JP2008543958A - 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用 - Google Patents

飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は内皮酸化窒素（ＮＯ）シンターゼの転写を調節し、有用な薬理活性化合物である式（Ｉ）
【化１】
Figure 2008543958

（ここでＡ、Het、Ｘ、R1、R2およびR3は請求項に示された意味を有する）のＮ−アルキルアミドに関する。特に式（Ｉ）の化合物は、酵素内皮ＮＯシンターゼの発現を上方に調節し、当該酵素の発現を増加させることまたはＮＯレベルを増加させること若しくは減少したＮＯレベルを正常化させることが望まれる場合、それを適用することができる。更に、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、及び内皮ＮＯシンターゼの発現を刺激するための医薬の製造のための、または例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧及び心不全のような心臓血管疾患を含む様々な疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

Description

本発明は内皮性酸化窒素(NO)シンターゼの転写を調節し、有用な薬理活性化合物である式Ｉ
Figure 2008543958
 (式中、A、Het、X、R1、R2およびR3は下記で定義される意味を有する)のN−アルキルアミドに関する。特に式Ｉの化合物は酵素の内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節し、さらに前記酵素の発現の増加、またはNOレベルの増加若しくは減少したNOレベルの正常化が求められる症状に適用することができる。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法、それらを含有する医薬組成物、並びに内皮性NOシンターゼの発現を刺激する、または例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧および心不全のような心臓血管疾患を含む様々な疾患を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
内皮性NOシンターゼ(eNOS、NOS−III)はアルギニンの酸化により酸化窒素(一酸化窒素、NO)を生成する3種のイソ酵素グループに属する。内皮に放出されるNOは多くの主要な心臓血管のメカニズムにおいて非常に重要である。それは血管拡張作用を有し、また血小板の凝集、白血球と内皮の接着および血管内膜の平滑筋細胞の増殖を阻害する。
内皮性NOシンターゼは転写および転写後レベルの両方で生理学的および病態生理学的に調節される。すでに内皮に存在する酵素は特定のアミノ酸のリン酸化を通してだけでなく、特定のタンパク質との直接的相互作用によってもまたカルシウム依存性およびカルシウム非依存性活性化を受ける。通常は一時的な、このNO放出を刺激するものは細胞外のアルギニン、17β−エストロゲン、また血流(せん断応力)により内皮の内腔表面に与えられる機械的刺激である。後者はさらに転写レベルでのeNOSの調節をもたらす。例えば、Sessaら(Circ. Research 74, 349(1994年))は運動トレーニングによるeNOSの著しい増加およびそれと関連するせん断応力の増加を達成することができた。
転写後レベルでの調節が生体内で関係があるかどうかは明確に証明されていない。したがって、例えば冠状動脈性心疾患の患者への高用量のアルギニン投与は内皮依存性血管弛緩の一時的な改善をもたらすだけである。
他方では、eNOSタンパク質の上方調節の有意性は科学的に認められている。すなわち、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤シンバスタチンの保護特性は脂質低下の他に一部は生体内でのeNOS発現の増加に帰することを示す調査結果がある(EndresらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8880(1998年))。さらに、日本人においてeNOS遺伝子の5'−隣接領域(eNOSプロモーター)の単一点突然変異およびそれと関係があるeNOS遺伝子転写の割合の減少が冠動脈攣縮のリスク増加と関係があることもまた知られている(NakayamaらのCirculation 99, 2864(1999年))。
したがって、現在はeNOS調節の転写および転写後メカニズムは多数の疾患、特に心臓血
管疾患で著しく混乱していると考えられている。多種多様の心臓血管疾患の非常に早い段階でも、血管の内側を覆う内皮でこのタイプの機能は生活性NOの欠乏をもたらすことができ、それは測定可能な病態生理学的および形態学的変化の形態で疾患の進行として現れる。すなわち、初期のアテローム発生の重要なステップは内皮のNO放出の減少、例えば低密度リポタンパク質の酸化、血管の内膜における単球の動員と集積、および内膜細胞の増殖により促進される。アテローム発生の結果として血管の内側にプラークが形成し、それは次にせん断応力の減少を通して内皮のNO放出のさらなる減少および病状のさらなる悪化をもたらす。内皮のNOは血管を拡張させる物質でもあるため、その減少は高血圧を引き起こすことも多く、それは独立したリスク要因としてさらに臓器障害を起こしうる。
したがって、これらの疾患を治療するための治療的なアプローチの目標は内皮のNO発現を増加させることによりこの一連の出来事を遮断することであろう。試験管内における予め損傷した血管のNOシンターゼの過剰発現をもたらす遺伝子導入実験は実際に記載された方法に拮抗することができるため、このアプローチの正当性の証拠である(VarenneらのHum. Gene Ther. 11, 1329(2000年))。
細胞培養においてeNOS転写および発現に直接的な影響を及ぼす幾つかの低分子量化合物が文献で開示されている。すでに挙げたスタチンの場合、生体内でのこのようなeNOS増加は副作用として現われた。しかしながら、この類の物質の知られている範囲の副作用を考慮して、毒物学的に問題のない投与量でこの作用をどれぐらい利用できるかが不明である。LiaoらはWO99/47153およびWO00/03746で内皮細胞のeNOSの増加や例えば卒中または肺高血圧症のような様々な疾患の治療におけるrhoGTPase阻害剤およびアクチン細胞骨格の機構に影響を与える物質の使用を特許請求しているが、これを達成する具体的な方法を示していない。内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節する特定のアミド誘導体、特にシクロアルキル環がベンゼン環またはヘテロ芳香族環と縮合しているN−シクロアルキルアミドはWO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546、WO 02/064565、WO 2004/014369、WO 2004/014372およびWO 2004/014842に記載されている。内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節する特定のトリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体はWO 2004/094425に記載されている。内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節し、好ましい特性プロファイルを有し、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような様々な疾患を治療するための薬剤として有用である他の化合物の必要性がまだ存在する。驚くべきことに、今般、式Ｉの化合物は内皮性NOシンターゼの転写の調節剤であり、特にeNOSの発現を刺激し、すなわち上方に調節し、上記の心臓血管疾患のような様々な疾患の治療において有用であることを見い出した。
式Ｉに包含される特定の化合物はすでに開示されている。JP 2004−262890において、アラキドン酸からの20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(＝ 20−HETE)の合成を阻害し、中心に置換されたベンゼン環またはピリジン環を含有する化合物が記載されている。中心環は中心のピリジン環が5−位に存在する場合は複素環基を有し、また中心のピリジン環が2−位に存在する場合は他の多種多様の構造の基を有する。この他の基はとりわけ2−オキソイミダゾリン−1−イル基を意味すると思われる未置換のイミダゾリン−2−オン−1−イル基、またはアルキルオキシ基を通して中心環に結合する未置換の2−オキソピロリジン−1−イル基である。R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって式
Figure 2008543958
 の基を形成する式Ｉの化合物、すなわち−N(R2)−CO−R1基がフタルイミド基であり、当該基は1,3−ジオキソイソインドール−2−イル基または1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル基または1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル基とも表示される化合物はDE 1913471、GB 1341375、US 5190589、US 5547972およびLipinskiらのJ. Med. Chem. 29, 2154(1986年)を含む多数の文献に記載されている。このようなフタルイミド化合物は一般にアミノ基−NH2を含有する各化合物のガブリエル反応を使用する合成の中間体であるか、またはこのようなアミノ化合物の保護形態である。
他の文献において、R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成しない特定の式Ｉに包含される化合物が記載されている。例えば、US 5292732にはピロロピラジンを阻害するモノアミンオキシダーゼの合成中間体である1−(2−アシルアミノエチル)ピロールが記載されている。JP 44−29656には鎮痛作用、鎮咳作用、解熱作用および抗炎症作用を示す4−(ω−アシルアミノアルキル)イソオキサゾールが記載されている。US 3655684には抗けいれん作用を示す3−(2−アシルアミノエチル)−5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾールが記載されている。2−位にオキサアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、オキサアルキルオキシ、アシルオキシアルキルアミノ、アシルアミノアルキルアミノまたはアシルオキシアルキルオキシ基、さらに5−位にピリジン−4−イル基またはアルキルオキシ置換されたフェニル基を有し、強心作用を示す特定の3−シアノピリジンがHagenらのPharmazie 45, 343(1990年)およびEP 200024に記載されており、その中にはAはその窒素原子がHet基に結合しているNH−CH2−CH2基であり、Hetはその2−位がA基を有し、3−位がシアノにより置換されるピリジニル基であり、Xは直接結合であり、R3はHetを示すピリジニル基の5−位に結合しているピリジン−4−イルであり、R2は水素であり、そしてR1はメチル、エチルまたはピリジン−3−イルの何れかである特定の式Ｉの化合物が含まれている。これらの知られている式Ｉの化合物の転写またはeNOSの発現に対する刺激作用およびそのような作用に基づく疾患の治療における使用はまだ開示されていない。
本発明の主題は何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ｉ
Figure 2008543958
 [式中、Aは−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、すべてのCH2基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく、YはO、SおよびNR11から選択され、そしてYはHet基に結合し；
HetはN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよい5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
Xは直接結合、CH2、OおよびNHから選択され；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R4は(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキ
ルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R11は水素、(C1−C4)−アルキルおよび((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され；
R12は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、またすべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なっており；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
nは0、1または2であり、ここですべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっている]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩であるが、
但し同時にR3−X−Het−基が式
Figure 2008543958
 (式中、それを通して当該基がA基に結合する結合はピリジン環の2−位から出発する線により表され、R90はイミダゾール−1−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、ピラジン−2−イルおよびピラゾール−3−イルから選択され、それらはすべて(C1−C4)−アルキルにより置換されてもよく、またピリジン環は(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシおよびハロゲンから選択される4個以下の置換基により置換されてもよい)の基である場合、−N(R2)−CO−R1基は未置換の2−オキソピロリジン−1−イル基または未置換の2−オキソイミダゾリン−1−イル基ではなく；
さらに−N(R2)−CO−R1基は式
Figure 2008543958
 (式中、それを通して当該基がA基に結合する結合は窒素原子から出発する線により表される)の1,3−ジオキソイソインドール−2−イル基ではない。
本発明の他の主題は内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための、さらにこのような刺激またはNOレベルの増加が望ましい疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような心臓血管疾患、または本明細書全体を通して挙げられた他の疾患を治療するための薬剤の製造における何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ia
Figure 2008543958
 [式中、Aは−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、すべてのCH2基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく、YはO、SおよびNR11から選択され、そしてYはHet基に結合し；
HetはN、NR13、OおよびSから選択される1個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有し、1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよい5−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
Xは直接結合、CH2、O、S、NHおよびN((C1−C4)−アルキル)から選択されるか、または
Xは存在せず、この場合、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合しており；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−アルケニルおよび(C3−C10)−アルキニル基はすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリール基は互いに独立して1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R4は(C1−C6)−アルキル、フッ素およびオキソから選択され；
R5はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、フェニル−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R11は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−およびヘテロアリール−CnH2n−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R12は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C6)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここですべてのフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なっており；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
nは0、1、2または3であり、ここですべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっている]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用である。
式ＩおよびIaの化合物において、何れかの基、置換基、ヘテロ環員、数字または他の特徴、例えばR4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、アルキル基、数字nなどが数回存在する場合、それらはすべて互いに独立して表示された意味を有し、それぞれ互いに同一であるか、または異なっている。例えば、ジアルキルアミノ基では、アルキル基は同一であるか、または異なっている。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直線状、すなわち直鎖状、または分枝状である。このことはそれらが他の基の一部である、例えばアルキルオキシ基(＝アルコキシ基、すなわちアルキル−O−基)、アルキルオキシカルボニル基またはアルキル置換されたアミノ基である場合、あるいはそれらが置換されている場合にもあてはまる。置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されてもよい。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、t−ブチル、ネオペンチルまたは3,3−ジメチルブチルである。アルケニル基およびアルキニル基は好ましくはそれぞれ当該基の何れかの所望の位置に存在する1個の二重結合または三重結合を含有する。アルケニルおよびアルキニルの例はプロパ−1−エニル、プロパ−2−エニル(＝アリル)、ブタ−2−エニル、2−メチルプロパ−2−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−4−エニ
ル、4−メチルヘキサ−4−エニル、デカ−3−エニル、デカ−9−エニル、プロパ−2−イニル(＝プロパルギル)、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ヘキサ−4−イニルまたはヘキサ−5−イニルである。
適用される範囲で、アルキル基に関する前述の説明はA基および二価のアルキレンジオキシ基、例えば−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−または−O−CH2−CH2−CH2−O−、さらにCnH2n基に存在する直鎖状または分枝状であり、そして／または何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されうる二価のアルキル基、すなわちアルカンジイル基およびアルキレン基、例えばメチレン基−CH2−およびポリメチレン基−CH2−CH2−および−CH2−CH2−CH2−にも準用される。もちろん、置換基の数は一般に1個の置換基で置換されうる未置換の親系の水素原子の数を超えず、例えばCH2基の場合は1または2個である。nが1、2または3であるCnH2n基の例は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−である。CnH2n基の数字nが0(＝ゼロ)である場合、CnH2n基に結合する2個の基は単結合により互いに直接結合している。同様に、X基が直接結合である場合、R3およびHet基は単結合により互いに直接結合している。
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。置換されたシクロアルキル基は何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されてもよい。一般に、他の特定の置換基に加えて、すべてのシクロアルキル基はさらに何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる(C1−C4)−アルキル置換基、例えばメチル置換基を有することができる。アルキル置換されたシクロアルキル基の例は4−メチルシクロヘキシル、4−t−ブチルシクロヘキシルまたは 2,3−ジメチルシクロペンチルである。
未置換または置換されたフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールのような基が1個またはそれ以上の置換基により置換される場合、一般にそれは例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基を有する。置換基は何れかの所望の位置に存在してもよい。置換されたヘテロアリール基は環炭素原子および／または適切な環窒素原子、すなわち親環系で水素原子を有する環窒素原子上で置換されてもよく、このような置換された環窒素原子における好ましい置換基は特に断りがなければアルキル基、例えば(C1−C4)−アルキル基である。適切な環窒素原子、例えばピリジン環またはキノリン環の環窒素原子はN−オキシドまたは第4級塩として存在することもでき、後者は好ましくは生理学的に許容しうる酸から誘導されるカウンターアニオンを有する。一置換フェニル基の場合、その置換基は2−位、3−位または4−位に存在する。二置換フェニル基の場合、その置換基は2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位に存在する。三置換フェニル基の場合、その置換基は2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または3,4,5−位に存在する。ナフタレニル(＝ナフチル)はナフタレン−1−イルまたはナフタレン−2−イルである。一置換ナフタレン−1−イル基の場合、その置換基は2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−位に存在し、一置換ナフタレン−2−イル基の場合、その置換基は1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−位に存在する。二置換ナフタレニル基の場合、その置換基は同様にそれを通してナフタレニル基が結合する環および／または他の環の何れかの所望の位置に存在する。
ヘテロアリール基は好ましくは5−員または6−員の単環式芳香族複素環基、あるいは9−員または10−員の二環式芳香族複素環基であり、ここで二環式基は5−員環と縮合した6−員環または2個の縮合した6−員環を包含する。二環式ヘテロアリール基の場合、一方または両方の環は芳香族であり、そして一方または両方の環はヘテロ環員を含有する。好ましくは、ヘテロアリール基および他の複素環基は1、2または3個、例えば1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有する。ヘテロアリール基および他の複素環基のヘテロ環員または環ヘテロ原子は一般にN、OおよびSから選択され、ここでNは例えばピロール、ピラゾールまたはイミダゾールのような5−員の芳香族複素環のように水素原子または何れかの置換基を有する環窒素原子を包含する。ヘテロアリール基および他の複素環基のヘテロ環員は何れかの所望の位置に存在するが、但し得られる複素環系は当該技術分野で、薬剤物質のサブグループとして安定かつ好適であることが知られている。例えば、一般にOおよびSから選択される2個の原子は環の隣接する位置に存在することはできない。ヘテロアリール基および他の複素環基の親複素環の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、オキサゾール(＝1,3−オキサゾール)、イソオキサゾール(＝1,2−オキサゾール)、チアゾール(＝1,3−チアゾール)、イソチアゾール(＝1,2−チアゾール)、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール(＝1,2−メチレンジオキシベンゼン)、1,3−ベンズオキサゾール、1,3−ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、1,4−ベンゾジオキサン(＝1,2−エチレンジオキシベンゼン)、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、1,8−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、アクリジンまたはプテリジンである。R3を示すヘテロアリール基を含むヘテロアリール基および他の複素環基は所望の適切な環炭素原子、窒素複素環の場合は環窒素原子を通して結合することができる。好ましくは、これらは環炭素原子を通して結合する。例えば、チオフェニル(＝チエニル)はチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルであり、ピリジニル(＝ピリジル)はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、イミダゾリルは例えば1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−4−イルまたは1H−イミダゾール−5−イルであり、キノリニル(＝キノリル)はキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イルまたはキノリン−8−イルである。一置換ピリジン−2−イルの場合、その置換基は3−位、4−位、5−位または6−位に存在し、一置換ピリジン−3−イルの場合、その置換基は2−位、4−位、5−位または6−位に存在し、一置換ピリジン−4−イルの場合、その置換基は2−位または3−位に存在する。
