면, 리튬 보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 XVI의 화합물(여기서, p는 1이다)을 수득할 수 있다. 하나의 탄소원자에 의해 탄소 쇄를 연장하기 위해, 화학식 XV의 화합물을 위티그 반응 조건하에 메톡시메틸트리페닐포스포늄 염으로 축합할 수 있고, 예를 들면, 중간체 화학식 R3X-Het-CH=CH-OCH3의 화합물에서, 비닐 에테르 잔기 3을 산성 조건하에 가수분해하여 알데히드 잔기 -CH=CH-OCH3를 수득할 수 있고, 이는 착체 보로하이드라이드를 통해 또는 촉매적 수소화에 의해 -CH2CH2OH 잔기로 환원시킬 수 있고, 이로서 화학식 XVI의 화합물(여기서, p는 0이다)을 수득할 수 있다. 유사하게는, 화학식 V 및 VII의 화합물에 대해 상기한 바와 같이, 하이드록시알킬 화학식 XVI의 화합물에서 화학식 XVII의 화합물로의 전환은 할로겐화제, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 인 트리브로마이드 또는 수소 브로마이드를 통해 수행될 수 있고, L4이 할로겐, 또는 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물, 예를 들면, L4가 설포닐옥시 그룹인 경우, 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설포닐 무수물을 통해 수행될 수 있다. 화합물 IV 및 V의 화합물의 반응에 대한 상기한 모든 설명은, 예를 들면, 첨가될 수 있는 염기에 대해서, 화합물 XVII 및 VIII의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다. 화학식 XVII 및 VIII의 화합물은 또한 이의 염 형태로 사용될 수 있다.
목적하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에서 모든 그룹 R3, X 및 Het을 이미 포함하는 화합물, 예를 들면, 화학식 IV 또는 IX 또는 XVI의 화합물로부터 출발하는 대신에, 예를 들면, 단지 그룹 Het를 포함하거나 그룹 X 또는 Het를 포함하는 화합물로부터 출발하여, -X-Het-A-N(R2)-CO-R1잔기 또는 Het-A-N(R2)-CO-R1잔기가 조립된 후의 단계 또는 반응 순서의 마지막 단계에서, 그룹 R3 또는 잔기 R3X를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기와 같이 정의된 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물와 반응시키는 대신에, 또한 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 XIX의 중간체를 R3X- 잔기를 도입하는 화학식 XX의 화합물과 반응시킬 수 있다.
Figure 112007094796196-PCT00018
화학식 V, XVIII, XIX 및 XX의 화합물에서, 그룹 Het, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 당해 화합물은 또한 이의 염의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 VI의 화합물에서 이탈 그룹 L1은 상기한 바와 같다. 유사하게는, 화합물 IV 및 V의 화합물에 대하여 상기한 바와 같이, 화학식 XVIII 및 V의 화합물의 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 수행된다. 화합물 IV 및 V의 화합물의 반응에 대한 상기한 모든 설명은 화학식 XVIII 및 V의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다. 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물에서, 그룹 L5는 친핵성 방향족 치환 반응 또는 다른 형태의 반응에서, 그룹 R3X로 대체될 수 있는 이탈 그룹이고, 화학식 XIX 및 XX의 화합물을 반응시키는 경우 수행된다. 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물에서, 적합한 이탈 그룹 L5의 예는 할로겐, 특히 염소, 브롬 및 요오드, 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포닐옥시이다. 화학식 XX의 화합물에서, 그룹 G는 그룹 X가 O, S, NH 또는 N((C1-C4)-알킬)인 경우 수소일 수 있다. 이러한 경우, 화학식 XIX 및 XX의 화합물 사이의 친핵성 방향족 치환 반응은 화합물 IX 및 X의 반응에 대해 상기한 바와 같이 수행될 수 있다. 그룹 X가 직접결합인 경우, 이에 따라 그룹 G는 그룹 R3에 단일 결합을 통해 직접적으로 부착되고, 그룹 G는 보론산 유도체, 예를 들면, 보론산 그룹일 수 있고, 화학식 XX의 화합물은 화학식 R3B(OH)2의 화합물(여기서, R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 기재된 바와 같다)일 수 있고, 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 Ib의 화합물(여기서, X는 직접 결합이다)을 수득하기 위한 보론산 유도체와 화학식 XIX의 화합물의 반응은 널리 공지된 스즈키(Suzuki) 커플링 또는 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링의 조건하에, 전이 금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐의 존재하에, 수성 또는 비수성 용매 중에서 수행될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 제조하기 위한 다른 방법에 유리하게 사용될 수 있는 보론산 유도체 및 이의 중간체의 커플링 반응에 대한 상세한 설명은 문헌에 설명되어 있다[참조: Kotha et al., Tetrahedron 58 (2002) 9633, Miyaura, Topics in Current Chemistry 219 (2002) 11, or Walker et al., Angew. Chem. Ind. Ed. 43 (2004) 1871].
상기와 유사한 방법으로, 화합물 IV 및 VI의 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 대신에, 화학식 Ib의 화합물을 또한 화학식 XVIII 및 VI의 화합물을 반응시키고, 수득한 화학식 XXI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득하고, 최종적으로 그룹 R3X을 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 후자의 화합물로 도입하여 제조할 수 있다. 화학식 XXI의 화합물에서, 그룹 Het, Y 및 L2는 화학식 VII의 화합물에 정의된 바와 같고, 화학식 XXI의 화합물에서, 그룹 L5는 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물에서, 그룹 L5에 정의된 바와 같다. 화학식 VI의 화합물이 예, 예를 들면, 2-브로모아세트산 에스테르를 포함하는 이러한 방법에 관련된 다음 화합물에 관련하여, 및 적합한 반응 조건에 관련하여 상기한 기술은 상응하게 적용된다.
화학식 IX 및 X의 화합물을 반응시키는 대신에, 화학식 XXII 및 X의 화합물을 반응시켜 화학식 XXIII의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007094796196-PCT00019
화학식 XXII 및 XXIII의 화합물에서, 그룹 L5는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹 유사 그룹 L3일 수 있고, 그룹 L3에 정의된 것, 즉, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 불소, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포닐옥시일 수 있고, 예를 들면, L3과 동일하거나 상이할 수 있다. L5가 이탈 그룹인 경우, 화학식 XXII 및 X의 화합물의 반응에서 화학식 XXIII의 목적하는 생성물의 형성은 적합한 반응 조건을 사용하거나, 화학식 XXII의 화합물(이는 상이한 반응성의 2개의 이탈 그룹 L3 및 L5를 포함한다)을 사용하거나, L3 및 L5가 동일한 경우 그룹 Het의 상이한 위치에 존재하는 이탈 그룹의 상이한 반응을 용이하게 하여 성취할 수 있다. 후사의 상황을 화학식 XXII의 화합물, 예를 들면, 2,5-디브로모피리딘에 적용하고, 예를 들면, 여기서, 2-위치에서 브롬 원자는 5-위치에서 브롬 원자 보다 반응성이 크고, 이로서 화학식 XXIII의 화합물(이는 5-브로모피리딘-2-일 잔기를 포함함)을 수득할 수 있고, 여기서, 5-위치에서 브롬 원자는 그룹 R3X로 치환될 수 있다[참조: Tilley et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 386)]. 화학식 XXII의 화합물에서 이탈 그룹이 존재하는 대신에 그룹 L5는 또한 이탈 그룹의 보호된 형태 또는 이탈 그룹의 전구체일 수 있고, 이는 화학식 XXIII의 화합물에서 이탈 그룹으로 전환시킬 수 있다. 화학식 XXII 및 XXIII의 화합물 및 이 방법에 관련된 다음 화합물에서 다른 그룹에 관련하여, 뿐만 아니라, 적합한 반응 조건에 관련하여, 상기 기술은 모두 상응하게 적용된다. 당해 화합물은 또한 이의 염의 형태로 사용할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물(이는 그룹 A 내에 그룹 Y를 포함한다)의 제조와 유사하게, 화합물(여기서, 그룹 A는 CH2CH2 또는 CH2CH2CH2 그룹이다)의 제조에서, R3 또는 그룹 R3X는 -Het-A-N(R2)-CO-R1잔기 또는 X-Het-A-N(R2)-CO-R1잔기가 조립된 후의 단계 또는 반응 순서의 마지막 단계에서 도입될 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물을 화학식 XI 또는 XIII의 화합물과 반응시키는 대신에, 화학식 XXII의 화합물을 화학식 XI 또는 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XII 또는 XIV의 화합물(여기서, 그룹 R3-X-는 그룹 L5와 대체된다)의 유사체를 수득할 수 있고, 후자의 화합 물에서, 이중 결합 또는 삼중 결합을 수소화시킬 수 있고, 화학식 Ic의 화합물(여기서, 그룹 R3-X-는 그룹 L5로 대체된다)의 수득한 유사체를 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XV의 헤테로방향족 알데히드로부터의 화학식 Ic의 화합물의 상기 논의한 제조방법을 이에 따라 화학식 XXIV의 헤테로방향족 알데히드로부터 출발하여 변형할 수 있고,
Figure 112007094796196-PCT00020
