TWI378095B - Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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TWI378095B
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Paulus Wohlfart
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Description

1378095 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關式1之N-烷基醯胺類
*5 馨其中A'HetUR、R3如申請專利範圍中之定義， 其可調控内皮氧化氮(NO)合成酶之轉錄作用，且為有價值之 醫藥活性化合物。明確言之，式〗化合物向上調節内皮二〇合 1〇成酶酵素之表現，且可用於需要提高該酵素表現或提高NJ> /辰度或使下降之NO、濃度正常化之病症。本發明進—步係有 關製備式I化合物之方法，含其之醫藥組合物、及以式丨化合 物於製造刺激内皮NO合成酶表現之醫藥或於治療多種不同 疾病上之用途，包括例如：心血管病變，如：動脈粥樣硬 參 化、血栓形成、冠狀動脈疾病、高血壓與心功能不全。 【先前技術】 内皮合成酶(eN〇s，N〇s_in)屬於三種會氧化精胺酸 而產生氧化氮（―氧化氮，NO)之同型酵素之一。内皮釋出之 20 NO>在井夕重要之心血管機轉中具有中心重要性。其具有舒張 血笞效果抑制灰小板凝集、白血球附著内皮、及内膜典 細胞增生。 、丁/月肌 内皮NO合成酶在轉錄及轉錄後兩個階段均與生理及病理 調節作用有關。已存在於内皮中之酵素可透過專一性胺基酸之 填酸化反應進彳亍依賴妈及不依賴辑之活化作用，但亦可與專一 性蛋白質直接交互作用。此NO釋放刺激劑(通常為暫時性)為 細胞外精胺酸、17β-雌激素及由血流對内皮管腔表面造成之機 械性刺激（剪切力）。後者亦可調節轉錄階段之eNOS。因此例 如：Sessa 等人(Circ· Research 74(1994) 349)可利用運動及與 其相關之升高剪切力顯著提高eNOS。 轉錄後階段之調節作用均未於活體内證實。因此例如：投 與高量精胺酸後僅能暫時改善冠狀動脈心臟病患者與内皮相關 之血管鬆弛。 另一方面’ eNOS蛋白質之向上調節重要性已在科學上接 受。因此，已發現HMG-CoA還原酶抑制劑辛瓦斯汀 (simvastatin)之保護性質除了部份造成脂肪下降外，亦部份造 成活體内eNOS表現提高（Endres等人之Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(1998) 8880)。此外，在曰本族群中，已知eNOS基因 之5’-側接區（”eN〇S發動子”）中之單點突變及與其相關之 eNOS基因轉錄速率下降與冠狀動脈痙攣危險性提高有關 (Nakayama 等人之 Circulation 99(1999) 2864)。 因此目前之假說為許多種疾病中之eNOS調節作用之轉錄 與轉錄後機轉受到嚴重干擾。即使在許多種心血管病變之極早 期階段’此種在血管腔内皮層之功能障礙亦可能造成生物活性 NO缺乏，而發展成顯著生理病理及外形變化之疾病。因此’ 早期動脈粥樣形成之關鍵步驟會因内皮NO減少釋放而加速， 1378095 例如·低饴度月曰蛋白氧化、血管内膜中單細胞補充及沉 積，及内膜細胞增生。動脈粥樣形成之結果為造成血管内部形 成斑’進而因減弱煎切力，而進—步降低内皮N〇釋放，及進 =步使病情惡化。因為内皮N〇亦為一種血管鬆弛劑，因此其 減少經常亦造成高血壓，可能成為進一步造成器官傷害之獨立 危險因子。 治療此等病變之醫療法因此必需藉由提高内皮N〇表現來 ® 干擾此連串過私。以預先受損之血管於活體外過度表現NO 1 之基因轉移實驗事實上可抗衡上述過程，因此證實此療法之正 確性（Varenne 等人之 Hum. Gene Ther. 11(2000) 1329)。 有些可此在細胞培養物中直接影響eN〇s轉錄與表現之低 分子量化合物已說明於文獻中。如上述之斯汀抑制劑（statins) 之可月t»田1j作用為於活體内提局eNOS。然而，雖然已知許多此 等物質之副作用，但仍未了解如何在無毒性之劑量下利用此效 15 果。Liao等人於WO 99/47153與WO 00/03746中主張專利權 鲁之rhoGTPase抑制劑及會影響肌動蛋白細胞骨架之組織化來 提高内皮細胞中eNOS之製劑之用途’及對多種不同病變之療 法，如，例如：中風或肺高血壓，但均未指明達成此目的之明 轉方式。某些可向上調節内皮NO合成酶表現之醒胺衍生物， 20 特定言之N-環烷基醯胺（其中環烷基環與苯環或雜芳香環稠合）
已說明於 W0 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546、 WO 02/064565、WO 2004/014369、WO 2004/014372 與 WO 2004/014842。某些可向上調節内皮NO合成酶表現之三氮雜_ 與四氮雜-蒽二酮衍生物已說明於WO 2004/094425。現在仍 需要其他可向上調節内皮N〇合成酶 適用為治療多種疾病之藥物之化合物，二且例:有:性質’而 冠狀動脈疾病或心功能不全。現已驚人地發現動== 5
酶之轉錄作用之調控劑’特定言之刺激“ 刪之表現，細於治❹種疾病，如：如上述心血 15
式I所包括之某些化合物已有說明·。Jp 2〇〇4 26289〇代 :之化合物可抑制花生四晞酸合成20_經基二十碳四稀酸㈣_ ete)，且其中包含經取代之中m㈣環。該中心環若 ，5-位置時’帶有—個雜環基，另—種結構變化為該中心。比咬 %在2_位置上。該等其他基團特別指未經取代之》純琳-2-酮-1·基時，係指利用烷基氧連結中心環之2_氧代基咪唑啉基 或未經取代之2-氧代基吼咯啶_丨_基。式！化合物中，Rl與R2 與其所附接之N-CO基團共同形成如下式基團
亦即化合物中基團-MR^-CO-R1為酞醯亞胺基，該基團亦稱 為1，3-二氧代異吲哚-2-基或1,3-二氧代+3-二氫異吲哚_2_基 20 或13-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚·2_基，此等化合物說明於 許多文獻中，包括 DE 1913471、GB 1341375、US 5190589、US 5547972 與 LiPinski 等人之 j. Med. Chem. < S ) -9- 1378095 29(1986) 2154。此等酞醯亞胺化合物通常為利用葛柏瑞 (Gabriel)反應法合成包含胺基-ΝΑ之化合物之中間物，或為 此等胺基化合物之保護型。 5 10 15
其他文獻中則說明某些式I中R1與R2與其所附接之 co基團不共同形成環之其他化合物。例如：在us 5292732 中說明之1-(2-醯基胺基乙基)吡咯為合成可抑制單胺氧化酶之 吡咯并吡畊之中間物。JP 44_29656中說明之4_((〇_醯基胺基 烷基）異°等唑具有止痛、鎮咳、解熱與消炎活性。us 3655684 說明之3-(2-酿基胺基乙基)_5_苯基义以』号二唑具有抗抽搐活 性。Hagen 等人之 Pharmazie 45(1990) 343 與 EP 200024 中說 明某些在2-位置上帶有氧雜烷基胺基、胺基烷基胺基、氧雜烷 基氧、醯基氧烷基胺基、醯基胺基烷基胺基或醯基氧烷基氧與 5-位置帶有吡啶-4·基或經烷基氧取代之苯基且具有強心活性 之3-氰基吡啶，包括特定之式！化合物，其中A為基團nh_
CH2_CH2，其氮原子附接基團Het，Het為2-位置帶有基團A 且3-位置經氰基取代之吡啶基，χ為一直接鍵結，r3為吡啶_ 4-基，其附接代表Het 比啶基之5_位置上，R2為氮，r1為 曱基或乙基或比咬_3-基。此等已知式I化合物對轉錄或 表現之刺激效果及其於治療以此等效果為基礎之疾病上之用途 則尚無人說明。 ' 【發明内容】 本發明之主題為式I化合物， 20
>^糸 自· Z"1TT 其 · _ 2-CH2- ' -CH2-CH2-CH2-:^.y.CH2-CH2- » &所有CHZ基團均可經一個或多個相同成相異取代基 代，且其中Y係選自：〇、s與 及γ與
u %鍵結； K 為 ^員或6員之單環狀芳香系基團，其中包含一或二個 $自下列之相同或相異雜環組員· N、NRn、〇與s，其 X ^—個或多個相同或相異取代基R5取代； 反1與自：一直接鍵結、CH2、〇與NH; 與其所附接之N-CO基團共同形成4_員炱10-員單環 或雙環狀、飽和或不飽和環，其中除了包含作為N_c〇 基團中一部份之環氮原子外，尚可包含一或二個選自下列 之相同或相異雜環組員：N、NR12、〇、s、S〇與S〇2， 但其限制條件為兩個來自〇、s、s〇與s〇2系列之環組員 不可在相鄰環位置’其中由Ri與R2與其所附接之N-CO 基團共同形成之環可經一個或多個相同或相異取代基R8 取代； R3係選自：苯基、萘基與雜芳基，其均可經/個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：卣素、（CrC4)-烷基、 -(CVQ)-烷基氧-(CrC2)-烷基-、〇Ii、（CrC4)_烷基氧（其 可經一個或多個氟原子取代）、（C! 伸嫁二氧基（其可 1378095 經一個或多個氟原子取代）、（Ci_C4)_烷基氫硫基、nh2、 (CVC4)-院基胺基、二((Cl_c4)·烧基）胺基、（(Cl_c4)•炫 基)-CONH-、二((Ci-Q)·烧基)胺基幾基·、（(Ci-CO-院基) 胺基幾基-、（((VCO-烧基氧）幾基·、c〇〇H、CONH2、 5 CN、CF3、H2NS〇2-與(CVC4)-烧基-S02-; R4係選自：（crc4)-烷基與氟； R5係選自：鹵素、（CVC4)-烧基、（CVC4)-烧基氧-(CVC2)-烷 9 基-、OH、（C1_C4)-烧基氧（其可經一個或多個氟原子取
代）、（CrC4)-烷基氫硫基、NH2、（CVC4)-烷基胺基、二 10 ((Ci-C4)-烷基）胺基、（(CVC4)-烷基）-CONH-、二（(CV C4)-炫基）胺基羰基-、（(CVC4)-烧基）胺基羰基-、（(Q-C4)-烧基氧）幾基-、COOH、CONH2、CN、CF3 與(Cr C4)-烧基-S〇2-; R8 係選自：_ 素、（CVC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基_CnH2n_、 15 苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、（CVC4)-院基氧-(Ci·^)-烧 φ 基-、OH、氧代基、（C1-C4)-烧基氧(其可經一個或多個氟 原子取代）、（Ci-C2)-伸烧二氧基（其可經一個或多個氟原 子取代）、（CkC4)-炫基氫硫基、NH2、（Ci-Q)-烧基胺 基、二((cvao-烷基）胺基、（(cvco-烷基)_C0NH_、二 20 ((C1-C4)-烧基）胺基幾基-、（(C1-C4)-烧基）胺基幾基_、 ((CVC4)-烷基氧)羰基_、COOH、CONH2、CN、CF3、 H2NS〇2_與(CrC4)-烷基-S〇2·，其中所有苯基與雜芳基可 分別獨立經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取 代：鹵素' (CVC4)-烷基、cf3與(cvc4)-烷基氧； -12· 1378095 R11係選自：氫、（(VC4)-烷基與((C「c4)-烷基)-CO-; R12係選自：氫、（CrC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基-CnH2n-、笨 基_CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、（(CrC4)-烷基)-CO-、 5
10 15
20 C7)-環烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n_ CO-、（(q-ao-烷基)-o-co-與苯基-cnH2n-o-c〇-，其中 所有苯基與雜芳基可經一個或多個選自下列之相同或相異 取代基取代：鹵素、（CVC4)-烷基、CF3與（CVQ)-垸基 氧； 土 R13係選自：氫、A-C4)-烷基與苯基_cnH2n-，其中苯基可經 一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、 (CVC4)-院基、CF3與(Ci_C4)烧基氧，其中所有基團Rn 分別獨立且可相同或相異； 雜芳基為5-員或6·員單環狀芳香系基團，其_包含卜2或3 個選自下列之相同或相異雜環組員：n nr丨3、〇與§ ; η為0 1或2，其中所有數字n分別獨立且可相同或相 :何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之潞合 物，或其生理上可接受之鹽； 但其限制條件為若基團R3 N/R2Vr〇 pi _ __ -Het-為如下式基團時，基團- 統取枝^ β同時為未經取代之2_氧代°比㈣-1-基成未 經取代之2-氧代咪唑啉基 土
j -13. 1378095 其中利用该基團連結基團A之鍵結以始自吡啶環2-位置之直 線表示，且其中R9〇係選自：咪唑_丨_基、異噚唑_5基異噻 唑1_5_基、匕2,4-三唑-1-基、吡啡-2-基與吡唑-3-基，其均可經 (CVC4)-烷基取代，且均可於吡啶環上經至多四個選自下列之 5取代基取代：（C丨-C4)·烷基、（Ci-C4)-烷基氧與鹵素； 其限制條件為基團_n(r2) c〇 r1 $可為如下式 異吲哚-2-基 乳
中利用该基團連結基團Α之鍵結以始自氮原子之直線表示。 本發明另—個主題為以式la化合物
其中
la 15 A 係選自· _CH2-CH2-、_CH2-CH2-CH2-與-Y-CH2-CH2-， 其^中所有CH2基團均可經一個或多個相同或相異取代基 R取代，且其中y係選自：〇、s與NRll，及γ與基團 Het鍵結； 為5員至1〇_員單環狀或雙環狀芳香系基團，其包含一個 或多個選自下列之相同或相異雜環組員：N、NRn、〇與 S其可經一個或多個相同或相異取代基R5取代； -14 - 20 係迖自.一直接鍵結、Cli2、Ο、s、NH與N((Cl_C4)-烷 ，）’或X不存在’且此時代表基團r3之笨基、萘基或雜 芳基與基團Het稠合； ，、尺分別獨立選自：（Ci_Ci〇)烷基、（C3_CW_烯基、（c3_
Cl〇)-炔基、（C3-ClG)·環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基_
CnHy與雜芳基Άγ，且R2亦可為氫其中基團（Ci·
Cl0)_烷基、（C3-Ci〇)-環烷基、（C3-C1{))-烯基與(C3-C1())-炔 基均可經一個或多個相同或相異取代基R6取代，且基團
CnHt可經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取 =·氣與(Cl_C4)—烧基’且所有笨基、萘基與雜芳基均可 刀別1蜀立經一個或多個相同或相異取代基R7取代， ，R與R2與其所附接之N-CO基團共同形成4-員至10-