適用される範囲で、ヘテロアリール基に関する前述の説明は二価のヘテロアリール基、すなわちヘテロアリーレン基、例えば式ＩおよびIaのHet基にも準用される。一般に、二価のヘテロアリール基は環炭素原子および／または窒素複素環の場合は環窒素原子を含む2個の所望の適切な環原子を通して隣接する基に結合することができる。好ましくは、これらは特にHet基の場合、何れかの2個の環炭素原子を通して結合する。二価の二環式ヘテロアリール基の場合、それを通して隣接する基に結合する位置は同じ環または異なる環に存在する。例えばフランまたはチオフェンから誘導される二価の基の場合、隣接する基は2,3−位、2,4−位、2,5−位または3,4−位で結合することができる。1,3−チアゾールから誘導される二価の基は1,3−チアゾール−2,4−ジイル、1,3−チアゾール−2,5−ジイルまたは1,3−チアゾール−4,5−ジイルである。ピリジンから誘導される二価の基はピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイル、ピリジン−3,4−ジイルまたはピリジン−3,5−ジイルである。二価の基が非対称である場合、本発明はすべての位置異性体を包含する、すなわち例えばピリジン−2,5−ジ
イル基の場合、それは一方の隣接する基が2−位に存在し、他方の隣接する基が5−位に存在する化合物と一方の隣接する基が5−位に存在し、他方の隣接する基が2−位に存在する化合物を包含する。化合物の命名法における隣接する基の順位に応じて、化合物の名称における隣接する基の位置の数字は上記で示したものと異なり、例えばピリジン−2,5−ジイル基はピリジン−3,6−ジイル基と表される。
適用される範囲で、上記の説明はX基が存在しない場合にR3基とHet基の融合により形成する芳香族複素環にも準用される。それぞれの式Iaの化合物において、得られる多環式ヘテロ芳香族基は式IaのR3−X−Het−部分を示し、その部分は式Ｉの化合物のR3−X−Het−部分と区別するためにR3−X'−Het−部分と表すこともでき、二環式または三環式または四環式環系、好ましくは二環式または三環式環系、より好ましくは二環式環系であり、N、NR13、OおよびSから選択される1個またはそれ以上の、例えば1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ環員を含有する。R3を示すフェニルまたはナフタレニルまたはヘテロアリール基はR3の何れかの適切な結合およびHet基の何れかの適切な結合を通してHet基と融合、すなわち縮合することができるが、但し得られる多環式ヘテロ芳香族基は 当該技術分野で薬剤物質のサブグループとして安定かつ好適であることが知られており、さらに得られる基において少なくともA基と結合した環は芳香族環であり、すなわち5−員または6−員の単環式環の場合は6個の共役pi電子を含有する。例えば、式Iaの化合物のHet基がピリジン環である場合、Xは存在せず、R3はフェニルであり、後者の炭素環式環はピリジン環の2−位と3−位の間の結合、または3−位と4−位の間の結合と融合することができ、得られる多環式ヘテロ芳香族基はR3−X−Het−部分を示し、キノリニルまたはイソキノリニル基である。R3を示すナフタレニル基がHetを示すピリジン環と融合する場合、得られる多環式ヘテロ芳香族基はR3−X−Het−部分を示し、アザ−アントラセ−エニルまたはアザ−フェナントラ−エニル基である。Xが存在しない時に存在する多環式ヘテロ芳香族はHet基由来の芳香族環の何れかの適切な環原子、好ましくは環炭素原子を通してA基に結合することができ、R3基およびHet基のそれぞれについて上記で挙げた置換基により置換されうる。
式ＩおよびIaで示されるR1およびR2を有するN−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される複素環式環はラクタム環であり、4−員、5−員、6−員、7−員、8−員、9−員または10−員の環であり、さらに飽和の、すなわち環内に二重結合を含まない環であるか、あるいは部分的に不飽和および芳香族を含む不飽和、特に部分的に不飽和の、例えば環内に1、2、3または4個の二重結合を含有する環であるが、但しそれぞれの環系は当該技術分野で薬剤物質のサブグループとして安定かつ好適であることが知られている。N−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される複素環式環の残基は式ＩおよびIaで示される前記N−CO基の窒素原子を通してA基に結合しており、その例は2−オキソ−アゼチジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−アゼパン−1−イル、2−オキソ−アゾカン−1−イル、2−オキソ−アゼカン−1−イル、2−オキソ−オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル、2−オキソ−オクタヒドロ−1H−インドール−1−イル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、1−オキソ−オクタヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−1−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、2−オキソ−デカヒドロキノリン−1−イル、1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−2−イル、3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、1−オキソ−デカヒドロイソキノリン−2−イル、3−オキソ−デカヒドロイソキノリン−2−イル、4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル、6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル、3−オキソ−ピラゾリジン−2−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、7−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサゼパン−3−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、3−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、2−オキソ−チアゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]チアジナン−3−イル、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン−4−イル、2−オキソ−[1,3]チアゼパン−3−イル、3−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イル、5−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イルである。一般にN−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される環に適用されるように、すべての挙げられた複素環基の例は未置換であるか、または上記のように例えばR8により置換されうる。例えば、それらは1個またはそれ以上の、例えば1、2または3個、好ましくは1または2個、より好ましくは1個の環炭素原子上で記載した名称で挙げられたオキソ基の他に別のオキソ基および／または1個またはそれ以上の、例えば1、2、3または4個、好ましくは1または2個の同一または異なるアルキル基、例えばメチル基により、そして／または1個またはそれ以上の環窒素原子上でR12を示す(C1−C4)−アルキル基または(C1−C4)−アルキル−CO−基、例えばメチルまたはアセチル基により置換されうる。別のオキソ基により置換された上記で挙げた基の例は2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル(＝1,3−ジオキソ−イソインドール−2−イル)および2,4−ジオキソ−チアゾリジン−3−イルである。さらに、一般にN−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される環に適用されるように、複素環基で挙げた環硫黄原子は1または2個のオキソ基、すなわち2重結合した酸素原子を有することができ、したがってSOまたはSO2基、すなわちスルホキシドまたはスルホン基、あるいはS−オキシドまたはS,S−ジオキシドになる。例えば、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル基の硫黄原子は1または2個のオキソ基を有することができ、 3−オキソ−チオモルホリン−4−イル基の他に1,3−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル基および1,1,3−トリオキソ−チオモルホリン−4−イル基もまた本発明の化合物に存在することができる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素である。
オキソ基は炭素原子に結合する場合、親系の炭素原子上で2個の水素原子と置換される。したがって、CH2基がオキソ、すなわち二重結合した酸素原子により置換される場合、それはCO基になる。明らかに、オキソ基は芳香族環の炭素原子上で置換基として存在することができない。
本発明は式ＩおよびIaの化合物のすべての立体異性体形態およびそれらの塩を包含する。それぞれのキラル中心に関して、式ＩおよびIaの化合物は他のキラル中心と独立してS配置または実質的にS配置、あるいはR配置または実質的にR配置で、あるいは任意の比率のS異性体およびR異性体の混合物として存在する。本発明はすべての可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびすべての比率の2種またはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、エナンチオマーとして存在する本発明の化合物は左旋性および右旋性対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態で、さらにラセミ体を含むすべての比率の2種のエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合上または環上におけるE／Z異性またはシス／トランス異性の場合、本発明はE型およびZ型、あるいはシス型およびトランス型、並びにすべての比率のこれらの異性体の混合物を包含する。個々の立体異性体の製造は例えば異性体の混合物を慣用の方法により、例えばクロマトグラフィー若しくは結晶化により、異性体を分離することにより、又は合成で立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、若しくは立体選択的な合成法により分離することによって行なうことができる。場合により、誘導化は立体異性体を分離する前に行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は式ＩまたはIaの化合物の段階、あるいは出発物質または合成中の中間体の段階で行なうことができる。本発明はまた、式ＩおよびIaの化合物のすべての互変異性体およびそれらの塩を包含する。
式ＩおよびIaの化合物が1個またはそれ以上の酸性基および／または塩基性基、すなわち塩を生成する基を含有する場合、本発明はそれらの相当する生理学的または毒物学的に許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの薬学的に許容しうる塩を包含する。したがって、酸性基を含有する式ＩおよびIaの化合物はこのような基で存在することでき、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明で使用することができる。このような塩の具体的な例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第4級アンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との酸付加塩である。塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含有する式ＩおよびIaの化合物はこのような基で存在することでき、例えばそれらの無機酸または有機酸との付加塩の形態として本発明で使用することができる。適切な酸の例は塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に知られている他の酸である。式ＩおよびIaの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は上記の塩形態の他に分子内塩またはベタインまたは両性イオンもまた包含する。式ＩおよびIaの化合物の塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば式ＩまたはIaの化合物を溶媒または希釈剤中で有機または無機の酸または塩基と接触させることにより、あるいは他の塩からアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的な適合性が低いため薬剤として直接使用するのに適していないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造の中間体として使用することができる式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
さらに、本発明は式ＩおよびIaの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、式ＩおよびIaの化合物の活性代謝物、また試験管内では必ずしも薬理活性を示さないが、生体内では薬理学的に活性な化合物、例えばカルボン酸基のエステルまたはアミドに変換される式ＩおよびIaの化合物のプロドラッグおよび誘導体を包含する。
式ＩおよびIaの化合物のA基は好ましくは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここでYはO、SおよびNR11から選択され、そしてYはHet基に結合し、さらにすべてのCH2基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されうる。本発明の一態様において、式ＩおよびIaの化合物のA基のCH2基は置換基R4により置換されない。A基のCH2基が置換されない場合、式ＩおよびIaの二価の基−A−は−Y'−CH2−CH2−基で置換されてもよく、ここでY'は式ＩおよびIaのHet基に結合し、そしてY'は直接結合、CH2、O、SおよびNR11から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のA基は−CH2−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−および−O−CH2−CH2−から選択され、より特に好ましくは−CH2−CH2−CH2−および−O−CH2−CH2−から選択され、ここで窒素原子および酸素原子はHet基に結合する。本発明の一態様において、A基は−O−CH2−CH2−基であり、ここで酸素原子はHet基に結合する。Y基は好ましくはOおよびNR11から選択され、より好ましくはOである。
式Iaの化合物において、二価のHet基は好ましくは式Ｉの化合物で定義された通りである。より一般には、本発明の一態様は内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための、さらにこのような刺激またはNOレベルの増加が望ましい疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような心臓血管疾患、または本明細書全体を通して挙げられた全ての他の疾患を治療するための薬剤の製造における何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
より好ましくは、式ＩおよびIaの化合物の二価のHet基は式II
Figure 2008543958
 (式中、GはNおよびCHから選択され、そしてLはS、O、NR13、CH＝CH、CH＝NおよびN＝CHから選択される)の二価の芳香族基であり、それは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、すなわち1個またはそれ以上の環炭素原子は式IIに示される炭素原子上に存在する、またはG基およびL基の定義で特定される水素原子の代わりに置換基R5を有することができるが、但し式IIで示される環系は環員として少なくとも1個のヘテロ環員、すなわちNR13基、あるいはN、SまたはO原子を含有する。式IIの環系のR5およびR13は式ＩおよびIaの化合物に関して上記で定義される通りである。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のHet基と式IIの基はヘテロアリーレン基のピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイル、すなわち二価のピリジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールおよびチオフェン残基から選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでL基の定義でNR13基の窒素原子を示すイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有する。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のHet基と式IIの基はヘテロアリーレン基のピリジンジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイル、特に好ましくはピリジンジイルおよびチアゾールジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでL基の定義でNR13基の窒素原子を示すイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有する。本発明の一態様において、式ＩおよびIaの化合物のHet基と式IIの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうるピリジンジイル基である。
本発明の一態様において、それを通して2個の隣接する基R3−XおよびAに結合する結合が環の側面を交差する線により表される式IIの基を含む式ＩおよびIaの化合物のHet基を示す基は何れかの2個の環炭素原子を通して隣接する基R3−XおよびAに結合する。好ましくは、ピリジンジイル基を示すHetまたは式IIの基はピリジン環の3−位および6−位を通して隣接する基に結合し、その位置はピリジン環に結合する基の順位に応じてそれぞれ5−位および2−位と番号を付けてもよく、R3−X基およびA基はそれぞれの位置に存在することができる。すなわち、前記ピリジンジイル基において、それは3−位および6−位を通して結合し、R3−X基は3−位に、そしてA基は6−位に存在することができ、並びにR3−X基は6−位に、そしてA基は3−位に存在することができ、好ましくはR3−X基は6−位に、そしてA基は3−位に存在する。
好ましくは、Hetまたは式IIの基を示す式IIa
Figure 2008543958
 (式中、LはO、SまたはNR13である)の基、すなわちオキサゾールジイル、チアゾールジイルまたはイミダゾールジイル基は2−位および5−位または2−位および4−位、特に好ましくは2−位および4−位を通して隣接する基に結合し、R3−X基およびA基はそれぞれの位置に存在することができ、好ましくはR3−X基は4−位に、そしてA基は2−位に存在する。
好ましくは、Hetまたは式IIの基を示すチオフェンジイル基は2−位および5−位または2−位および4−位、後者の位置は5−位および3−位と番号を付けてもよく、特に好ましくは2−位および4−位を通して隣接する基に結合し、R3−X基およびA基はそれぞれの位置に存在することができ、好ましくはR3−X基は4−位に、そしてA基は2−位に存在する。
好ましいHet基または式IIの基は式ＩおよびIaの化合物の構造部分R3−X−Het−A−の好ましい態様を示す次の式IIIa〜IIIg
Figure 2008543958
 (式中、ヘテロ芳香族基は未置換であるか、あるいは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる)で表される二価のヘテロ芳香族基を包含する。
特に好ましいHet基または式IIの基は式ＩおよびIaの化合物の構造部分R3−X−Het−A−の特にとりわけ好ましい態様を示す式IIIb、IIIeおよびIIIgで表される二価のヘテロ芳香族基、特に式IIIbで表される基を包含する。
式Iaの化合物において、X基は好ましくは直接結合、CH2、OおよびNHから選択されるか、またはXは存在せず、この後者の場合、R3基を示すフェニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合する。特に好ましくは式ＩおよびIaの化合物のX基は直接結合およびOから選択され、または式Iaの化合物にX基は存在せず、さらに特に好ましくは式ＩおよびIa の化合物のX基は直接結合およびOから選択される。本発明の一態様において、式ＩおよびIaの化合物のX基は直接結合である。本発明の他の態様において、式Iaの化合物のX基は存在せず、この態様においてR3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合する。本発明の別の態様において、式Iaの化合物のX基は存在せず、すなわちこの態様において式Iaの化合物のX基は直接結合、CH2、O、S、NHおよびN((C1−C4)−アルキル) から選択される。Xが存在しないすべての場合において、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基、またはGおよびL基を含有する式IIで示される環系に融合する。Xが存在しない場合、本発明の特に好ましい態様において式ＩおよびIaの化合物の構造部分R3−X−Het−はHet基を示し、それにA基が結合する5−員または6−員の単環式ヘテロ芳香族環および前記ヘテロ芳香族環系と融合し、R3基を示すベンゼン環を含む二環式ヘテロアリール基であり、ここでヘテロ芳香族環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、そしてベンゼン環はR3に関して上記で示されたように置換されてもよい。Xが存在しない場合、前記構造部分R3−X−Het−はより好ましくはキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチエニル、特に好ましくはキノリニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択され、それらはすべて複素環を通してA基に結合しており、上記のように置換されうる。
R1基およびR2基とそれらを有するN−CO基により形成される環が単環式環系である場合、本発明の一態様において、それは飽和または部分的に不飽和である。さらに詳しくは、一態様において、それは飽和であるか、あるいは1または2個の二重結合を環内に含有し、他の態様において、それは飽和であるか、または1個の二重結合を環内に含有し、さらに別の態様において、それは飽和である。前記環が二環式環系である場合、一態様において、それにA基が結合している二環式環系の特定の環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに特定の態様において、この環は1または2個の二重結合を環内に含有し、そのうち1個の二重結合は両方の環に共通しており、二環式環系の第2の環は飽和または芳香族環、特に芳香族環、例えばベンゼン環である。好ましくは、R1基およびR2基とそれらを有するN−CO基により形成される単環式環は4、5、6または7個の環員を、そして二環式環系は9または10個の環員を含有する。R1基およびR2基とN−CO基により形成される環は好ましくは単環式環系である。本発明の一態様において、R1基およびR2基とそれらを有するN−CO基により形成される環はN−CO基の一部である環窒素原子の他に1個の別のヘテロ環員、すなわち1個の別の環ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、それはN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択され、好ましくはNR12、S、SOおよびSO2から選択され、より好ましくはNR12およびSから選択される。R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される複素環は式ＩおよびIaに示されるオキソ基、並びに存在する環硫黄原子上のオキソ基および／または環窒素原子上のR12基の他に環炭素原子上で1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換され、好ましくは1、2、3、4または5個、より好ましくは1、2、3または4個、特に好ましくは1、2または3個、さらに特に好ましくは1または2個の同一または異なる置換基R8により置換される。
R1およびR2とそれらを有する式ＩおよびIaに示されるN−CO基が環を形成する場合、本発明の一態様において、それらは4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和環、例えば5−員または6−員の単環式環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員基を含有することができ、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる。R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環に存在する別のヘテロ環員は好ましくはNR12、OおよびS、より好ましくはNR12およびSから選択される。R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成すると得られる式ＩおよびIaの−N(R2)−CO−R1基はより好ましくは2−オキソ−アゼチジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−アゼパン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサゼパン−3−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、3−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、2−オキソ−チアゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]チアジナン−3−イル、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン−4−イル、2−オキソ−[1,3]チアゼパン−3−イル、3−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イルおよび 5−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イル、すなわち次の式
Figure 2008543958
 (式中、それを通して当該基がA基に結合する結合は環窒素原子から出発する線により表される)で示される基から選択され、その一部は飽和の表示に関して別に命名することもでき、例えば3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン−4−イル基の場合は3−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,4]チアジン−4−イルとできる。特に好ましくは、R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成すると得られる基は2−オキソ−アゼチジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−アゼパン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−チアゾリジン−3−イル、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン−4−イル、すなわち次の式