화학식 XXV, XXVI 및 XXVII의 화합물을 통해, 화학식 Ic의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 XXIV 내지 XXVII의 화합물에서, 그룹 L6은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이고, 반응 순서의 마지막 단계에서, 이는 화학식 XX의 화합물에 도입된 그룹 R3X와 대체할 수 있다. 화학식 XXIV 내지 XXVII의 화합물 및 이 방법에 관련된 다음 화합물에서 다른 그룹에 관련하여, 뿐만 아니라, 탄소 쇄를 연장하기 위한 반응 조건 및 반응예에 관련하여, 상기 기술은 모두 상응하게 적용된다. 하나의 예로서 화학식 Ic의 화합물(여기서, 수 p는 1이다), 보다 특 히 화학식 XXIV의 화합물(여기서, L6은 브롬 원자일 수 있다)을 제조는, 예를 들면, 위티그-호르너(Wittig-Horner) 반응에서 디((C1-C4)-알킬) ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐메틸포스포네이트, 예를 들면, 화학식 L6Het-CH=CH-COOR30의 중간체 헤테로방향족 신남산 유도체(여기서, R30은 (C1-C4)-알킬일 수 있다)와 반응시켜 수득할 수 있고, 이를 촉매적 수소화하여 화학식 L6Het-CH2-CH2-COOR30의 중간체(여기서, R30은 (C1-C4)-알킬일 수 있다)로 전환시킬 수 있다. 후자의 화합물에서, 에스테르 그룹을 알콜 그룹으로, 예를 들면, 리튬 보로하이드라이드로 처리하여 환원시켜 화학식 XXV의 화합물(여기서, 수 p는 1이다)을 수득할 수 있고, 이를 화학식 XXVI의 화합물(여기서, 수 p는 1이고, 그룹 L4는 브롬 원자 또는 메탄설포닐옥시 그룹이다)로 예를 들면, 수소 브로마이드 또는 메탄설포닐 클로라이드로 각각 처리하여 변환시킬 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 반응시켜 화학식 XXVII의 화합물(여기서, 수 p는 1이다)을 수득할 수 있고, 그룹 L6, 예를 들면, 브롬 원자를 화학식 XX의 화합물과 그룹 X가 직접결합인 경우에 예를 들면, 보론산 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 그룹 R3-X-로 대체할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조의 마지막 단계에서, 그룹 R3-X-를 도입하는 대신에, 또한 임의의 이전 중간체를 합성 과정 중에 도입할 수 있다. 화학식 Ic의 화합물(여기서, 수 p는 1이다)의 합성에서, 예를 들면, 화학식 L6Het-CH2-CH2COOR30의 화합물(여기서, R30은 (C1-C4)-알킬일 수 있다)을 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 화학식 R3X-CH2-CH2COOR30의 화합물(여기서, R30은 (C1-C4)-알킬일 수 있다)를 수득할 수 있고, 여기서, 에스테르 그룹을 알콜 그룹으로 환원시켜 화학식 R3X-CH2-CH2CH2OH의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식 XXVI의 화합물에서 하이드록시 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 그룹 L4로 전환시킨 후, 화학식 VIII의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기한 합성 방법의 이러한 변환은 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙하고, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조방법을 특정한 경우에 적용시킬 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물을 제조하기 위한 추가의 합성 방법은 출발 화합물로부터 환-형성 반응시켜 그룹 R3X 및 -A-N(R2)-COR1 또는 이러한 그룹의 부분 또는 보호된 형태 또는 이의 전구체를 포함할 수 있는 그룹 Het의 조립함을 포함하고, 이는 후속적인 반응 단계에서 전환시킨다. 예를 들면, 화학식 I 및 Ia의 화합물(여기서, 그룹 Het는 티아졸 환이고, 그룹 X는 직접결합이고, 그룹 A는 그룹 -NH-CH2-CH2,이다), 즉, 화학식 Id의 화합물(여기서, 그룹 R1, R2 및 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)을 화학식 XXVIII의 2-브로모-1-R3-에타논(여기서, CH2 그룹은 임의로 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다)을 티오시아네이트, 예를 들면, 알칼리 금속 티오시아네이트, 예를 들면, 나트륨 티오시아네이트 또는 칼륨 티오시아네이트와 반응시켜 2-티오시아나토-1-R3-에타논을 수득하고, 또한 경우에 따라 화학식 Xa의 N-(2-아미노에틸)아미드를 사용하여 분리하여 제조할 수 있다.
Figure 112007094796196-PCT00021
화학식 Xa 및 XXVIII의 화합물에서, 그룹 R1 내지 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물과 티오시아네이트 및 화학식 Xa의 화합물과의 반응은 일반적으로 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올에서, 승온, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 80℃, 예를 들면, 약 50℃의 온도에서 수행한다. 화학식 Id의 화합물에서 티아졸 환에 부착된 NH 그룹 및, 일반적으로, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 NH 그룹을 나타내는 그룹 Y는 추가로, 예를 들면, 아실화제, 예를 들면, 카복실산 클로라이드 또는 무수물로 처리하여 개질되어 화학식 I 또는 Ia의 화합물(여기서, 그룹 Y는 그룹 NR11이고, R11은 아실 그룹이다)를 수득할 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물(여기서, 그룹 Y는 그룹 NR11이고, R11은 수소 이외의 다른 그룹 및 아실 그룹이다)을 각각의 그룹 H2N- 대신에 그룹 R11HN-을 포함하는 화학식 Xa의 화합물의 유사체를 사용하여 상기한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Id의 화합물 뿐만 아니라 상기한 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 아미드 잔기 -N(R2)-CO-R1을 일반적으로 표준 조건하에 가수분해하여 아미노 화학식 XXIX의 화합물(여기서, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서, 그룹 R3에 정의된 바와 같고, 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다)을 수득할 수 있거나, 화학식 Id의 화합물에서, 그룹 R2의 의미에 좌우되어 화학식 XXIX의 화합물(이는 -NH2 그룹 대신에 그룹 -NHR2을 포함한다)의 유사체를 수득할 수 있고, 당해 아미노 화합물은 다시 추가로 화학식 Id의 화합물로 전환될 수 있고, 이로서 유용한 중간체 화합물이다. 이러한 가수분해를 화학식 Id의 화합물 또는 적합한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 예를 들면, 화합물(여기서, R1은 메틸 그 룹이고, R2는 수소이다), 또는 보다 일반적으로 화학식 R3-X-Het-A-NH2의 화합물(이는 NH2 그룹 상에서 아실화되고, 여기서, R3, X, Het 및 A는 상기한 바와 같다)을 희석산, 예를 들면, 염산, 또는 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드 용액으로 처리하여 수행할 수 있다. 화학식 Id의 화합물 또는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 보다 일반적으로 화학식 R3-X-Het-A-NH2의 화합물의 아실화된 유도체에서 R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 1,3-디옥소이소인돌-2-일 그룹(= 프탈이미도 그룹)을 형성하는 경우, 화학식 Id의 화합물 또는 화학식 R3-X-Het-A-NH2의 화합물로의 전환을 용이하게는 하이드라진을 사용하여, 예를 들면, 용매, 예를 들면, 에탄올 중에서 환류하에, 즉, 널리 공지된 아민의 가브리엘(Gabriel) 합성과 유사하게 수행할 수 있다. 화학식 XXIX의 화합물은 추가로 상기한 바와 같이 화학식 XXVIII의 화합물을 티오시아네이트, 예를 들면, 나트륨 티오시아네이트, 및 보호된 화학식 XXX의 1,2-디아미노에탄과 반응시켜 화학식 XXXI의 화합물(여기서, 그룹 R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 정의된 바와 같고, 추가로 다른 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다)을 수득할 수 있고, 여기서, 아미노 그룹은 표준 조건하에서 탈보호되어 화학식 XXIX의 화합물을 수득할 수 있다. 아미노-보호 그룹 PG는 아실 그룹 또는 알킬옥 시카보닐 그룹, 예를 들면, 3급-부틸옥시카보닐 그룹(= Boc)(이는 트리플루오로아세트산(= TFA)으로 처리하여 제거될 수 있다), 벤질옥시카보닐 그룹(이는 촉매적 수소화로 제거될 수 있다), 또는 플루오렌-9-일메톡시카보닐 그룹(이는, 예를 들면, 피페리딘으로 처리되어 제거될 수 있다)일 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물에서 화학식 Id의 화합물로의 전환, 또는 일반적으로 화학식 R3-X-Het-A-NH2의 화합물에서 화학식 I 및 Ia의 화합물로의 전환은 표준 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 R1-CO-의 아실 그룹의 도입을 위해, 아민을 아미드의 제조에 통상적으로 사용되는 화학식 R1-CO-Cl의 카복실산 클로라이드 또는 화학식 (R1-CO)2O의 무수물과, 또는 화학식 R1-COOH의 카복실산과 활성화 시약 또는 커플링 시약을 통해 반응시킬 수 있다. 적합한 이러한 시약은 카보디이미드, 예를 들면, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(= DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드(= DIC), O((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(= TOTU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(= HATU), 프로판포스폰산 무수물(PPA), N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), 및 클로로포름산 알킬 에스테르, 예를 들면, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트를 포함한다. 아실화는 일반적으로 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄, THF, 디옥산, DMF, NMP 중에, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 탄산나트륨의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 예를 들면, 실온에서 수행된다. 화학식 XXIX의 화합물에서 또는 일반적으로 일반적으로 화학식 R3-X-Het-A-NH2의 화합물에서 NH2 그룹은 또한 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 R1 및 R2가 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 형성된 환으로, 예를 들면, 할로겐-치환된 알칸카복실산 유도체, 예를 들면, 4-클로로부티르산 유도체를 반응시켜 도입하여 2-옥소피롤리딘-1-일 환 시스템를 수득하거나, 5-클로로펜탄산 유도체를 반응시켜 2-옥소피페리딘-1-일 환 시스템을 수득하거나, -디카복실산 유도체, 예를 들면, 석식산 무수물 또는 프탈산 무수물을 반응시켜 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 환 시스템 또는 1,3-디옥소이소인돌-2-일 환 시스템을 각각 수득할 수 있다.