員單環狀或雙環狀飽和或不飽和環，其中除了作為N-CO 基團中一部份之環氮原子外，可另包含—或二個選自下列 之相同或相異雜環組員：N、NR12、〇、s、SO與s〇2， 但其限制條件為兩個選自系列〇、s與s〇2之環組員 不可出現在相鄰環位置上，其中Ri與R2與其所附接之 N-CO基團共同形成之環可經一個或多個相 相異取代 基R8取代； 係選自：笨基、萘基與雜芳基，其均可經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：鹵素、烷基、 (Ci-C6)-院基氧_(Ci_c6)_烷基_、〇H、（Ci<：6)烷基氧（其 可經一個或多個氟原子取代）、（CrC3)-伸烷二氧基（其玎 經一個或多個氟原子取代）、（Q-C6)-烷基氫硫基、NH2、 1378095 (Ci-C6)-烷基胺基、二((CVC6)-燒基）胺基、（((^-(：6)-烧 . 基)_CONH-、（(Q-C6)-烧基)-S〇2NH-、二((CrCO-烧基) . 胺基幾基_、（(Ci-C6)-烧基）胺基羰基·、（(crC6)-烧基氧) 羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、（(CVQ)-烷 5 l.)NHS〇2- ' — ((C1-C6)-^，1.)NS02. > H2NS〇2-^(Cr C6)-烧基-S〇2-; ' r4係選自：（cvq)-烷基、氟與氧代基； • r5係選自：鹵素、（Ci-C6)-烷基、苯基-CnH2n-、（q-Q)-烷 基氧-(CpC：3)-烷基-、OH、（Ci-Q)-烷基氧（其可經一個或 10 多個氟原子取代）、（CVC6)-烷基氫硫基、NH2、（CVC6)- 烷基胺基、二（(Q-C6)-烷基）胺基、（(crC6)-烷基）-CONH-、二((CrCJ-烷基)胺基羰基_、（(CVQ)-烷基)胺 基羰基-、（(CVQ)-烷基氧）羰基-、COOH、CONH2、 CN ' CF3 ' H2NS02- ' ((C1-C6)-^^)NHS02- ' —((Ci-15 C6)-统基)NS〇2_與(Ci_C6)-烧基-S〇2_’，其中苯基可經·—個 # 或多個選自下列之相同或相異取代基取代：齒素、（Cr c4)-烷基、CF3與(CVC4)-烷基氧； r6係選自：氟、OH、氧代基、（crc6)-烷基氧、（CVC6)-烷 基氣硫基、一（(Ci_C6)_院基）胺基、（(Ci-C6)_烧基）_ 20 C0NH-、二((CrCJ-烧基)胺基幾基_、((CVC6)-烷基氧) 羰基_、COOH、CONH2、CN 與 CF3 ; R?係選自：齒素、（CVC6)-烷基、（CVC6)-烷基氧-(CVC3)-烷 基-、OH、（CVC6)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 代）、（CrC3)-伸烷二氧基（其可經一個或多個氟原子取 -16- 1378095 代）、（CrC6)-烷基氫硫基、nh2、（crc6)-烷基胺基、二 . ((C1-C6)-炫基）胺基 ' ((Ci-Q)-烧基）-CONH-、二（(Cr C6)-烧基）胺基幾基-、（(CrC6)-烷基）胺基截基-、（(c,· C6)-炫基氧）截基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、 5 H2NS〇2-、（(CkQ)-烷基）NHS02-、二（(CrC6)-燒 基)NS〇2-與(C丨-C6)-烧基-S〇2-; R8係選自：齒素、（CrQ)-烧基、（c3-c7)-環烧基-CnH2n-、 • 苯基-CnHh-、雜芳基-CnH2n-、（CVQ)-烷基氧-(CkQ)-烷 基-、OH、氧代基、（Ci-C6)-烧基氧（其可經一個或多個氟 10 原子取代）、（Ci-C3)-伸烷二氧基（其可經一個或多個氟原 子取代）、（CVC6)-烷基氫硫基、NH2、（CVQ)-烷基胺 基、二((Ci-Ce)-烷基）胺基、（(CVC6)-烷基)-CONH-、二 ((Q-C6)-烷基）胺基羰基-、（(Cl_C6)_烷基）胺基羰基… ((Ci-Ce)-炫基氧）羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、 15 SF5、H2NS〇2-與(CkC6)-烷基-S02-，其中所有苯基與雜 Φ 芳基可分別獨立經一個或多個選自下列之相同或相異取代 基取代：鹵素、（CVC4)-烷基、CF3與(Ci-Q)-烷基氧； R11係選自：氫、（CVC6)-烷基、（C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯 基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、（(CVC6)-烷基)-CO-、（C3-20 C7)-環烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-與雜芳基-CnH2lr CO- ’其中所有苯基與雜芳基均可經一個或多個選自下列 之相同或相異取代基取代：鹵素、（CrC4)-烷基、CF3與 (CkQ)-烷基氧； R12係選自：氫、（CVC6)-烷基、（c3-c7)-環烷基-CnH2n-、苯
(S -17· 1378095 基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、（(crc6)-烷基)-c〇-、（C3- C7)-環炫基-CnH2n-CO-、苯基_CnH2n_c〇_、雜芳基_CnH2n_ CO-、（(CVC6)·炫基)-〇-CO-與笨基-CnH2n_〇_c〇_，其中 所有苯基與雜芳基均可經一個或多個選自下列之相同或相 異取代基取代：鹵素、（CrC4)-烷基、Cf3與(Ci_c4)_烷基 氧；
10 15
20 R13係選自：氫、（Cl-c4)-烧基與苯基_Cnil2n_，其中苯基可經 一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、 (CrC4)-院基、CF3與(Cl_C4)_院基氧，其中所有基團Rl3 分別獨立且可相同或相異； 雜芳基為5_員10-員單環狀或雙環狀芳香系基團，其包含一 個或多個選自下列之相同或相異雜環組員：n、nr13、〇 與S ; η為0小2或3，其中所有數字n分別獨立且可相同或相 異； 物係j任何立體異構贱立體⑽魏任何_形成之混合 二，生理上可接受之鹽，於製造醫藥，供刺激内皮NO合 ，，治療需要此等刺激或提高N〇濃度之疾病上之用 功=丄Γ管病變’如：動脈粥樣硬化'冠狀動脈疾病或 〜力=王或如本文中上述或如下述任何其他疾病。 右式I與la化合物中任何基團 =色，*，例如:R4、〜、r'r8 :以 ί且八Ιΐ/ηί等出現數次時，其均分別獨立具有任何指定定 J相同或相異。例如：二燒基胺基中，絲可相同或相 -18- 1378095 異。 烷基：稀基與块基可為線性，亦即直鍵，或分支。此點亦 適用於其為其他基H份時，例如：絲氧規氧 基亦即烧基〇-基團）、烧基氧幾基或經烧基取代之胺基，或 5 10 15 當其經取代時。絲狀錄、縣無基可經—個或多個， 例如.1、2、3、4《5個位於任何所需位置之相同或相異取 代基取代。絲實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基、庚基、辛基、壬基、癸基、此等基團之正-異構物、異丙 基_丁&卩戊基、第二丁基、第三丁基新戊基或二 曱基丁基。稀基與炔基最好分別在任何所需位置上包含一個雙 鍵或參鍵。浠基與炔基實例為丙+締基、丙·2稀基㈣丙 基）、丁-2-稀基、2-甲基丙_2_婦基、3_甲基丁 _2稀基、己-3· 稀基、己I烯基、4_甲基己-4-稀基、癸-3-稀基、癸冬烯基、 丙2_炔基(=快丙基）、丁_2快基、丁_3_块基、己冰快基或己_ 5-炔基。 =要朝，前述有·基之說明亦翻於二舰基，亦即 ^基^㈣基，如1現在基團Α與二價靴二氧 〇-CH2-〇- . -〇-CH2-CH2-0-^-〇.CH2-CH2-CH2-〇.)t^,. 基-CH2-與聚亞甲基偶_邮_與偶偶偶·，及基團 CnH2n，其亦可為線性或分支與/或可經—個或多個，例二. 2、3、4或5個可位於任何所需位置之相同或相里取代其 中取代基之數量通常不超過可被取代基置換之未經ς 代母糸中H原子數’且若為ch2基團時，取代基可 或二個。基團CnH2n(其中數字nb、M3)之實例為^ 20 1378095 C、H^)CCHr 偶偶偶·、W%)·、-C咖)2·、_ CH(CH^CHr、_CH2_CH(CH3)_。若_ cl 幢字 5 10 15 20 基目CnH2n之_可彻單鍵直接鍵結: 團x為一直接鍵結時，基圈r3 鍵直接相互連結。 叩平 環院基實例為環丙基、環丁基、環 =、=基、環壬基與環癸基。經取代之環絲;2個3 個’例如.1、2、3、4或5個可位於任 =ΐΓ代。通常’除了任何其他指定取代基二二 炫基均可於任何所需位置帶有—個或多個，例如：1、: 或5個相同或相異(Ci_C4)_烧基取代基，例如：甲、4 烷基-取代之環烷基實例為4_曱基環己 土戈基。 或2,3-二甲基環戍基。 ▲、4_第二丁基環己基 團經個j基秦基與雜芳基(其可未經取代或經取代)之美 ，、ΐ=個取代基取代時，通常帶有例如：1、2 3 t i代相異取代基。取代基可位於任何所需位置上。、： 中帶有氫與取或合適環氮原子(亦㈣ 中另有說明。合適之環氮料7 (Cl_C4)-烧基’除非本文 原子亦开呈X ~衣虱原子，如：吡啶環或喹啉環中之戸翁 生理上可心·祕物或呈四級鹽類，後者最好具有―街^自 了接戈之酸之抗衡陰離子。 生自 可位於2-位置、3_ ，早取代之本基中，取代基 可位於2,3_位置、2 4置經二取代之苯基中，取代基 置2,4位置、2,5·位置、2,6位置、3
< S •20- 1位£。經三取代之苯基中，取代基可 2,3,5·位置、2,3,6_位置、2 4 ，3,4-位置、 置。萘基卜一thyI)可為举小 、^6·位置或认5-位 基中，取代基可位於2_ 3:、4基„。經單取代之萘+ 5 之萘-2-基令’取代基可位於〗、3· ;4’或8:置’經 來鍵結之環中基同樣可能出現在蔡基用 10 二員雙環狀芳香系雜;=^ =環基或"或 -貝％或兩個裯合之 "土匕3與5-員祠合之 ，環，且-個或兩個;可基令-個或兩個環可 雜環基包含】、2或3個1且2貝;較佳雜芳基與其他 貝。雜芳基與其他雜環 · 1 f 2個相同或相異雜環組 15 N、〇與s，其中N包括可册/:且貝或環雜原子通常選自： 子’如，例如：5-員有氧原子或任何取代基之環氮原 芳基與其他雜環基之雜^雜核，如：°比洛”比唾或味。坐。雜 ，為所形成之雜二貝::立於任何所需位置，但其限制 ，_物。例如：^ ’且安定，且適合作為 20 置上。雜芳基==s系列之原子不可出現 夫南、嗟吩、味唾、^衣基之母雜環實例為鱗、 ，噻唑）、四唑、吡— 唑（―1，]-噻唑）、異噻唑 】，2,4-三畔M，3，i三，二合°井、· m,2,3-三α井、 二氧笨 < s -21 - 1378095 5 15 20 唑、1，3-苯并售唾、苯并咪唑、色滿、異色滿、以苯并二〇寻 炫(=1，2-伸乙二氧基苯）、啥琳、異嗤琳、嗜琳、啥哇淋、啥今 琳、駄》井、嗟吩并嗟吩、1>8_萘咬與其他蔡咬、α丫咬或蝶咬。 雜芳基（包括代表R3之雜芳基)與其他雜環基均可利用任何所需 合適之環碳原子鍵結，且若為含氮雜環時，則利用環氮原子鍵 結。最好利用環碳原子鍵結。例如：硫苯基(=喧吩基⑽⑶洲 可為嘆吩-2-基或嗟吩_3_基，D比咬基(=pyd柳可為吼咬_2_ 基“比咬-3-基或呢咬冰基，咪絲可為例如：出味嗤小 基1H米坐-2-基、1H-咪哇冬基或1H味嗤_5基啥琳基(= —ο171)可為啥琳基、嗤琳-3-基、啥琳-4-基、钟_5_基、 ^-6-基H7·基或料_8_基。經單取代之喊·2_基之取 一二1位於3位置、4-位置、5_位置或6位置經單取代之吼 之取代基可位於2•位置、4-位置、5_位置或6_位置， >工早取代之喊_4_基之取代基可位於2位置或3位置。 =要,，前述有關雜芳基之說明亦適用於二價雜芳基， 可二Ϊ =個:二與：之基團_。通常，二價雜芳基 氮雜環時原子（包括環碳料與/或若為含 何兩個)與相鄰基團鍵結。較佳為利用任 雜芳基結’特別當為基團此時。若為二價雙環狀 中。i為犷二基團鍵結之位置可位於同-個或不同環 之二價基團可為 坐:m。衍生自 其屮，1 ’垄生z，外一暴、1，3-嗓1*^-2 5-二 土5，·棘4,5_二基。衍生自喊之二價基團可為铁2,3-
-22· (S 1378095 二基、㈣-2’4-二基K2,5•二基、π比咬_2,6-二基“岭 3 4_一基或喊妙二基。料不對稱二價基團時，本發明包 所有位置異構物，亦即S為例如：二基時，其包括 5 10 15 20 其=一個相《團出現在2•位置，另—個相鄰基團出現在5_ 2之化合物’及其中一個相鄰基團出現在5位置另一個相 =基團出現在2-位置之化合物。化合物命名法中，依據相鄰基 團之排序’化合物名稱中之_基團位置之編號可能不同於上 述，例如：吡啶-2,5-二基可能稱為吡啶_3,6_二基。 只要義，前述說明亦適用於由基團R^基團制铜合 =之=系_ ’其中基團χ不存在。各式ι&化合物中， 祕方香基(在式Ia中代表R3_x-Het•部份基團， :::::湖亦可以r3蝴et_部份基團表示 ^ ’更佳為雙環系，且包含—個或多個，例如： 鍵結及基團Het 雜芳基可利用R3中任何合適 合，但其限制條件為所鍵、、，與基團^進行稠合或縮 定，且適合作為藥物次^=雜芳香系基團為相關技藝已知安 A鍵結之環可為芳二族且所得基團中至少—個與基團 環，X不式“合物中之基團叫^ 與3之間之鍵結2“14碳環可與啊環中位置2
Het-部份基團之多環系雜之鍵結稠合，所得代表ΚΙ 二”方香基為噎琳基或異啥琳基。若代表 -23. ^78095 ί ί表制之°_稍合時，所得代表hi部 ^ 錢系雜方香基為氮雜_葱基錢雜菲基。當χ不存 時所出現之多環雜芳香基可利用源自基團此之芳香環中之 5 10 15 述== 侧圭為環碳原子)與基團A鍵結，且可經如上 这各基團R與Het所述及之取代基取代。 A圓I由Rl與R2與式1與1a所示之Rl與R2所附接之N-CO 基團共同形成雜環，該環為内醯胺環，可為員、、 ::7-員、8·員、9-員或1〇_員’且可為飽和亦即環二含 又鍵’或為不飽和’包括部份我和與料系，特定言 不飽和’且環内包含例如：i、2、3或4個雙鍵，但二限制: :為各環，相關技藝已知安定，且適合作為藥物次族群 =R與R2與N-CO基團共同形成之雜環殘基(該殘基利 ，h所示該N_⑺中氮原子與基團a鍵結）為2氧代十日^ 基、2-乳代-吼口各咬小基、2_氧代_2 5二氣_ih“比心 乳代“辰啶-1-基、2-氧代+2,3^四氫吡啶·卜基、2_土 - 1，2,5,6-四氫吼咬-1-基、2-氧代{2.二氫π比咬小基、=、· 啐小基、2-氧代-氮咐-1-基(2-oxo_az〇can l yl)、代—-口丫 1- 基（2-oxo-azecan-i-yD、2_ 氧代-八氫環戊并[b]。比咯-:4- 2- 氧代-2,3-二氫-1H-吲哚·1_基、2·氧代·八氫_ih•吲 =、 2-氧代-U•二氫喹㉞基、2_氧代]，2,3,4_ 基、2-氧代-十氫啥琳-i-基、l氧代·^•二氣显啥琳2 7 + 氧代]，2,3,4-四氫異啥琳-2_基、^氧代_u，3,4_四氣里^、3-基、卜氧代-十氩異喧琳-2-基、3_氧代_十氮異啥秦2式圭琳1 霉、4-惫 20 丄： 代4’5,6,7·四氫嗟吩并[3,2啦咬_ 喧吩并[3,2外比咬·5_Α、3η。 乳代4,5,6,7-四乳 3_虱代-吡唑啶-2-基、2-氧代-咪唑 代:二二氧代-恤+基、2_氧代-六氫奸小基、6-氧 1美1=1-基、2_氧代]，2_二氫射小基、2·氧代“辰+ [〒二件卜基、7_氧代-[1，3]二件I·基、2_ 也η ’ — 丫畔小基、7_氧代-[1，4]二吖啐-1-基、2-氧代 =3-基、2_氧代七，柄输3·基、2·氧師柄。丫畔各 ^ 41^^嗎琳冰基、3_氧代-[1，4]十丫啤-4_基、5_氧代_ 10 3_美二I、2_氧代，唑啶_3-基、2_氧代_Π，3]噻畊烷_ 其y ^代-"^嗎琳冰基、3_氧代_3,4-二氫―剛1，4]嗟°井冰 軋r [13]噻吖咩-3-基、3-氧代_[! 4]噻吖啐_4_基、5_氧 代-[1，4]噻吖啐_4_其。知丄,\丨干斗吞）氣 之if，土 冋一般由R與R與N-CO共同形成 你二乂衣Γ所列之所有實例均可未經取代或如上述經取代， 15 ’.經R取代。例如：其可於—個或多個，例如：1、2或 20 ，：其佳為1或2個，更佳為1個環碳原子上，除了如上述 :戈土卜’再經另一個氧代基取代，與/或經-個或多個，例 3或4個’紹圭為1或2個相同或相異烧基(如：甲 p ’及^於-個或多個環氮原子上，經(ci_c4)_烧基或心 C核基-CO_基團，如：甲基或代表r12之乙酿基取代。如上 =經另-個氧代基取代之基时例包括Μ二氧代·轉咬·^ :、、2,6:二氧代-派唆基、2,5_二氧代命坐咬_卜基、认二 乳代·六氫射-1·基、U·二氧代_2,3_二氫_ih異獅_2基卜 1，3·-二氧代-異，朵冬基)與2,4•二氧代令終3_基。此外， 同般由R與R與N-CO共同形成之環，如上述雜環基中
-25- < S 1378095 1378095 5 此：；if:可帶有一或二個氧代基，亦即雙鍵結之氧原子，因 备外仏，S〇2基團亦即亞硬或颯基團或S-氧化物或S，s-二 。，如：3·氧代·硫嗎淋·4_基之硫原子可帶有一或二個氧 ^本發明化合物中除了 3_氧代_硫嗎琳冰基外，亦可出現 』1，3-二氧代_硫嗎琳_4_基與u,3j氧代基·硫嗎琳冰基。 氯。_素為氟、氣、漠或峨，較佳為氟、氯或漠，更佳為氣或 10 原子=當時，會置換謝碳原子上兩個氫 取代* 2土團經氧代基取代，亦即經雙鍵結氧原子 原子:之取:;為C〇基團。氧代基當然無法作為芳香環中碳 本發明包括式1與Ia化合物及其 於各對掌性中心，與任何其他對掌性中心獨m冓^基 15