Figure 2008543958
 で示される基から選択される。
R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される特定の環はすべて炭素原子上で1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく、そして／またはA基に結合していない環窒素原子上でR12基を有することができ、そして／または環硫黄原子上で1または2個のオキソ基を有することができ、上記のような置換基を与える。炭素原子上でオキソ基により、あるいは硫黄原子上で1または2個のオキソ基により置換され、式ＩおよびIaの−N(R2)−CO−R1基を示すことができ、それを通して当該基がA基に結合する結合は環窒素原子から出発する線により表されるこのような基の例として、2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−3−イル、1,3−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルおよび1,1,3−トリオキソ−チオモルホリン−4−イル基、すなわち次の式
Figure 2008543958
 で示される基が挙げられ、それらはすべて追加的に炭素原子上で1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく、そして／またはA基に結合していない環窒素原子上でR12基を有することができ、式ＩおよびIaの化合物のすべての適切な基のように互変異性形態で、例えば2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル基の場合は2,5−ジヒドロキシピロール−1−イル基、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル基の場合は2,5−ジヒドロキシイミダゾール−1−イル基、または1,1,3−トリオキソ−チオモルホリン−4−イル基の場合は5−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−[1,4]チアジン−4−イル基として存在することができる。
R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成しない場合、それらは好ましくは互いに独立して(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n− および ヘテロアリール−CnH2n−、より好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、フェニル、フェニル−CH2−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−CH2−、特に好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、フェニル−およびヘテロアリール−から選択され、それぞれの場合においてR2はさらに水素であってもよく、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよい。R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成しない場合、本発明の一態様において、R2は水素であり、そしてR1は上記のように定義される。R2がアルケニル基またはアルキニル基である場合、好ましくはR2を有する窒素原子は二重結合または三重結合と共役しておらず、すなわち好ましくはR2を有する窒素原子は二重結合または三重結合の一部であるアルケニル基またはアルキニル基の炭素原子と直接結合していない。
式Iaの化合物において、R1およびR2基は好ましくは互いに独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、ここで(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニルおよび(C3−C6)−アルキニル基はすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の別の同一または異なるヘテロ環員またはヘテロ原子基を含有することができるが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる。
特に好ましくは、式Iaの化合物においてR1およびR2基は(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員を含有することができ、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる。
式Ｉの化合物において、R1基およびR2基はそれらを有するN−CO基と一緒になって好ましくは4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員を含有することができ、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる。
本発明の一態様において、式ＩおよびIaの化合物のR1基およびR2基はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の別の同一または異なるヘテロ環員を含有することができるが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく、この態様の好ましい特徴は上記で説明された通りである。例えば、この態様の好ましい特徴においてR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は4−員〜7−員、例えば5−員または6−員の単環式の飽和または不飽和環であり、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他に好ましくはNR12、OおよびS、より好ましくはNR12およびSから選択される1個の別のヘテロ環員を含有することができ、例えば炭素原子上でオキソ基により置換されうる。本発明の一態様において、R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環はN−CO基の一部である窒素原子の他に別のヘテロ環員を含有せず、この態様において当該環もまた上記のように置換されうる。
式Iaの化合物において、R3基は好ましくはフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、((C1−C4)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、
H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、より好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよい。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR3基はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、好ましくはフェニル基または ヘテロアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、それらの基はすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。R3を示すヘテロアリール基は好ましくはピリジニル、キノリニル、チオフェニル、イソオキサゾリルおよびピリミジニル、より好ましくはピリジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリルおよびチオフェニルから選択され、本発明の一態様においてチオフェニルであり、それらの基はすべて上記のように置換されうる。好ましくは、R3基の任意の置換基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシおよびCF3、より好ましくはハロゲンおよび(C1−C4)−アルキルから選択される。特に好ましくは、R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよびCF3から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニル基である。特に好ましくは、R3はハロゲン原子および(C1−C4)−アルキル基、特にフッ素原子、塩素原子、メチル基およびエチル基から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニル基である。R3を示すフェニル基は好ましくは置換されたフェニル基である。置換されたR3基において、置換基の数は好ましくは1、2、3、4または5個、より好ましくは1、2、3または4個、特に好ましくは1、2または3個、さらに特に好ましくは1または2個である。本発明の一態様において、R3基は炭素環式基、すなわちフェニル基またはナフタレニル基である。本発明の他の態様において、R3基は単環式基、すなわちフェニル基または単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル基であり、そして本発明の他の態様において、R3はフェニル基、ナフタレニル基または単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル基であり、これらの基はすべて上記のように置換されうる。本発明の一態様において、式Iaの化合物のR3基はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよい。
式Iaの化合物において、R4基は好ましくは(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR4基はメチルおよびフッ素から選択され、特に好ましくはR4 はフッ素である。置換されたA基の置換基R4の総数は一般に1、2、3、4、5または6個、好ましくは1、2、3または4個、より好ましくは1または2個である。
式Iaの化合物において、R5基は好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR5基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−、さらに特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよびCF3から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のHet基は未置換であるか、またはフッ素、塩素、メチルおよびCF3、特にフッ素、塩素およびメチル、例えばフッ素置換基から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され、さらに特に好ましくはHet基は未置換である。置換されたHet基に存在する置換基R5の数は好ましくは1、2、3または4個、より好ましくは1、2または3個、特に好ましくは1または2個、さらに特に好ましくは1個である。
式Iaの化合物において、R6基は好ましくはフッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR6基はフッ素、(C1−C4)−アルキルオキシ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOHおよCF3、さらに特に好ましくはフッ素、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−およびCOOH、特に好ましくは((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−およびCOOHから選択される。置換基R6の数は好ましくは1、2または3個、より好ましくは1または2個、特に好ましくは1個である。
式Iaの化合物において、R7基は好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR7基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−、さらに特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−およびCF3、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、NH2およびCF3から選択される。置換基R7の数は好ましくは1、2、3または4個、より好ましくは1、2または3個、特に好ましくは1または2個、さらに特に好ましくは1個である。
式Iaの化合物において、R8基は好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR8基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CNおよびCF3から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。さらに特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR8基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−およびCF3、特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシおよびCF3、さらに特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、オキソおよびCF3から選択される。R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される複素環の非芳香族環、特に前記N−CO基を含有する環、例えばR1およびR2とN−CO基により形成される非芳香族単環式複素環に存在する置換基R8は好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノおよび((C1−C4)−アルキル)−CONH−、より好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−およびオキソ、特に好ましくは(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。置換基R8の数は好ましくは1、2、3、4または5個、より好ましくは1、2、3または4個、特に好ましくは1、2または3個、さらに特に好ましくは1または2個である。
式Iaの化合物において、R11基は好ましくは水素、(C1−C4)−アルキルおよび((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR11基は水素および(C1−C4)−アルキルから選択され、さらに特に好ましくは水素およびメチルから選択される。特に好ましくは、R11は水素である。
式Iaの化合物において、R12基は好ましくは水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR12基は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−、さらに特に好ましくは水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−および((C1−C4)−アルキル)−O−CO−、特に好ましくは水素、(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、さらに特に好ましくは水素および(C1−C4)−アルキルから選択される。本発明の一態様において、R12基は水素である。
式ＩおよびIaの化合物において、R13基は好ましくは水素および(C1−C4)−アルキル、より好ましくは水素およびメチルから選択される。特に好ましくは、R13は水素である。
式Iaの化合物において、ヘテロアリール基は好ましくはN、NR13、OおよびSから選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基である。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のヘテロアリール基はN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基である。
式Iaの化合物において、数字のnは好ましくは0、1または2であり、ここですべての数字のnは互いに独立して同一であるか、または異なっている。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物の数字のnは0または1であり、ここですべての数字のnは互いに独立して同一であるか、または異なっている。数字のnが1であるフェニル−CnH2n−基の例はベンジル基(＝ フェニル−CH2−)である。
本発明の好ましい態様において、式ＩおよびIaの化合物に含まれる1個またはそれ以上の、またはすべての基は互いに独立して上記で特定した基の何れかの好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される何れかのまたは幾つかの特定の記号を有し、好ましい定義および／または特定の記号のすべての組合せは本発明の主題である。また、すべての好ましい態様に関して、本発明はすべての立体異性体形態およびすべての比率の立体異性体形態の混合物としての式ＩおよびIaの化合物、それらの生理学的に許容しうる塩、並びにそれらの互変異性体を包含する。
例えば、このような本発明の態様の1つは同時に
Aは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここですべてのCH2基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく、YはO、SおよびNR11から選択され、そしてYはHet基に結合し；
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Xは直接結合およびOから選択され；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R4はメチルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R6はフッ素、(C1−C4)−アルキルオキシ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOHおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CNおよびCF3から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R11はHおよび(C1−C4)−アルキルから選択され；
R12はH、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−および((C1−C4)−アルキル)−O−CO−から選択され；
R13は水素および(C1−C4)−アルキルから選択され；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
nは0または1であり、ここですべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっている何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Iaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
他のこのような本発明の態様は同時に
Aは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここですべてのCH2基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく、YはO、SおよびNR11から選択され、そしてYはHet基に結合し；
Hetはピリジンジイルおよびチアゾールジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく；
Xは直接結合であり；そして
他の基は本明細書全体を通して式Iaの化合物の他の定義で定義された通りである何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Iaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
他のこのような本発明の態様は同時に
Aは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここですべてのCH2基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく、YはO、SおよびNR11から選択され、そしてYはHet基に結合し；
Het はピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Xは直接結合およびOから選択され；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式の飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R4はメチルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CNおよびCF3から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R11はHおよび(C1−C4)−アルキルから選択され；
R12はH、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−および((C1−C4)−アルキル)−O−CO−から選択され；
R13は水素および(C1−C4)−アルキルから選択され；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
nは0または1であり、ここですべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっている何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式ＩおよびIaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
他のこのような本発明の態様は同時に
Aは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここでYはOおよびNHから選択され、そしてYはHet基に結合し；
Het はピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでイミダゾールジイル基の1個の窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Xは直接結合およびOから選択され；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、OおよびSから選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はHおよび(C1−C4)−アルキル−から選択される何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式ＩおよびIaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
他のこのような本発明の態様は同時に
Aは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここでYはOおよびNHから選択され、そしてYはHet基に結合し；
Het はピリジンジイルまたはチアゾールジイル基であり、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく；
Xは直接結合であり；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、OおよびSから選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はHおよび(C1−C4)−アルキル−から選択される何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式ＩおよびIaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関するが、この態様においてHet基は好ましくは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうるピリジンジイル基である。
他のこのような本発明の態様は何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての新規な式Ｉ
Figure 2008543958
 [式中、Aは−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、すべてのCH2基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく、YはO、SおよびNR11から選択され、そしてYはHet基に結合し；
HetはN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよい5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
Xは直接結合、CH2、OおよびNHから選択され；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、ここで(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニルおよび(C3−C6)−アルキニル基はすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立して1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R4は(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R11は水素、(C1−C4)−アルキルおよび((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され；
R12は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、すべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なっており；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
nは0、1または2であり、すべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっている]の化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関するが、この定義の範囲内である2−(2−アセチルアミノエチルアミノ)−3−シアノ−5−(ピリジン−4−イル)ピリジン、2−(2−プロピオニルアミノエチルアミノ)−3−シアノ−5−(ピリジン−4−イル)ピリジンおよび3−シアノ−2−(2−ニコチノイルアミノエチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)ピリジンのようなすでに開示されている化合物を除く。
他のこのような本発明の態様は同時に