추가의 화학식 I 및 Ia의 화합물은 상기한 방법으로 제조된 적합한 화합물로부터 포함된 작용성 그룹의 관능화 또는 개질에 의해, 예를 들면, 에스테르화, 아미드화, 가수분해, 에테르화, 알킬화, 아실화, 설포닐화, 환원, 산화, 염으로의 전환, 기타 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물의 합성을 위한 모든 방법은 숙련가에게 익히 자체 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 방법에 따르거나, 이의 방법과 유사하게 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 상기한 바와 같이, 각각의 경우의 환경에 따라서, 화합물의 합성 동안 부반응을 피하기 위해서, 임의의 반응 단계에서 보호 그룹을 도입함으로써 관능 그룹을 일시적으로 차단하고, 이후 합성 단계에서 이들을 탈보호시키거나, 전구체 그룹 형태로 관능 그룹을 도입하고, 이후 반응 단계에서 목적하는 관능 그룹으로 전환시키는 것이 필요하거나 유리할 수 있다. 보호 그룹의 추가의 예로서, 상기한 아미노 보호 그룹 이외에, 카복실산 그룹의 에스테르 보호 그룹이 언급될 수 있고, 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리되어 보호될 수 있는 3급-부틸 에스테르 또는 촉매적 수소화로 탈보호될 수 있는 벤질 에스테르가 있다. 전구체의 예로서, 니트로 그룹이 언급되고, 이는 환원으로 아미노 그룹으로 수소화에 의해 전환될 수 있다. 각각의 경우에 적합한 이러한 합성 전략 및 보호 그룹 및 전구체 그룹은 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직한 경우, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 통상적인 정제 과정, 예를 들면, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 유용한 약리학적 활성이고, 내피 NO 신타제의 발현을 조절하고, 특히 내피 NO 신타제의 발현의 전사 또는 발현을 자극하거나 상향조절하는 약리학적 활성 화합물이고, 다양한 질환 치료용 약제 또는 약제의 활성 성분으로 사용될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 치료는, 예를 들면, 천식성 질환 증상 발생의 예방 또는 관련된 환자의 심근경색증 또는 심근재경색증의 예방과 같은 질환 증상의 완화 및 치유, 및 질환 증상의 예방 모두를 포함하는 것으로서 이해된다. 상기 질환들 또는 질환 증상들은 급성 또는 만성일 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환은, 예를 들면, 안정성 및 불안정성 협심증, 심장심혈관 질환, 관상동맥질환, 프린즈메탈 협심증(경련), 급성 관상 동맥 증후군, 심부전증, 심장 마비, 심근경색증, 뇌졸중, 혈전증, 말초동맥 폐쇄증(PAOD), 내피기능부전, 죽상동맥경화증, 재협착, PTCA후 내피손상과 같은 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 폐 고혈압 및 2차성 고혈압(신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염)을 포함하는 고혈압, 발기부전 및 심실성 부정맥을 포함한다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 폐경후 여성 및 피임제를 복용하는 여성의 심혈관 위험을 감소시킨다. 화학식 I의 화합물은 당뇨병 및 당뇨병 합병증(신증, 망막병증), 혈관신생, 천식 기관지염, 만성 신부전증, 간경화증, 골다공증, 제한된 기억 수행 또는 제한된 학습 능력의 치료, 즉 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 징후는 안정성 협심증, 심장심혈관 질환, 고혈압, 내피기능부전, 죽상동맥경화증 및 당뇨병 합병증이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 다른 약제학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 효과를 증진시킬 수 있는 화합물과 배합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 화합물의 예로는 스타틴; ACE 억제제; AT1 길항제; 아르기니나제 억제제; PDE V 억제제; 칼슘 길항제; 알파 차단제; 베타 차단제; 메티마졸 및 동족 화합물; 아르기닌; 테트라하이드로비오프테린; 비타민, 특히 비타민 C 및 비타민 B6; 니아신을 포함한다.
기타 약제학적으로 활성인 화합물과 임의로 배합된 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 그 자체의 약제로서, 서로의 혼합물로 또는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 사람에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 효소의 증가된 발현 또는 증가된 NO 수준 또는 감소된 NO 수준의 정상화가 환자에게 목적되는 내피 NO 신타제의 발현 또는 전사 조절제, 특히 자극제 도는 상향조절제로서의 이의 용도, 및 특히 상기한 증상의 치료, 즉 치료 및 예방에서 이들의 용도 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 약제 제조용 이들의 용도이다. 또한, 본 발명의 목적은 상기한 바와 같은 화학식 I 및 Ia 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물이고, 이는 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함한다.
본 발명에 따른 약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 피복 정제, 당의정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 유성 용액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들면, 좌제 형태로 직장 투여될 수 있다. 또한, 주사 또는 주입용 용액제 형태로 비경구, 예를 들면, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여될 수도 있다. 다른 적합한 투여 형태는 예를 들면, 경피 또는 국소 투여, 예를 들면, 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피성 치료 시스템 형태, 또는 코용 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태의 흡입 투여, 또는 예를 들면, 미세캡슐제, 이식물 또는 막대이다. 바람직한 투여 형태는 특히 치료될 질환 및 이의 중증도에 따라 달라진다.
약제학적 제제 중의 화학식 I 및 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 용량당 통상적으로 약 0.2 내지 약 800mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 500mg, 특히 약 1 내지 약 200mg의 범위이지만, 또한 약제학적 제제의 유형에 따라 더 많을 수도 있다. 약제학적 제제는 통상적으로 화학식 I 및 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약 0.5 내지 약 90중량% 포함한다. 약제학적 제제는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이를 위하여 하나 이상의 고체 또는 액체의 약제학적 담체 물질(비히클) 및/또는 첨가제(또는 보조 물질)와 함께 화학식 I 및 Ia의 하나 이상의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 필요한 경우, 치료 작용 또는 예방 작용을 갖는 기타의 약제학적으로 활성인 화합물과 배합하여 적합한 투여 형태 또는 투약 형태로 제조한 다음, 이를 사람 또는 수의 약제로서 사용할 수 있다.
환제, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위하여, 예를 들면, 락토스, 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고형 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화유 등을 포함할 수 있다. 용액제, 예를 들면, 주사용 용액제 또는 에멀젼제 또는 시럽제 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 생리 염화나트륨 용액, 알코올, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 슈크로스, 불활성 당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 동결건조시키고, 수득한 동결건조물을 예를 들면, 주사 또는 주입용 제제를 제조하는데 사용할 수도 있다. 미세캡슐제, 이식물 또는 막대에 적합한 담체는 글리콜산과 락트산의 공중합체이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 담체 물질 이외에도, 약제학적 제제는 또한 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 디포우(depot) 효과 수득용 제제, 삼투압 변형용 염, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수도 있다.
투여되는 화학식 I 및 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용량은 개별적인 경우에 따라 달라지고, 통상적으로는 최적의 효과를 달성하는 개별적인 환경에 맞도록 변형시킨다. 따라서, 이는 치료될 질환의 특성 및 중증도, 또한 치료될 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성, 사용된 화합물 작용의 효능 및 지속성, 용도가 급성 또는 만성 질환의 치료용인지의 여부, 기타의 활성 화합물이 화학식 I의 화합물 이외에 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 일반적으로, 목적하는 결과를 수득하기 위하여 약 0.01 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg, 특히 약 0.3 내지 약 5mg/kg의 1일 용량(각각의 경우 체중kg당 mg)을 체중이 약 75kg인 성인에게 투여하는 것이 적합하다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 특히 더 많은 양이 투여되는 경우, 수회, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회의 개별 용량으로 나눌 수 있다. 몇몇 경우에는, 개별적인 반응에 따라, 주어진 1일 용량을 상회하거나 하회할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 상기 기재된 것 이외의 다른 목적으로 사용될 수도 있다. 비제한적인 예로는 진단 목적, 예를 들면, 세포 또는 조직 샘플의 시험 용도, 생화학적 기구로서의 용도 및 추가의 화합물, 예를 들면, 약제학적으로 활성인 화합물의 제조용 중간물질로서의 용도를 포함한다.
트리플루오로아세트산에 포함되는 용리액을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하는 염기성 그룹을 포함하는 화합물은 부분적으로 실시예에 화학식으로 기재되지는 않았지만 트리플루오로아세트산(TFA)으로 산부가염을 형성하여 수득한다. 당해 화합물은 분석용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 질량 분광기(MS) 및/또는 핵자기공명 분광기(NMR)로 특성화한다. MS 데이타를 전자 분무 이온화(ESI)로 수득하였다. HPLC 조건은 다음과 같다.
방법 HPLC A (LC/MS): 칼럼: YMC J'sphere 33 x 2 mm; 4 . 유속: 1ml/min. 용리액 A1: 0.1% TFA를 포함하는 물. 용리액 A2: 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴. 구배: 95% 용리액 + 5% 용리액 A2에서 5% 용리액 A1 + 95% 용리액 A2, 3.7분 동안.
실시예 1
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-1H-피리딘-2-온
Figure 112007094796196-PCT00022
a) 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로피온산 에틸 에스테르
1000mg(3.87mmol)의 3-(6-브로모피리딘-3-일)프로피온산 에틸 에스테르, 596.3mg(4.26mmol)의 2-플루오로페닐보론산, 43.5mg(0.19mmol)의 팔라듐 아세테이 트, 101.6mg(0.38mmol)의 트리페닐포스판, 3.88ml의 1M 탄산나트륨 용액, 23ml의 톨루엔 및 6ml의 에탄올의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물로 붓는다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, n-헵탄/에틸 아세테이트 5:1). 수율: 782mg(74%).
b) 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로판-1-올
아르곤하에서, 400mg(1.46mmol)의 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로피온산 에틸 에스테르 및 63.8mg(2.93mmol)의 리튬 보로하이드라이드를 20ml의 THF at 40℃ 3시간 동안. 냉각시킨 후, 혼합물을 조심스럽게 물로 가수분해, 침전물을 흡입하여 여과제거하고, 물 및 메틸렌 클로라이드를 여액에 가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 수율: 241mg(71%).
c) 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘
230mg(0.99mmol)의 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로판-1-올을 10ml의 하이드로브롬산(33% 아세트산 중)에서 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 농축후, 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 분리하고 농축시켰다. 수율: 707mg(71%).
d) 1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-1H-피리딘-2-온
8.2mg(0.18mmol)의 수소화나트륨(55% 광유중 현탁액)을 5ml의 DMF 중 17.8mg(0.19mmol)의 2-하이드록시피리딘에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 50mg(0.17mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 11mg(22%).
MS: M+H+ = 309.1.
실시예 2
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온
Figure 112007094796196-PCT00023
50mg(0.17mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 18.5mg(0.18mmol)의 피페리딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 16mg(31%).
MS: M+H+ = 313.1.