f :呈S組態或實質上呈S組態，或呈R組能或實質二匕合 組態，或為S異構物盥R显堪铷伏紅 貝貝上王R 20 據本發明化合物可呈純斜 ，見對映異構物之根 及呈兩種對映異構物依所有比例形成二土:與右旋對映體， 時，本發明包括E型與Z型，或順式型斑型式=望構性 依所有比例形成之混合物 體=式i ’及此荨型式 知方法分麵崎物，之製法可例如：依習 物例如.進仃層析法或結晶法，利用 -26 - 1378095 體^予丨生均—之起始物進行合成或進行立體選擇性合成 物、1視茜要在分離立體異構物之前進行衍化反應。立體異構 物物之分離法可在式I或la化合物階段或在起始物階段或 在合成期間之中間物階段進行。本發明亦包括式I與la化合物 5與其鹽類之所有互變異構型。 . 右式I與1a化合物包含一個或多個酸性與/或鹼性基團， 亦=形成鹽之基團時，本發明亦包括其相應之生理上或毒物學 馨 上T接X之鹽類，亦即無毒性鹽類，特定言之其醫藥上可接受 之鹽類。因此，包含酸性基團之式1與Ia化合物可呈此等基團 1〇使用，且可根據本發明呈例如：驗金屬鹽、驗土金屬鹽或銨鹽 使用此荨鹽類之更明確實例包括鈉鹽、卸鹽、約鹽、鎂鹽、 四級銨鹽，如：四⑥基錄鹽，或與氨或有機胺之酸加成鹽， 如，例如：乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸。包含鹼性基 團之式I與la化合物可呈此基團使用且可根據本發明呈例如： 15 其與無機或有機酸形成之加成鹽型式。合適之酸類實例包括鹽 鲁 酸、氫〉臭酸、填酸、硫酸、硝酸、曱;E黃酸、對曱苯石黃酸、萘二 磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水揚酸、苯曱酸、曱酸、 丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬 酸、馬來酸、蘋果酸、胺磺酸、笨基丙酸、葡糖酸、抗壞血 20 酸、菸酸、異菸酸、檸檬酸、己二酸與習此相關技藝之人士已 知之其他酸類。若式I與la化合物之分子同時包含酸性與鹼性 基團時’本發明除了如上述鹽類外，亦包括内鹽或甜菜鹼類或 兩性離子。式I與la化合物之鹽類可由習此相關技藝之人士依 習知方式製得’例如：由式I或la化合物與有機或無機酸或 -27- 13 78〇95 ^離或稀釋劑中接觸’或與另—種鹽進行陰離子交換或 >首二二本發明亦包括式1化合物因其生理相容性低而無 法直接用於醫藥，但可田& , A ^ 一』用為例如：化學反應之中間物或用於製 造生理上可接受之鹽類之所有鹽類。 卜人^發月進步包括所有式1與13化合物之溶合物，例如： 7二勿或與醇之加合物、式丨與^化合物之活性代謝物，及式
10 15
20 la化合物之前藥與触物其於活體外可能沒有醫藥活 性’但於活體_可轉化成醫藥活性化合物 ，例如：羧酸基之 酯類或酿胺類。 式I與1a化合物之基團A較佳為選自：-CH2-CH2-CH2-與-Y-CH2-CH2- ’其中γ係選自：〇、s與NRll，及γ與基團 Het鍵結4’且其中所有CH2基團均可經-個或多個相同或相異 取代基R4取代。本發明-項具體實施例中，式I與la化合物 中基團A之CH2基團未經取代基R4取代。若基團人之〇1^基 團未經取代時，式1與la之二價基團-A-可被基團-Y，-ch2-ch2-置換’其中γ，與式j與Ia之Het鍵結且γ，係選自：一 直接鍵結、CH2、〇、s與NR11。特別佳為式I與ia化合物之 基團 A 係選自：·cHyCj^cj^·、_NH_CH2_CH2 與_〇 CH2· CH2- ’更特別佳為選自：_CH2_CH2_CH2與〇 CH2_CH2，其 中氣原子與氧原子鍵結基團Het。本發明一項具體實施例中， 基團A為基團_〇_CH2_CH2_，其中氧原子與Het鍵結。基團γ 較佳為選自：〇與NR11，更佳為〇。 式la化合物中，二價基團Het較佳為如式j化合物之定 義。更一般而言，本發明一項具體實施例係有關以如上述定義 • 28- 1378095 ^式合物呈其任何謂異構型或讀異翻絲何比例形 5 10 15 20
NrT::if其醫藥上可接受之鹽，於製造醫藥，供刺激内皮 上之^纽及供治療需要此等刺激或提高N〇漠度之疾病 M J二如·心血管病變，如：動脈粥樣硬化、冠狀動脈 irf或如上述或τ文說日狀任何其他疾病。 系基Γ 與1a化合物之二價基團Het為式11二價芳香
Tr „ 八中G係選自：？^與〇11與L係選自s、〇 CH=CH、CH=N 與 N=CH，其可經 、NR、 代基R5取代，亦即其令—個或多個相同或相異取 基^置換式π所示碳原子上之氫原子或基團G ^代 所心疋之氫原子，但其限制條件為式11所示環系U疋義中 雜環組員’亦即基團NRn或N、s '作至少-個 =環系中之R5與R13如上述式！與Ia化合組員。式 為式I與Ia化合物之基團Het與式 弋義。特別佳 基吼咬二基、勉二基"f唾二基、料自：伸雜芳 即吡啶、噻唑、n等唑、咪唑與噻吩之二價殘美了塞分一基，亦 或多個相同或相異取代基R5取代，且其中 其岣可經一個 氣原子（其代表基團L之定義中基團NR'13‘;，二基中一個環 選自：氫與((VQ)-烧基之基團。更特 ^原子)帶有-個 之基團Het與式π之基團係選自伸雜芳美’、、':〜1與la化合物 土 . °比啶二基、噻唑二
•29- 1378095 5 10 15 基、口米唾二基與嗟吩二基，尤其佳為選自吼咬二基與嘆嗤二 基，其均可經—個或多個相同或相異取代基R5取代，、且其中 ，坐^中個環氮原子(其代表基團L之定義中基團nr13之 氮原子)帶有-個選自：氫與(Ci_c4)·烷基之基團 具體實施例中，式^ Ia化合物之基團_與式 吡啶一基，其可經一個或多個相同或相異取代基Μ取代土 Μ 施例中’式1與1&化合物中代表基團 團，其中與其連結之兩個相鄰基團A ”所_之鍵結係以通過環側之直線表示 環石=:與:鄰基團R3_X及A連結。較佳為代表Het二定 二基或式η基團__環之位置玲 = 咬二基中，利用位置3 “ ’亦即該°比 鍵結時’基團R3-X可位在位置 3 ’基團A在位置~ *基團R3_x可在位置6，及基團A在位 置3 ’較佳為基團R -X在位置6，及基團a在位置3。 較佳為式IIa基團，
lla 其代表Het或式11之基團’且其中L為〇、s或NRu，亦即 為号唾二基、衫二基或咪唾二基，其利用位置2與5或利用 位置2與4，待別佳為利用位置2與4與相鄰基團連結，其中 -30- 20 1378095 且較佳為基團R3-X在 各基團R3_X與A可分別在其位置上 位置4，及基團A在位置2。 較佳為代表Het之嚷必_ #上L 利用位置2與4與相鄰或式11基團彻位置2與5或 5
10 與3，特別佳為利用位置%團=’f項位置亦可編號為位置5 別在其位置上，且難魏=3’xH團A與A可分 2。 團R ·Χ在位置4，基團A在位置 較佳之基團Het或式η基團因此包括下列式服至叫 所示之二價雜芳香基’其代表式m 13化合物之部份基團結構 式R3-X-Het-A-之較佳具體實施例，且其中雜芳香基可為未經 取代或經一個或多個相同或相異取代基R5取代。
特別佳之基團Het或式口基團包括式、Ille與Illg所 示之二價雜芳香基，尤指式Ulb所示之基團，其代表式1與1a 15 化合物中部份基團結構式R3-X_Het-A-之特別佳與尤其佳具體 實施例。 -31- CH2 :〇盥物中基團X較佳為選自：-直接鍵結、 雜芳Η或x不存在且後射，代祕® R3之苯基或 與，t稠合。特別佳為式I與Ia化合物之基團X 更接鍵結與〇,或式1a化合物之基團X不存在， 〇。林0i Ia化合物之基團x係選自：-直接鍵結與 直接具體實補中，式1與14合物之·χ為一 X不=°本發明另—項具體實施例中，S la化合物之基團 芳此具體實施例中’代表基團R3之苯基、萘基或雜 方基與基團Het稠合。本私明Β μ虫 物之基團Χ 具體實施例中，式Ia化合 之美囿Y #在’亦即此具體實施例中，；式Ia化合物 之基團X係選自：一直接鍵社 c4)-烷幻。h六A σ 2 丽與N((Cl- 美士她二 存所有例子中，代表基團R3之苯基、萃 二團Het稠合或與包含基團G與L之式11所示 二，°不存在時’本發明特別佳之具體實施例中，式 H t、1^°物中部份基團結賦R3〇C_Het_為包含代表基團
紐之早^衣狀5_員或6_員雜芳香基之雙環狀雜芳基且與基團A 鍵，’及^該雜芳香基環系稠合且代表基團r3之苯環，其中 ^方香基環3可經-個或多個相同或相異取代基R5取代且苯環 :如述R之說明經取代。若χ不存在時，該部份基團結構 ，R -X-Het-更特別佳為選自^喹啉基、異喹啉基苯并咪唑 基笨并售°坐基與苯并嗟吩基，尤其佳為選自：唾琳基、苯并 咪唑基與苯并噻唑基，其均利用雜環與基團A鍵結，且可如 述經取代。 若基團Rl與r2與其所附接之N-CO基團共同形成之環為 •32- ί{1* Tro 么 和。、更ί確t其在本發明鍾實施财為姊或部份不飽 -或二個雙^ H—項具體實施例中，其為飽和或在環中包含 -個雙鍵且體實施例中’其為飽和或在環中包含 環系時，一項夏:眚體實：例中，其為飽和。若該環為恤 定環為細^ 种，祕目A麟之雙_環系之牡 含-或二二，=和’更明確之具體實施例中，此環内包 環。較佳為二ff或芳香環，特定言之芳香環，如：笨 5、6或7'個環^\^所附接之N-C〇共同形成包含4、 崎謝， 氮原子外，^^之骑了包含作為N_CC)基團―部份之環 二原2子卜亦包含另一個雜環組員，亦即另一個選自1、 自.NRU s、SG ^ SG2之雜原子或师子基團，較佳為選 與犯2,更佳為選自：nr12與s。若由ί ” …、所附接之Ν-CO基團共同形成之雜環、經 R8較時，其健柄碳好上除^個 與環硫原子上之氧代基與/或環氮原子上之 基=外，尚可經！、2、3、4或5個，更佳為綠卜Μ 或4個，特別佳為經1、2或3個，旻牲u 同或相異取代基V取代。 更特別佳為經-或二個相 若^與R2與其所附接式1與1a所示KO基團共同形成 環時’本發明-項具體實施财，財形缝和衫飽和單環
-33- < S 5 10 15 20 狀4-員至7-員環 炉/如 含作為N-CO基團—部份之，員環，其中除了包 自：N、NW、〇、s、s〇^氮原子外，亦可包含另-個選 與R2與其所附接之Ν<χ/義組員基團’其t由R1 相同或相異取代基R8取代。土。之環可經—個或多個 〇與S’更佳為選自：nr1、s。：：，為選自：NRL CO基團共同形成之式j 1與其所附接之N- 白：2-氧代个且+基、/•氧^基團娜)_⑽1更佳為選 基、2-氧代n㈣小λ ^ ^小基、2_氧代-岭1-唑啶-1-基、2-氧代> 气嘧Γ 乳代·σ丫啤-1-基、2_氧代-咪 Α、2Μ , Γ _基、2_氧代I二氫· ！ 基、2-乳代+ 井小基、2•氧代·[⑶二 ^ 一吖啐小基、7_氧代也4]二吖吟小美^ ，-Π，4] 基、2-氧代-[i，3]D号畊炫知土 _虱代-圬唑啶-3- 代-嗎琳·4ϋ氧代例Df σ丫 丫+3_基、3-氧 4-基、2-氧代·噻唑啶3 土、5_虱代-[M：K吖啐_ 代-硫嗎琳_4·基、3· ^ H；；，3胸院士基、3-氧 代-[_啐…^二 嗟°丫啐_4·基，亦即選自下式基團 UWV[1，4]
< S ) 34· 1378095
Γ連結基® A之鍵結以始自環氮原子之直線表示，且盆部 ，稱可能因飽和度表示法而不同，例如：卩 [14]噻啡_4·基代表基團3·氧代·3 4_二ϋ2,3 一 特別佳為由R1與以與其所畴之ν_‘制妓]Κ基 特別佳為選自：2·氧代H卜A •±•、同形成之基 代♦定-1-基、2·氧代一:-氧代-，各咬小基、2_ 基、，麵心基基、2·氣代 二吖哔其 0 風嘧啶其 …氧代·物m細代2 ί s -35- 15 1378095
10 15 由R M與其賴接之N_c〇細朗 被均可於碳原子經-個❹個相同或相異取代基^有· 或可於不與細續結之環氮原子上帶有—基團^’及 =硫原子上帶有—或二個氧代基’形成如上述經取代之^ 團。此等於碳原子上經氧代基取代或於硫原子上經-或二個^ 且代表式1與1"之基團·N(R2)孤Rl，其中該基_ 、:, 之鍵結以始自環氮原子之直線表示時，該基團實例〒 ' — ’5 —敦代比洛咬-卜基、2,6-二氧代_^π定小基、 硫嗎啉I基，^/’3·二氧代^嗎琳冰基與U，3-三氧代基 P如下式基團： -36· 1378095
ο
其均玎於碳原子上再經—個或多個 與/或於不與基團Α鍵結f =異取代基R8取 !_基與2,5 一乳代』米。坐咬小基，或5_經基七_ 氫_tl，什跡4_基與u,3_三氧代基_硫嗎秦4基y减-2,3-
15 若與R2不與其所附接之N_c〇基圓共同形成環時， 較，為》別獨立選自：（Ci_C4)_絲、（CVC7)·環垸基_c也 、苯基-CnH2n-與雜芳基％^- ’更佳為選自：2 (c3-c7)-環院基_、苯基、苯基_Ch2_、雜芳基與雜芳基 特別佳為選自：（Ci-C4)-烷基、（Q-C7)-環烷基_、笨基_與^: 基-，及各R2亦可為氫，其中基團（Cl_C4)_烧基與(C3_C7), 基均可經一個或多個相同或相異取代基R6取代，及笨基 芳基均可經一個或多個相同或相異取代基R7取代。若“與王 不與其所附接之N_CO基團共同形成環時，本發明一項具體$ -37- 20 1378095 施例中，R2為氫與R1如上述定義。若r2為烯基或炔基時，較 佳為帶R2之氮原子不與雙鍵或參鍵共軛，亦即較佳為帶有r2 之氮原子不直接鍵結作為雙鍵或參鍵—部份之烯基或炔基上之 碳原子。 5 10 15 20 式la化合物之基團R與R2較佳為分別獨立選自：π! c6)-烧基、（c3-c6)-烯基、（c3_C6)·炔基、（C3_C7)環燒基\ CnH2n-、苯基-CnH2n-與雜芳基_cnH2n-，且R2亦可為氫，其中 基團（q-Q)-院基、（Ονο環烷基、（CVC6)·烯基與(c/c6)_ 炔基均可經一個或多個相同或相異取代基R6取代，基團〔η% 均可經-個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：^ (q-C4)·絲，及所有苯基與雜芳基均可經— 相異取代基R7取代， ―或R1與R2與其所附接之N_c〇基團共同形成4_員至ι〇_ 二早核狀或雙環狀飽和或不飽和環，其巾除了作為n_c〇基團 之環氮原子外，尚可另包含—或二個可選自下列之 或相異雜環組員或雜原子基團：N、nr12、〇、s、犯與 S^2 ’但其限制條件為兩個來自系列〇、s、犯與s〇2之環组 C貝見在相鄰環位置，其中由R1與R2與其所附接之N-代基團共同形成之環可經—個或多個相同或相異取代基R8取 特別佳為式la化合物中之基團Rl 烷基、（C3-C7)-環俨其r u “ ” κ你l目C4)- ，且R2亦开支^基n 2n_、本基-匕出：與雜芳基-CnH2n_ 可經-H 其中基團(CVC4)·絲與(CVC7)_環烧基均 5夕相1¾或相異取代基R6取代且所有絲與雜芳 •38· ^/«095 基均可經-個❹個彳目㈣相異取代基r7取代， 5 與/與其所附接之N-C〇基團共同形成^員至7。 料狀齡或不飽和環’其中除了作為N-CO基圏_4^二 :原子外π:可另包含-個選自下列之雜環組員 、Sj以S〇2，其中由…與r2與其所附接之 共同形成之環可經-個❹個相同或相異取代基R8=〇基團 式Η匕合物。之基團R1與r2與其所附接之N切基團 兔’、同瓜、4·貝至7_員單環狀飽和或不飽 ;二 10 iN_c〇基團-部份之環氮原子外，尚可另包含 之雜環組員：Ν、取12、〇、s、s〇與叫，其中=自下歹;
與其所附接之N_co基團共同形成之環可經 相R 相異取代基R8取代。 及夕個相同或 15 〜項具體實施例中’式1與1&化合物之基… 班…、所附接之N-CO基團共同形成4_員至1〇_ 錐 20 ::飽和或不飽和環’其中除了作為N_c〇基圑二部份之;; Πΐ?含'"二個選自下列之相同或相異雜環： 系列Ω ς 、〇、8、8〇與S〇2,但其限制條件為兩個選自 山丄〇、S、SO與S〇2之環組員*可出現在相鄰環位置，盆中 與R與其所•⑶基祕_叙環可經一個或 =相同或姆取代基^減，且其中此㈣實施例之較佳 \色已如上述。例如：此具體實施例之較佳特色中，由r1與 ^與其所_^N_C0基團共同織之環為飽和或减和單環 =員至7-員環’例如：5_員或6_員環，其中除了作為义⑺ 暴團一部份之軌原子外，尚可另包含環㈣較佳為 -39- 1378095 選自：NR12、Ο與S，更佳為選自：NR12與S，且其可經取 代’例如：於碳原子上經氧代基取代。本發明一項具體實施例 中，由R1與R2與其所附接之N-C0基團共同形成之環中除了 作為N-CO基團一部份之環氮原子外，不包含另一個環組員， 5 其中此具體實施例中之環同樣可如上述經取代。 式la化合物之基團R3較佳為選自：苯基、萘基與雜芳 基’其均可經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代： _ 鹵素、（Ci-CJ-炫基、（〇^-〇4)-炫基氧-(C1-C2)-烧基-、OH、 ((VC4)-烧基氡（其可經一個或多個氟原子取代）、伸燒 1〇 二氧基（其可經一個或多個氟原子取代）、（CrC4)-烷基氫硫 基、NH2、烷基胺基、二((CVC4)-烷基）胺基、（(cr C4)，烧基)-C0NH-、（(Ci-Q)-烧基)-S02NH_、二((CVC4)-烧基) 胺基幾基-、（(Ci-C4)-烧基）胺基幾基-、（(CVC4)-烧基氧)幾基-、COOH、C0NH2、CN、CF3、H2NS02-與(CVC4)-烷基-S02-15 ’更佳為經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 φ 素、（C1-C4)-烷基、（Ci-CO-烧基氧烧基-、OH、（CV C4)-烧基氧(其可經一個或多個氟原子取代）、（Ci_c2)j烧二氧 基（其可經一個或多個氟原子取代）、（Cl_C4)_烷基氫硫基、 NH2、（CVC4)-院基胺基、二((CVQ)-烷基)胺基、（(Ci-CU)-烷 20 基)-CONH_、二((Ci-C4)-院基)胺基幾基_、（(crc4)-烧基)胺基 罗厌基-、（(CVC4)-烧基氧）幾基-、COOH、C〇NH2、CN、 CF3、H2NSOr與(Ci-C4)-烧基-S〇2~。特別佳式I與ia化合物 之基團R係選自：苯基、萘基與雜芳基，較佳為苯基或雜芳 基，更佳為苯基，其均可經一個或多個選自下列之相同或相異 1378095 5