Aは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここでYはOおよびNHから選択され、そしてYはHet基に結合し；
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基 R5により置換されてもよく、ここでイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Xは存在せず、R3基を示すフェニル基はHet基に結合しており；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、OおよびSから選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はHおよび(C1−C4)−アルキル−から選択される何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Iaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための、さらにこのような刺激またはNOレベルの増加が望ましい疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような心臓血管疾患、または本明細書全体を通して挙げられた他の疾患を治療するための薬剤の製造におけるX基が存在しない上記で定義された式Iaの化合物の使用の他に、X基が存在しない上記で定義された新規な式Iaの化合物そのもの、すなわち新規化合物自体もまた本発明の主題である。
本発明の何れかの態様のように、本発明の化合物の典型的な定義を含有する前記態様において1個またはそれ以上の、またはすべての基は上記で特定した基の何れかの好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される何れかのまたは幾つかの特定の記号を有する。
本発明の別の態様は本明細書で特定的に開示されている、それぞれの遊離化合物の形態、一般にはその生理学的に許容しうる塩の形態、特定の塩が本明細書で開示されている場合はこの特定の塩の形態での下記の全実施例の化合物を含む個々の式ＩおよびIaの化合物、並びに互変異性体が存在する場合は遊離化合物のすべての互変異性体およびそれらの塩に関する。すなわち、この態様は化合物が遊離化合物または特定の塩として特定的に開示されているかどうかに関係なく、一般に本明細書で特定的に開示されている何れかの個々の化合物の生理学的に許容しうる塩を包含する。例えば、遊離化合物として特定的に開示されている化合物1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オンに関して、本発明の対象は“1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン”および“1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オンまたはその生理学的に許容しうる塩”である。そのトリフルオロ酢酸塩として特定的に開示されている化合物4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オンに関して、本発明の対象は“4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン”、“4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オンまたはその生理学的に許容しうる塩”および“4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オントリフルオロ酢酸塩”である。したがって、本発明の対象はそれらが遊離化合物または特定の塩として開示されているかどうかに関係なく、化合物
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリジン−2−オン、
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン、
4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン、
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2,6−ジオン、
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼパン−2−オン、
4−(3−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
4−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン、
3−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チアゾリジン−2,4−ジオン、
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン、
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン、
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼチジン−2−オン、
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン、
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼパン−2−オン、
4−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−4H−[1,4]チアジン−3−オン、
3−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チアゾリジン−2,4−ジオン、
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼチジン−2−オン、
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリジン−2−オン、
4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−4H−[1,4]チアジン−3−オン、
1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オン、
1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アゼチジン−2−オン、
1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
3−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−(2−(5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン、
1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロール−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)−1H−ピリジン−2−オン、
1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン、
3−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)オキサゾリジン−2−オン、
1−(2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−メチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(ナフタレン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(ナフタレン−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3−アセチルアミノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−t−ブチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−ジメチルアミノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3−クロロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(5−シアノチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルカルバモイル)酪酸、
2−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン、
1−(2−(5−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン、
N−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド、
2−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン、
4−クロロ−N−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド、
4−アミノフラザン−3−カルボン酸(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)アミド、
N−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イソニコチン
アミド、
N−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アセトアミド、
N−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ベンズアミド、
シクロプロパンカルボン酸(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アミド、
1−(2−(6−(キノリン−8−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
1−(2−(6−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオンおよび
1−(2−(6−(3−メチルスルホニルアミノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン
またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含む本明細書で特定的に開示されているすべての個々の化合物から選択される化合物である。
本発明の別の対象はそれにより式ＩおよびIaの化合物またはその塩が得られる製造法である。適切な構成単位を互いに接合することにより化合物を製造する幾つかの方法がある。それによりA基が−Y−CH2−CH2−を示す式ＩおよびIaの化合物、すなわちHet、X、Y、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式Ibの化合物を合成することができる方法の1つによれば、式IVの化合物および式Ｖの化合物を標準的なアルキル化反応で結合させる。
Figure 2008543958
式IVおよびＶの化合物において、Het、X、Y、R1、R2およびR3基は式IおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れかの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。式IVおよびＶの化合物は塩の形態で使用することもできる。式Ｖの化合物のL1基は式IVの化合物の−Y−H基を示すアミノ基、ヒドロキシル基またはメルカプト基により求核的に置換可能な脱離基である。適切な脱離基L1の例はハロゲン、特に塩素および臭素、さらにアリールスルホニルオキシ基およびアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシである。このような脱離基L1を含有する式Ｖの化合物がアルキル化反応で式L1−Hの遊離酸を結合させ、そして／または式IVの化合物の求核性を高めるために使用される場合、アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンのような第3アミン；アミド塩、例えばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド；有機金属化合物、例えばn−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム；アルカリ金属またはアルカ土類金属水酸化物または第4アンモニウム水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム；アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド；あるいは他の塩基性アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素塩、または他の塩基性塩；あるいは2種またはそれ以上の塩基の混合物のような適切な塩基を使用することがしばしば有利である。式IVの化合物をその相当する塩に変換するために塩基は実際のアルキル化反応を行なう前に使用することができる。式IVおよびＶの化合物の反応は通常、プロトン性または非プロトン性で水性または非水性の不活性溶媒、例えば炭化水素または塩素化炭化水素、例えばn−ヘプタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン(＝ DME)、テトラヒドロフラン(＝ THF)、ジオキサン；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル；アミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(＝ DMF)、N−メチルピロリジン−2−オン(＝ NMP)；ニトリル、例えばアセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、または他の溶媒、例えば水、ピリジン、ジメチルスルホキシド(＝ DMSO)、あるいは水および水と混和性または非混和性の有機溶媒の混合物を含む2種またはそれ以上の溶媒の混合物中で行なわれる。式IVおよびＶの化合物の反応は広い温度範囲で行なうことができる。通常、約−20℃〜使用される溶媒の沸点付近の温度、好ましくは約0℃〜約100℃で反応を行なうことが有利である。従来どおり、溶媒、塩基、温度、添加の順序、モル比および他のパラメーターを含む特定の製造の詳細な条件は出発化合物および標的化合物の特性を考慮して当業者により日常的に選択される。
ハロゲンまたはスルホニルオキシ基の他に、脱離基L1は例えばヒドロキシル基であってもよく、式IVおよびＶの化合物の結合はMitsunobu反応の条件下で行なうことができる。このような反応において、ヒドロキシル化合物はアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)のようなアゾジカルボン酸エステルおよびトリフェニルホスファンまたはトリブチルホスファンのようなホスファンと反応させることにより活性化され、求核置換を受けやすくなる。反応は通常、穏やかな条件下でエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンのような非プロトン性溶媒中、約0℃〜室温付近の温度で行なうことができる。Mitsunobu反応に関する詳細は例えばMitsunobu、Synthesis.,1(1981年)に記載されている。
式IVの化合物を式Ｖの化合物と反応させ、それにより同時に−CH2−CH2−基および−N(R2)−CO−R1基を導入する代わりに、これらの2個の基は最初に式IVの化合物を式VIの化合物と反応させ、次に得られた式VIIの化合物、または式VIIの化合物から生成した化合物を式VIIIの化合物と反応させることにより段階的に導入することができる。式IV、VI、VIIおよびVIIIの化合物において、Het、X、Y、R1、R2、R3およびL1基は式ＩおよびIaの化合物と式Ｖの化合物で定義された通りであり、さらに何れかの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。式IV、VIおよびVIIの化合物は塩の形態で使用することもできる。式VIおよびVIIの化合物のL2基はL1基のような求核的に置換可能な脱離基であり、式Ｖの化合物のL1基のように定義され、L1と同一であるか、または異なっている。L2が脱離基である場合、式IVおよびVIの化合物の反応における式VIIの所望生成物の生成は適切な反応条件を使用することにより、例えば過剰の式VIの化合物を使用することにより、または異なる反応性の2つの脱離基L1およびL2を含有する式VIの化合物を使用することにより達成することができる。式VIの化合物のL2基は脱離基の代わりに脱離基の保護形態または式VIIの化合物の脱離基に変換される脱離基の前駆体であってもよい。例えば、式VIの化合物のL2基はヒドロキシル基であってもよく、または式VIの化合物のL2基は式VIIの化合物でヒドロキシル基に変換されるエステル化またはエーテル化ヒドロキシル基であってもよく、そして得られた式VIIの化合物でL2基を示すヒドロキシル基はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基に、例えば臭化水素または三臭化リンで処理することにより臭素原子に、あるいは塩化メタンスルホニルで処理することによりメタンスルホニルオキシ基に変換することができる。このような変換は当業者に知られている標準条件下で行なうことができる。このような式VIの化合物の他の例は2−ハロゲン置換された酢酸エステル、例えば2−ブロモ酢酸(C1−C4)−アルキルエステルである。式IVの化合物をこのようなエステルでアルキル化して−CH2−CH2−L2部分が−CH2−CO−O−(C1−C4)−アルキル部分で置換された式VIIの化合物を得、エステル基を例えば水素化ホウ素リチウムのような複合水素化物還元剤でヒドロキシル基に還元してL2がヒドロキシルである式VIIの化合物を得、それは次にL2が例えばメタンスルホニルオキシである式VIIの化合物に変換することができる。例えば加えられる塩基に関して式IVおよびＶの化合物の反応についての上記説明はすべて式IVおよびVIの化合物の反応と式VIIおよびVIIIの化合物の反応に準用される。
R3−X−Het−部分を導入する同じ出発化合物を使用してY基を導入する代わりに、Y基は−N(R2)−CO−R1部分を導入する出発化合物と式IXおよびXの適切な化合物の反応により製造された式Ibの化合物を使用して導入することもできる。
Figure 2008543958
式IXおよびXの化合物において、Het、X、Y、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れかの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。式IXの化合物のL3基は求核的な芳香族置換反応でY基と置換されうる脱離基である。このような反応を行なう式IXの化合物の脱離基L3の例はハロゲン、例えば塩素、臭素または沃素、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である。式IXおよびXの化合物は塩の形態で使用することもできる。例えば加えられる塩基に関して式IVおよびＶの化合物の反応についての上記説明はすべて式IXおよびXの化合物の反応に準用される。
本明細書で開示された本発明の化合物を製造するための式IV、V、VI、VIII、IXおよびXの出発化合物や他の出発化合物は商業的に入手できるか、あるいは文献に記載の方法や当業者に知られている方法に従って、またはそれらと同様にして製造することができる。例えばX基はO、S、NHまたはN((C1−C4)−アルキル)である式IVおよびIXの化合物は式IXおよびXの化合物の反応と同様にして、それぞれの式R3−X−Hの化合物および脱離基を含有する適切なヘテロ芳香族化合物から求核的な芳香族置換反応で得ることができる。X基はCH2である式IVおよびIXの化合物はHet基を含有する金属化ヘテロ芳香族化合物をR3−CH2−部分を導入するアルキル化剤と反応させることにより、あるいはアシル化反応により得られるR3−CO−Het−またはR3−CH(OH)−Het−部分を含有する化合物を還元することにより、あるいはアルデヒドを金属化ヘテロ芳香族化合物と反応させることにより得ることができる。X基は直接結合である式IVおよびIXの化合物はHet基を含有するハロゲン置換されたヘテロ芳香族化合物およびボロン酸誘導体から遷移金属が触媒するSuzukiカップリング反応で得ることができる。式ＶおよびＸの化合物は式L1−CH2−CH2−N(R2)−HおよびH−Y−CH2−CH2−N(R2)−Hのアミンをアシル化し、または式VIIIのアミドをアルキル化し、場合により基を所望の方法で修飾することにより、例えばH−Y−基を示すヒドロキシル基を標準条件下でL1基を示すハロゲン原子またはスルホニルオキシ基に、例えば臭化水素または三臭化リンで処理して臭素原子に、あるいは塩化メタンスルホニルで処理してメタンスルホニルオキシ基に変換することにより得ることができる(例えばWO 2004／089903に記載の塩化メタンスルホニルおよび1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2,5−ジオンからのメタンスルホン酸2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチルエステルの製造を参照)。式VIIIの化合物は式R2−NH2のアミンをアシル化することにより、すなわちR1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成する場合は適切な二官能性出発化合物から、例えばアミノ置換されたカルボン酸から環化により、またはジカルボン酸からイミドへの変換により得ることができる。
A基は−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−である式ＩおよびIaの化合物、すなわち数字pは0または1であり、すべての他の基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式Icの化合物は式IXの化合物をそれぞれ窒素原子上の不飽和置換基の末端にアルケニルまたはアルキニル部分を含有する式XIまたはXIIIのアミドと反応させて式XIIまたはXIVの中間体を得、それを例えばパラジウム触媒の存在下で接触水素化して式Icの化合物に変換することにより製造することができる。
Figure 2008543958
式IXおよびXI〜XIVの化合物において、Het、X、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れかの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。式XI〜XIVの化合物の数字pは0または1である。式ＩおよびIaの化合物のA基を示す−CH2−CH2−CH2−および−CH2−CH2−基のように、式XI〜XIVの化合物のアルケニルおよびアルキニル基は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。式IXの化合物のL3基は上記で説明したようにハロゲン、例えば塩素、臭素または沃素、あるいはスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシのような脱離基である。式IXの化合物と式XIまたはXIIIの化合物の反応はそれぞれよく知られているHeck反応およびSonogashira反応の条件下、パラジウム触媒のような遷移金属触媒、Sonogashira反応の場合は沃化銅のような銅共触媒の存在下で行なわれる(de MeijereらのAngew. Chem. Int. Ed. 33, 2379(1994年)を参照)。
A基は−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−である式ＩおよびIaの化合物、すなわち数字pは0または1であり、他の基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式Icの化合物の別の製造法は式XVのヘテロ芳香族アルデヒドから出発し、その炭素鎖を延長して式XVIのヒドロキシアルキル化合物を得、そのヒドロキシル基を脱離基に変換して式XVIIの化合物を得、それを式VIIIの化合物のアルキル化に使用して式Icの化合物を得ることができる。
Figure 2008543958
式VIIIおよびXV〜XVIIの化合物において、Het、X、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れかの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。式XVIおよびXVIIの化合物の数字pは0または1である。式ＩおよびIaの化合物のA基を示す−CH2−CH2−CH2−および−CH2−CH2−基のように、式XV〜XVIIの化合物の炭素鎖は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。Het基に隣接する炭素原子がアルキル基を有する場合、式XVの出発化合物はアルデヒドの代わりにケトンであってもよい。式XVIIの化合物のL4基は求核的に置換可能な脱離基である。脱離基L1に関して上記で説明したように、適切な脱離基L4の例はハロゲン、特に塩素および臭素、さらにアリールスルホニルオキシ基およびアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
炭素鎖を2個の炭素原子だけ延長する場合、式XVの化合物を例えばKnoevenagel反応の条件下でマロン酸誘導体と、またはWittig−Horner反応の条件下でジ((C1−C4)−アルキル)((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニルメチルホスホネートと縮合させることができる。R30は(C1−C4)−アルキルまたは水素である式R3−X−Het−CH＝CH−COOR30の中間体ヘテロ芳香族桂皮酸誘導体において、その−CH＝CH−部分を例えばパラジウム触媒の存在下で接触水素化により−CH2−CH2−部分に変換し、そのCOOR30部分を例えば水素化ホウ素リチウムのような複合水素化ホウ素または水素化アルミニウムでの還元により−CH2−OH部分に還元してpが1である式XVIの化合物を得ることができる。炭素鎖を1個の炭素原子だけ延長する場合、式XVの化合物を例えばWittig反応の条件下でメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩と縮合させることができ、式R3−X−Het−CH＝CH−OCH3 の化合物の中間体において、そのビニルエーテル部分−CH＝CH−OCH3を酸性条件下で加水分解してアルデヒド部分−CH2−CHOを得、それを複合水素化ホウ素で、または接触水素化により−CH2−CH2−OH部分に還元してpが0である式XVIの化合物を得ることができる。式ＶおよびVIIの化合物に関して上記で説明したように、式XVIのヒドロキシアルキル化合物の式XVIIの化合物への変換は例えばL4がハロゲンの場合は塩化チオニル、三臭化リンまたは臭化水素のようなハロゲン化剤、あるいはL4がスルホニルオキシ基である場合は塩化スルホニル、スルホン酸無水物、例えば塩化メタンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して達成することができる。例えば加えられる塩基に関して式IVおよびＶの化合物の反応についての上記説明はすべて式XVIIおよびVIIIの化合物の反応に準用される。式XVIIおよびVIIIの化合物はそれらの塩の形態で使用することもできる。