실시예 3
4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00024
a) 3-(6-브로모피리딘-3-일)프로판-1-올
아르곤하에서, 560mg(2.17mmol)의 3-(6-브로모피리딘-3-일)프로피온산 에틸 에스테르 및 94.6mg(4.34mmol)의 리튬 보로하이드라이드를 40ml의 THF에서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 조심스럽게 물로 가수분해하고, 침전물을 흡입하여 여과제거하고, 여액을 농축시키고, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 수율: 450mg(96%).
MS: M+H+ = 216.1.
b) 2-브로모-5-(3-브로모프로필)피리딘
300mg(1.38mmol)의 3-(6-브로모피리딘-3-일)프로판-1-올을 5ml의 하이드로브롬산(33% 아세트산 중)과 함께 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 농축후, 탄산칼륨 용액을 가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 분리하고 농축시켰다. 수율: 368mg(95%).
c) 4-(3-(6-브로모피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온
60.2mg(1.38mmol)의 수소화나트륨(55% 광유중 현탁액)을 5ml의 DMF 중 161.7mg(1.38mmol)의 티오모르폴린-3-온에 가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 후속적으로, 350mg(1.25mmol)의 2-브로모-5-(3-브로모프로필)피리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고 농축시켰다. 수율: 421mg.
d) 4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)-티오모르폴린-3-온, 트리플루오로아세트산 염
아르곤하에서, 100mg(0.32mmol)의 4-(3-(6-브로모피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온, 46.4mg(0.38mmol)의 페닐보론산, 3.6mg의 (0.016mmol) 팔라듐 아세테이트, 8.3mg(0.03mmol)의 트리페닐포스판, 320l의 1M 탄산나트륨 용액 및 20ml의 톨루엔의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 부었다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 10mg(7%).
MS: M+H+ = 313.0.
실시예 4
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00025
100mg(0.34mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 34.7mg(0.41mmol)의 피롤리딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 50mg(35%).
MS: M+H+ = 299.1.
실시예 5
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2,6-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00026
100mg(0.34mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 46.1mg(0.41mmol)의 피페리딘-2,6-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 38mg(25%).
MS: M+H+ = 327.1.
실시예 6
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제판-2-온, 트리플루오로아 세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00027
100mg(0.34mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 46.2mg(0.41mmol)의 아제판-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 31mg(23%).
MS: M+H+ = 327.1.
실시예 7
4-(3-(6-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00028
101.5mg(0.32mmol)의 4-(3-(6-브로모피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온을 60.2mg(0.38mmol)의 2-클로로페닐보론산과 실시예 3d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 10mg(7%).
MS: M+H+ = 347.0.
실시예 8
4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00029
96mg(0.3mmol)의 4-(3-(6-브로모피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온을 59.7mg(0.42mmol)의 4-플루오로페닐보론산 실시예 3d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 12mg(9%).
MS: M+H+ = 331.0.
실시예 9
4-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00030
100mg(0.34mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 47.8mg(0.41mmol)의 티오모르폴린-3-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 37mg(24%).
MS: M+H+ = 331.0.
실시예 10
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00031
100mg(0.34mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 40.4mg(0.41mmol)의 피롤리딘-2,5-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 67mg(46%).
MS: M+H+ = 313.1.
실시예 11
3-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티아졸리딘-2,4-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00032
100mg(0.34mmol)의 5-(3-브로모프로필)-2-(2-플루오로페닐)피리딘을 47.8mg(0.41mmol)의 티아졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 20mg(13%).
MS: M+H+ = 331.1.
실시예 12
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00033
a) 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르
544.8mg(4.75mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 냉각하면서 3-(6-브로모피리딘-3-일)프로피온산 에틸 에스테르 및 4-플루오로페닐보론산) 및 50ml의 메틸렌 클로라이드 중 656.3mg(6.48mmol)의 트리에틸아민으로부터 출발하는 1000mg(4.32mmol)의 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로판-1-올(실시예 1a와 유사하게 제조함)로 적가하였다. 실온에서 5시간 후, 혼합물을 물로 추출하고, 유기 상을 분리하고 농축시켰다. 수율: 1.3g(97%).
MS: M+H+ = 310.1.
b) 1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
110mg(0.36mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 36.1mg(0.42mmol)의 피롤리딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법 으로 반응시켰다. 수율: 46mg(31%).
MS: M+H+ = 299.2.
실시예 13
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00034
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 52.3mg(0.52mmol)의 피롤리딘-2,5-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 35mg(19%).
MS: M+H+ = 313.2.
실시예 14
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)이미다졸리딘-2,4-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00035
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 52.8mg(0.52mmol)의 이미다졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유 사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 8mg(4%).
MS: M+H+ = 314.2.
실시예 15
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제티딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00036
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 37.5mg(0.52mmol)의 아제티딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 8mg(5%).
MS: M+H+ = 285.1.
실시예 16
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00037
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 52.3mg(0.52mmol)의 피페리딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법 으로 반응시켰다. 수율: 19mg(10%).
MS: M+H+ = 313.2.
실시예 17
4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필카바모일)부티르산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00038
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 59.7mg(0.52mmol)의 피페리딘-2,6-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 18mg(8%).
MS: M+H+ = 345.2.
실시예 18
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제판-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00039
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에 스테르를 59.7mg(0.52mmol)의 아제판-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 78mg(40%).
MS: M+H+ = 327.3.
실시예 19
4-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-4H-[1,4]티아진-3-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00040
100mg(0.32mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르(실시예 12a와 유사하게 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로판-1-올로부터 제조됨)를 44.7mg(0.39mmol)의 4H-[1,4]티아진-3-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 56mg(40%).
MS: M+H+ = 329.2.
실시예 20
3-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)이미다졸리딘-2,4-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00041
100mg(0.32mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르(실시예 12a와 유사하게 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로판-1-올로부터 제조됨)을 38.8mg(0.39mmol)의 이미다졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 51mg(37%).
MS: M+H+ = 314.2.
실시예 21
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2,6-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00042
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 69.6mg(0.61mmol)의 피페리딘-2,6-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 77mg(40%).
MS: M+H+ = 327.2.
실시예 22
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티아졸리딘-2,4-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00043
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필에스테르를 61.8mg(0.52mmol)의 티아졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 53mg(27%).
MS: M+H+ = 331.2.
실시예 23
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제티딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00044
100mg(0.32mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르(실시예 12a와 유사한 방법으로 3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로판-1-올로부터 제조됨)를 32.2mg(0.45mmol)의 아제티딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 8mg(5%).
MS: M+H+ = 285.2.
실시예 24
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-1H-피리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00045
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 50.2mg(0.52mmol)의 1H-피리딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 98mg(52%).
MS: M+H+ = 309.2.
실시예 25
4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-4H-[1,4]티아진-3-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00046
136mg(0.44mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 60.7mg(0.52mmol)의 4H-[1,4]티아진-3-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 17mg(9%).
MS: M+H+ = 329.2.
실시예 26
1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00047
a) (6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)아세트산 메틸 에스테르
아르곤하에서, 157.3mg(3.6mmol)의 수소화나트륨(55% 광유중 현탁액)을 25ml의 DMF 중 620mg(3.27mmol)의 6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-올에 가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 551.4mg(3.6mmol)의 브로모아세트산 메틸 에스테르를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반 2시간 동안. 농축후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고 농축시켰다. 수율: 687mg(80%).
MS: M+H+ = 262.1.
b) 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에탄올
아르곤하에서, 675mg(2.58mmol)의 (6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)아세트산 메틸 에스테르 및 112.5mg(5.17mmol)의 리튬 보로하이드라이드를 20ml의 THF에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 조심스럽게 물로 가수분해하고, 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 수율: 350mg(58%).
MS: M+H+ =234.1.
c) 메탄설폰산 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸 에스테르
217.1mg(1.89mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 냉각하면서 340mg(1.46mmol)의 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에탄올 및 25ml의 메틸렌 클로라이드 중 442.5mg(4.37mmol)의 트리에틸아민에 적가하였다. 실온에서 7시간 후, 혼합물을 물로 추출하고, 유기 상을 분리하고 농축시켰다. 수율: 394mg(87%).
MS: M+H+ = 312.2.
d) 1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)-에틸)피페리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
100mg(0.32mmol)의 메탄설폰산 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸 에스테르를 38.2mg(0.38mmol)의 피페리딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 15mg(11%).
MS: M+H+ = 315.1.
실시예 27
1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아제티딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00048
100mg(0.32mmol)의 메탄설폰산 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸 에스테르를 27.4mg(0.38mmol)의 아제티딘-2-온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 4mg(3%).
MS: M+H+ = 287.1.
실시예 28
1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00049
100mg(0.32mmol)의 메탄설폰산 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸 에스테르를 38.2mg(0.38mmol)의 피롤리딘-2,5-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 52mg(38%).
MS: M+H+ = 315.1.
실시예 29
3-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00050
200mg(0.92mmol)의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 및 74.7mg(0.92mmol)의 나트륨 티오시아네이트를 에탄올 중에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 165.5mg(0.92mmol)의 3-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 및 102.6mg(1.01mmol)의 트리에틸아민을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 9시간 동안 교반하였다. 농축후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 82mg(20%).
MS: M+H+ = 321.0.
실시예 30
3-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00051
90mg(0.29mmol)의 메탄설폰산 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸 에스테르를 34.7mg(0.35mmol)의 이미다졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 4mg(3%).
MS: M+H+ = 316.2.
실시예 31
2-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이소인돌-1,3-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00052
a) (2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르
2.5g(11.52mmol)의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 및 0.93g(11.52mmol)의 나트륨 티오시아네이트를 에탄올에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1.845g(11.52mmol)의 (2-아미노에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르를 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고 농축시켰다. 수율: 3.04g(78%).
b) N-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민, 트리플루오로아세트산 염
996mg(2.95mmol)의 (2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르 및 5ml의 90% 수성 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 정치하였다. 농축후, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 122mg(9%).
MS: M+H+ = 238.1.
c) 2-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이소인돌-1,3-디온, 트리플루오로아세트산 염
54.3mg(0.11mmol)의 N-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민, 트리플루오로아세트산 염, 35.4mg(0.35mmol)의 트리에틸아민, 17.3mg(0.11mmol)의 프탈산 무수물, 5ml의 톨루엔 및 1ml의 DMF의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 농축후, 잔류물을 황산수소나트륨 수용액(pH 5) 및 탄산수소나트륨 용액으로 추출하고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 16mg(28%).