取代基取代：鹵素、（CVC4)-烷基、（CVC4)·烷基氧-(CVC2)-燒 基-、（C1-C4)-烧基氧（其可經一個或多個I原子取代）、（c^ C4)-烧基氫硫基、（CKC4)·烷基胺基、二((CVQ)-烷基)胺基、 CONH2、CN、CF3與(CVCU)-炫基-S02-。代表R3之雜芳基較 佳為選自：吡啶基、喹啉基、硫苯基、異噚唑基與嘧啶基，更 佳為選自：°比啶基、嘧啶基、異哼唑基與硫苯基，且在一項具 體實施例中，為硫苯基，該等基團均可如上述經取代。較佳為 基團R3上視需要選用之取代基係選自：鹵素、（Ci_C4)_烷基、 10 15
(C1-C4)-烧基氧（其可經一個或多個氟原子取代)與cf3，更佳為 選自.鹵素與(CrC4)-烷基。特別佳為R3為苯基，苴可經一低 或多個選自下列之相同或相異取代基取代：齒素、/(C1_C4)核 基與CF3。尤其佳為R3為經—個或多個選自下列之相同或相 :取：基取代之笨基：函原子mCi_C4)_烷基，特定言之氟原 ^、氣原子、甲基與乙基。代表r3之苯基較佳為經取代 基。經取代之基團R3之取代基數錄佳為卜2、3、4或5 1'2 ^3 ^? 基，亦即苯基或萘基，本發imc，基團r3為碳1 === 基，狀雜芳㈣^ 例如：。塞吩基，其中所有此=基、減或單環狀雜芳基， 一項具體實施财，式t團均可如^經取代。本發明 基與雜芳基，其均可經—個^^之基團R係選自：苯基、蔡 基取代：时或夕個選自下列之相同或相異取代 齒素（cvc6)·燒基、（Ci.C6)_烧基氧_(Ci C6)烧基- 20 1378095 、〇Η ' (C1-C6)-烷基氧(其可經一個或多個氟原子取代）、（cr C3)_伸境二氧基(其可經一個或多個氟原子取代）、（CrC6)-烷基 氮硫基、NH2、（〇ν〇6)-烷基胺基、二((CVQ)-烷基）胺基、 ((Ci_c6)-燒基)_c〇NH-、二((CVQ)-烧基）胺基戴基-、（(Q-5 C6)_烷基）胺基羰基-、（(CrC6)-烷基氧）羰基-、C〇〇H、 CONH2、CN、CF3、（(CrC6)-烷基)NHS02-、二((CrC6)-烷 基)NS〇2-、h2NS〇2-與(Crc6)-烷基-so2-。 Φ 式1a化合物之基團R4較佳為選自：（Ci-Q)-烷基與氟。 特別佳為式I與la化合物之基團R4係選自：曱基與氟，尤其 10 佳為R4為氟。經取代之基團A之取代基R4總數通常可為1、 2、3、4、5或6，較佳為1、2、3或4，更佳為1或2。 式la化合物之基團R5較佳為選自：鹵素、（Ci_C4)_烷 基、（CVC4)-院基氧_(Cl_C2)·烷基_、OH、（Cl_c4)_烷基氧（其 可經一個或多個氟原子取代）、（Cl-C4)-烷基氫硫基、NH2、 15 (Cl-C4)-烷基胺基、二（(c「c4)-烷基）胺基、（(Cl_C4)_烷基)_ φ CONH-、二((Cl_c4)_烧基)胺基黢基·、（(Ci_C4)_烧基）胺基幾 基·、（(Ci-C4)-燒基氧)幾基_、COOH、CONH2、CN、CF3 與 (CVC4)-烧基-S〇2-。特別佳為式I與ia化合物之基團r5係選 自：鹵素、（CVC4)-烷基、（CVC4)-烷基氧-(CVC2)-烷基-、 20 〇H、（C1-C4)-燒基氧（其可經一個或多個氟原子取代）、（c” C4)-烷基氫硫基、NH2、（Cl_C4)_烷基胺基、二((Ci_c4)烷基) 胺基、（(CrCj-烷基)_C0NH_、C0Nh2、CN、CI?3 與(Ci_c士 烷基-S〇2_ ’更特別佳為選自：鹵素、（Q-C：4)-烷基與CF3。尤 其佳為式I與la化合物之基團Het為未經取代或經一個或多個 •42- < S ) 1378095 選自下列之相同或相異取代基取代：氟、氯、甲基與CF3，特 疋吕之氟、虱與甲基’例如·氟取代基’更尤其佳為基團Het 為未經取代。經取代之基團Het上之取代基r5數量較佳為i、 2、3或4個’更佳為1、2或3個’特別佳為}或2個，更特 5 別佳為1個。 式la化合物之基團R6較佳為選自：氟、〇H、氧代基、 (C1-C4)-烧基氧、（Q-C4)-烧基氫硫基、二（(Ci-C^)-烧基）胺 Φ 基、（(Ci_C4)-烧基)-C〇NH-、二((CrCU)-烷基）胺基羰基、 ((Q-C4)-烧基氧)罗炭基-、COOH、CONH2、CN與CF3。特另丨】 10 佳為式I與1a化合物之基團R6係選自：氟、（CrC：4)-烧基氧、 -((C1-C4)-烧基）胺基、（(C1-C4)-烧基)-CONH-、二（(C^-C ) 烷基)胺基羰基-、（(CVC4)-烷基氧)羰基·、COOH與CFS，更 特別佳為選自：氟、（(CrC：4)-烷基氧)羰基-與CO〇h，尤其佳 為選自：（(CrQ)-烷基氧)羰基-與COOH。取代基R6數量較 15 佳為1、2或3個’更佳為1或2個，特別佳為1個。 鲁 式la合物之基團R7最好選自：鹵素、（Q-C4)-院基、（c C4)-烧基氧-((^-(:士烧基-、〇H、（CVC：4)-烧基氧（其可經一個 或多個氟原子取代）、（CkC：2)-伸烷二氧基（其可經一個或多個 氟原子取代）、（Q-C4)-烷基氫硫基、NH2、（Q-C4)-烷基胺 20 基、二((Ci-C4)-烷基)胺基、（(CVCU)-烷基)-CONH-、二((c _ CO-烷基)胺基羰基-、（((να〇-烷基)胺基羰基_、（(Crc4)^4 氧）羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02-與(C^c^)- 烷基-S〇2_。式I與la化合物中之基團R7係選自：鹵素、_ C4)-院基、（C1-C4)-烧基氧-(C1-C2)-炫基-、OH、（C1-C4)-燒義 -43- 1378095 氧(其可經一個或多個氟原子取代）、（CkCz)-伸烷二氧基(其可 經一個或多個氟原子取代）、nh2、（q-ao-烷基胺基、二((Cl_ C4)-烷基）胺基、（(CrCU)-烷基)_c〇NH-、CONH2、CN、CF3 與（C1-C4)-烷基-S〇2_，更特別佳為選自：鹵素、（Ci_c4)_烷 5 基、nh2、（q-CU)-烷基胺基、二((crC4)-烷基)胺基、（(Cl· • C4)-烷基)-CONH-與CF3 ’尤其佳為選自：氟、氣、曱基、 ' NH2與CF3。取代基R7之數量較佳為1、2、3或4個，更佳 φ 為1、2或3個’特別佳為1或2個，更特別佳為1個。 式la化合物之基團R8較佳為選自：鹵素、（Ci_c4)_烷 10 基、（C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n_、 (C1-C4)-烧基軋-(Ci-C:)-烧基-、OH、氧代基、烧基氧 (其可經一個或多個氟原子取代）、（Cl_C2)_伸烷二氧基（其可經 一個或多個氟原子取代）、（Ci-CJ-烷基氳硫基、NH2、（cr c4)-烧基胺基、二((Cl_c4)_烷基)胺基、（(Cl-C4)-烷基)-CONH_ 15 、二（(C1-C4)-烷基）胺基羰基-、（(Q-CO-烷基）胺基羰基-、 • ((Ci-C4)_ 烷基氧）羰基 _、c〇〇H、c〇NH2、CN、CF3、
HzNSCV與(Cl_C4)_烷基_s〇2_，其中所有苯基與雜芳基可分別 獨立經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：齒素、 (CVC4)·烷基、cf3與(CVC4)-烷基氧。式I與la化合物中特別 20 佳之基團R8係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、苯基-CnH2n·、雜 芳基-CnH2n_、（Ci_C4)_烧基氧_(Ci_C2)•烷基-、〇H、氧代基、 (Cl-C4)-貌基氡（其可經一個或多個氟原子取代）、（Ci-C2)-伸烷 二氧基（其可經一個或多個氟原子取代）、（C1-C4)-烷基氫硫 基、（ci-c4)-烷基胺基、二((Ci_C4)_烷基）胺基、（(Q-Q)-烷 -44· 1378095 ί 1<：4)·燒基)胺基羰基—、（(Cl-C4)-烧基氧)羰 厂加七J、CN與Cp3 ’其中所有苯基與雜芳基可分別獨立 經一個或夕個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（Cl· 5 10 15 20 與(Ci C4)·絲氧。式1與1a化合物中特別佳 p沪其二Ί · ·*、(°1-°4)-烷基、(Cl-C4)_ 烷餘 _(Cl_ 2元土氧厂基、（Cl-C：4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子 伸烷二氧基(其可經-個或多個氟原子取代)、 (CVC核基虱硫基、（(Ci_c4)烧基)_c__ 基)胺基切3,尤其佳為選自：《、(Cl_C= 代基、（CVC4)-烧基氧(其可經一個或多個氣原子取代)與❿， 更尤1 其佳1選自：_素、（CVC4)_絲、氧代基與❿。出現 在R /、R與其所附接之N C〇基團共同形成之雜環中非芳香 環上’特定言之包含該N_c〇基團之環，例如：纟“與尺2與 N-CO基D共同形成之非芳香系單環狀雜環上之取代基^較佳 為t自美ί1，)·烧基、環烧基<Η2η·、苯基<Η2η-广方土 n 2n、（CVC4)-烧基氧_(Ci_C2)_烧基、〇H、氧代 土 nh2、（cvq)-燒基胺基、二（(Ci C4)_ c4)-絲)谓H·，更佳為選自：（Ci_c找基、（C3_C7)環燒 ς fnH2n苯基-CnH2n-、雜芳基/屯與氧代基，特別佳為 k自：（Cl_C4)_烧基與氧代基，其中所有苯基與雜絲可分別 獨立經-個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、 (cvq)-烧基、cf3與(Cl_C4)·烧基氧。取代基r8之數量較佳 為1 2 3 4或5個’更佳為〗、2、3或4個特別佳為 1、2或3個’更特別佳為1或2個。 -45- 1378095 式la化合物之基團Rn較佳為選自：氫、（Q-C4)-烷基與 ((CVC4)-烷基)-CO-。特別佳為式][與ia化合物之基團R11係 選自：氫與(Ci-C4)-烧基，更特別佳為選自：氫與曱基。尤其 佳為R11為氫。 5 式la化合物之基團較佳為選自.鼠、（Ci_C4)_烧基、 (C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯基_CnH2n_、雜芳基-CnH2n-、（(Cr • C4)-烷基)-CO-、（C3-C7)-環烷基_CnH2n-CO-、笨基-CnH2n-CO- • 、雜芳 *_CnH2n-CO-、（(CVQ)-烷基)-〇-CO-與苯基-CnH2n-0-CO- ’其中所有苯基與雜芳基均可經一個或多個選自下列之相 10 同或相異取代基取代：鹵素、（CVCO-烷基、CF3與(cvao-烷 基氧。特別佳為式I與la化合物之基團R12係選自：氫、（Cr c4)-燒基、（C3-C7)-環烷基-CnH2n-、（(CVQ)-烷基)-CO-、（C3-C7)_環烷基-CnH2n-CO-、（(CVQ)-烷基)-0-C0-與苯基-CnH2n-o-co- ’更特別佳為選自：氫、（Ci_C4)_烷基、（(ν〇7)_環烷 基-CnH2n-、（(CVC4)-烷基)-CO-、（C3-C7)-環烷基-CnH2irCO- • 與((Cl_C4)-烧基)-〇-co- ’尤其佳為選自：氫、（Cl_c4)_烧基與 (C3-C7)-環烷基_CnH2n_ ’更尤其佳為選自：氫與烧 基。本發明一項具體實施例中，基團R12為氫。 2〇 式I與1a化合物之基團R13較佳為選自·‘氫與(CrC4)_烷 基，更佳為選自：氫與曱基。特別佳為為氫。 式la化合物之雜芳基較佳為5-員或6_員單環狀芳香系基 Γ、IV其it包含1、2或3個選自下列之相同或相異雜環組員' : ^ 口、〇與S。特別佳為式W Ia化合物之雜芳基為 "，員單環狀芳香系基團，其包含一或二個選自下列之相同戋 • 46· 1378095 相異雜環組員：N、NR13、Ο與S。 式la化合物之數字η較佳為〇、ι或2,其中所有數子打 分別獨立且可相同或相異。特別佳為式丨與Ia化合物之數字11 為〇或1，其中所有數字n分別獨立且可相同或相異。笨基_ 5
10 15
20
CnHy中數字!!為！之實例為苯曱基(=苯基_CH2_)。 本發明較佳具體實施例中，式1與Ia化合物中一個或多個 或所有基團分別獨立具有如上述基團之任何較佳定義或如上述 基團定義與說明所包括之任何或某些特定定義，較佳定義與/ 或作為本發明主題之明確說明之組合。本發明所有較隹具體實 知例包括式I與la化合物之所有立體異構型與立體異構塑依所 有比例形成之混合物、及其生理上可接受之踐類盥直互變異構 ^ 〇 "" 例如：本發明一項此等具體實施例係有關式 中 A 係選自：-CHyCHrCH2·與-Y_CH2_CH2_，其中所有 α 基團均可經-個或多個相同或相異取代基r4取代，且; 中Y係選自：o、MNRll，Y與基團脱鍵結；
Het係選自：吡啶二基、噻唑二基、十坐二基、咪唑二基與。 吩^基’其均可經一個或多個相同或相異取代基R5取4 且其中料二基卜個環氮原子帶有—個 C4)-烷基之基團； 父係選自：一直接鍵結與〇; 以立選自：（Cl_c找基、（C3_C7)_環燒 、本基-CnH2n-與雜芳基.CnIi2n•，且r2亦可為氣其中』 -47- 1378095 團（CVQ)-烷基與(CVC7)-環炫基均可經一個或多個相同或 相異取代基R6取代’且所有苯基與雜芳基均可經一個或 多個相同或相異取代基R7取代， 或R1與R2與其所附接之N-CO基團共同形成4-員至7_員單環 5 狀飽和或不飽和雜環，其中除了作為N-CO基團—部份之 環氮原子外，尚可另包含一個選自下列之雜環組員：N、 ·· NR12、Ο、S、SO與S02，其中由R1與V與其所附接之 | N-CO基團共同形成之環可經一個或多個相同或相異取代 基R8取代； 1〇 R3為苯基’其可經一個或多個選自下列之相同或相異取代基 取代：_素、（C〗-C4)-烧基、（Ci-C4)-烧基氧烧 基-、（CrC4)-烧基氧（其可經一個或多個氟原子取代）、 (CVC4)-烷基氫硫基、（CVC4)-烷基胺基、二((CVC4)-烷基) 胺基、C0NH2、CN、CF3 與(CVC4)-烷基-so2-; 15 R4係選自：甲基與氟； | R5係選自：鹵素、（CVCO-烷基、（〇(：4)-烷基氧-(q-CO-烷 基_、OH、（CVC4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 代）、（crc4)·烷基氫硫基、nh2、（Q-ao-烷基胺基、二 ((CVQ)-烷基)胺基、烷基)-CONH-、CONH2、 20 CN、CF3 與(CVQ)-烷基-S02-; R 係選自·鼠、（C1-C4)-烧基氧、二((C1-C4)-烧基）胺基、 ((CVC4)-烷基)_c〇NH-、二((Q-C4)-烷基）胺基羰基-、 ((CVC4)-烷基氧)幾基_、cooh 與 CF3 ;