式ＩまたはIaの標的化合物の製造において、すでにR3、XおよびHet基をすべて含有する化合物、例えば式IVまたはIXまたはXVIの化合物から出発するのではなく、例えばHet基またはXおよびHet基だけを含有する化合物から出発したり、R3基またはR3−X−部分を後の段階で、あるいは−X−Het−A−N(R2)−CO−R1部分または−Het−A−N(R2)−CO−R1部分を構成した後に反応順序の最後の段階で導入することもできる。したがって、例えば上記のように定義される式Ibの化合物を製造する場合、式IVの化合物を式Ｖの化合物と反応させる代わりに式XVIIIの化合物を式Ｖの化合物と反応させて得られる式XIXの中間体をR3−X−部分を導入する式XXの化合物と反応させることもできる。
Figure 2008543958
式Ｖ、XVIII、XIXおよびXXの化合物において、Het、X、Y、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れかの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。化合物はそれらの塩の形態で使用することもできる。式Ｖの化合物の脱離基L1は上記のように定義される。式IVおよびＶの化合物に関して上記で説明したように、式XVIIIおよびＶの化合物の反応は好ましくは塩基の存在下で行なわれる。式IVおよびＶの化合物の反応についての上記説明はすべて式XVIIIおよびＶの化合物の反応に準用される。式XVIIIおよびXIXの化合物のL5基は式XIXおよびXXの化合物を反応させる時に行なわれるような求核的な芳香族置換反応または他のタイプの反応でR3−X−基と置換されうる脱離基である。式XVIIIおよびXIXの化合物の適切な脱離基L5の例はハロゲン、特に塩素、臭素および沃素、さらにトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である。X基がO、S、NHまたはN((C1−C4)−アルキル)である場合、式XXの化合物のG基は水素である。このような場合、式XIXおよびXXの化合物の間の求核的な芳香族置換反応は式IXおよびXの化合物の反応に関して上記で説明したように行なうことができる。X基が直接結合であり、G基が単結合によりR3基に直接結合している場合、G基はボロン酸誘導体、例えばボロン酸基であり、したがって式XXの化合物は式R3−B(OH)2の化合物であり、ここでR3は式ＩおよびIaの化合物のように定義され、さらに何れかの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。Xが直接結合である式Ibの化合物を得るボロン酸誘導体と式XIXの化合物の反応はよく知られているSuzukiカップリングまたはSuzuki−Miyauraカップリングの条件下、水性または非水性溶媒中、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムまたはテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウムのような遷移金属触媒の存在下で行なうことができる。本発明の化合物およびそのための中間体の別の製造法でも有利に使用することができるこのようなボロン酸誘導体のカップリング反応に関する詳細は例えばKothaらのTetrahedron 58, 9633(2002年)、MiyauraのTopics in Current Chemistry 219, 11(2002年)、またはWalkerらのAngew. Chem. Ind. Ed. 43, 1871(2004年)に記載されている。
上記と同様にして、式IVおよびVIの化合物を反応させ、得られる式VIIの化合物を式VIIIの化合物を反応させる代わりに、式Ibの化合物は式XVIIIおよびVIの化合物を反応させ、得られる式XXIの化合物を式VIIIの化合物と反応させて式XIXの化合物を得、最後にそれを式XXの化合物と反応させてR3−X−基を当該化合物に導入することにより製造することもできる。式XXIの化合物のHet、YおよびL2基は式VIIの化合物で定義された通りであり、式XXIの化合物のL5基は式XVIIIおよびXIXの化合物のL5基のように定義される。2−ブロモ酢酸エステルのような式VIの化合物の例を含む本工程に関与する他の化合物および適切な反応条件に関して、上記の説明が準用される。
したがって、式IXおよびXの化合物を反応させる代わりに、式XXIIおよびXの化合物を反応させて式XXIIIの化合物を得、それを次に式XXの化合物と反応させて式Ibの化合物を得ることができる。
Figure 2008543958
式XXIIおよびXXIIIの化合物のL5基はL3基のような求核的に置換可能な脱離基であってよく、L3基のように定義され、すなわちハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはフッ素、あるいは例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であり、L3と同一であるか、または異なっている。L5が脱離基である場合、式XXIIおよびXの化合物の反応の式XXIIIの所望生成物の生成は適切な反応条件を使用することにより、または異なる反応性の2個の脱離基L3およびL5を含有する式XXIIの化合物を使用することにより、またはL3およびL5が同一である場合はHet基の異なる位置に存在する脱離基の異なる反応性を利用することにより達成することができる。後者の状況は例えば2−位の臭素原子が5−位の臭素原子よりも反応性が高い2,5−ジブロモピリジンのような式XXIIの化合物にもあてはまり、それは5−ブロモピリジン−2−イル部分を含有する式XXIIIの化合物をもたらし、その後5−位の臭素原子はR3−X−基と置換されうる(TilleyらのJ. Org. Chem. 53, 386(1988年)を参照)。式XXIIの化合物のL5基は脱離基である代わりに、式XXIIIの化合物の脱離基に変換される脱離基の保護形態または脱離基の前駆体であってもよい。式XXIIおよびXXIIIの化合物の他の基、本工程に関与する他の化合物および適切な反応条件に関して、上記工程の説明が準用される。化合物はそれらの塩の形態で使用することもできる。
A基内にY基を含有する式ＩおよびIaの化合物の製造のように、A基が−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−である化合物の製造において、R3基またはR3−X−基を後の段階で、あるいは−Het−A−N(R2)−CO−R1部分または−X−Het−A−N(R2)−CO−R1部分を構成した後に反応順序の最後の段階で導入することができる。したがって、式IXの化合物を式XIまたはXIIIの化合物と反応させる代わりに、式XXIIの化合物を式XIまたはXIIIの化合物と反応させてR3−X−基がL5基で置換された式XIIまたはXIVの化合物の類似体を得、後者の化合物において二重結合または三重結合を水素化し、得られるR3−X−基がL5基で置換された式Icの化合物の類似体を式XXの化合物と反応させて式Icの化合物を得ることができる。したがって、上記で説明した式XVのヘテロ芳香族アルデヒドからの式Icの化合物の製造を修正して式XXIVのヘテロ芳香族アルデヒドから出発し、式XXV、XXVIおよびXXVIIの化合物を経て式Icの化合物に変換することができる。
Figure 2008543958
式XXIV〜XXVIIの化合物のL6基はハロゲン、特に塩素、臭素または沃素、あるいはスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基であり、それは反応順序の最終工程で式XXの化合物により導入されるR3−X−基で置換されうる。式XXIV〜XXVIIの化合物の他の基、本工程に関与する他の化合物、並びに反応条件および炭素鎖を延長するための反応の例に関して、上記説明がすべて準用される。数pが1である式Icの化合物の製造を例にとると、さらに詳しくはL6が例えば臭素原子である式XXIVの化合物をWittig−Horner反応で例えばジ((C1−C4)−アルキル)((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニルメチルホスホネートと反応させてR30が(C1−C4)−アルキルである式L6−Het−CH＝CH−COOR30のヘテロ芳香族桂皮酸誘導体の中間体を得、それを接触水素化によりR30が(C1−C4)−アルキルである式L6−Het−CH2−CH2−COOR30の中間体に変換することができる。後者の化合物において、そのエステル基を例えば水素化ホウ素リチウムで処理することによりアルコール基に還元して数字pが1である式XXVの化合物を得、それを例えば臭化水素または塩化メタンスルホニルで処理することにより数字pが1であり、そしてL4基が臭素原子またはメタンスルホニルオキシ基である式XXVIの化合物に変換することができる。式XXVIの化合物を例えば水素化ナトリウムの存在下で式VIIIの化合物と反応させて数字pが1であり、そしてL6基が、例えば式XX の化合物と反応させることにより、例えばX基が直接結合である場合はパラジウム触媒の存在下でボロン酸と反応させることによりR3−X−基で置換されうる臭素原子である式XXVIIの化合物を得ることができる。本発明の化合物の製造の最後の段階でR3−X−基を導入する代わりに、合成過程で何れかの先行する中間体に導入することもできる。数字pが1である式Icの化合物の合成において、例えばR30が(C1−C4)−アルキルである式L6−Het−CH2−CH2−COOR30の化合物を式XXの化合物と反応させてR30が(C1−C4)−アルキルである式 R3−X−Het−CH2−CH2−COOR30の化合物を得ることができ、そのエステル基をアルコール基に還元して式 R3−X−Het−CH2−CH2−CH2OHの化合物を得、ヒドロキシ基を式XXVIの化合物のL4基のような脱離基に変換した後、それを次に式VIIIの化合物と反応させることができる。上記で説明した合成戦略のこのような変更は当業者に知られており、式ＩまたはIaの化合物の製造を特定の場合の詳細に適合させることができる。
式ＩおよびIaの化合物を製造するための別の合成戦略にはR3−X−および−A−N(R2)−CO−R1基若しくはこれらの基の一部、または後の反応工程で変更されるその保護形態または前駆体を含有する出発化合物から環を形成する反応におけるHet基の構成がある。例えば、Het基はチアゾール環であり、X基は直接結合であり、そしてA基は−NH−CH2−CH2−基である式ＩおよびIaの化合物、すなわちR1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物に関して上記で定義された通りである式Idの化合物はCH2基が場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる式XXVIIIの2−ブロモ−1−R3−エタノンをチオシアネート、例えばナトリウムチオシアネートまたはカリウムチオシアネートのようなアルカリ金属チオシアネートと反応させて2−チオシアナート−1−R3−エタノンを得、それは所望により単離することもできるが、それ（2−ブロモ−1−R3−エタノン）を式XaのN−(2−アミノエチル)アミドと反応させることにより製造することができる。
Figure 2008543958
式XaおよびXXVIIIの化合物のR1〜R3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。式XXVIIIの化合物とチオシアネートおよび式Xaの化合物との反応は一般に溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール中、高められた温度、例えば約40℃〜約80℃の温度、例えば約50℃で行なわれる。式Idの化合物のチアゾール環に結合したNH基、一般に式ＩおよびIaの化合物のY基を示すNH基をさらに例えばカルボン酸塩化物または無水物のようなアシル化剤で処理することにより変性してY基がNR11であり、そしてR11基がアシル基である式ＩまたはIaの化合物を得ることができる。Y基はNR11基であり、そしてR11は水素およびアシル基以外の他の基である式ＩおよびIaの化合物はH2N−基の代わりにそれぞれのR11HN−基を含有する式Xaの化合物の類似体を使用することにより上記の方法に従って製造することができる。
一般に上記で定義されたような式Idの化合物、並びに式ＩおよびIaの化合物のアミド部分−N(R2)−CO−R1を標準条件下で加水分解してR3基が式ＩおよびIaの化合物のように定義され、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる式XXIXのアミノ化合物を得ることができ、あるいは式Idの化合物のR2基の意味に応じて−NH2基の代わりに−NHR2基を含有する式XXIXの化合物の類似体を得ることができ、そのアミノ化合物は再び別の式Idの化合物に変換することができ、したがって有用な中間体化合物である。このような加水分解は式Idの化合物または適切な式ＩまたはIaの化合物、例えばR1はメチル基であり、そしてR2は水素である化合物、より一般にはNH2基がアシル化され、そしてR3、X、HetおよびAは上記のように定義される式R3−X−Het−A−NH2の化合物を希酸、例えば塩酸、またはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶液で処理することにより行なうことができる。式Idの化合物、または式Ｉ若しくはIaの化合物、より一般には式R3−X−Het−A−NH2の化合物のアシル化誘導体のR1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって1,3−ジオキソイソインドール−2−イル基(＝フタルイミド基)を形成する場合、式Idの化合物または式R3−X−Het−A−NH2の化合物への変換は好都合には例えばエタノールのような溶媒中、還流下、ヒドラジンで処理することにより、すなわちアミンのよく知られているGabriel合成と同様にして行なうことができる。式XXIXの化合物はさらに上記で説明した式XXVIIIの化合物をチオシアネート、例えばナトリウムチオシアネートおよび保護された式XXXの1,2−ジアミノエタンと反応させてR3基が式ＩおよびIaの化合物のように定義され、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる式XXXIの化合物を得、そのアミノ基を標準条件下で脱保護して式XXIXの化合物を得ることにより製造することができる。アミノ保護基PGはアシル基またはアルキルオキシカルボニル基、例えばトリフルオロ酢酸(＝ TFA)で処理することにより除去できるt−ブチルオキシカルボニル基(＝ Boc)、接触水素化により除去できるベンジルオキシカルボニル基、または例えばピペリジンで処理することにより除去できるフルオレン−9−イルメトキシカルボニル基であってもよい。
式XXIXの化合物の式Idの化合物への、一般には式R3−X−Het−A−NH2の化合物の式ＩおよびIaの化合物への変換は標準法に従って行なうことができる。例えば、式R1−CO−のアシル基を導入する場合、アミンを式R1−CO−Clのカルボン酸塩化物または式(R1−CO)2Oのカルボン酸無水物、あるいは式R1−COOHのカルボン酸と、アミドの製造で一般に使用されるような活性化剤またはカップリング剤により反応させることができる。適切なこのような試薬にはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(＝DCC)またはジイソプロピルカルボジイミド(＝DIC)のようなカルボジイミド、O−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(＝TOTU)、N,N,N',N'−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(＝HATU)、プロパンホスホン酸無水物(PPA)、N,N'−カルボニルジイミダゾール(CDI)、およびクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルエステルがある。アシル化は一般に例えばトルエン、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、DMF、NMPのような溶媒中、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、約0℃〜約80℃の温度、例えば室温で行なわれる。式XXIXの化合物、一般には式R3−X−Het−A−NH2の化合物のNH2基は式ＩおよびIaの化合物中でR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成されるような環に組み込ませることができ、例えば4−クロロ酪酸誘導体のようなω−ハロゲン置換されたアルカンカルボン酸誘導体と反応させて2−オキソピロリジン−1−イル環系を、あるいは5−クロロペンタン酸誘導体と反応させて2−オキソピペリジン−1−イル環系を、あるいは無水コハク酸または無水フタル酸のようなα,ω−ジカルボン酸誘導体と反応させて2,5−ジオキソピロリジン−1−イル環系または1,3−ジオキソイソインドール−2−イル環系をそれぞれ得ることができる。
さらに、式ＩおよびIaの化合物は上記の方法に従って製造された適切な化合物に含まれる官能基を標準法に従って官能化または修飾することにより、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩への変換などにより得ることができる。
式ＩおよびIaの化合物の上記合成で使用されるすべての反応はそれ自体が当業者によく知られており、標準条件下で文献、例えばHouben−WeylのMethoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)、Thieme−Verlag、Stuttgart、またはOrganic Reactions、John Wiley & Sons、New Yorkに記載の方法に従って、またはそれと同様にして行なうことができる。すでに上記で説明したように、個々の場合の状況に応じて、化合物の合成中における反応または副反応の望ましくない経過を回避するために、一般に保護基を導入して官能基を一時的にブロックし、それらを合成の後の段階で脱保護するか、または官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入することが必要または有利である。さらに、保護基の例として上記のアミノ保護基の他に、カルボン酸基のエステル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理して脱保護することができるt−ブチルエステル、または接触水素化により脱保護することができるベンジルエステルが挙げられる。前駆体基の例としては還元により、例えば接触水素化によりアミノ基に変換されうるニトロ基が挙げられる。このような合成戦略や特定の場合に適した保護基および前駆体基は当業者に知られている。所望ならば、得られた式ＩおよびIaの化合物、並びに何れかの中間体化合物は慣用の精製法、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
式ＩおよびIaの化合物は内皮性NOシンターゼの発現を調節する、さらに詳しくは上方に調節する、あるいは内皮性NOシンターゼの発現または転写を刺激する有用で薬理学的に活性な、すなわち薬学的に活性な化合物であり、様々な疾患を治療するための製剤、すなわち薬剤の活性成分として使用することができる。本発明に関して、治療とは疾患および症状の緩和および治癒を含む治療並びに疾患および症状の防止および予防、例えば喘息症状の出現の予防、または心筋梗塞若しくは罹患した患者の心筋再梗塞の予防を包含すると理解される。疾患または症状は急性または慢性である。式ＩおよびIaの化合物で治療することができる疾患には例えば心臓血管疾患（安定および不安定狭心症）、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症(けいれん)、急性冠症候群、心不全、心臓麻痺、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患(＝PAOD)、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮障害(＝経皮経管的冠動脈血管形成術)、高血圧（本態性高血圧、肺高血圧および二次性高血圧(腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎)を含む）、勃起障害および心室性不整脈がある。さらに、式ＩおよびIaの化合物は閉経後の女性または避妊薬の摂取後の心血管系リスクを低くする。式ＩおよびIaの化合物はさらに腎症または網膜症のような糖尿病および糖尿病の合併症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗しょう症、記憶力の低下または学習能力の低下の治療および予防を含む治療法で使用することができる。好ましい適応症は安定狭心症、冠状動脈性心疾患、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の合併症である。
式ＩおよびIaの化合物は他の薬理学的に活性な化合物または薬剤、好ましくは式ＩおよびIaの化合物の作用を高める化合物と組合せて使用することができる。このような他の化合物の例はスタチン；ACE阻害剤；AT1拮抗薬；アルギニナーゼ阻害剤；PDE V阻害剤；カルシウム拮抗薬；アルファ遮断薬；ベータ遮断薬；メチマゾールおよび類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンCおよびビタミンB6；ナイアシンである。
式ＩおよびIaの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は場合により他の薬理学的に活性な化合物と組合せて動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに単独の薬剤として、または互いに混合して、または医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本発明の他の主題は薬剤として使用される式ＩおよびIaの化合物とそれらの生理学的に許容しうる塩、例えば患者において前記酵素の発現の増加、またはNOレベルの増加、または減少したNOレベルの正常化が求められる症状における内皮性NOシンターゼの発現または転写の調節剤、さらに詳しくは刺激剤または上方調節剤としてのそれらの使用、特に上記疾患または症候群の治療および予防を含む治療法におけるそれらの使用、並びにこれらを目的とする薬剤の調製または製造におけるそれらの使用である。さらに、本発明の主題は有効量の少なくとも1種の式Ｉ若しくはIaの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体、すなわち1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質および／または添加剤を含有する医薬組成物、すなわち医薬製剤である。
本発明の薬剤は例えば丸剤、錠剤、ラッカー錠剤、糖衣錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性の液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、あるいは例えば坐剤の形態で経腸的に投与することができる。投与は非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に例えば注射または注入用液剤の形態で行なうこともできる。他の適切な投与形態は例えば経皮または局所投与による例えば軟膏剤、チンキ剤、スプレー剤または経皮治療システムの形態、あるいは吸入投与による鼻腔用スプレーまたはエアロゾル剤の形態、あるいは例えばマイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤である。好ましい投与形態はとりわけ治療する疾患およびその重症度に依存する。
医薬組成物中に存在する式Ｉ若しくはIaの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の量は一般に1回の投与につき約0.2〜約800mg、好ましくは約0.5〜約500mg、特に約1〜約200mgの範囲であるが、医薬組成物のタイプに応じて高めになってもよい。医薬組成物は通常、約0.5〜約90質量％の式Ｉ若しくはIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。医薬組成物の製造はそれ自体知られている方法で行なうことができる。このために、1種若しくはそれ以上の式Ｉ若しくはIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を1種若しくはそれ以上の固体若しくは液体の薬用担体物質(またはビヒクル)および／または添加剤(または補助剤)、薬剤の併用が望ましい場合は治療的または予防的作用を有する他の薬理学的に活性な化合物と一緒になって人間または動物用の医薬品として使用することができる適切な投与形態または剤形にする。
丸剤、錠剤、糖衣錠剤および硬質ゼラチンカプセル剤の製造において、例えばラクトース、スターチ、例えばコーンスターチ、スターチ誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤は例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油などを含有することができる 。液剤、例えば注射用液剤、あるいは乳剤またはシロップ剤を製造するのに適した担体物質は例えば水、生理的食塩水、アルコール（例えばエタノール、グリセロール、ポリオール）、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。例えば注射または注入用の組成物を製造するために式ＩおよびIaの化合物とそれらの生理学的に許容しうる塩を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を使用することもできる。マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤に適した担体は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。本発明の化合物(複数可)および担体物質の他に、医薬組成物は例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーチング剤または抗酸化剤のような添加剤を含有することもできる。
投与される式ＩまたはIaの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の投与量は個々の場合に応じて変動し、通常は最適な効果を達成するために個々の状況に適合させる必要がある。したがって、それは治療する疾患の性質および重症度、さらに治療する人間または動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、使用する化合物の効力および 作用の持続時間に、急性または慢性疾患の治療または予防に使用されるのかどうか、あるいは式ＩまたはIaの化合物に加えて他の活性な化合物が投与されるのかどうかに依存する。一般に、体重が約75kgの成人に投与して所望の結果を得るためには約0.01mg／kg〜約100mg／kg、好ましくは約0.1mg／kg〜約10mg／kg、特に約0.3mg／kg〜約5mg／kg(それぞれ体重1kg あたりのmg数)の1日量が適当である。1日量は単回投与で、または特に多量を投与する場合は数回、例えば2、3または4回に分けて投与することができる。場合により、個々の反応に応じて、所定の1日量より多めに、または少なめにする必要がある。