MS: M+H+ = 368.1.
실시예 32
1-(2-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00053
a)1-(2-(5-브로모피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온
10ml의 NMP 중 2.45g(19mmol)의 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘-2-온 및 0.83g(19mmol)의 수소화나트륨(55% 광유중)을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 3.0g(12.7mmol)의 2,5-디브로모피리딘을가하고, 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 200ml의 3급-부틸 메틸 에테르에 수집하고, 디에틸 에테르 중 염화수소 용액으로 처리하였다. 수득한 유성 고체를 용매의 경사여과로 분리하고, 25% 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 수율: 2.75g.
b) 1-(2-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
88.3mg(0.62mmol)의 2-플루오로벤젠보론산, 150mg(0.53mmol)의 1-(2-(5-브로모피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온, 249mg(0.79mmol)의 수산화바륨 팔수화물 및 20mg의 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐을 10ml 1,2-디메톡시에탄 및 10ml 물에 용해시키고, 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 수집하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.01% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 60mg.
실시예 33
1-(2-(5-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00054
당해 화합물을 500mg(2.1mmol)의 2-(6-클로로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-벤조이미다졸을 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온과 반응시켜 실시예 32a)와 유사하게 제조하였다. 수율: 370mg.
MS: M+H+ = 337.
실시예 34
1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00055
a) (4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)아세트산 메틸 에스테르
14.5g(66.8mmol)의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 및 5.42g(66.8mmol)의 나트륨 티오시아네이트를 250ml의 에탄올 중에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5.95g(66.8mmol)의 아미노아세트산 메틸 에스테르(이의 하이드로클로라이드로부터 제조됨)를 25ml의 에탄올 중에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 밤새 정치하였다. 농축후, 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수율: 8.6g(48%).
MS: M+H+ = 266.3.
b) (3급-부톡시카보닐-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-아미노)아세트산 메틸 에스테르
360mg(8.3mmol)의 수소화나트륨(55% 광유중 현탁액)을 2g(7.5mmol)의 25ml의 DMF 중 (4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)아세트산 메틸 에스테르에 가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 후속적으로 1.8g(8.3mmol)의 디-3급-부틸-디카보네이트를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 농축후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, n-헵탄/에틸 아세테이트 5:1). 수율: 440mg(16%).
MS: M+H+ = 367.2.
c) (4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-(2-하이드록시에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
아르곤하에서, 435mg(1.18mmol)의 (3급-부톡시카보닐-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-아미노)아세트산 메틸 에스테르 및 51.7mg(2.37mmol)의 리튬 보로하이 드라이드를 20ml의 THF 중에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 조심스럽게 물로 가수분해하고, 침전물을 흡입하여 여과제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여액으로 가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 수율: 273mg(68%).
d) 메탄설폰산 2-(3급-부톡시카보닐-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)에틸 에스테르
98.7mg(0.86mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 냉각하면서 265mg(0.78mmol)의 (4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-(2-하이드록시에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 25ml의 메틸렌 클로라이드 중 237.7mg(2.35mmol)의 트리에틸아민에 적가하였다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 물로 추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 수율: 241mg(74%).
e) 1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
23mg(0.52mmol)의 수소화나트륨(55% 광유중 현탁액)을 52.3mg(0.52mmol)의 피롤리딘-2,5-디온에 5ml의 DMF 중에 가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 후속적으로 100mg(0.24mmol)의 메탄설폰산 2-(3급-부톡시카보닐-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-아미노)에틸 에스테르를 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 농축후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유 기상을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 5mg(5%).
MS: M+H+ = 320.1.
실시예 35
N-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)아세트아미드
Figure 112007094796196-PCT00056
2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논을 N-(2-아미노에틸)아세트아미드와 실시예 31a)와 유사하게 반응시켰다. 수율: 65%.
MS: M+H+ = 280.2.
실시예 36
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00057
80mg(0.42mmol)의 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-올, 61.2mg(0.43mmol)의 1-(2-하이드록시에틸)피롤-2,5-디온 및 155.3mg(0.59mmol)의 트리페닐포스판을 20ml 의 THF 중에 용해시켰다. 0℃에서 냉각시킨 후, 3ml THF 중 136.2mg(0.59mmol)의 아조디카복실산 디-3급-부틸 에스테르를 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로 처리하고, 염산으로 희석하였다. 수성 층을 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 17mg.
MS: M+H+ = 313.1.
실시예 37
2-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이소인돌-1,3-디온
Figure 112007094796196-PCT00058
10ml의 DMF 중 500mg(2.64mmol)의 6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-올(2-브로모-5-니트로피리딘 및 2-플루오로페닐보론산으로부터 제조됨; WO 98/25920에 기재된 방법에 따라 니트로 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시킴), 730.6mg(5.28mmol)의 탄산칼륨 및 738.6mg(2.91mmol)의 2-(2-브로모에틸)이소인돌-1,3-디온을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 189mg.
MS: M+H+ = 363.2.
실시예 38
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00059
128.7mg(0.58mmol)의 메탄설폰산 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 에스테르 및 100mg(0.53mmol)의 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-올을 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 30mg.
MS: M+H+ = 315.1.
실시예 39
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)-1H-피리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00060
100mg(0.63mmol)의 1-(2-클로로에틸)-1H-피리딘-2-온 및 100mg(0.53mmol)의 6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-올을 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 11mg.
MS: M+H+ = 311.1.
실시예 40
1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00061
a) 1-(4-플루오로페닐)-2-티오시아나토에타논
10g(46mmol)의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 및 3.74g(46mmol)의 나트륨 티오시아네이트를 80ml의 에탄올 중에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 분리된 고체를 여과하여 분리하고, 세척하고, 건조시켰다. 수율: 8.96g.
MS: M+H+ = 196.2.
b) 1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
65.8mg(0.5mmol)의 1-(4-플루오로페닐)-2-티오시아나토에타논 및 99.5mg(0.5mmol)의 1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온을 5ml의 에탄올에서 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 17mg.
MS: M+H+ = 307.1.
실시예 41
4-클로로-N-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00062
당해 화합물을 실시예 40b)와 유사하게 제조하였다. 수율: 30mg.
MS: M+H+ = 376.1.
실시예 42
4-아미노푸라잔-3-카복실산 (2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00063
당해 화합물을 실시예 40b)와 유사하게 제조하였다. 수율: 54mg.
MS: M+H+ = 349.1.
실시예 43
N-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00064
당해 화합물을 실시예 40b)와 유사하게 제조하였다. 수율: 52mg.
MS: M+H+ = 343.1.
실시예 44
3-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온, 하이드로클로라이드
Figure 112007094796196-PCT00065
100mg(0.32mmol)의 메탄설폰산 2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸 에스테르 및 35.4mg(0.35mmol)의 이미다졸리딘-2,4-디온을 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 하이드로클로라이드 염을 염산 중 생성물을 용해시키고, 동결건조시켜 제조하였다. 수율: 58mg.
MS: M+H+ = 316.1.
실시예 45
N-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00066
a) 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸아민
189mg(0.52mmol)의 (2-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이소인돌-1,3-디온 및 236mg(4.72mmol)의 하이드라진 하이드레이트(24%)를 10ml의 에탄올 중에 환류하에 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후 잔류물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 수율: 165mg.
MS: M+H+ = 233.3.
b) N-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
59.9mg(0.26mmol)의 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸아민 및 52.2mg(0.52mmol)의 트리에틸아민을 5ml의 메틸렌 클로라이드 중에 실온에서 교반하였다. 31.6mg(0.31mmol)의 아세트산 무수물을 서서히 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 17mg.
MS: M+H+ = 275.1.
실시예 46
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00067
69mg(0.226mmol)의 메탄설폰산 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필 에스테르를 43.44mg(0.339mmol)의 5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 2.7mg(0.34mmol)의 수소화리튬의 존재하에 실시예 1d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 수율: 37mg.
MS: M+H+ = 342.12.
실시예 47
N-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00068
28.9mg(0.24mmol)의 벤조산, 49.9mg(0.21mmol)의 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸아민, 89.9mg(0.27mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 65.2mg(0.64mmol)의 트리에틸아민을 8ml의 DMF 중에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기 층을 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 27mg.
MS: M+H+ = 337.1.
실시예 48
사이클로프로판카복실산 (2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00069
20.36mg(0.24mmol)의 사이클로프로판카복실산 및 49.94mg(0.21mmol)의 2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸아민을 실시예 47과 유사하게 반응시켰다. 수율: 15mg.
MS: M+H+ = 301.2.
실시예 49
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)옥사졸리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00070
당해 화합물을 실시예 12b)와 유사하게 제조하였다. 수율: 22mg.
MS: M+H+ = 301.0.
실시예 50
1-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094796196-PCT00071
a) 1-(2-(6-브로모피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온
10g(58mmol)의 3-하이드록시-6-브로모피리딘을 40ml의 DMF에 용해시키고, 2.76g(69mmol)의 수소화나트륨(60% 광유중 현탁액)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 20mg의 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 16.53g(74.8mmol)의 메탄설폰산 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 에스테르로 처리하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 수집하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 잔류하는 물질을 크로마토그래피로 정제하고(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 98:2), 분취용 HPLC(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)를 수행하여 10.8g의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염
150mg(0.5mmol)의 1-(2-(6-브로모피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 96mg(0.55mmol)의 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 및 152mg(0.5mmol)의 세슘 플루오라이드를 아르곤 분위기하에서 2부의 순수한 1,2-디메톡시에탄 및 1부의 순수한 메탄올의 5ml의 혼합물에 용해시키고, 34.2mg(0.09mmol)의 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐로 처리하였다. 혼합물을 3분 동안 150℃에서 마이크로 반응기(Smith Synthesizer, Personal Chemistry) 중에 가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 20ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 탄산수소나트륨 용액으로 1회 추출하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 잔류하는 물질을 분취용 HPLC로 정제하였다(RP18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물). 수율: 42mg(24%).