(S -48- R7係選自：齒素、（CkCO-烷基、（CrC4)-烷基氧-(CrC2)-烷 基-、OH、（crc4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 代）、（crc2)-伸烷二氧基（其可經一個或多個氟原子取 代）、NH2、（CVC4)-烷基胺基、二((CVC4)-烷基）胺基、 ((Ci-CU)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3 與(C〗-C4)-烷 基-S〇2_ ; r8係選自：i素、（CVC4)-烷基、苯基-cnH2n-、雜芳基-CnH2n-、（CVC4)-烷基氧-(CVC2)-烷基-、OH、氧代基、 (C1-C4)-烧基氧(其可經一個或多個氟原子取代）、（C1-C2)-伸烧二氧基（其可經一個或多個氟原子取代）、（Ci-C：4)-烧 基氫硫基、（CrC4)-烷基胺基、二((Q-C4)-烷基）胺基、 ((CrQ)-烧基）-CONH-、二（(CVQ)-；^基）胺基叛基-、 ((CVCO-烷基氧）羰基_、c〇NH2、CN與CF3，其中所有 苯基與雜芳基可分別獨立經一個或多個選自下列之相同或 相異取代基取代：鹵素、（q-Q)-烷基、CF3與(C1-C4)-烷 基氧； R 係選自：Η與(Ci-C^)-烧基； R 係選自：H、（Cl_C4l· 烷基、（C3-C7)-環烷基-CnH2n_、 ((Q-Q)-院基)-CO-、（c3-c7)-環烧基-CnH2n-C〇_與((Cr C4)-烷基)-〇-CO-;
Rl3係選自：氫與(Q-Q)-烷基； 雜芳基為5-員或6-員單環狀芳香系基團，其包含一或二個選 自下列之相同或相異雜環組員：N、nr13、〇與S ; n為0或1，其中所有數字n分別獨立且可相同成相異； 1378095 其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合 物’或其生理上可接受之鹽。 本發明另一項具體實施例係有關式Ia化合物，其中 A 係選自：-CH2-CH2-CH2-與-Y-CH2-CH2-，其中所有 ch2 -5 基團均可經一個或多個相同或相異取代基R4取代，且其 • 中Υ係選自：〇、s與NR11，且Y與基團Het鍵結；
Het係選自：吡啶二基與噻唑二基’其均可經一個或多個相同 • 或相異取代基R5取代； x 為一直接鍵結； 1〇 且其他基團如上述或下文中任何其他式la化合物之定義； 其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合 物’或其生理上可接受之鹽。 本發明另一項此等具體實施例係有關式1與^化合物，其中 A 係選自.-CH2-CH2_CH2-與-Y-CH2-CH2-，其中所有 CH2 15 基團均可經一個或多個相同或相異取代基R4取代，且其 # 中Y係選自·· 〇、s與NR11且Y與基團Het鍵結；
Het係選自.吡啶二基、噻唑二基、呤唑二基、咪唑二基與噻 吩二基，其均可經一個或多個相同或相異取代基R5取 代，且其中咪唑二基中一個環氮原子帶有一個選自：氫與 20 (Ci-C4)-烷基之基團； X 係選自：一直接鍵結與〇; R與R與其所附接之N-CO基團共同形成4-員至7_員單環狀 飽和或不飽和雜環，其中除了作為N_c〇基團一部份之環 氮原子外，尚可另包含—個選自下列之雜環組員：N、 -5〇. 1378095 〇、s、so與s〇2，其中由…與r2與其所附接之 基團共同形成之環可經—個或多個相同或相異取代 R3 為苯基’其可經-個或多個選自下狀相賴相異取代基 取代：i素、（cvc4v燒基、（Ci_C4)·規基氧_(Ci C2)-烧 基_、（cvc:烷基氧(其可經一個或多個氟原子取代）、 (q-C4)-烷基氫硫基' ((^/士烷基胺基、二((Ci C4)烷基)
R4 10 R5 係選自：甲基與氟； 係選自：i素、（(VC4)-烧基、（Cl-C4)_烧基氧_(Cl_c2)-炫 基-、OH、（CkQ)-烷基氧(其可經一個或多個氟原子取 代）、（CrQ)-烷基氫硫基、nh2、（CVC4)-烷基胺基、二 ((cvco-院基）胺基、（(Cl_c4)·烧基)_C0NH_、C0Nh2、 CN、CF3 與(CVCO-烷基-S〇2-; 15 R8 20 NR1Z、Ο、: N-CO基團 基R8取代； 係選自：鹵素、（CVQ)-烷基 '苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、（CVQ)-烷基氧-(Q-Cz)-烷基_、〇H、氧代基、 (cvc：4)-烷基氧(其可經一個或多個氟原子取代）、（Ci_C2)_ 伸烧二氧基（其可經一個或多個氟原子取代）、（cvcu)-炫 基氫硫基、（crC4)-烷基胺基、二((Ci_C4)_烷基）胺基、 ((CVQ)-淀基）-C0NH-、二（(CVc:烧基）胺基数基-、 ((Q-CO-烷基氧)羰基_、C〇nh2、CN與CF3，其中所有 苯基與雜芳基可分別獨立經一個或多個選自下列之相同或 相異取代基取代：鹵素、（Cl_C4)-烷基、Cf3與(Cl-C4)-烷 基氧； -51 - 1378095 R11係選自：Η與(CVC4)-烷基； R12 係選自：Ή、（CVQ)-烷基、（c3_C7)_環烷基_cnH2n-、 ((CrCO-院基)-CO-、（CVC7)·環烧基_CnH2n_c〇K(Cr C4)-烧基)-O-C0-; R13係選自：氫與(CVC4)-烷基；
10 15
20 雜芳基為5-員或6·員單環狀芳香系基團，其包含一成二個選 自下列之相同或相異雜環組員：Ν、nr13、〇與S ; η為〇或1，其中所有數字η分別獨立且可相同或相異； 其係呈其任何立體㈣㈣立體異構型絲何比細彡成之滿合 物，或其生理上可接受之鹽。 本發明另-項此等具體實施例係有關式1與la化合物，其 中 A 係選自：-CH2-CH2-CH2-與-Y_Ch2_CH2_，其中 γ 係選 自：Ο與NH且其中γ與基團Het鍵結；
Het係選自.η比咬二基、噻唾二基、吗唾二基、咪唑二基與嗔 吩-基’其均可經—個或多個相同或相異取代基r5取代 且其中^坐二基中—個環氮原子帶有-個選自：氫與(Cr C4)-烧基之基團； X 係選自：一直接鍵結與0; R1與R2與其賴接之N_C0基團共_成4項至7•員單環狀 飽和或不飽和雜環，豆中哈了从 ，、中除了作為N-CO基團一部份之氮 f pV另—個選自下列之雜環組員：NRl2、〇與 ’- 與R2與其所附接之N-CO基團共同形^ 環可經-誠多㈣目喊姆取聽r8取代；⑽成之 -52· (S ) 1378095 R3為苯基，其可經一個或多個選自下列之相同或相異取代基 取代：_素、（CrQ)-烧基、（Cl-c4)_烷基氧_(Circ2)_烷 基-、（CrC4)-烷基氧（其可經一個或多個敗原子取代）' (Ci-CO-貌基氫硫基、（q-Q)-烧基胺基、二((Q-CO-烧基) 5 胺基、C0NH2、CN、CF3 與(CVC4)-烧基-S〇2-; ，R5係選自：自素、（CVC4)-烧基、（CVC4)-院基氧-(cvcy-燒 基-、OH、（CKC4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 ί 代）、（CrC4)-烷基氫硫基、NH2、（CVC4)-烷基胺基、二 ((CVC4)-院基）胺基、（(q-Q)-炫基)-CONH-、CONH2、 10 CN、CF3 與（Ci-CU)-院基-S〇2-; R8係選自：（CrC4)-烧基與氧代基； R12係選自：Η與(CVC4)-烷基-; 其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合 物’或其生理上可接受之鹽。 13 15 本發明另一項此等具體實施例係有關式I與la化合物， >中 〃 A 係選自：_CH2_CH2-CH2-與-Y-CH2-CH2- ’ 其中 γ 係選 自：Ο與NH且Y與基團Het鍵結； 、
Het為吡啶二基或噻唑二基，其均可經一個或多個相同或相異 20 取代基R5取代； 〃 X 為一直接鍵結； R與R2、與其所附接之N_co基團共同形成飽和或不飽和單 環狀4-員至7-員環，其中除了作為N_c〇基團一部份之環 氮原子外，尚可另包含一個選自下列之雜環組員：nrU、 -53· 1378095 Ο與S’其中由R與R2與其所附接之N_c〇基團共同形 成之環可經一個或多個相同或相異取代基R8取代； R3為苯基’其可經-個或多個選自下列之相同或相異取代基 取代：產素、（CrQ)-垸基、（Ci_c4)烧基氧·((：ν(：2)烧 基_、（CrC4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取代）、 (CVC4)·炫基氫硫基、（Ci-Q)·燒基胺基、二((Cl_c4)_燒基) 胺基、CONH2、CN ' CF3 與(CVC4)-烧基-S〇2-;
10 15
R5係選自：鹵素、（CA)-烧基、（Cl_C4)_烧基氧瓜‘卜烧 基_、OH、（Q-C4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 代）、（C1-C4)-炫基氫硫基、NH2、（CVQ)-烧基胺基、二 ((CVQ)-院基）胺基、（(Q-Q)-院基)_c〇NH-、CONH2、 CN、CF3 與(CVQ)-烷基-S02-; R8係選自：（CVC4)-烷基與氧代基； R12係選自：H與(CVC4)-烷基 其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合 物，或其生理上可接受之鹽； 其中此具體實施例中，基團Het較佳為吡啶二基，其可經一個 或多個相同或相異取代基R5取代。 本發明另一項此等具體實施例係有關新穎之式I化合物 20
其中 、-CH2-CH2-CH2-與-Y-CH2-CH2-， A 係選自：-CH2-CH2- -54- 、所有CH2基團可經一個或多個相同或相異 4 二且其中γ係選自:㈠與心且γ與基“et 為員或員單環狀芳香系基團，其包含一或二個選自下 列之相同或相異雜環組員：N、NR13、0與s，其可經一 個或多個相同或相異取代基R5取代； ^係選自：一直接鍵結、CH2、〇與NH ; 刀別獨立選自：（Ci_c6)-炫基、（C3-C6)-烤基、（c3_ c6)块基、（c3_c7)_環烧基_cnH2n-、苯基-CnH2n-與雜芳 基-CnHh•’且以亦可為氫，其中基團（CrC6)院基、（A· C7)環炫基、（C3-C6)-烯基與((VC6)-块基均可經—個或多 個相同或相異取代基R6取代，且基團CnH2n均可經一個 或多個選自下列之相同或相異取代基取代：氟與 烷基，且所有苯基與雜芳基可分別獨立經一個或多個相同 或相異取代基R7取代， 或 〃 R與其所附接之N-CO基團共同形成4-員至10-員單 裱狀或雙環狀飽和或不飽和環，其中除了作為N_c〇基團 _邛伤之環氮原子外，尚可另包含一或二個選自下列之相 同或相異雜環組員：N、NR12、0、S、S0與S02，但其 限制條件為兩個選自系列〇、s、s〇與s〇2之環組員不可 出現在相鄰環位置上，其中由R1與R2與其所附接之Ν· c〇基團共同形成之環可經一個或多個相同或相異取代基 R8取代； 係選自：笨基、萘基與雜芳基，其均可經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：齒素、（crc4)-烷基、 (CVC4)-烧基氧-(Cl_C2)_烷基_、〇H、（CVC4)-烷基氧（其 可經一個或多個氟原子取代）、（CrC2)-伸烷二氧基（其可 經一個或多個氟原子取代）、（Ci_C4)_烷基氫硫基、NH2、 (CVQ)-烷基胺基、二（(Ci_c4)_烷基）胺基、（(Ci_c4)_烷 基)-CONH-、二((CVC4)-烷基)胺基羰基-、（(CVC4)-烷基) 胺基羰基-、（(CrC4)·烷基氧）羰基-、COOH、CONH2、 CN、CF3、HaNSCV^CrOO-烷基-S02-; 係選自.（CVC4)-烧基與氟； 係選自：鹵素、（(VC4)-烷基、（CVC4)-烷基氧-(CVC2)-烷 基-、OH、（CVC4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 代）、（CrC4)-烷基氫硫基、NH2、（CVC4)-烷基胺基、二 ((CrQ)-烷基)胺基、（(CVC4)-烷基)-CONH-、二((CVC4)-烷基）胺基羰基-、（(q-co-烷基）胺基羰基-、（(CVC0-烷 基氧)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3 與(CrQ)-烷基· S〇2_ ; 係選自：氟、OH、氧代基、（CVC4)-烷基氧、（CVC4)-烷 基氣硫基、二（(Ci_C4)-烧基）胺基、（(C1-C4)-烧基）_ CONH-、二((CVC4)-烷基)胺基羰基-、（(CrC4)-烷基氧) 羰基-、COOH、CONH2、CN 與 CF3 ; 係選自.齒素、（C1-C4)-烧基、（C1-C4)-烧基氧-(C1-C2)-院 基-、OH、（CVCO-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 代）、（CrC2)-伸烷二氧基（其可經一個或多個氟原子取 1378095 5
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代）、（CrC4)-烷基氫硫基、NH2、（CVC4)-烷基胺基、二 ((CVC4)-烷基)胺基、（(〇丨-(：4)-烷基)-CONH-、 烷基）胺基羰基-、（(cvao-烷基）胺基羰基-、（(CrC4)-烷 基氧）羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02-與 (C1-C4)-烧基-S〇2_ ; R8係選自：函素、（q-Q)-烷基、（C3-C7)-環烷基-CnH2n-、 苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、（CVCO-烷基氧-(CVC2)-烷 基_、OH、氧代基、（。厂(：4)-炫基氧（其可經一個或多個氟 原子取代）、（Q-Cz)-伸烷二氧基（其可經一個或多個氟原 子取代）、（CVC4)-烷基氫硫基、NH2、（CVQ)-烷基胺 基、二((CVQ)-烷基）胺基、（(CkQ)-烷基)-CONH-、二 ((CVC4)-烷基）胺基羰基-、（(Q-C4)-烷基）胺基羰基-、 ((q-Q)-烷基氧）羰基_、COOH、CONH2、CN、CF3、 h2nso2-與(CVC4)-烷基-so2-，其中所有苯基與雜芳基可 分別獨立經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取 代：鹵素、（Ci-Q)-烷基、CF3與(Ci-CO-烷基氧； Rl1係選自：氬、（Ci-CO-炫基與((CVC4)-烧基)-CO-; R 係選自：氫、（Ci-Q)-烷基、（C3-C7)-環烷基-CnH2n-、苯 基-CnH2n-、雜芳基_CnH2n-、（(CVC4)-烷基）-CO-、（c3-c7)-環烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、（(q-Q)-烷基)_〇-CO-與苯基-CnH2n-0-C0-，其中 所有苯基與雜芳基均可經一個或多個選自下列之相同或相 異取代基取代：鹵素、（Ci-C4)-烷基、CF3與(CVC4)-烷基 氧； A •57- 1378095 R係選自：氫、（CVC：4)-烷基與苯基·CnH2n_，其中苯基可經 -個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：齒素、 (CrQ)-烷基、CF3與(Cl_C4)·烷基氧，其中所有基團Ru 分別獨立且可相同或相異； 5雜芳基為5_員或6_員單環狀芳香系基團，其包含1、2或3個 選自下列之相同或相異雜環組員：N、nr13、〇與S ; n為〇、1或2，其中所有數字η分別獨立且可相同或相異； # 其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合 物，或其生理上可接受之鹽； 10 其不包括此定義所包括’但曾說明之化合物，如：2-(2-乙醯基 胺基乙基胺基)-3-氰基-5-(n比嘴>4·基)η比咬、2-(2-丙酿基胺基乙 基胺基)-3-氰基-5-(咐•啶-4-基)吼啶與3·氰基_2_(2_菸醯基胺基 乙基胺基)-5-(吡啶-4-基)吡咬。 本發明另一項此等具體實施例係有關式Ia化合物，其中 15 A 係選自：-CH2-CH2-CH2-與-Y_Ch2-Ch2-，其中 γ 係選 φ 自：〇與NH且其中Y與基團Het鍵結；