式ＩおよびIaの化合物は上記で説明したもの以外の他の目的のために使用することもできる。その例として診断剤としての使用、例えば生体試料で内皮性NOシンターゼの活性を測定する方法における使用、生化学的ツールとしての使用、および別の化合物、例えば別の薬理学的に活性な化合物の製造における中間体としての使用が挙げられるが、これらに限定されない。
トリフルオロ酢酸を含む溶離剤を使用して分取用HPLCにより精製した塩基性基を含有する化合物は一部が実施例の式に示していないトリフルオロ酢酸(TFA)との酸付加塩の形態で得られた。化合物は高速液体クロマトグラフィー分析(HPLC)および／または質量スペクトル (MS)および／または核磁気共鳴分光分析(NMR)により特性決定した。MSデータはエレクトロスプレーイオン化(ESI)により得られた。HPLC条件は次の通りである。
方法HPLC A (LC／MS)：カラム：YMC社製J'sphere 33 x 2mm；4μ。流速：1ml／分。溶離剤A1：0.1％TFAを含む水。溶離剤A2：0.1％TFAを含むアセトニトリル。グラジエント：95％の溶離剤A1＋5％の溶離剤A2〜5％の溶離剤A1＋95％の溶離剤A2(3.7分間)。
〔実施例１〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリジン−2−オン
Figure 2008543958
 a) 3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピオン酸エチルエステル
1000mg(3.87ミリモル)の3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロピオン酸エチルエステル、596.3mg(4.26ミリモル)の2−フルオロフェニルボロン酸、43.5mg(0.19ミリモル)の酢酸パラジウム、101.6mg(0.38ミリモル)のトリフェニルホスファン、3.88mlの1M炭酸ナトリウム溶液、23mlのトルエンおよび6mlのエタノールの混合物を5時間加熱還流し、冷却後、水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、5：1のn−ヘプタン／酢酸エチル)により精製した。収量：782mg(74％)。
b) 3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
アルゴン下、400mg(1.46ミリモル)の3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピオン酸エチルエステルおよび63.8mg(2.93ミリモル)の水素化ホウ素リチウムを20mlのTHF中、40℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を水で注意して加水分解し、沈殿物を吸引ろ過し、水および塩化メチレンをろ液に加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。収量：241mg(71％)。
c) 5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジン
230mg(0.99ミリモル)の3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールを10mlの臭化水素酸(33％、酢酸中)中、60℃で6時間撹拌した。濃縮後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、濃縮した。収量：707mg(71％)。
d) 1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリジン−2−オン
8.2mg(0.18ミリモル)の水素化ナトリウム(55％懸濁液 、鉱油中)を5mlのDMF中で17.8mg(0.19ミリモル)の2−ヒドロキシピリジンに加え、混合物を室温で30分間撹拌した。その後、50mg(0.17ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを加えた。反応混合物を4時間撹拌し、濃縮し、水と混合し、塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、濃縮し、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：11mg(22％)。
MS：M＋H+＝309.1。
〔実施例２〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン
Figure 2008543958
 50mg(0.17ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを実施例1d)と同様にして18.5mg(0.18ミリモル)のピペリジン−2−オンと反応させた。収量：16mg(31％)。
MS：M＋H+＝313.1。
〔実施例３〕
4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) 3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
アルゴン下、560mg(2.17ミリモル)の3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロピオン酸エチルエステルおよび94.6mg(4.34ミリモル)の水素化ホウ素リチウムを40mlのTHF中、40℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を水で注意して加水分解し、沈殿物を吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、水および酢酸エチルと混合した。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。収量：450mg(96％)。MS：M＋H+＝216.1。
b) 2−ブロモ−5−(3−ブロモプロピル)ピリジン
300mg(1.38ミリモル)の3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロパン−1−オールを5mlの臭化水素酸(33％、酢酸中)中、80℃で6時間撹拌した。濃縮後、炭酸カリウム溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、濃縮した。収量：368mg(95％)。
c) 4−(3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン
60.2mg(1.38ミリモル)の水素化ナトリウム(55％懸濁液、鉱油中)を5mlのDMF中で161.7mg(1.38ミリモル)のチオモルホリン−3−オンに加え、混合物を室温で15分間撹拌した。その後、350mg(1.25ミリモル)の2−ブロモ−5−(3−ブロモプロピル)ピリジンを加えた。反応混合物を3.5時間撹拌し、濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。収量：421mg。
d) 4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)−チオモルホリン−3−オン、トリフルオロ酢酸塩
アルゴン下、100mg(0.32ミリモル)の4−(3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、46.4mg(0.38ミリモル)のフェニルボロン酸、3.6mg(0.016ミリモル)の酢酸パラジウム、8.3mg(0.03ミリモル)のトリフェニルホスファン、320μlの1M炭酸ナトリウム溶液および20mlのトルエンの混合物を5時間加熱還流した。冷却後、混合物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：10mg(7％)。MS：M＋H+＝313.0。
〔実施例４〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.34ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを実施例1d)と同様にして34.7mg(0.41ミリモル)のピロリジン−2−オンと反応させた。収量：50mg(35％)。
MS：M＋H+＝299.1。
〔実施例５〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2,6−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.34ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを実施例1d)と同様にして46.1mg(0.41ミリモル)のピペリジン−2,6−ジオンと反応させた。収量：38mg(25％)。
MS：M＋H+＝327.1。
〔実施例６〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼパン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.34ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを実施例1d)と同様にして46.2mg(0.41ミリモル)のアゼパン−2−オンと反応させた。収量：31mg(23％)。
MS：M＋H+＝327.1。
〔実施例７〕
4−(3−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 101.5mg(0.32ミリモル)の4−(3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オンを実施例3d)と同様にして60.2mg(0.38ミリモル)の2−クロロフェニルボロン酸と反応させた。収量：10mg(7％)。MS：M＋H+＝347.0。
〔実施例８〕
4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 96mg(0.3ミリモル)の4−(3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オンを実施例3d)と同様にして59.7mg(0.42ミリモル)の4−フルオロフェニルボロン酸と反応させた。収量：12mg(9％)。MS：M＋H+＝331.0。
〔実施例９〕
4−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.34ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを実施例1d) と同様にして47.8mg(0.41ミリモル)のチオモルホリン−3−オンと反応させた。収量：37mg(24％)。
MS：M＋H+＝331.0。
〔実施例10〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.34ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを実施例1d)と同様にして40.4mg(0.41ミリモル)のピロリジン−2,5−ジオンと反応させた。収量：67mg(46％)。
MS：M＋H+＝313.1。
〔実施例11〕
3−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チアゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.34ミリモル)の5−(3−ブロモプロピル)−2−(2−フルオロフェニル)ピリジンを実施例1d)と同様にして47.8mg(0.41ミリモル)のチアゾリジン−2,4−ジオンと反応させた。収量：20mg(13％)。
MS：M＋H+＝331.1。
〔実施例12〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) メタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステル
544.8mg(4.75ミリモル)の塩化メタンスルホニルを冷却しながら50mlの塩化メチレン中で1000mg(4.32ミリモル)の3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(3−(6−ブロモピリジン−3−イル)プロピオン酸エチルエステルおよび4−フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例1aと同様にして製造した)および656.3mg(6.48ミリモル)のトリエチルアミンに滴加した。室温で5時間後、混合物を水で抽出し、有機相を分離し、濃縮した。収量：1.3g(97％)。
MS：M＋H+＝310.1。
b) 1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
110mg(0.36ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして36.1mg(0.42ミリモル)のピロリジン−2−オンと反応させた。収量：46mg(31％)。MS：M＋H+＝299.2。
〔実施例13〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして52.3mg(0.52ミリモル)のピロリジン−2,5−ジオンと反応させた。収量：35mg(19％)。MS：M＋H+＝313.2。
〔実施例14〕
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして52.8mg(0.52ミリモル)のイミダゾリジン−2,4−ジオンと反応させた。収量：8mg(4％)。MS：M＋H+＝314.2。
〔実施例15〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼチジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして37.5mg(0.52ミリモル)のアゼチジン−2−オンと反応させた。収量：8mg(5％)。MS：M＋H+＝285.1。
〔実施例16〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして52.3mg(0.52ミリモル)のピペリジン−2−オンと反応させた。収量：19mg(10％)。MS：M＋H+＝313.2。
〔実施例17〕
4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルカルバモイル)酪酸、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして59.7mg(0.52ミリモル)のピペリジン−2,6−ジオンと反応させた。収量：18mg(8％)。MS：M＋H+＝345.2。
〔実施例18〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼパン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして59.7mg(0.52ミリモル)のアゼパン−2−オンと反応させた。収量：78mg(40％)。MS：M＋H+＝327.3。
〔実施例19〕
4−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−4H−[1,4]チアジン−3−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.32ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステル(実施例12a)と同様にして3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールから製造した)を実施例1d)と同様にして44.7mg(0.39ミリモル)の4H−[1,4]チアジン−3−オンと反応させた。収量：56mg(40％)。MS：M＋H+＝329.2。
〔実施例20〕
3−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.32ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステル(実施例12a)と同様にして3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オールから製造した)を実施例1d)と同様にして38.8mg(0.39ミリモル)のイミダゾリジン−2,4−ジオンと反応させた。収量：51mg(37％)。MS：M＋H+＝314.2。
〔実施例21〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2,6−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして69.6mg(0.61ミリモル)のピペリジン−2,6−ジオンと反応させた。収量：77mg(40％)。MS：M＋H+＝327.2。
〔実施例22〕
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チアゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして61.8mg(0.52ミリモル)のチアゾリジン−2,4−ジオンと反応させた。収量：53mg(27％)。MS：M＋H+＝331.2。
〔実施例23〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼチジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.32ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステル(実施例12a)と同様にして3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールから製造した)を実施例1d)と同様にして32.2mg(0.45ミリモル)のアゼチジン−2−オンと反応させた。収量：8mg(5％)。MS：M＋H+＝285.2。
〔実施例24〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして50.2mg(0.52ミリモル)の1H−ピリジン−2−オンと反応させた。収量：98mg(52％)。MS：M＋H+＝309.2。
〔実施例25〕
4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−4H−[1,4]チアジン−3−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 136mg(0.44ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを実施例1d)と同様にして60.7mg(0.52ミリモル)の4H−[1,4]チアジン−3−オンと反応させた。収量：17mg(9％)。MS：M＋H+＝329.2。
〔実施例26〕
1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) (6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)酢酸メチルエステル
アルゴン下、157.3mg(3.6ミリモル)の水素化ナトリウム(55％懸濁液 、鉱油中)を25mlのDMF中で620mg(3.27ミリモル)の6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−オールに加えた。室温で60分間撹拌した後、551.4mg(3.6ミリモル)のブロモ酢酸メチルエステルを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。収量：687mg(80％)。MS：M＋H+＝262.1。
b) 2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エタノール
アルゴン下、675mg(2.58ミリモル)の(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)酢酸メチルエステルおよび112.5mg(5.17ミリモル)の水素化ホウ素リチウムを20mlのTHF中、60℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を水で注意して加水分解し、濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。収量：350mg(58％)。MS：M＋H+＝234.1。
c) メタンスルホン酸2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルエステル
217.1mg(1.89ミリモル)の塩化メタンスルホニルを冷却しながら25mlの塩化メチレン中で340mg (1.46ミリモル)の2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エタノールおよび442.5mg(4.37ミリモル)のトリエチルアミンに滴加した。室温で7時間後、混合物を水で抽出し、有機相を分離し、濃縮した。収量：394mg(87％)。MS：M＋H+＝312.2。
d) 1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)−エチル)ピペリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
100mg(0.32ミリモル)のメタンスルホン酸2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルエステルを実施例1d)と同様にして38.2mg(0.38ミリモル)のピペリジン−2−オンと反応させた。収量：15mg(11％)。MS：M＋H+＝315.1。
〔実施例27〕
1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アゼチジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.32ミリモル)のメタンスルホン酸2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルエステルを実施例1d)と同様にして27.4mg(0.38ミリモル)のアゼチジン−2−オンと反応させた。収量：4mg(3％)。MS：M＋H+＝287.1。
〔実施例28〕
1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.32ミリモル)のメタンスルホン酸2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルエステルを実施例1d)と同様にして38.2mg(0.38ミリモル)のピロリジン−2,5−ジオンと反応させた。収量：52mg(38％)。MS：M＋H+＝315.1。
〔実施例29〕
3−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 200mg(0.92ミリモル)の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンおよび74.7mg(0.92ミリモル)のナトリウムチオシアネートをエタノール中、50℃で2時間撹拌した。165.5mg(0.92ミリモル)の3−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩および102.6mg(1.01ミリモル)のトリエチルアミンを加え、反応混合物を50℃で9時間撹拌した。濃縮後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮し、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：82mg(20％)。MS：M＋H+＝321.0。
〔実施例30〕
3−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 90mg(0.29ミリモル)のメタンスルホン酸2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルエステルを実施例1d)と同様にして34.7mg(0.35ミリモル)のイミダゾリジン−2,4−ジオンと反応させた。収量：4mg(3％)。MS：M＋H+＝316.2。
〔実施例31〕
2−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イソインドール
−1,3−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) (2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
2.5g(11.52ミリモル)の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンおよび0.93g(11.52ミリモル)のナトリウムチオシアネートをエタノール中、50℃で2時間撹拌した。1.845g(11.52ミリモル)の(2−アミノエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルを加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。濃縮後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。収量：3.04g(78％)。
b) N−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)エタン−1,2−ジアミン、トリフルオロ酢酸塩
996mg(2.95ミリモル)の(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)カルバミン酸t−ブチルエステルおよび5mlの90％トリフルオロ酢酸水溶液の混合物を室温で4時間放置した。濃縮後、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：122mg(9％)。MS：M＋H+＝238.1。
c) 2−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
54.3mg(0.11ミリモル)のN−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)エタン−1,2−ジアミン、トリフルオロ酢酸塩、35.4mg(0.35ミリモル)のトリエチルアミン、17.3mg(0.11ミリモル)の無水フタル酸、5mlのトルエンおよび1mlのDMFの混合物を3時間加熱還流した。濃縮後、残留物を硫酸水素ナトリウム水溶液(pH5)および炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、濃縮し、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：16mg(28％)。
MS：M＋H+＝368.1。
〔実施例32〕
1−(2−(5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a)1−(2−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン
10mlのNMP中で2.45g(19ミリモル)の1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−2−オンおよび0.83g(19ミリモル)の水素化ナトリウム(55％、鉱油中)を室温で1時間撹拌した。3.0g(12.7ミリモル)の2,5−ジブロモピリジンを加え、混合物を80℃に2時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を乾燥し、濃縮した。得られた油状物を200mlのt−ブチルメチルエーテルに取り、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液で処理した。得られた油性固体を溶媒のデカンテーションにより単離し、25％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を乾燥し、濃縮した。収量：2.75g。