1H-NMR (D6-DMSO): (ppm) = 2.65 (s, 4 H), 3.75 (m, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.50 - 7.65 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
MS: M+H+ = 349.
HPLC 체류시간: 1.72분 (방법 HPLC A).
실시예 50에 기재된 방법에 따라, 단계 b)에서 사용된 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 화학식 R50-B(OH)2의 각각의 보론산으로 대체하여, 실시예 51 내지 87의 1-(2-(6-R50-피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온을 화학식 I의 화합물(여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹 R50은 표 1에 기재된 바와 같다)로 제조하였다.
Figure 112007094796196-PCT00072
실시예 51 내지 87의 화합물을 이의 트리플루오로아세트산 염의 형태로 수득하였다. 제조된 화합물의 명칭은 화합물 Ie의 화합물의 일반적 명칭 1-(2-(6-R50-피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온에서 식별자 R50을 표 1에 기재된 R50의 의미로 교체하여 수득되고, 이는 임의로 명명법에 따라 명칭이 변경된다.
Figure 112007094796196-PCT00073
예를 들면, 실시예 51의 경우, R50이 6-플루오로피리딘-3-일이고, 이에 따라 제조된 화학식 If의 화합물은 1-(2-(6-(6-플루오로피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염이고, 이는 또한 1-(2-(6'-플루오로-[2,3']bi피리디닐-5-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온; 트리플루오로아세트산 염 또는 1-(2-(6'-플루오로-[2,3'-bi피리딘]-5-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염로서 명명될 수 있고, 실시예 60의 경우, 제조된 화학식 Ig의 화합물은 1-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일옥시))에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염이고, 실시예 64의 경우, 제조된 화합물은 1-(2-(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일옥시))에틸)피롤리딘-2,5-디온, 트리플루오로아세트산 염이고, 또한 3-(5-(2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)벤조니트릴, 트리 플루오로아세트산 염으로 명명될 수 있다. 표 1에 제공된 HPLC 체류시간은 방법 HPLC A에 다라 측정된다.
화학식 Ie의 화합물의 예
실시예 번호 R50 MS M+H+ HPLC 체류 시간 (분)
51 6-플루오로피리딘-3-일 316 1.45
52 4-메틸티오펜-2-일 317 1.64
53 3,4,5-트리플루오로페닐 351 1.77
54 3-트리플루오로메톡시페닐 381 1.77
55 2-트리플루오로메톡시페닐 381 1.66
56 6-메톡시피리딘-3-일 328 1.38
57 피리딘-3-일 298 0.61
58 퀴놀린-8-일 348 1.32
59 4-트리플루오로메톡시페닐 381
60 2,3-디클로로페닐 365 1.75
실시예 번호 R50 MS M+H+ HPLC 체류 시간 (분)
61 2,4-디플루오로페닐 333 1.66
62 3,4-디메톡시페닐 357 1.38
63 4-시아노페닐 322 1.66
64 3-시아노페닐 322 1.65
65 나프탈렌-2-일 347 1.70
66 나프탈렌-1-일 347 1.57
67 3-아세틸아미노페닐 354 1.33
68 2-트리플루오로메틸페닐 365 1.69
69 4-트리플루오로메틸페닐 365 1.81
70 3,5-디클로로페닐 365 1.87
71 3-트리플루오로메틸페닐 365 1.75
72 4-메틸설포닐아미노페닐 390 1.29
73 3,4-디플루오로페닐 333 1.74
74 3,5-디플루오로페닐 333 1.78
75 4-3급-부틸페닐 353 1.72
76 4-에톡시페닐 341 1.53
77 2-플루오로피리딘-3-일 316 1.43
78 2,5-디플루오로페닐 333
실시예 번호 R50 MS M+H+ HPLC 체류 시간 (분)
79 4-디메틸아미노페닐 340 1.32
80 3-클로로피리딘-4-일 332 1.39
81 3-메틸설포닐아미노페닐 390 1.32
82 5-시아노티오펜-2-일 328 1.70
83 3,5-디메틸이속사졸-4-일 316 1.26
84 3-플루오로피리딘-4-일 316
85 4-플루오로-2-메틸페닐 329 1.37
86 4-플루오로-3-메틸페닐 329 1.36
87 피리미딘-5-일 299 0.96
화학식 Ie의 화합물의 샘플 1H-NMR 데이타(D6-DMSO로 측정됨):
실시예 60: (ppm) = 2.65 (s, 4 H), 3.75 (m, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8,34 (s, 1H).
실시예 73: (ppm) = 2.65 (s, 4 H), 3.75 (m, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H).
실시예 86: (ppm) = 2.28 (s, 3 H) 2.65 (s, 4 H), 3.78 (m,2 H), 4.22 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
생물학적 활성의 측정
A) eNOS 전사 활성의 측정
eNOS 전사 활성은 문헌[참조: Li et al., "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human 내피 nitric oxide Syntase gene", Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630]에 상세하게 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.
간단하게는, eNOS 유전자의 개시 코돈의 3.5kB 장쇄 단편 5'를 클로닝하고 서열화하여 리포터 유전자 활성에 의한 eNOS 프로모터의 활성화를 모니터하기 위해서 반딧불 루시퍼라제 발현 플라스미드에서 클로닝하였다. 안정적으로 형질감염되고, 이 프로모터-리포터 작제물을 발현시키는 사람 내피 세포주를 시험 화합물로 사용하였다. 세포를 화합물과 함께 18시간 동안 배양하였다.
모든 화합물을 멸균 디메틸 설폭사이드(DMSO)중에 용해시켰다. 완전 배지에서 0.5%의 DMSO 최종 농도가 가능하였다. 이들 세포에서 리포터 유전자 발현의 유도를 제조자의 지시에 따라서 표준 루시퍼라제 분석 시스템(Promega, Cat. No E150)을 사용하여 측정하였다. 화합물로 배양된 세포에서 루시퍼라제 유도를 용매 단독으로 배양된 것과 비교하였다. 두가지 모두의 활성비(전사 유도비, TIR)를 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하였다. 전형적으로, TIR 값은 어떠한 화합물의 영향도 나타내지 않는 1의 비율의 낮은 농도로 시작하여 eNOS 전사의 증가를 나타내는 최대 TIR 값 TIR(max)까지 증가하였다. 화합물 농도의 함수로서 전사 유도비의 EC50 값을 그래프로 측정하였다.
본 발명의 다수의 화합물은 상기한 검정으로 시험되고, 단백질 전사가 증가되는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 시험된 화합물은 약 50μM 미만의 EC50 값을 나타내었다. 실시예 7, 17, 34, 64, 66의 화합물과 같은 바람직한 화합물은, 예를 들면, 약 5μM 내지 약 0.5μM의 EC50 값을 나타내었다. 실시예 18, 25, 50, 52, 86의 화합물을 포함하는 보다 바람직한 화합물은 약 0.5μM 미만의 EC50 값을 나타내었다.
eNOS-전사에 미치는 화합물의 영향을 eNOS 단백질 검출을 기초로 한 2차 분석으로 확인하였다. 원발성 사람 제대정맥 내피 세포(HUVEC)를 분리하고 표준 방법에 따라서 배양하였다. 융합 세포를 화합물과 18시간 동안 배양하고, eNOS 단백질 발현에 대한 영향을 웨스턴블롯 방법으로 정량적으로 측정하였다. 화합물 배양후, HUVEC를 10mM 트리스-HCl, pH 8.0, 1% SDS 및 프로테아제 억제제를 함유하는 빙냉 용해 완충액에서 용해시켰다. 상기 용해질을 표준 변성 폴리아크릴아미드 겔 전기영동하고, 니트로셀룰로스막에 블롯팅하였다. 특이적 원발성 모노클로날 항체(Transduction Laboratories, UK) 및 알칼리 포스파타제 표지된 2차성 항체(Jackson Labs)를 사용하여 특이적 eNOS 단백질 밴드를 노출시키고, 화학형광 검출법을 기초로 하여 정량하였다.
본 발명의 화합물의 효과를 또한 다음 동물 모델에서 연구할 수 있다(동물 실험은 독일 동물 보호법, 미국 국립 건강연구소의 실험 동물의 관리와 사용에 대한 지침에 주어진 바와 같이 실험 동물의 사용 지침에 따라서 수행된다).
동물 및 처리(실험 B-D)
ApoE 및 eNOS 결핍 마우스(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)를 사용한다. 모든 동물은 10 내지 12주령이고, 22 내지 28g이다. 외과수술 3일전 마우스에게 4개의 그룹(apoE 대조군, n=10 내지 12; 시험 화합물과의 apoE, n=10 내지 12; eNOS 대조군, n=10 내지 12; 시험 화합물과의 eNOS, n=10 내지 12)으로 나누고, 표준 설치류 식사(4% 지방 및 0.001% 콜레스테롤 함유; 하기 위약 그룹으로서 언급) 또는 표준 설치류 식사 + 시험 화합물(10 또는 30mg/kg/1일, 경구) 중의 하나를 제공한다.
B. ApoE 녹아웃시킨 마우스에서 항-고혈압 효과
컴퓨터 테일-커프 시스템(computerized tail-cuff system)(Visitech Systems, Apex, Nc)을 사용하여 의식있는 마우스에서 혈압을 측정한다. ApoE 결핍 마우스 및 eNOS 결핍 마우스를 시험 화합물로 처리한 후의 혈압을 위약 처리하여 수득된 결과와 비교한다.