Het係選自·吡咬二基、嗟唾二基、噚唾二基、咪唾二基與嗔 吩二基，其均可經一個或多個相同或相異取代基R5取代 且其中咪唑二基中一個環氮原子帶有一個選自：氫與(Ci_ 20 C4)-烷基之基團； X不存在且代表基團R3之苯基係與基團Het稠合； R與R與其所附接之N-CO基團共同形成4·員至7-員單環狀 飽和或不飽和雜環，其中除了作為N-CO基團一部份之環 氮原子外，尚可另包含一個選自下列之雜環組員：NR12、 -58» 1378095 〇與S ’其中由R與r2與其所附接之⑶基團共同形 成之壤H個或多麵同或相異取代基R8取代； 5 10 15 20 R3為苯基，其可經-個或多個選自下列之相同或相異取代基 取代：函素、（CA)·燒基、（Ci_c4)烧基氧(Ci C2)烧 基-、（CrC4)-烷基氧（其可經—個或多個氟原子取代）、 ((να)-烷基氫硫基、基胺基、二((Ci-C4)·烷基） 胺基、CONH2、CN、Cf3 與(Ci_C4)烧基_s〇2_ ; R5係選自：鹵素、（CVQ)-院基、（Ci_c4)_统基氧·((：ι 〇2)烧 基-、OH、（CVC4)-烷基氧（其可經一個或多個氟原子取 代）、（CrC4)·烷基氫硫基、ΝΗ2、（(：1_〇4)_烷基胺基、二 ((CVC4)-院基）胺基、（(Ci_c4)_院基)_c〇NH_、c〇NH2、 CN、CF3 與(CVQ)·烧基-S〇2-; R8係選自：（Cl_C4)_烷基與氧代基； R12係選自與(Cl_c4)·烷基 ί係ΐ其任何立體異_或讀異翻絲何比卿成之混合 ，或其生理上可接受之鹽。 藥，Hr如上述式Ia化合物(其中基®χ *存在)於製造醫 ΝΟ内皮Νο合成酶表現及供治療需要此等刺激或提高 狀動2之疾病’例如··心血管病變’如：動脈粥樣硬化、冠 上之用或心功能不全或如上述或下文說明之任何其他疾病 身，、，如上述新穎式1a化合物（其中基團X不存在)本 =:新額化合物本身亦為本發明之主題。 如上壬何具體實施例’包含根據本發明定義實例之 、體實_中…個或多個或所有基團均可具有如上述 -59- (S ) 中且如上述明確說明之—種 往何較佳定義或任何包括在其定義 或多種特定說明。 树明另1具體實施㈣細本文财揭示之任何 式L、la化合物，包括下文說明之所有實例化合物，i係 游離化合物及-般呈其生理上可接受之鹽型、（若本文中揭示 其特定鹽型時）呈其特定鹽型、及該游離化合物與其鹽之 互义異構型（若互#異構物存在時）。亦即此具體實施例包括本 文明確揭示之任何個別化合物之一般生理上可接受之鹽類（不 刪》亥化&物疋否明確揭示為游離化合物或其特定鹽型）。例 如：以游離化合物明確揭示之化合物叩如私氟苯基)π比咬_ 3-基）丙基)哌啶-2-酮在本發明之主題中則為，氟笨基) 吡啶-3-基）丙基)旅咬_2__”與” H3_(6_(2_氟苯基)吡咬冬基^ 基）哌啶-2-酮或其醫藥上可接受之鹽，，。例如：以三氟乙酸鹽型 明確揭示之化合物4-(3-(6-苯基吡啶_3·基）丙基)硫嗎啉_3_酮在 本發明之主題中則為”4-(3-(6-苯基吡啶-3-基）丙基)硫嗎啉_3_酮 4 (3 (6本基比咬_3_基）丙基)硫嗎琳_3_g同或其醫藥上可接 文之鹽與4-(3-(6-苯基。比咬-3-基）丙基）硫嗎。林_3_酮三氟乙酸 鹽’’。因此，本發明之主題為選自本文明確揭示之所有個別化 合物，不論該化合物是否明確揭示為游離化合物或其特定鹽 型，包括化合物： 1-(3-(6-(2·氟笨基)《比啶_3_基）丙基)·1Η_吡啶_2_酮， 1-(3-(6-(2_氣笨基)β比咬基）丙基)娘咬_2_酮， 4-(3-(6-苯基吡咬-3-基）丙基)硫嗎淋-3-酮， 1_(3_(6-(2-氣本基）α比咬_3-基）丙基)π比洛咬_2_酉同， 1378095 1-(3-(6-(2-氟笨基)吡啶-3-基）丙基)哌啶-2,6-二酮， 1-(3-(6-(2-氣笨基)σ比咬-3-基）丙基)σ丫畔-2-嗣， 4-(3-(6-(2-氣笨基)。比啶-3-基）丙基)硫嗎啉-3-酮， 4-(3-(6-(4-氟笨基)吼啶-3-基）丙基)硫嗎啉-3-酮， 5 4-(3-(6-(2-氟笨基)吼啶-3-基）丙基)硫嗎啉-3-酮， 1-(3-(6-(2 -亂苯基)σ比咬_-3-基）丙基）°比洛咬-2,5 -二嗣， 3- (3-(6-(2 -亂苯基)°比^^-3-基）丙基)^塞°坐咬-2,4-二嗣， . 1 - (3-(6-(4 -亂笨基)ϋ比1^-3-基）丙基)0比格^定-2-銅， 1 - (3-(6-(4 -氣本基基）丙基^比1^咬-2，5-二嗣， 10 3-(3-(6-(4 -氣笨基)ntb^-3-基）丙基)p米 °坐咬-2,4-二嗣， 1-(3-(6-(4-氟笨基)。比啶-3-基）丙基）吖哩-2-酮， 1-(3-(6-(4 -氣苯基)°比。定-3-基）丙基)^?/^°定-2-嗣， 1-(3-(6-(4-氟笨基)吼啶-3-基）丙基）吖啐-2-酮， 4- (3-(6-(2-氟笨基户比啶-3-基）丙基)-4Η-[1，4]噻畊-3-酮， 15 3-(3-(6-(2 -氣苯基)°比0定-3-基）丙基)。米°坐咬-2,4-二嗣， . 1-(3-(6-(4 -氣笨基)口比〇定-3-基）丙基)略。定-2,6-二嗣， 3-(3-(6-(4-氟笨基)吼啶-3-基）丙基)噻唑啶-2,4-二酮， 1-(3-(6-(2 -鼠笨基)°比°定-3-基）丙基）°丫σ旦-2-嗣， 1-(3-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基）丙基比啶-2-酮， 20 4-(3-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基）丙基)-4Η-[1，4]噻畊-3-酮， 1-(2-(6-(2 -氣苯基)π比咬·3-基氧）乙基)°底°定-2-嗣， 1-(2-(6-(2 -氣笨基)σ比咬-3-基氧）乙基）°Υ °旦-2-嗣， 1 -(2-(6-(2 -鼠苯基)σ比咬-3-基氧）乙基)σ比洛咬-2,5-二銅， 3-(2-(4-(4-亂苯基)°塞。坐-2-基胺基）乙基米唾咬-2,4-二嗣， • 61 - 1378095 3-(2-(6-(2-氟苯基)吼啶-3-基氧）乙基)咪唑啶-2,4-二酮， 1-(2-(5-(2-氟苯基)吼啶-2-基氧）乙基)吼咯啶-2-酮， 1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基)吼咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(4-氟苯基)《比啶-3-基氧）乙基)吡咯-2,5-二酮， 5 1-(2-(6-(4-氟笨基)吼啶-3-基氧）乙基)。比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基氧）乙基)-1Η-«比啶-2-酮， : 1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基)咪唑啶-2-酮， | 3-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基)咪唑啶-2,4-二酮， 3-(3-(6-(4-氟笨基）吼啶-3-基）丙基)-5,5-二曱基咪唑啶-2,4-二 10 _， 3-(3-(6-(4-鼠苯基)σ比咬-3-基）丙基)σ亏β坐咬-2-綱， 1-(2-(6-(3 -氣-4-氣苯基)。比唆-3-基氧）乙基)σ比洛咬-2，5-二嗣， 1-(2-(6-(6 -鼠D比α定-3-基）π比°定-3-基氧）乙基）°比洛咬-2,5-二嗣， 1-(2-(6-(4-甲基噻吩-2-基）吼啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 15 酮， >1-(2-(6-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(3-三氟曱氧基苯基）《比啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 酮， 1-(2-(6-(2-三氟曱氧基苯基户比啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 20 鲷， 1-(2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基）°比啶-3-基氧）乙基）吡咯啶-2,5-二 嗣， 1 - 基)0比0^-3-基乳）乙基)0比鳴咬-2,5-二嗣’ -62 - 1378095 1-(2-(6-(4-三氤甲氧基苯基）°比啶-3-基氧）乙基）"比咯啶-2,5-二 酮， 1-(2-(6-(2,3-二氯苯基)°比啶-3-基氧）乙基比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基)°比咯啶-2,5-二酮， 5 1-(2-(6-(3,4-二甲氧基苯基）吡啶-3-基氧）乙基）吡咯啶-2,5-二 酮， ' 1-(2-(6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯啶-2,5-二酮， _ 1-(2-(6-(3-氰基苯基)η比啶-3-基氧）乙基)《比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(萘-2-基)《比啶-3-基氧）乙基）°比咯啶-2,5-二酮， 10 1-(2-(6-(萘-1-基）°比啶-3-基氧）乙基）°比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(3-乙醯基胺基苯基）》比啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 嗣， 1-(2-(6-(2-三氤曱基苯基)吡啶-3-基氧）乙基:Kb咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(4-三氤曱基苯基)吼啶-3-基氧）乙基)吼咯啶-2,5-二酮， 15 1-(2-(6-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯啶-2,5-二酮， | 1-(2-(6-(3-三氟曱基苯基)吡啶-3-基氧）乙基)η比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(3,4-二氟苯基)吼啶-3-基氧）乙基)。比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(3,5-二氟苯基)吼啶-3-基氧）乙基户比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(4-第三丁基苯基)》比啶-3-基氧）乙基)》比咯啶-2,5-二酮， 20 1-(2-(6-(4-乙氧基苯基)吼啶-3-基氧）乙基)《比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(2-氟吡啶-3-基)°比啶-3-基氧）乙基户比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(2,5-二氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(4-二f基胺基苯基）吼啶-3-基氧）乙基）°比咯啶-2,5-二 酮， -63- 1378095 1-(2-(6-(3-氯吡啶-4-基户比啶-3-基氧）乙基)吼咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(5-氰基噻吩-2-基）吼啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 酮， 1-(2-(6-(3,5-二曱基異嘮唑-4-基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯啶-2,5-5 二酮， 1-(2-(6-(3-氣°比咬-4-基）B比咬^-3 -基乳）乙基户比洛咬-2,5-二嗣， 1-(2-(6-(4-氣-2-甲基苯基）**比咬-3-基氧!）乙基）ntb洛α定- 2,5-二 1- (2-(6-(4-氟-3-甲基苯基）吼啶-3-基氧）乙基）η比咯啶-2,5-二 10 酮， 1 -(2-(6-(嘴咬-5-基)°比α定-3 -基乳）乙基)π比洛咬-2,5-二嗣， 4-(3-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基）丙基胺曱醯基）丁酸， 2- (2-(4-(4-氟笨基)噻唑-2-基胺基）乙基)異吲哚-1，3-二酮， 1- (2-(5-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）吼啶-2-基氧）乙基）吼咯啶- 15 2-酮， _ N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基）乙醯胺， 2- (2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基）異吲哚-1,3-二酮， 4-氯-N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基）苯醯胺， 4-胺基呋咱-3-羧酸(2-(4-(4-氟苯基）噻唑-2-基胺基）乙基）醯 20 胺， N-(2-(4-(4-氟笨基)噻唑-2-基胺基）乙基)異菸醯胺， N-(2-(6-(2-氟笨基)吼啶-3-基氧）乙基）乙醯胺， N-(2-(6-(2-氟笨基)吼啶-3-基氧）乙基)苯醯胺， 環丙烷羧酸(2-(6-(2-氟苯基)《比啶-3-基氧）乙基)醯胺， -64- 1378095 1-(2-(6-(喧琳-8-基)°比咬-3-基氧）乙基)°比p各咬-2,5-二酮， 1 - (2-(6-(4-曱基續酿基胺基苯基)°比咬-3-基氧）乙基)°比洛咬-2,5-二酮，與 1-(2-(6-(3-曱基磺醯基胺基苯基)。比啶-3-基氧）乙基)《比咯啶-2,5-5 二酮， 或其生理上可接受之鹽。 本發明另一個主題為製得式I與la化合物或其鹽之方法。 .有許多種將合適之構成嵌段組合製成化合物之方法。其中一種 合成式I與la化合物（其中基團A代表-Y-CH2-CH2-，亦即式 10 lb化合物，其中基團Het、X、Y、R1、R2與R3如式I與la化 合物之定義）之方法係由式IV化合物與式V化合物依標準烷化 反應法連結。
式IV與V化合物中，基團Het、X、Y、R1、R2與R3如 式I與la化合物之定義，且任何官能基均可呈保護型或前體基 -65- 15 1378095 5 10 15 團型，以後再轉化成所需基團。式IV與V化合物亦可呈鹽型 使用。式V化合物之基團L1為可經式IV化合物中代表基團_ Y-H之胺基、經基或氫硫基親核性取代之脫離基。合適之脫離 基L1實例為鹵素，特定言之氣與溴，與芳基磺醯基氧基團與 烧基確醯基氧基團，如：苯項醯基氧、甲苯石黃酿基氧、石肖基苯 磺醯基氧、曱磺醯基氧與三氟甲磺醯基氧。當使用包含此等脫 離基L1之式V化合物時，要與釋出之式Li_H酸結合與/或加 強式IV化合物於烷化反應中之親核性時，經常宜利用合適 鹼，如：胺，例如：三級胺，如：三乙基胺、乙基二異丙義 胺、吡啶，胺化鹽，例如：胺化鈉或二異丙基胺化鋰，有二 屬化合物，例如：有機鋰化合物，如：正丁基鋰，鹼金屬或悉 土金屬氫化物，例如：氫化鋰、氫化鈉或氫化鈣，鹼金屬 土金屬氫氧化物或四級銨氫氧化物，例如：氫氧化鋰 '氣1 納、虱氧化鉀、氫氧化_、苯甲基三甲基氫氧化銨，驗金 鹼土金屬醇鹽，例如：甲醇鈉、乙醇鈉、曱醇鉀、乙醇卸、或 一 —#、一 τ、第 二丁酵鉀，或另一種鹼金屬或鹼土金屬化合物，例如： 鹽，如 石炭峻 20 .碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋，碳酸氫鹽，如： 納反k氫鉀，或另-種驗性鹽，或其中二種或多種驗類之氣 合物。該_可帛在A正進行純反獻前❹，， IV化合物形成其相應魏。式^與V化合物之反應通二 性1中進行，其可為質子性或非質子性及水性或非 月 t . k或氣化煙類，例如：正庚烷、曱苯、二曱苯、氣笨… 氯曱烷’醚類’例如：乙醚、二異丙基醚、1，2-二甲氧其厂 (=dme)、四氫呋喃(=THF)、二啐烷，酯類，例如心酸^ -66 - :甲，2_㈣如:N，N~二甲基甲叫则、 如；二二ΓΝΜΡ) ’腈類，例如：乙腈，醇類，例 水、吼啶审異丙知、正丁醇，或另-種溶劑，例如: 二DMS。)，或其中二種或多種溶劑之混 v化人物^ _#或不可互溶之有機溶劑。式1v與