b) 1−(2−(5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
88.3mg(0.62ミリモル)の2−フルオロベンゼンボロン酸、150mg(0.53ミリモル)の1−(2−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン、249mg(0.79ミリモル)の水酸化バリウム8水和物および20mgのテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウムを10mlの1,2−ジメトキシエタンおよび10mlの水に溶解し、混合物を80℃に5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、塩化メチレンで抽出した。合一した有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を分取用HPLC(RP18、0.0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：60mg。
〔実施例33〕
1−(2−(5−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 本化合物は実施例32a)と同様にして500mg(2.1ミリモル)の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾールを1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オンと反応させることにより製造した。収量：370mg。MS：M＋H+＝337。
〔実施例34〕
1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) (4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)酢酸メチルエステル
14.5g(66.8ミリモル)の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンおよび5.42g(66.8ミリモル)のナトリウムチオシアネートを250mlのエタノール中、50℃で3時間撹拌した。25mlのエタノール中における5.95g(66.8ミリモル)のアミノ酢酸メチルエステル(その塩酸塩から製造した)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、一晩放置した。濃縮後、水および酢酸エチルを残留物に加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。収量：8.6g(48％)。MS：M＋H+＝266.3。
b) (t−ブトキシカルボニル−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−アミノ)酢酸メチルエステル
360mg(8.3ミリモル)の水素化ナトリウム(55％懸濁液 、鉱油中)を25mlのDMF中で2g(7.5ミリモル)の(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)酢酸メチルエステルに加え、混合物を室温で60分間撹拌した。その後、1.8g(8.3ミリモル)の二炭酸ジ−t−ブチルを加え、反応混合物を2時間撹拌した。濃縮後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、5：1のn−ヘプタン／酢酸エチル)により精製した。収量：440mg(16％)。
MS：M＋H+＝367.2。
c) (4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−(2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
アルゴン下、435mg(1.18ミリモル)の(t−ブトキシカルボニル−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−アミノ)酢酸メチルエステルおよび51.7mg(2.37ミリモル)の水素化ホウ素リチウムを20mlのTHF中、60℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を水で注意して加水分解し、沈殿物を吸引ろ過し、水および酢酸エチルをろ液に加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。収量：273mg(68％)。
d) メタンスルホン酸2−(t−ブトキシカルボニル−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アミノ)エチルエステル
98.7mg(0.86ミリモル)の塩化メタンスルホニルを冷却しながら25mlの塩化メチレン中で265mg (0.78ミリモル)の(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−(2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルおよび237.7mg(2.35ミリモル)のトリエチルアミンに滴加した。室温で4時間後、混合物を水で抽出し、有機相を濃縮した。収量：241mg(74％)。
e) 1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
23mg(0.52ミリモル)の水素化ナトリウム(55％懸濁液 、鉱油中)を5mlのDMF中で52.3mg(0.52ミリモル)のピロリジン−2,5−ジオンに加え、混合物を室温で60分間撹拌した。その後、100mg(0.24ミリモル)のメタンスルホン酸2−(t−ブトキシカルボニル−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−アミノ)エチルエステルを加え、反応混合物を3時間撹拌した。濃縮後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮し、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：5mg(5％)。MS：M＋H+＝320.1。
〔実施例35〕
N−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド
Figure 2008543958
 2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンを実施例31a)と同様にしてN−(2−アミノエチル)アセトアミドと反応させた。収量：65％。MS：M＋H+＝280.2。
〔実施例36〕
1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロール−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 80mg(0.42ミリモル)の6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−オール、61.2mg(0.43ミリモル)の1−(2−ヒドロキシエチル)ピロール−2,5−ジオンおよび155.3mg(0.59ミリモル)のトリフェニルホスファンを20mlのTHFに溶解した。0℃まで冷却した後、3mlのTHF中における136.2mg(0.59ミリモル)のアゾジカルボン酸ジ−t−ブチルエステルをゆっくりと加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、蒸発させ、酢酸エチルおよび希塩酸で処理した。水層を蒸発させ、クロマトグラフィー(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：17mg。MS：M＋H+＝313.1。
〔実施例37〕
2−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン
Figure 2008543958
 10mlのDMF中で500mg(2.64ミリモル)の6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−オール(WO 98／25920に記載の方法に従って2−ブロモ−5−ニトロピリジンおよび2−フルオロフェニルボロン酸から製造し、ニトロ基をヒドロキシ基に変換した)、730.6mg(5.28ミリモル)の炭酸カリウムおよび738.6mg(2.91ミリモル)の2−(2−ブロモエチル)イソインドール−1,3−ジオンを室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製した。収量：189mg。MS：M＋H+＝363.2。
〔実施例38〕
1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 128.7mg(0.58ミリモル)のメタンスルホン酸2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチルエステルおよび100mg(0.53ミリモル)の6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−オールを実施例1d)と同様にして反応させた。収量：30mg。MS：M＋H+＝315.1。
〔実施例39〕
1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)−1H−ピリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.63ミリモル)の1−(2−クロロエチル)−1H−ピリジン−2−オンおよび100mg(0.53ミリモル)の6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−オールを実施例1d)と同様にして反応させた。収量：11mg。MS：M＋H+＝311.1。
〔実施例40〕
1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) 1−(4−フルオロフェニル)−2−チオシアナートエタノン
10g(46ミリモル)の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンおよび3.74g(46ミリモル)のナトリウムチオシアネートを80mlエタノール中、50℃で2時間撹拌した。水を加えた後、分離した固体をろ過により単離し、洗浄し、乾燥した。収量：8.96g。MS：M＋H+＝196.2。
b) 1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
65.8mg(0.5ミリモル)の1−(4−フルオロフェニル)−2−チオシアナートエタノンおよび99.5mg(0.5ミリモル)の1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オンを5mlのエタノール中、50℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：17mg。MS：M＋H+＝307.1。
〔実施例41〕
4−クロロ−N−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 本化合物を実施例40b)と同様にして製造した。収量：30mg。MS：M＋H+＝376.1。
〔実施例42〕
4−アミノフラザン−3−カルボン酸(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)アミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 本化合物を実施例40b)と同様にして製造した。収量：54mg。MS：M＋H+＝349.1。
〔実施例43〕
N−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イソニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 本化合物を実施例40b)と同様にして製造した。収量：52mg。MS：M＋H+＝343.1。
〔実施例44〕
3−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、塩酸塩
Figure 2008543958
 100mg(0.32ミリモル)のメタンスルホン酸2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルエステルおよび35.4mg(0.35ミリモル)のイミダゾリジン−2,4−ジオンを実施例1d)と同様にして反応させた。生成物を塩酸に溶解し、凍結乾燥して塩酸塩を製造した。収量：58mg。
MS：M＋H+＝316.1。
〔実施例45〕
N−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) 2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルアミン
189mg(0.52ミリモル)の(2−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イソインドール−1,3−ジオンおよび236mg(4.72ミリモル)の水素化ヒドラジン(24％)を10mlのエタノール中で7時間還流しながら撹拌した。冷却後、残留物をろ過し、洗浄し、乾燥した。収量：165mg。
MS：M＋H+＝233.3。
b) N−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
59.9mg(0.26ミリモル)の2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルアミンおよび52.2mg(0.52ミリモル)のトリエチルアミンを5mlの塩化メチレン中、室温で撹拌した。31.6mg (0.31ミリモル)の無水酢酸をゆっくりと加えた。混合物を4時間撹拌し、水で洗浄し、蒸発させ、クロマトグラフィー(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：17mg。
MS：M＋H+＝275.1。
〔実施例46〕
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 実施例1d)と同様にして69mg(0.226ミリモル)のメタンスルホン酸3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピルエステルを2.7mg(0.34ミリモル)の水素化リチウムの存在下で43.44mg(0.339ミリモル)の5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンと反応させた。収量：37mg。
MS：M＋H+＝342.12。
〔実施例47〕
N−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 28.9mg(0.24ミリモル)の安息香酸、49.9mg(0.21ミリモル)の2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルアミン、89.9mg(0.27ミリモル)のN,N,N',N'−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび65.2mg(0.64ミリモル)のトリエチルアミンを8mlのDMF中、室温で2時間、40℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を蒸発させ、クロマトグラフィー(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：27mg。MS：M＋H+＝337.1。
〔実施例48〕
シクロプロパンカルボン酸(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 20.36mg(0.24ミリモル)のシクロプロパンカルボン酸および49.94mg(0.21ミリモル)の2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチルアミンを実施例47と同様にして反応させた。収量：15mg。MS：M＋H+＝301.2。
〔実施例49〕
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)オキサゾリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 本化合物を実施例12b)と同様にして製造した。収量：22mg。MS：M＋H+＝301.0。
〔実施例50〕
1−(2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543958
 a) 1−(2−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン
10g(58ミリモル)の3−ヒドロキシ−6−ブロモピリジンを40mlのDMFに溶解し、2.76g(69ミリモル)の水素化ナトリウム(60％懸濁液、鉱油中)で処理した。室温で1時間撹拌した後、20mgの4−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を16.53g(74.8ミリモル)のメタンスルホン酸2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチルエステルで処理し、100℃に3時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで4回抽出した。合一した有機相を乾燥し、蒸発乾固した。得られた物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、98：2のジクロロメタン／メタノール)、次に分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製して10.8gの表題化合物を得た。
b) 1−(2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩
150mg(0.5ミリモル)の1−(2−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、96mg(0.55ミリモル)の3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸および152mg(0.5ミリモル)のフッ化セシウムをアルゴン雰囲気下、2部の無水1,2−ジメトキシエタンおよび1部の無水メタノールの5mlの混合物に溶解し、34.2mg(0.09ミリモル)のテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウムで処理した。混合物をマイクロ波反応器(Smith Synthesizer、Personal Chemistry)において150℃で3分間加熱し、溶媒を蒸発させ、残留物を20mlの酢酸エチルに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で1回抽出し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた物質を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含むアセトニトリル／水)により精製した。収量：42mg(24％)。1H−NMR (D6−DMSO)：δ(ppm)＝2.65 (s, 4H)、3.75 (m, 2H)、4.25 (m, 2H)、7.48 (m, 2H)、7.50−7.65 (m, 1H)、7.98 (m, 1H)、8.05 (m, 1H)、8.22 (d, 1H)、8.33 (s, 1H)。MS：M＋H+＝349。HPLC保持時間：1.72分(方法HPLC A)。
実施例50に記載の方法に従って、工程b)で使用した3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸をそれぞれの式R50−B(OH)2のボロン酸に代えて式Ie
Figure 2008543958
 (式中、芳香族またはヘテロ芳香族基R50は表１で特定された通りである)の化合物である
実施例51〜87の1−(2−(6−R50−ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオンを製造した。
実施例51〜87の化合物はそれらのトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。製造した化合物の名称は式Ieの化合物の一般名1−(2−(6−R50−ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオンの識別名R50を表1で特定されたR50の意味に代えることにより得られ、場合により命名法に従って名称の変更が可能である。例えば、R50が6−フルオロピリジン−3−イルである実施例51の場合、製造した式If
Figure 2008543958
 の化合物は1−(2−(6−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩であり、それは1−(2−(6'−フルオロ−[2,3']ビピリジニル−5−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン； トリフルオロ酢酸塩または1−(2−(6'−フルオロ−[2,3'−ビピリジン]−5−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩と命名することもでき、実施例60の場合、製造した式Ig
Figure 2008543958
 の化合物は1−(2−(6−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ))エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩であり、さらに実施例64の場合、製造した化合物は1−(2−(6−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ))エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、トリフルオロ酢酸塩であり、それは3−(5−(2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩と命名することもできる。表１に記載したHPLC保持時間は方法HPLC Aに従って測定した。
Figure 2008543958
Figure 2008543958
式Ieの化合物の試料の1H−NMRデータ(D6−DMSO中で測定した)：
実施例60：δ(ppm)＝2.65 (s, 4H), 3.75 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8,34 (s, 1H)。
実施例73：δ(ppm)＝2.65 (s, 4H), 3.75 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.45−7.55 (m, 2H),
7.38 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8,30 (s, 1H)。
実施例86：δ(ppm)＝2.28 (s, 3H) 2.65 (s, 4H), 3.78 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.30 (s, 1H)。
生物活性の測定
A) eNOS転写の活性化
eNOS転写の活性化はLiらの「タンパク質キナーゼ Cアルファおよび／またはイプシロンはヒト内皮の酸化窒素シンターゼ遺伝子の転写を高める」, Mol. Pharmacol. 53, 630(1998年)に詳しく記載されているようにして測定した。簡単に言えば、eNOS遺伝子の開始コドンの3.5kBの長鎖フラグメント5'をクローニングし、配列を決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミドでクローニングしてeNOSプロモーターの活性化をレポーター遺伝子の活性により監視した。このプロモーター−レポーター構成体を発現する、安定にトランスフェクションされたヒト内皮細胞系を化合物の試験に使用した。細胞を化合物と一緒に18時間インキュベートした。
すべての化合物を滅菌ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。完全培地で最終濃度を0.5％のDMSOとした。これらの細胞におけるレポーター遺伝子発現の誘発は標準的なルシフェラーゼアッセイシステム(Promega、カタログ番号E150)を使用してメーカーの使用説明書に従って測定した。化合物と一緒にインキュベートした細胞のルシフェラーゼ誘発を溶剤だけでインキュベートしたものと比較した。両方の活性の比率(転写誘発比、TIR)を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、 TIR値は化合物の効果を全く示さない比率1の低濃度で開始し、eNOS転写の増加を示す最大TIR値TIR(max)まで延長した。化合物濃度の関数としての転写誘発比のEC50値はグラフを使用して定量した。
多数の本発明の化合物を上記アッセイにより試験した結果、タンパク質転写を増加することがわかった。一般に、試験した化合物は約50μM未満のEC50値を示した。例えば実施例7、17、34、64、66の化合物を含む好ましい化合物は約5μM〜約0.5μMのEC50値を示した。例えば実施例18、25、50、52、86の化合物を含むより好ましい化合物は約0.5μM未満のEC50値を示した。
eNOS−転写に対する化合物の効果はeNOSタンパク質検出に基づく第2のアッセイで確認した。初代ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を単離し、標準法に従って培養した。コンフルエントな細胞を化合物と一緒に18時間インキュベートし、eNOSタンパク質の発現に対する効果を定量的なウエスタンブロッティング法により測定した。化合物をインキュベートした後、HUVECを10mMのトリス−HCl(pH8.0)、1％SDSおよびプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷溶解緩衝液で溶解した。溶解物を標準的な変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法に付してニトロセルロース膜にブロットした。特定の一次モノクローナル抗体(Transduction Laboratories、英国)およびアルカリ性ホスファターゼ標識二次抗体(Jackson Labs)を使用して、特定のeNOSタンパク質バンドを可視化し、化学蛍光検出法に従って定量した。
式ＩおよびIaの化合物の効果は次の動物モデルで調べることもできる(動物実験はドイツ動物保護法と米国の国立衛生研究所の「実験動物の管理と使用に関する指針」により与えられるような実験動物の使用に関するガイドラインに従って行なわれる)。
動物および処置(実験B〜D)
ApoEおよびeNOS欠損マウス(C57BL／6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory、メーン州バー ハーバー)を使用した。動物はすべて10 〜12週齢で22〜28gの体重である。手術3日前にマウスを4つのグループに分け(対照のapoE、n＝10〜12；試験化合物で処置したapoE、n＝10〜12；対照のeNOS、n＝10 〜12；試験化合物で処置したeNOS、n＝10〜12)、げっ歯類用の標準食(4％の脂肪および0.001％のコレステロールを含有する；下記でプラセボグループと表される)またはげっ歯類用の標準食＋試験化合物(10または30mg／kg／日；経口)を与えた。