C. 신생혈관내막 형성 및 죽종형성의 억제(대퇴 동맥 커프)
ApoE 결핍 마우스를 각각의 화합물로 처리한 3일후(식사내 촉진된 10mg/kg/1일), 동물을 펜토바르비탈 복강내 주사(60mg/kg) 후, 자일라진의 근육내 주사(2mg/kg)로 마취시키고, 커프를 문헌[참조: Moroi et al., J. Clin Invest. 101(1998) 1225]에 기재된 바와 같이 대퇴 동맥 주위에 위치시킨다. 간단하게는, 좌대퇴 동맥을 해부한다. PE-50 튜브로 제조된 비-폐쇄 2.0mm 폴리에틸렌 커프(내부 직경 0.56mm, 외부 직경 0.965mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca)를 동맥 둘레에 위치시키고, 2개의 7-0 봉합으로 위치내 고정시킨다. 우대퇴 동맥을 둘레 조직으로부터 분리하지만 커프를 위치시키지는 않는다. 외과수술 후, 각각의 화합물로 14일 동안 계속 처리한다. 이어서, 상기 동물을 희생시킨다. 정량적 웨스턴 블롯팅에 의해 혈관 eNOS 발현을 측정하기 위해 대동맥을 취한다. 양쪽 대퇴 동맥을 채취하여 포르말린으로 고정시키고 파라핀에 봉입한다. 좌대퇴 동맥의 커프된 부위 및 우대퇴의 상응하는 절편으로부터 20 종단면(10㎛)을 절단한다. 종단면을 표준 헤마토자일린 및 에오신 염색시킨다. 화상 분석 컴퓨터 프로그램(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)을 사용하여 형태계측 분석을 수행한다. 각각의 종단면에 있어서, 관내강, 신생혈관내막 및 중막의 영역을 결정한다. 이를 위해서, 신생혈관내막은 관내강 및 내탄성막 사이의 영역으로서 정의하고, 중막은 내탄성막과 외탄성막 사이의 영역으로서 정의한다. 신생혈관내막 영역과 중막 영역 사이의 비를 신생혈관내막/중막 비로서 표현한다. 화합물 그룹에서 수득된 결과를 위약 그룹에서 수득된 것과 비교한다.
D. 만성 치료에서 죽상경화 플라크 형성의 예방
ApoE 결핍 마우스를 식사내 촉진된 각각의 화합물로 16주 동안 처리하여 최종적으로 희생시킨다. 각각의 마우스로부터 대동맥을 제거하여 포르말린으로 고정시키고 파라핀에 봉입한다. 플라크 형성을 대동맥(대동맥궁으로부터 횡경막까지)내 지질 병변 형성을 통하여 측정하고, 오일 레드 오(oil red O) 염색으로 분석한다. 혈관 eNOS 발현에 대한 각각의 화합물의 영향을 정량하기 위해서, 대퇴 동맥을 이 실험에서 사용한다. 화합물 그룹에서 수득된 결과를 위약 그룹에서 수득된 것과 비교한다.
D. 병에 걸린 ApoE 결핍 마우스에서 심장 작용의 개선
늙은 수컷 야생형 C57BL/6J 마우스(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld), 및 6월령 및 28 내지 36g의 apoE 결핍 마우스(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)를 이 실험에서 사용한다. 마우스를 3개의 그룹(C57BL/6, n=8; apoE 대조군, n=8; 각각의 화합물과의 apoE, n=8)으로 나누고, 표준 설치류 식사(4% 지방 및 0.001% 콜레스테롤 함유) 또는 표준 설치류 식사 + 각각의 화합물(30mg/kg/d 경구 투여) 중의 하나를 제공한다. 마우스를 나트륨 펜토바르비톤(100mg/kg 복강내 주사)으로 마취시키고, 심장을 신속하게 절개하여 빙냉 관류 완충액내에 위치시킨다. 대동맥을 삽관시키고, 60mm/Hg의 일정한 관류 압력으로 즉시 개시되는 관류 장치(Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany)와 연결한다. 심장을 변형된 크렙(Kreb) 중탄산염 완충액으로 역행 방식으로 관류시키고, 95% O2 및 5% CO2로 평형화하여 37.5℃로 유지시킨다.
경사진 소튜브(PE 50)를 좌심실내 폐정맥으로 관통시키고 심실벽을 통하여 잡아당겨 가늘고 긴 끝에 의해서 심장끝에 고정시키고, 팁-마이크로마노미터(tip-micromanometer)(Miller 1.4 French)에 연결한다. 좌심방을 동일한 폐정맥을 통하여 삽관시키고, 심장을 10mmHg의 일정한 로드전 압력과 60mmHg의 로드후 압력을 갖는 작동 모드로 연결한다. 대동맥 유출량 및 심방 유입량을 초음파 혈류량 장치(HSE/Transonic Systems Inc.)를 사용하여 연속적으로 측정한다. 관상 혈류량을 심방 혈류량 및 대동맥 혈류량 사이의 차이로서 계산한다. 모든 혈류역학 데이타를 1000Hz의 샘플링률로 계수화하고 특수화된 소프트웨어(HEM, Notocord)를 사용하여 PC로 기록한다.
심장을 30분 동안 안정화시킨다. 모든 기능성 혈류역학 데이타를 정상상태 동안, 및 용적- 및 압력 부하 동안 측정한다. 좌심실 기능 커브를 부하전 압력의 변화에 따라 작성한다. 부하전 커브의 수득을 위해서, 부하후를 60mmHg로 설정하고, 부하전을 5 내지 25mmHg의 범위에 걸쳐 5mmHg 단계씩 조절한다. 심장을 압력- 및 용적-부하 사이의 기준 상태로 안정화시킨다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007094796196-PCT00074
    상기 화학식 I에서,
    A는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
    Het는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고,
    X는 직접 결합, CH2, O 및 NH로부터 선택되고;
    R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하는데, 이때 당해 환은 N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 이외에, 동일하거나 상이한 N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 단, 시리즈 O, S, SO 및 SO2로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 모두 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 (C1-C4)-알킬 및 불소로부터 선택되고;
    R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상 의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R11은 수소, (C1-C4)-알킬 및 ((C1-C4)-알킬)-CO-로부터 선택되고;
    R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로 아릴-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-로부터 선택되고, 여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 모든 그룹 R13은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
    헤테로아릴은 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 또는 6-원의, 모노사이클릭 방향족 그룹이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 여기서, 모든 수 n은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
    i) 단, 동시에 그룹 R3-X-Het가 화학식
    Figure 112007094796196-PCT00075
    [여기서, 그룹 A에 연결된 그룹을 통한 결합은 피리딘 환의 2-위치에서 출발하는 선에 의해 도시되고, 이 때, R90은 이미다졸-1-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 피라진-2-일 및 피라졸-3-일로부터 선택되고, 이들은 (C1-C4)-알킬에 의해 모두 치환될 수 있고, 피리딘 환에서 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 할로겐으로부터 선택된 4개 이하의 치환체에 의해 치환될 수 있다]인 경우, 그룹 N(R2)-CO-R1는 치환되지 않은 2-옥소피롤리딘-1-일 그룹 또는 치환되지 않은 2-옥소이미다졸린-1-일 그룹일 수 없고;
    ii) 단, 그룹 N(R2)-CO-R1은 화학식
    Figure 112007094796196-PCT00076
    (여기서, 그룹 A에 연결된 그룹을 통한 결합은 질소원자에서 출발하는 선에 의해 도시된다)의 1,3-디옥소이소인돌-2-일 그룹일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R3이, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 및 티오페닐로부터 선택 되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 페닐이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는, 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, Y는 O 및 NH로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
    Het가 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 이미다졸디일 그룹의 하나의 환 질소원자는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함하고;
    X가 직접결합 및 O로부터 선택되고;
    R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 포화되거나 불포화된, 모노 사이클릭 4-원 내지 7-원 환을 형성하는데, 이때 당해 환은 N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 이외에, NR12, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 페닐이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고;
    R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되 는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 직접 결합인 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Het가 피리딘디일 또는 티아졸디일 그룹이고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는, 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, Y는 O 및 NH로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
    Het가 피리딘디일 또는 티아졸디일 그룹이고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고;
    X가 직접결합이고;
    R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 환을 형성하는데, 이때 당해 환은 N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 이외에, NR12, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 NCO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 페닐이고, 이는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고,
    R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, Het가 피리딘디일 그룹이고, 이들은 하나 이상의 동일하거 나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는, 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-1H-피리딘-2-온,
    1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온,
    4-(3-(6-페닐피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
    1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2-온,
    1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2,6-디온,
    1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제판-2-온,
    4-(3-(6-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
    4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
    4-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티오모르폴린-3-온,
    1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온,
    3-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티아졸리딘-2,4-디온,
    1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2-온,
    1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온,
    3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
    1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제티딘-2-온,
    1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2-온,
    1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제판-2-온,
    4-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-4H-[1,4]티아진-3-온,
    3-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
    1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)피페리딘-2,6-디온,
    3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)티아졸리딘-2,4-디온,
    1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)아제티딘-2-온,
    1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-1H-피리딘-2-온,
    4-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-4H-[1,4]티아진-3-온,
    1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-2-온,
    1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)아제티딘-2-온,
    1-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    3-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    3-(2-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    1-(2-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
    1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)-1H-피리딘-2-온,
    1-(2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온,
    3-(2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로필)옥사졸리딘-2-온,
    1-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(6-플루오로피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(2-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-시아노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(나프탈렌-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(나프탈렌-1-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3-아세틸아미노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(2-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-3급-부틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-에톡시페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(2-플루오로피리딘-3-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-디메틸아미노페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3-클로로피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(5-시아노티오펜-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온,
    1-(2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온, 및
    1-(2-(6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피롤리딘-2,5-디온의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물를 반응시킴을 포함하는, A가 -Y-CH2-CH2-인 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물(화학식 Ib의 화합물), 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112007094796196-PCT00077
    여기서, Het, X, Y, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 추가로 임의의 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있고, L1은 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이다.