1勺戶^用='於很大溫度範圍内進行。通常宜於約霍 =所=谷劑之沸點之間進行，較佳為約代至約·。C Γΐ: Γ ’特定製法之詳細條件包括溶劑、驗、溫度、添 比例與其他參數均係習此相關技藝之人士依據起 始化&物與目標化合物之特性選擇。 、除了 _素料醯基氧外’脫離基L1亦可為例如：經基， 且式IV與V化合物之連結反射在㈣諾(Mitsun。⑽反應條 件下進打。此等反應中，由羥基化合物經與偶氮二羧酸酯 (如：偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)4偶氮二羧酸二異丙酯 (DIAD))及膦炫(phosphane)(如：i苯基鱗烧或三丁基躲)反 應而活化’變成容易進行親核性取代反應。該反應通常在溫和 條件下’於非質子性溶劑（如：趟，例如：四氮咬喃或二σ号烧) 中，於約o〇c至約室溫下進行。有關米茲諾反應之詳細說明可 參見例如：Mitsunobu 之 Synthesis(1981) 1。 除了由式IV化合物與式v化合物反應，藉以同時引進基 團-CH^CH2·與基團-NCRYcO-R1之作法外，亦可改為逐步反 應引進兩個基團’其係先由式Iv化合物與式VI化合物反應， 然後由所得式VII化合物，或由式νπ化合物產生之化合物與 式VIII化合物反應。式IV、VI、VII與VIII之基團Het、 -67- 1378095 X、Y、R1、R2、R3與L1如式I與la化合物與式v化合物之 疋義，且任何g此基可呈保護型或前體基團型式，以後再轉化 成所需基團。式IV、VI與VII化合物亦可呈鹽型使用。式VI 與VII化合物之基團L2可如同基團L1，為可經親核性取代之 5 脫離基，且如式V化合物之基團L1之定義，其可與Li相同或 • 相異。若l2為脫離基時，由式IV與VI化合物反應形成所需 式VII產物之過程可利用合適之反應條件進行，例如：使用過 ί 量式VI化合物，或使用包含兩個不同反應性之脫離基。與L2 之式VI化合物。式VI化合物之基團L2除了作為脫離基外， 1〇 亦可改呈脫離基之保s蔓型或脫離基之前體，然後再轉化成式 VII化合物之脫離基。例如：式VI化合物之基團L2可為羥 基’或式VI化合物之基團L2可為酯化或醚化羥基，其於式 VII化合物中轉化成羥基，且在所得式vil化合物中代表基團 L之沒基可轉化成齒原子或續酿基氧基，例如：經漠化氫或三 15 溴化填處理轉化成溴原子，或經曱石黃酿氣處理轉化成曱續醯基 .氧基。此等轉化反應可於習此相關技藝之人士已知之標準條件 下進行。此等式VI化合物之另一項實例為2」鹵素-取代之乙酸 酯’例如：2-溴乙酸(CrC4)·烷基酯。式IV化合物經此等§旨燒 化後’產生式VII中-ch2-ch2-l2部份基團被-ch2-c〇-ckc^ 20 C4)-烧基部份基團置換之化合物，該酯基可還原成經基，例 如：經錯化氫化物還原劑，如：氫硼化鋰處理，產生式νπ中 L2為經基之化合物，其可再轉化成例如：式VII中L2為甲續 醯基氧之化合物。式IV與V化合物之如上述所有說明，例 如：有關可添加之鹼之說明，均同樣適用於式IV與VI化合物 -68- 1378095 之反應及式VII與VIII化合物之反應。 除了利用引進R3-X-Het-部份基團時所使用之相同起始物 來引進基團Y外’亦可改用引進-NCR^-CO-R1部份基團時所 使用之起始物，與由合適之式IX與X化合物反應製備之式 5 化合物來引進基團Y。
Het
H/Y0
式IX與X化合物中，基團Het、X、Y、R1、R2與R3如 10 式1與la化合物之定義，且任何官能基均可呈保護型或前體基 團型式，以後再轉化成所需基團。式IX化合物之基團L3為脫 離基’其可於親核性芳香系取代反應中被基團Y置換。可進行 > 此等反應之式IX化合物之脫離基L3實例為齒素，例如：氯、 〉臭或碘，與磺醯基氧基團，如：三氟曱磺醯基氧。式IX與X 5 化合物亦可呈鹽型使用。有關如上述式IV與V化合物之反應 5兑明’例如：可添加之鹼，均同樣適用於式IX與X化合物之 反應。 式IV、V、VI、VIII、IX與X起始化合物及本文曾討論 20 用於製備本發明化合物之其他起始化合物可自商品取得或可依 據或類似文獻中已說明及習此相關技藝之人士已知之製法製 備。例如：式IV與IX中基團χ為〇、S、NH或N((CVC4)· -69- < S ) 1378095 烷基)之化合物可於親核性芳香系取代反應中，類似式IX與χ 化合物之反應’由各式R3-X-H化合物與含脫離基之合適雜芳 香基化合物反應製得。式IV與IX中基團X為CH2之化合物 可由包含基團Het之金屬化雜芳香基化合物與引進R3_CH2-部 5 份基團之炫化劑反應’或還原包含R3-CO-Het-或R3-CH(OH)-Het-部份基團之化合物（其可由酿化反應或由搭與金屬化雜芳香 基化合物反應製得）製得。式IV與IX中基團X為一直接鍵結 鲁 之化合物可於過渡金屬催化之鈐木(Suzuki)偶合反應中，由包 含基團Het之鹵素-取代之雜芳香基化合物與二羥硼酸衍生物 10 反應。式V與X化合物可由式與H-Y-CH2-CH2-N(R2)-H之胺進行酿化反應或由式VIII醯胺進行烧 化反應，並可視需要依所需方式修飾基團’例如：轉化代表基 團H-Y-之羥基形成鹵原子或代表基團L1之磺醯基氧基團， 如：於標準條件下’經溴化氫或三溴化碟處理，轉化成溴原 15 子，或經曱磺醯氣處理’轉化成曱磺醯基氧基(參見例如·· W〇 φ 2〇04/08990所說明，由曱磺醯氯與1-(2-羥基乙基)吡咯啶_2,5-二酮製備曱磺酸2-(2,5-二氧代吡咯啶_ι_基）乙酯之方法）。式 VIII化合物可由如式R2-NH2之胺進行醯化反應製得，或若Ri 與R2與其所附接之N-CO基團共同形成環時，可由合適之雙 20 官能基起始化合物，如：由經胺基取代之羧酸，經環化反應製 得或例如：由二羧酸轉化成亞胺類。 式I與la中基團A代表-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-之化 合物，亦即式Ic中數字p為〇或1且所有其他基團均如式1與 la化合物定義之化合物之製法可由式ιΧ化合物與式χι或 1378095
5 XIII綠胺（其分別於氮原子上之不飽和取代基中包含末端稀基 或炔基部份基團）反應’製彳寸式XH或xiv中間物，其可再經 催化性氫化反應轉化成式1c化合物，例如：於纪觸媒之存在 下反應。
10 15 3式IX與XI至χΐν化合物中，基團Het、X、Rl、R2 R3均如式I與Ia化合物之定義，且任何官能基均可呈保错 或前體基團贼，以後再轉化成所需基團。式XI至XIV ^ ΓτΓίτΓ = 〇或1。如同式1與1&化合物中代表基團A - 2 H2_CH2嘴偶偶·基團，式XI至XIV化合物之稀 與快基亦可_要經合雜絲，例如： IX化合物之基團L3糸如μ、+，盼跳* 代悉取代 u 為逃脫離基，如：齒素，例如：氯 :s〜蟪基氧基，例如：三氟甲磺醯基氧。式lx化 物與式XI或χΙΠ化合物之反應係分別於習此相關技藝之人 •71 - 1378095 習知之赫克(Heck)反應與索忍格希拉（s〇n〇gashira)反應條件 下，於過渡金屬觸媒，如：鈀觸媒之存在下，及若進行索忍格 希拉反應時，則於銅，如：蛾化銅作為共同觸媒下進行（參見 de Meijere 等人之 Angew. Chem. Int. Ed. 33(1994) 2379)。 5 其他製備式I與la中基團A代表-CH2-CH2-或-CH2-CH2- CH2·之化合物’亦即式ic中數字p為〇或1，其他基團則如式 I與la化合物定義之化合物之方法中，以式χν雜芳香基醛為 | 起始物，其中可加長碳鏈，產生式XVI羥烧基化合物，然後 轉化羥基形成脫離基後，所產生式XVII化合物可用於烷化式 1〇 VIII化合物，產生式Ic化合物。
* R3/X、He 广V(CH2)P—〇H
X、 VIII
XVI
XV
RJ
Ic
XVII 式VIII與XV至XVII化合物之基團Het、X、R1、r2與 15 r3如式I與1a化合物之定義，此外，任何官能基均可呈保護 型或前體基團型式，以後再轉化成所需基團。式xvi與χνπ 化合物之數字Ρ為〇或1。如同式I與;[a化合物中代表基團A 之-CH2-CH2-CH2_與-ch2-ch2·基團，式又乂至XVI]Ub合物之 碳鏈可視需要經合適取代基，例如：烷基取代基取代。若與基 -72- < S ) 1378095 團Het相鄰之碳原子帶有烷基時，式χν起始物亦可改為酮， 而非醛。式XVII化合物之基團L4為可經親核性取代之脫離 基。如上述脫離基L1之說明，合適脫離基L4之實例為鹵素， 特定言之氣與溴，與芳基磺醯基氧基與烷基磺醯基氧基，如： 5 苯磺醯基氧、曱笨磺醯基氧、硝基苯磺醯基氧、甲磺醯基氧與 三氟甲續酿基氧。 為了使碳鏈加長兩個碳原子，可由式XV化合物於例如： | 諾文齊（Knoevenagel)反應條件下，與丙二酸衍生物進行縮合 反應’或於威特-象尼（Wittig-Horner)反應下，與二((Ci-CJ-烧 10 基M(CrC4)-烷基氧）羰基曱基膦酸酯縮合。式R3-X-Het-ch=ch-coor3()中r3G可為(Cl_C4)·烷基或氫之中間物雜芳香 基肉桂酸衍生物令’ _CH=CH-部份基團可經催化性氫化反應， 例如：於鈀觸媒之存在下，轉化成_CH2_CH2_部份基團，並還 原COOR30部份基團形成_CH2_〇h部份基團，例如：使用錯化 15 氫硼化物或氫化鋁’如：氫硼化鋰還原，產生式XVI中p為1 > 之化合物。使鏈長加長一個碳原子時，可由式XV化合物例 如：於威特反應下’與甲氧基曱基三苯基鱗鹽縮合，且如式 R^X-Het-CHeCH-OCI^中間物之乙烯醚部份基團 OCH3可於酸性條件下水解，產生醛部份基團_CH2_Ch〇，其 20可利用錯化氫硼化物或經催化性氫化反應，還原成-ch2-ch2-OH部份基團，產生式XVI中P為0之化合物。類似上述式V 與νπ化合物之說明’式XVI羥烷基化合物轉化成式XVII化 合物之反應可例如：利用齒化劑完成，如：亞硫醯氣、三溴化 磷或漠化氫(若L4為鹵素時），或利用磺醯氣或磺酸酐完成，
(S -73- 如.甲續醯氯或三氟曱續酸酐(若L4為續醯基氧基時）。所有如 上述式IV與v化合物之反應說明，例如：有關所添加之鹼， 均適用於式χνπ與VIII化合物之反應。式XVII與VIII化合 物亦可呈其鹽型使用。 . 3製備目標式Ϊ或1a化合物時，除了以已包含所有基團 ' R、x與Het之化合物，如：式IV或IX或XVI化合物作為 起始物外，亦可改用例如：以僅包含基團Het或基團乂與11以 • 之化合物為起始物，並在最後一個步驟中引進基團R3或部份 基團r3-X- ’或在反應順序中最後一個步驟，當組合-X-Het-10 A-I^Rb-CO-R1 部份基團或-Het-A-lsKR^-CO-R1 部份基團後 引進。因此例如：當製備如上述定義之式lb化合物時，不再 由式IV化合物與式V化合物反應，而改由式XVIII化合物與 式V化合物反應，所得式XIX中間物再與引進r3_x_部份基團 之式XX化合物反應。 15
-74- 1378095 又
R'
R3入η/Υ〜ν
10
式V、XVIII、XIX與XX化合物中，基團Het、χ、γ、 R1、R2與R3如式I與la化合物之定義，且任何官能基均可呈 保護型或前體基團型式’以後再轉化成所需基團。該化合物亦 可呈其鹽型使用。式V化合物之脫離基L1如上述定義。如上 述式IV與V化合物之反應說明，式χνΐΙΙ與V化合物之反應 車乂佳為在鹼之存在下進行。所有如上述式IV與V化合物之反 C適㈣ XVIII與V化合物之反應。式xvm與 應化合物之基團L5為脫離基，其可於親核性芳香系取代反 J^3 或當由式與XX化合物進行另一種反應時，被基團 素置換。式XVIII與XIX化合物之合適脫離基L5實例為鹵 ^ —特天S之氯、漠與峨，與確醯基氧基團，如：三氟甲續醯 ^ °式XX化合物之基團G可為氫(當基團X為0、s、NH 3 ^((CVC4)-烷基)時）。此時由式XIX與XX化合物之間進行 -75- 1378095 之親核性芳香系取代反應可如上述化合物ιχ與X之反废進 行。若基團X為一直接鍵結，且基團G因此利用—單鍵直接 附接基團R3時，基團G可為二羥硼酸衍生物，例如：二經蝴 酸基團’且式XX化合物即為式R3-B(OH)2中R3為如式j與 5 Ia化合物中定義之化合物，此外，任何官能基均可呈保護型或 前體基團型式。二羥硼酸衍生物與式XIX化合物反應產生式 lb中X為一直接鍵結之化合物之反應可於習知之鈴木偶合反 > 應條件’或鈐木-米亞（Suzuki-Miyaura)偶合反應條件下，於過 渡金屬觸媒，如：纪觸媒，例如：乙酸把或肆（三苯基膦烧)纪 10 之存在下，於水性或非水性溶劑中進行。有關二經爛酸衍生物 之此等偶合反應之詳細說明（其亦可用於其他製備本發明化合 物之方法）及其中間物已說明於例如：Kotha等人之
Tetrahedron 58(2002) 9633、Miyaura 之 Topics in Current Chemistry 219(2002) 11，或 Walker 等人之 Angew. Chem. 15 Ind· Ed. 43(2004) 1871。 > 類似如上述方法，除了由式IV與VI化合物反應，並由所 得式VII化合物與式VIII化合物反應外，式lb化合物製法亦 可改由式XVIII與VI化合物反應，並由所得式XXI化合物與 式VIII化合物反應，產生式XIX化合物，最後與式XX化合 20 物反應，引進基團R3-X-至式XIX化合物中。式XXI化合物 之基團Het、Y與L2如式VII化合物之定義，式XXI化合物 之基團L5如式XVIII與XIX化合物中基團L5之定義。涉及此 反應之其他化合物，包括式VI化合物之實例，如：2-溴乙酸 酯與合適之反應條件均適用如上述說明。 (S ) -76· 1378095 除了由式ix與x化合物反應外，亦可改由式χχπ與χ 化合物反應，產生式XXIII化合物，其再與式χχ化合物反 應，產生式lb化合物。
式XXII與XXIII化合物之基團L5可為可經親核性取代之 脫離基，如：基團L3,及如基團L3定義之基團，亦即齒原 ^，例如：氯、漠或氟，如雜基氧基團，如：三氟甲績酿基 乳，其可與L相同或相異。若L5為脫離基時，由式χχπ與 X化合物反細滅所需式ΧΧΠΙ產物之過程可彻合適之反應 條件達成，或利用包含兩個不同反應性之脫離基L3與L5之式 XXII化合物達成’或當：3與L5相同時，則利用位在基團Het 上不同位置之脫離基之不同反應性達成。後項取代反應適用於 15式ΧΧΠ化,物’如：2,5-二漠対，例如：當2_位置之漠原 +之反應性⑤於5·位置之漠原子時，其將產生包含5·溴吼咬-2基#伤基團之式χχιπ化合物，其中％位置之漠原子即可被 -77· 1378095 基團 R3-X-置換（參見 Tilley 等人之 J. 〇rg. Chem. 53(1988) 386)。式χχιι化合物之基團l5除了作為脫離基外，亦可為脫 離基之保護型或脫離基之前體，然後再轉化成式XXIII化合物 之脫離基。有關式XXII與XXIII化合物之其他基團與涉及此 5 製法之其他化合物，及合適之反應條件說明均同樣適用如上述 說明。該化合物亦可呈其鹽型使用。 如同在基團A中包含基團Y之式I與la化合物之製法， ί 當製備式中基團A為-CHz-CH2-或-CH2_CH2-CH2-之化合物 時，基團R3或基團R3-X-可在最後一個步驟引進，或在反應順 10 序中最後一個步驟，當組合-Het-A-NCR^-CO-R1部份基團或_ X-Het-A-NCRb-CO-R1部份基團後引進。因此，除了由式IX 化合物與式XI或XIII化合物反應外，亦可改由式XXII化合 物與式XI或XIII化合物反應，產生式XII或XIV中基團r3_ X-被基團L5置換之類似物，後述化合物中之雙鍵或參鍵可經 15 氫化，所得式Ic中基團R3-X-被基團L5置換之類似物可與式 . XX化合物反應，產生式Ic化合物。如上述由式XV雜芳香基 醛製備式Ic化合物之方法因此可改由式XXIV雜芳香基醛為 起始物製備，
-78- !378〇95
J /CHO Het XXIV
LS\Het^\/(CH2)p_〇H 〜广(ch2)〆
5 η、Λ
N R
VIII WH(叉
XXVII
XXVI R-X-G 〇 f、R---只〜〜(，人 R2 XX ^2
Ic 其經由式xxv、XXVI與XXVII化合物，轉化成式Ic化合 物。式XXIV至XXVII化合物之基團L6為脫離基，如：鹵 素，特定言之氣、溴或填，或續醯基氧基，例如：三氟甲續醯 基氧基，其可於反應順序之最後一個步驟中被式xx化合物引 進之基團R3-x-置換。有關式xxiv至χχνη化合物之其他基 團與涉及此反應之其他化合物，及加長碳鏈之反應條件與反應 實例均如上述相應說明。例如：當製備式Ic中數字卩為丨之化 合物，更明確言之’式XXIV中L6為例如：溴原子之化合物
時’例如：可於威特-豪尼(Wittig-Horner)反應中，例如：與二 ((C1-C4)-烧基)((Ci-C4)-烧基氧）幾基甲基膦酸g旨反應，產生式 L6-Het-CH=CH-COOR3()之中間物雜芳香基肉桂酸衍生物，其 中R3G可為（CrC4)-烷基，其可經催化性氫化反應轉化成式L6-Het-CH2-CH2-COOR30中R30可為（CrCO-烷基之中間物。後