B) ノックアウトマウスでの降圧作用
血圧は意識のあるマウスでコンピュータ化された尾カフ(tail−カフ)システム(Visitech Systems、ノースキャロライナ州アペックス)を使用して測定した。ApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスを試験化合物で処置した後、血圧をプラセボ処置で得られた結果と比較した。
C) 内膜新生およびアテローム発生の阻害(大腿動脈カフ)の阻害
ApoE欠損マウスを各化合物(10mg／kg／日を食事に加えた)で処置した3日後、動物をペントバルビタール(60mg／kg)の腹腔内注射、次にキシラジン(2mg／kg)の筋肉注射で麻酔し、カフをMoroiらのJ Clin. Invest. 101, 1225(1998年)に記載のように大腿動脈の周囲に配置した。簡単に言えば、左大腿動脈を切開した。2.0mmのPE50チューブ製非閉鎖ポリエチレンカフ(内径0.56mm、外径0.965mm、Becton Dickinson、カリフォルニア州マウンテンビュー)を動脈の周囲に配置し、2本の7−0縫合糸で所定の場所に結んだ。右大腿動脈を周囲組織から単離したがカフを配置しなかった。各化合物による処置は手術後14日間継続した。次に、動物を致死させた。大動脈を採取して血管のeNOS発現を定量的なウエスタンブロッティング法により測定した。両方の大腿動脈を採取し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。20個の切片(10μm)を左大腿動脈のカフ付き部分および右大腿動脈の相当するセグメントから切除した。切片を標準的なヘマトキシリン・エオジン染色に付した。画像解析コンピュータプログラム(LeicaQWin、Leica Imaging Systems、英国ケンブリッジ)を使用して形態計測による解析を行なった。各切片について、内腔、新生内膜および中膜の面積を測定した。このために、新生内膜は内腔と内弾性板の間の面積と定義され、そして中膜は内弾性板と外弾性板の間の面積と定義される。新生内膜の面積と中膜の面積の比率は新生内膜／中膜比として表される。化合物グループで得られた結果をプラセボグループで得られたものと比較した。
D) 長期処置における動脈硬化性プラーク形成の予防
ApoE欠損マウスを食事に加えた各化合物で16週間処置し、最後に致死させた。大動脈を各マウスから採取し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。プラーク形成を大動脈の脂質損傷形成(大動脈弓から隔膜まで)を通して測定し、オイルレッドO染色により分析した。血管のeNOS発現に対する各化合物の効果を定量するために、大腿動脈をこの実験で使用した。化合物グループで得られた結果をプラセボグループで得られたものと比較した。
D) 罹患したApoE欠損マウスの冠動脈機能の改善
老齢の雄の野生型C57BL／6Jマウス(Charles River Wiga社、ズルツフェルト)および6月齢で体重が28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL／6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory、メーン州バーハーバー)を実験で使用した。マウスを3つのグループに分け(C57BL／6J、n＝8；対照のapoE、n＝8；各化合物で処置したapoE、n＝8)、げっ歯類用の標準食(4％の脂肪および0.001％のコレステロールを含有する)またはげっ歯類用の標準食＋各化合物(30mg／kg／日；経口)を8週間与えた。マウスをナトリウムペントバルビトン(100mg／kg；腹腔内)で麻酔し、心臓を迅速に切除して氷冷潅流緩衝液に入れた。大動脈にカニューレを挿入し、潅流装置(Hugo Sachs Electronics、ドイツ国フライブルク)に接続し、それをすぐに一定の潅流圧60mmHgで開始した。心臓を修正クレブス重炭酸塩緩衝液で逆行性に潅流し、95％のO2および5％のCO2で平衡にし、37.5℃に維持した。勾配付きの小さな管(PE50)を肺静脈から左心室に挿入し、心室壁から引き抜いて、溝付き端部により心尖部に固定し、チップ−マイクロマノメーター(Millar1.4、フランス)に接続した。左心房に同じ肺静脈からカニューレを挿入し、心臓を一定の前負荷圧10mmHgおよび後負荷圧60mmHgで作業モードに切り替えた。超音波流量プローブ(HSE／Transonic Systems社)を使用して大動脈流出量および心房流入量を連続的に測定した。冠血流量は大動脈流出量および心房流入量の差として計算した。すべての血行力学的データを1000Hzのサンプリングレートでデジタル化し、専門ソフトウェア(HEM、Notocord社)を使用してPCで記録した。
心臓を30分間安定させた。すべての機能の血行力学的データを定常状態の間、さらに容量および圧力の負荷の間に測定した。左心室機能曲線は前負荷圧を変えることにより作成した。前負荷曲線を獲得するために、後負荷を60mmHgに設定し、前負荷を5〜25mmHgの範囲で5mmHgずつ段階的に調整した。心臓を圧力および容量負荷の間にベースライン条件で安定させた。

Claims (16)

  1. 何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ｉ
    Figure 2008543958
     の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
    式中、Ａは−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、すべてのCH2基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ、ＹはＯ、ＳおよびNR11から選択され、そしてＹはHet基に結合し；
    HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
    Ｘは直接結合、CH2、ＯおよびNHから選択され；
    R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１または２個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有しうるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2のシリーズから選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
    R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R4は(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択され；
    R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
    R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、
    (C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R11は水素、(C1−C4)−アルキルおよび((C1−C4)−アルキル)−CO−から選択され；
    R12は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)
    −アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、またすべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
    ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
    ｎは０、１または２であり、ここですべての数字は互いに独立して同一であるか、または異なっているが、
    但し、同時にR3−X−Het−基が式
    Figure 2008543958
     （式中、それを通して当該基がＡ基に結合する結合はピリジン環の2−位から出発する線により表され、そしてR90はイミダゾール−1−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、ピラジン−2−イルおよびピラゾール−3−イルから選択され、それらはすべて(C1−C4)−アルキルにより置換されることができ、またピリジン環は(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシおよびハロゲンから選択される４個以下の置換基により置換されうる)の基である場合、−N(R2)−CO−R1基は未置換の2−オキソピロリジン−1−イル基または未置換の2−オキソイミダゾリン−1−イル基であることはできず；
    さらに−N(R2)−CO−R1基は式
    Figure 2008543958
     （式中、それを通して当該基がＡ基に結合する結合は窒素原子から出発する線により表される）の1,3−ジオキソイソインドール−2−イル基であることはできない。
  2. R3はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリルおよびチオフェニルから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  3. R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルである請求項１または２に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  4. Ａは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここで ＹはＯおよびNHから選択され、そしてＹはHet基に結合し；
    Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されることができ、ここでイミダゾールジイル基の１個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
    Ｘは直接結合およびＯから選択され；
    R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜７−員の単環式飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ環員を含有することができ、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
    R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
    R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
    R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；そして
    R12はＨおよび(C1−C4)−アルキル−から選択される
    請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  5. Ｘは直接結合である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  6. Hetは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうるピリジンジイルまたはチアゾールジイル基である請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  7. Ａは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここでＹはＯおよびNHから選択され、そしてＹはHet基に結合し；
    Hetは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により全てが置換されうるピリジンジイルまたはチアゾールジイル基であり；
    Ｘは直接結合であり；
    R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜７−員の単環式飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ環員を含有することができ、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
    R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
    R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
    R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され、そして
    R12はＨおよび(C1−C4)−アルキル−から選択される
    請求項１〜６の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  8. Hetは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により全てが置換されうるピリジンジイル基である請求項７記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  9. 1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリジン−2−オン、
    1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン、
    4−(3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
    1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン、
    1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2,6−ジオン、
    1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼパン−2−オン、
    4−(3−(6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
    4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
    4−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チオモルホリン−3−オン、
    1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    3−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チアゾリジン−2,4−ジオン、
    1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン、
    1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
    1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼチジン−2−オン、
    1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン、
    1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼパン−2−オン、
    4−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−4H−[1,4]チアジン−3−オン、
    3−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
    1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−2,6−ジオン、
    3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)チアゾリジン−2,4−ジオン、
    1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)アゼチジン−2−オン、
    1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリジン−2−オン、
    4−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−4H−[1,4]チアジン−3−オン、
    1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オン、
    1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)アゼチジン−2−オン、
    1−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    3−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
    3−(2−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
    1−(2−(5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン、
    1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロール−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)−1H−ピリジン−2−オン、
    1−(2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)イミダゾリジン−2−オン、
    3−(2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
    3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
    3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロピル)オキサゾリジン−2−オン、
    1−(2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−メチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(ナフタレン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(ナフタレン−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3−アセチルアミノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−t−ブチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−エトキシフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−ジメチルアミノフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3−クロロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(5−シアノチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン、
    1−(2−(6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオンおよび
    1−(2−(6−(ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2,5−ジオン
    から選択される請求項１、２、５または６の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  10. 式IVの化合物および式Ｖの化合物を反応させる
    Figure 2008543958
     （式中、Het、Ｘ、Ｙ、R1、R2およびR3は請求項１〜９で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、そしてL1は求核的に置換可能な脱離基である）ことからなる、Ａが−Y−CH2−CH2−の式Ibの化合物である請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の製造法。
  11. 医薬として使用される請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  12. 有効量の少なくとも１種の請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
  13. 内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための薬剤の製造における何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ia
    Figure 2008543958
     の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
    式中、Ａは−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここですべてのCH2基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく、ＹはＯ、ＳおよびNR11から選択され、そしてＹはHet基に結合し；
    HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
    Ｘは直接結合、CH2、Ｏ、Ｓ、NHおよびN((C1−C4)−アルキル)から選択されるか、またはＸは存在せず、この場合、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合しており；
    R1およびR2は互いに独立して(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であることができ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−アルケニルおよび(C3−C10)−アルキニル基はすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されることができ、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、そしてすべてのフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリール基は互いに独立して１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されることができ、あるいは
    R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１または２個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有することができるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
    R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、((C1−C6)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R4は(C1−C6)−アルキル、フッ素およびオキソから選択され；
    R5はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、フェニル−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
    R7はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され；
    R8はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R11は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−およびヘテロアリール−CnH2n−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R12は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C6)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
    R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
    ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
    ｎは０、１、２または３であり、ここですべての数字ｎは互いに独立して同一であるか、または異なることができる。
  14. 心臓血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心不全、心臓麻痺、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮障害、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病の合併症、腎症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗しょう症、記憶力の低下または学習能力の低下を治療するための、あるいは閉経後の女性または避妊薬の摂取後の心血管系リスクを低くするための薬剤の製造における請求項１３で定義された化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
  15. 式Iaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩において、
    Ａは−CH2−CH2−CH2−および−Y−CH2−CH2−から選択され、ここですべてのCH2基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ、またＹはＯ、ＳおよびNR11から選択され、そしてＹはHet基に結合し；
    Hetはピリジンジイルおよびチアゾールジイルから選択され、それらはすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されることができ；
    Ｘは直接結合である
    請求項１３または１４に記載の使用。
  16. 式Iaの化合物は請求項１〜９の何れかの項で定義された式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩である請求項１３または１４に記載の使用。
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