  11. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 내피 NO 신타제의 발현을 자극하는 약제를 제조하기 위한 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태 또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112007094796196-PCT00078
    상기 화학식 Ia에서,
    A는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 CH2 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
    Het는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는 5-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 그룹이고,
    X는 직접 결합, CH2, O, S, NH 및 N((C1-C4)-알킬)로부터 선택되거나, X는 부재하고, 이 경우 R3을 나타내는 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹은 그룹 Het에 융합되고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-알케닐, (C3-C10)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 나프탈레닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-로부터 선택되고, R2는 추가로 수소일 수 있고, 여기서, 그룹 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-알케닐 및 (C3-C10)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6에 의해 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n은 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 모든 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7에 의해 치환될 수 있고, 또는
    R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 4-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화되거나 불포화된 환을 형성하는데, 이때 당해 환은 N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 이외에, 동일하거나 상이할 수 있는 N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 환 원을 포함할 수 있고, 단, 시리즈 O, S, SO 및 SO2로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없고, 여기서, R1 및 R2에 의해 형성된 환 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, ((C1-C6)-알킬)-SO2NH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2-, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R4는 (C1-C6)-알킬, 불소 및 옥소로부터 선택되고;
    R5는 할로겐, (C1-C6)-알킬, 페닐-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R6은 불소, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택되고;
    R7은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R8은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R11은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C6)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO- 및 헤테로아릴-CnH2n-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로 아릴-CnH2n-, ((C1-C6)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C6)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-로부터 선택되고, 여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-로부터 선택되고, 여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 모든 그룹 R13은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
    헤테로아릴은 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 포함하는 5-원 내지 10-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 그룹이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고, 여기서, 모든 수 n은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있다.
  14. 심혈관 질환, 안정성 또는 불안정성 협심증, 심장관상동맥 질환, 관상동맥질환, 프린즈메탈 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심부전증, 심장 마비, 심근경색증, 졸증, 혈전증, 말초동맥 폐쇄증, 내피기능부전, 죽상동맥경화증, 재협착증, PTCA후 내피 손상, 고혈압, 본태성 고혈압, 폐동맥 고혈압, 이차성고혈압, 신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염, 발기부전, 심실 부정맥, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 신장병증, 망막병증, 혈관형성증, 천식 기관지염, 만성 신부전증, 간 경화증, 골다공증, 제한된 기억 수행 또는 제한된 학습 능력을 치료하거나, 폐경후 여성 또는 피임약을 복용하는 여성의 심혈관 위험을 저하시키기 위한 약제 제조에 있어서의 제13항에 정의된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    A가 -CH2-CH2-CH2- 및 -Y-CH2-CH2-로부터 선택되고, 모든 CH2 그룹이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Y는 O, S 및 NR11로부터 선택되고, Y는 그룹 Het에 결합되고;
    Het가 피리딘디일 및 티아졸디일로부터 선택되고, 여기서, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있고,
    X가 직접결합인 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염인 용도.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염인 용도.
KR1020077030929A 2005-06-28 2006-06-14 포화된 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴-치환된 아미드 및약제로서의 이의 용도 KR20080027801A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05013870A EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2005-06-28 Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP05013870.0 2005-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080027801A true KR20080027801A (ko) 2008-03-28

Family

ID=35478793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077030929A KR20080027801A (ko) 2005-06-28 2006-06-14 포화된 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴-치환된 아미드 및약제로서의 이의 용도

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8518976B2 (ko)
EP (2) EP1741709A1 (ko)
JP (1) JP5149794B2 (ko)
KR (1) KR20080027801A (ko)
CN (1) CN101208328B (ko)
AR (1) AR054800A1 (ko)
AT (1) ATE539072T1 (ko)
AU (1) AU2006264049B2 (ko)
BR (1) BRPI0613717A2 (ko)
CA (1) CA2611953A1 (ko)
CY (1) CY1112869T1 (ko)
DK (1) DK1899321T3 (ko)
DO (1) DOP2006000146A (ko)
ES (1) ES2378894T3 (ko)
GT (1) GT200600274A (ko)
HK (1) HK1122551A1 (ko)
HR (1) HRP20120167T1 (ko)
IL (1) IL188382A0 (ko)
MA (1) MA29552B1 (ko)
MX (1) MX2008000044A (ko)
NO (1) NO20080523L (ko)
NZ (1) NZ565041A (ko)
PA (1) PA8683901A1 (ko)
PE (1) PE20070102A1 (ko)
PL (1) PL1899321T3 (ko)
PT (1) PT1899321E (ko)
RS (1) RS52266B (ko)
RU (1) RU2412181C2 (ko)
SI (1) SI1899321T1 (ko)
TW (1) TWI378095B (ko)
UY (1) UY29640A1 (ko)
WO (1) WO2007000246A1 (ko)
ZA (1) ZA200710002B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160078400A (ko) * 2013-11-14 2016-07-04 오브셰스트보 에스 오그라니첸노이 오트베트스트벤노스티주 “파름엔터프라지즈” 글루타르이미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 호산구성 질병 치료에 있어서의 그 용도

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US8815772B2 (en) 2012-06-29 2014-08-26 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic carboxamides
CN110172055B (zh) 2013-04-12 2021-10-29 瓦伦塔有限责任公司 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4429656Y1 (ko) 1967-03-16 1969-12-08
GB1188416A (en) * 1968-04-01 1970-04-15 Ici Ltd Heterocyclic Amines
GB1231829A (ko) * 1968-09-19 1971-05-12
GB1341375A (en) * 1969-11-19 1973-12-19 Smith Kline French Lab Aminoalkylimidazoles and process for their production
FR2510997A1 (fr) 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
US4565814A (en) 1983-01-28 1986-01-21 Sanofi Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions
ATE77817T1 (de) * 1985-04-30 1992-07-15 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
US4710502A (en) 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
US4701502A (en) * 1985-12-13 1987-10-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chip resistant primer composition V'
NL8800998A (nl) * 1988-04-18 1989-11-16 Cedona Pharm Bv Werkwijze voor het bereiden van een al of niet gesubstitueerd 4(5)-(omega-aminoalkyl) imidazool.
TW224974B (ko) * 1991-07-02 1994-06-11 Hoffmann La Roche
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JP4272261B2 (ja) 1996-12-10 2009-06-03 アボツト・ラボラトリーズ ３−ピリジルエナンチオマーおよび鎮痛薬としてのその使用
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
SE9803518D0 (sv) * 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2000051623A2 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide-induced clinical conditions
DE19947154A1 (de) * 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2002255971A (ja) * 2000-03-31 2002-09-11 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環誘導体、その製造法および用途
CA2400858A1 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Shokyo Miki Fused heterocyclic derivatives, their production and use
KR20030026979A (ko) * 2000-07-18 2003-04-03 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
MY136316A (en) 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
EP1392662B1 (de) 2001-05-29 2009-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
JPWO2003022821A1 (ja) * 2001-09-06 2004-12-24 大正製薬株式会社 ２０−ｈｅｔｅ産生酵素阻害作用を有するヘテロ環誘導体
ES2314106T3 (es) * 2001-10-17 2009-03-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Derivados de pirimidina, agentes farmaceuticos que contiene dichos compuestos, uso y metodo para su obtencion.
DE10201240A1 (de) 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
FR2837201A1 (fr) 2002-03-18 2003-09-19 Servier Lab Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003225964B2 (en) * 2002-03-28 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
WO2003094845A2 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
CA2529611C (en) * 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20040147561A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
US20040223963A1 (en) * 2003-01-31 2004-11-11 Raymond Cheung Method for treating ischemic stroke with melatonin
JP2004262890A (ja) * 2003-03-04 2004-09-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
JP2004269469A (ja) * 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
EP1471066A1 (en) 2003-04-24 2004-10-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivates, their preparation and their use as pharmaceuticals
US7538233B2 (en) * 2003-09-05 2009-05-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Coumarins as iNOS inhibitors
EP1696877A4 (en) * 2003-11-13 2010-06-09 Gen Hospital Corp PROCESS FOR PAIN TREATMENT
ZA200605624B (en) * 2004-01-12 2007-11-28 Applied Research Systems Thiazole derivatives and use thereof
GB0402809D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160078400A (ko) * 2013-11-14 2016-07-04 오브셰스트보 에스 오그라니첸노이 오트베트스트벤노스티주 “파름엔터프라지즈” 글루타르이미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 호산구성 질병 치료에 있어서의 그 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN101208328B (zh) 2012-02-29
EP1899321A1 (en) 2008-03-19
UY29640A1 (es) 2007-01-31
RU2412181C2 (ru) 2011-02-20
DK1899321T3 (da) 2012-04-16
JP2008543958A (ja) 2008-12-04
MX2008000044A (es) 2008-03-19
CN101208328A (zh) 2008-06-25
WO2007000246A1 (en) 2007-01-04
AU2006264049A1 (en) 2007-01-04
GT200600274A (es) 2007-02-05
PE20070102A1 (es) 2007-03-02
ZA200710002B (en) 2008-11-26
ES2378894T3 (es) 2012-04-18
RU2008102966A (ru) 2009-08-10
IL188382A0 (en) 2008-04-13
US8518976B2 (en) 2013-08-27
HRP20120167T1 (hr) 2012-03-31
JP5149794B2 (ja) 2013-02-20
AR054800A1 (es) 2007-07-18
PL1899321T3 (pl) 2012-05-31
NZ565041A (en) 2011-03-31
RS52266B (en) 2012-10-31
CA2611953A1 (en) 2007-01-04
MA29552B1 (fr) 2008-06-02
EP1899321B1 (en) 2011-12-28
SI1899321T1 (sl) 2012-04-30
PA8683901A1 (es) 2007-01-17
US20080171739A1 (en) 2008-07-17
NO20080523L (no) 2008-01-28
TW200738673A (en) 2007-10-16
TWI378095B (en) 2012-12-01
AU2006264049B2 (en) 2012-04-12
EP1741709A1 (en) 2007-01-10
HK1122551A1 (en) 2009-05-22
PT1899321E (pt) 2012-03-19
BRPI0613717A2 (pt) 2011-02-08
CY1112869T1 (el) 2016-04-13
ATE539072T1 (de) 2012-01-15
DOP2006000146A (es) 2006-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2322964T3 (es) Amidas sustituidas con heteroarilo que comprenden un grupo de union insaturado o ciclico, y su uso como agentes farmaceuticos.
AU2016372048B2 (en) Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the APJ receptor
JP4894517B2 (ja) ２−フェニルピリジン誘導体
JP5180099B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにｐｔｐアーゼ阻害剤としての使用方法
EP2099753A2 (en) Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals
AU2002238855B2 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same
EP1942104A1 (en) Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2008077507A1 (en) Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of no synthase
KR20080027801A (ko) 포화된 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴-치환된 아미드 및약제로서의 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application