述化合物之酯基可還原成醇基，例如：經氫硼化鐘處理，產生 式XXV中數字p為1之化合物，其可例如：分別經漠化氫或 曱磺醯氯處理，再轉化成式XXVI中數字p為1且基團L4為 溴原子或甲續醯基氧基之化合物。式XXVI化合物可與式VIII -79· 15 1378095 5 10 15 化s物，例如.於氫化納之存在下反應，產生式χχνιι化合 物’其中數字p為1且其令基團L6，例如：溴原子，可與式 XX化合物反應’而被基團R3-X-置換，例如：與二羥硼酸， 於鈀觸媒之存在下（當基團X為一直接鍵結時)反應。除了在本 發明化合物製法中最後一個步驟中引進基團R3_x_外，亦可改 於合成過程中引進任何先前中間物中。合成式Ic中數字p為1 之化合物時，可由例如··式中r3〇 可為(ca)•錄之化合物與式χχ&合物反應產生式r3_x_
Het-CH2_CH2·⑽r3°中r3。可為(CVC核基之化合物且其 中醋基可還原成醇基，產生式化 合物，當轉储基形成脫離基(如：式χχνι化合物之基團l4) 後，即再與式VIII化合物反應。此等不同於如上述製法之變化 =技藝之人士習知且可配合特殊條件，用於製備式！ 或la化合物。 中：二與1a化合物之合成法包括於形成環之反應 二與.a-n(r2k：〇-ri或其部份基團或其保 於下-個反齡射進行料。例如：式團 = ί Λ—直接鍵結，及基團a為基團-職h2-ch2-之化&物’亦即式Id中基團r1、r2 la化合物之定義之化合物，复 ^ 士上虬式I與 可視需要經合適取代基，例Vm中阳基圈 乙酮，與硫代氣酸鹽，例如元土取代^取代之2_>臭小R3· 酸納或硫代氰酸鉀反應，產+金屬，代氰酸鹽，如：硫代氰 生琉代氰醯基-1-尺3_乙_(若需要 20 1378095 時，其亦可單離)與式Xa之1^-(2_胺基乙基)醯胺。
XXXI Η 5
10 式Xa與XXVIII化合物之基團R1至R3均如式I與la化 合物之定義，且任何官能基均可呈保護型或前體基團型式，以 後再轉化成所需基團。式XXVIII化合物與硫代氰酸鹽及式Xa 化合物之反應通常在溶劑中，例如：醇，如：曱醇或乙醇中， 於加溫下’例如：約40°C至約80〇C ’例如：約50〇C下進 行。式Id化合物中噻唑環所附接之NH基團及在式I與la化 合物中代表基團Y之NH基團通常可進一步修飾’例如：與醯 化劑，如：醯基氣或酸酐反應，產生式I或la中基團γ為基 團NR11及R11為醯基之化合物。式ϊ與la中基團γ為基團 NRU，及R11為另一個非氫與醯基之基團之化合物可根據如上 迷製法製備’其係使用包含各基團ruHN-替代基團之1 乂&化合物之類似物製備。 -81 15 1378095 式1d化合物之醯胺部份基團_n(r2)_co_ri及如上述定義 之式I，la化合物通常可於標準條件下水解，產生式χχ以中 基團R如式1與1a化合物定義之胺基化合物，且其中任何官 能基，可呈保護型或呈前體基團型式，或隨式Id化合物之二 5團R定義而定’產生式XXIX中改包含基團-NHR2替代_Njj2 基團之類似物，該胺基化合物可再轉化成其他式id化合物，2 因此為有價值之令間化合物。進行此等水解反應時，可由式w # 化合物或合適式I或la化合物’例如：式中R1為曱基與R2為 氫之化合物或更常用式R3-X-Het-A-NH2之化合物（其NH2基 10團上經醯化且其中r3、X、Het與A如上述定義）經稀釋之 酸，例如··鹽酸，或鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鈉溶液處 理。若式Id化合物或式I或ia化合物或更常在式R3_X Het_ A-NH2之化合物中之Ri與R2與其所附接之n_C0基團共同形 成1,3-二氧代異吲哚_2-基(=酞醯亞胺基)時，轉化成式Id化合 15 物或轉化成式R3-X-Het-A-NH2化合物之反應宜使用肼，例 φ 如.於溶劑中，如：乙醇中，於回流下進行，亦即類似習知之 胺之葛柏瑞(Gabriel)合成法。式XXIX化合物製法亦可由如上 述式XXVIII化合物與硫代氰酸鹽’例如：硫代氰酸鈉與式 XXX受保護之1，2-二胺基乙烷反應，產生式XXXI中基團R3 20 如式1與la化合物定義之化合物且任何官能基均可呈保護型或 前體基團型式’其中胺基在標準條件下脫除保護，產生式 XXIX化合物。保護胺基之基團PG可為酿基或烧基氧艘基， 例如：第三丁基氧羰基(=Boc)，其可經三氟乙酸(=TFA)處理 而脫除；苯曱基氧羰基，其可經催化性氫化反應脫除，或芴_9_
c S •82- 1378095 基曱氧基羰基；其可經哌啶處理脫除。 式XXIX化合物轉化成式Id化合物，或通常由式R3_X_ Het-A-NH2化合物轉化成式〗與Ia化合物之過程可依據標準製 程進行。例如：引進式Ri_CO_之醯基時，可由胺與如式R1-.5 CO-C1羧基氯或式(RLc〇)2〇酸酐反應，或與式r1-CO〇h羧 . 酸利用常用於製備醯胺之活化劑或偶合劑反應。合適之此等試 劑包括碳化二亞胺，如：N，N，-二環己基碳化二亞胺(=DCC)或 . 二異丙基碳化二亞胺(==DIC)、0-((氰基（乙氧基羰基）亞甲基) 胺基）-1，1，3,3-四曱基脲鑌四氟硼酸鹽（=丁〇1^)、；^，：^，：^,，：^,-四 10 甲基-〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）脲鏽六氟磷酸鹽(=HATU)、丙 烷膦酸酐（PPA)、Ν,Ν，-羰基二咪唑（CDI)與氯曱酸烷基酯， 如：氯甲酸乙酯或氯曱酸異丁酯。該醯化反應通常在溶劑中， 例如：曱苯、二氯甲烷、THF、二啐烷、DMF、ΝΜΡ，於鹼 之存在下如，例如：三乙基胺、乙基二異丙基胺、碳酸鈉，於 15 約〇°C至約80°C之溫度’例如：於室溫下進行。式XXIX化 丨合物，或通常於式R3-X-Het-A-NH2化合物之NH2基團亦可進 入環中，如同式I與la化合物之R1與R2與其所附接之 基圑共同形成之環’例如：與ω-鹵素取代之烷羧酸衍生物， 如：4-氯丁酸衍生物反應，產生2-氧代咣咯啶-丨-基環系或與 20 5·氯戊酸衍生物反應，產生2-氧代哌啶-1-基環系，或與α(〇_ 二魏酸衍生物，如.破·拍酸酐或酜酸針反應，分別產生2 5 -氧代吡咯啶-1-基環系或1，3-二氧代異吲哚_2_基環系。 此外，式I與la化合物亦可由如上述製法得到之合適化合 物依據標準製程，例如：酯化、醯胺化、水解 '醚化、烷化、 -83- < s 1378095 5
10 15 20 醯化、磺醯化、還原、氧化、轉化成鹽等等，使其中所含官能 基官能化或修飾。 b 如上述式1與Ia化合物之合成法所採用所有反應均係習此 相關技藝之人士已知，且可於標準條件下，類似文獻說明之方 法製得’例如：Hcmben-Weyl之有機化學方法(Meth〇den der Organischen ChemieXThieme-Vedag，Stuttgart)，或有機反 應（Organic Reactions)(John Wiley & Sons，New York)。如上 述，依據各例條件而定，為了避免化合物合成期間出現不期望 之反應過程或副反應，因此通常必需或適宜暫時引進保護基封 阻官能基，再㈣後之合成階段脫除賴基，或以前體基^型 式引進保護基，讀再轉化成所需官能基。除了如上述胺基保 濩基外，其他保護基實例可述及幾酸之酯保護基，如：第二丁 醋’其可經三I乙酸處理而脫除，或苯，其可經催化性氣 化反應脫除。可述及之前體基團實例為躲，其可經還原成胺 基’例如：進行催化性氫化反應。此等合成法及適合特定例子 之保護基與前體基團係習此相關技藝之人士已知者。 時，所得式I與la化合物及任何中間化合物均可經習知純化法 純化’例如：结晶法或層析法。 式I與la化合物為適用之醫藥活性或製藥活性化 盆 可，控内皮NO合成酶之表現，更明確言之，向上 激 =NO合成酶之表現或轉錄，且其可作為醫藥使用，或= 醫樂之活性成份，用於處理多種疾病。本發明中，咸了解 理思指治療’包括減輕與治癒疾病及疾病症狀，及防止盘預防 疾病與疾病錄，>，例如：獅出現氣喘雜症狀或預防心 -84 - 1378095 5 10 15 20 肌梗塞或已患病之患者再度心肌梗塞。該疾病或疾病症狀可為 急性或忮性。可經式1與Ia化合物處理之疾病包括例如··心血 管疾病，如：穩定性與不穩定性狭心症、冠狀動脈心臟病、冠 狀動脈疾病、變異型心絞痛（痙攣）、急性冠狀動脈症候群、心 功能不全、心臟衰竭、心肌梗塞、中風、血栓形成、周邊動脈 ^塞疾病(=PA〇D)、内皮功餅礙、祕雜硬化、術後再狹 乍、PTCA(=經皮式穿管腔冠狀動脈血管造型術）後之内皮傷 I、高壓，包括本態性高血壓、肺高血壓與續發性高血壓 (腎血管高血壓、慢性腎小球腎炎）、勃起功能障礙與心室心律 不整。，外’式1與1a化合物可降低停綵後或服用避孕藥婦女 之心血嘗危險。式1與1a化合物亦可用於處理，包括治療與預 防糖尿病f jit尿病併發症，％ :腎臟病或視網膜病變、新血管 官氣喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨質疏鬆症、記憶 二能力受限°較佳適應症為穩定性狹心症、冠 病併^臟病、^血壓、内皮功能障礙、動脈粥樣硬化與糖尿 用if ^化合物可與其他醫藥活性化合物或醫藥組合使 ::可力，式1與1&化合物效力之化合物組4 劑;ΑΤΙ 二貫例包括斯汀抑制劑(StatinS) ; ACE抑制 劑，抗 精胺酸；四氫生物蝶呤合物； B6 ;於驗。L，、准生素’特定言之維生素C與維生素 式1與13化合物與其生理上可接受之鹽，可視需要與其他 -85- (S ) 印8〇95 5 10 15 20 醫藥活性化合物組合，可呈醫藥本身，互相混合或呈醫藥組合 物型式投與動物，較佳為哺乳動物，特定言之投與人類。因 此本發明S個主題亦為以式工與^化合物與其生理上可接 X之鹽作為醫藥之用途’其作為内皮N()合成酶之表現或轉錄 之調節劑’更明確言之作為繼織向上調節劑之用途，例 用於需要提高該酵素表現或提高NO濃度或使患者體内下 ^肋濃度恢復正常之病症，特定言之其可用於處理（包括 如。上述疾病或症候群，及用於製備或製造供此等 之樂。此外，本發明之主題為包含至少-種式I或la 二=製:樂可接受之載劑物質與/或添加物之醫藥組 根據本發縣时經Q_，例如：呈域 鍵劑、糖衣鍵、粒劑、顽槌也k d 言復 溶液、糖f /、軟性师囊、水性、醇性或油性 :液糖丨峨.懸洋液’或經直腸投 式。亦可非經腸式投藥，例如 至检别型 如··呈注射液或輸液投藥。或靜脈内投藥，例 膚或局部投藥，例如：呈油& 之投樂型式為例如：經皮 囊、植入物或桿狀體投筚。„ U 4例如：呈微膠 與其嚴重性決定樂1 德投_式_依所處理之疾病 醫藥組合物中式I赤了。， 之含量通常為每劑約〇.;至m或其生理上可接受之鹽 通毫克，特定言之約！至=〇// :較佳為約〇.… 宅克’但依據醫藥組合物型 (s) -86 - 1378095 態而定’亦可能更高。該醫藥組合物通常包含約0.5至約90 重1百分比之式1或la化合物與/或其生理上可接受之鹽。醫 藥組合物可依本身已知方式製造。因此，由一種或多種式I或 la _化合物與/或其生理上可接受之鹽與一種或多種固體或液體 5醫藥载劑物質（或媒劑）與/或添加物（或輔劑物質）混合，且若需 :要組合醫藥時，可再與其他具有醫療或預防作用之醫藥活性化 .:物且5成5適之投藥型式或劑型，然後用為人類或獸醫之醫 私藥。 10 15 20 衣le凡y 牧别、糖衣錠與硬明膠曩時^ 糖、殿粉例如：玉米殺粉、澱粉衍生物、滑石、硬脂酸或^ 鹽，等。軟性明膠囊與栓劑可包含例如：脂肪、躐類、半_ ^態多元醇、天_硬化油類，料。適合製備溶液例如: / ί液’或乳液或糖聚之載劑物質為例如：水、生理食 =糖蔗糖、轉化糖； 理上可接受之。亦可使式1與1&化合物與其生 枓、朋解劑、結合劑、淵、、典制、、Η/ι_ 4 ^ 散劑、防腐劑、甜味劑、劑Z·”、二、*疋劑、乳化劑、勻 稀釋劑、緩衝劑、溶卜細^ 等張性壓力之鹽類、包衣織抗氧化^儲積效果之物質、改變 式1或13化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之投藥劑量依
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苴=例而定’且必需配合各例環境，以達成最佳效果。因此， ^而依所處理病變之性質與嚴重性，及所處理人類或動物之性 別、體重與個別反應、所使用化合物之效力與效力期、是否用 於治療急性或慢性疾病或預防，或除了式I或la化合物外，是 ^幵用其他活性化合物料決定^通常，每日劑量為約〇〇1 公斤至約1〇0毫克/公斤，較佳為約0.1毫克/公斤至約10 =八/公斤，特定言之約0.3毫克/公斤至約5毫克/公斤（分別指 體重之毫克量)適合投與體重約75公斤之成人，以得到 盘f結果。該每日劑量可—天投與單-劑量，或特定言之當投 j大劑量時’可分成數個小劑量投藥，例如：2、3或4個小 2。有時候，隨侧反應而定，可能必需提高或降低該每日 劑置。 每式I與la化合物亦可用於如上述以外之其他目的。其不設 =見例包括用為診斷劑，例如：用於測定生物檢體中内皮No 2酶活性之方法，作為生物化學卫具之用途與作為製備盆他 化百物，例如：其他醫藥活性化合物之中間物之用途。 【實施方式】 實例 含驗性基團之化合物經製備性HpLC，使用含三氣 >轉液純化後’部份得到與三氟乙酸(TFA)形成之酸加成趟 1 ’此化合物未於實例中以化學式表示^化合物之特性係以分 壓液相層析法(HPLC)與/或質譜(廳)與/或核磁共振光綠 (MR)判別。MS數據來自電倾離子化(ESI)。帆c條件如 20 1378095 下。 方法 HPLC A(LC/MS):管柱：YMC J，球 33 x 2 mm ; 4 μ。流速：1毫升/分鐘。溶離液A1 :水，含0.1%TFA。溶離 液A2 :乙腈’含0.1%TFA。梯度：於3.7分鐘内，自95%溶 5 離液A1 + 5 %溶離液A2至5%溶離液A1 + 95%溶離液A2。 實例1 1-(3-(6_(2-氟苯基)吡啶-3-基）丙基)-1Η-吡啶-2-酮
10 F a) 3-(6-(2-氟笨基>比啶_3_基）丙酸乙酯
取含1000愛克(3·87毫莫耳)3-(6-溴吡啶-3-基）丙酸乙酯、 596.3笔克(4.26毫莫耳)2_氟苯基二羥硼酸、43 5毫克(〇 19毫 莫耳）乙酸鈀、101.6毫克（0.38毫莫耳）三苯基膦烷 (phosphane)、3.88毫升1M碳酸鈉溶液、23毫升曱苯與6毫 升乙醇之混合物回流加熱5小時，冷卻後，倒至水中。所得混 合物經乙酸乙S旨萃取。分離有機層，與濃縮，殘質經層析法純 化(石夕膠，正庚燒/乙峻乙醋5 : 。產量：782毫克(74%)。 b) 3-(6-(2-氟笨基比啶_3_基）丙烷丨醇 於氬蒙氣下’取毫克(1.46亳莫耳)3仰-氣苯基㈣
-89- (S 20 :3'基）丙酸乙酯與63·8毫克(2 93毫莫耳)氫硼化鐘於2〇毫 :THF中，於40〇c下授拌3小時。冷卻後小心加水水 =物’抽錢出沉澱，添加水與二氯曱烧至歧中。分丄 曰，以水洗滌與濃縮。產量：241毫克(71%)。 5 ： C) 5气3-溴丙基)-2-(2-氟笨基)吡啶 ▲取230毫克(0.99亳莫耳)3_(6_(2_氟苯基)π比啶_3基）而境 l醇於10毫升氫溴酸(33〇/〇乙酸溶液）中，於6〇〇c下攪掉二 n-jb 、 U ^J、 1〇 、。濃縮後，添加碳酸氫鈉溶液，所得混合物經乙酸乙輻萃 取’分離有機層，與濃縮。產量：707毫克(71%)。 年 ^(3-(6-(2-氟苯基户比啶·3·基）丙基)_iH-n比啶-2-酮 添加8.2毫克(0.18毫莫耳）氫化鈉（55%礦物油懸浮夜 含17·8毫克(0.19毫莫耳)2-羥基。比啶之5毫升DMF中， 15 溫下攪拌混合物30分鐘。隨後添加50毫克(0.17毫莫耳)s、(3 > 淳丙基)-2-(2-1苯基)α比啶。攪拌反應混合物4小時，濃縮，輿 水混合，以二氣甲烷萃取。分離有機層，與濃縮，殘質麵製^ 性HPLC純化(RP18，乙腈/水，含0.1%TFA)產量：11毫克 (22 %)。 20 MS : M+H+ = 30SU。 實例2 1-(3-(6-(2-氟笨基)《比啶-3-基）丙基)哌啶-2-酮 -90· 1378095
取50毫克(0.17毫莫耳)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)吼啶與 ' 18.5毫克(0.18毫莫耳)哌啶-2-酮類似實例Id)之方法反應。產 '5 量：16 毫克(31 %)。 ‘ MS : M+H+ = 313.1。 實例3 4-(3-(6-苯基吡啶-3-基）丙基)硫嗎啉-3-酮，三氟乙酸鹽 10
a) 3-(6-^π比°定-3-基）丙焼(-1-醉 15 於氬蒙氣下，取560毫克(2.17毫莫耳)3-(6-溴吼啶-3-基) 丙酸乙酯與94.6毫克(4.34毫莫耳）氫硼化鋰於40毫升THF 中，於40°C下攪拌3小時。冷卻後，混合物小心加水水解， 抽吸濾出沉澱，濾液濃縮，與水及乙酸乙酯混合。分離有機 層，以水洗蘇與濃縮。產量：450毫克(96 %)。 MS : M+H+ = 216.1。 -91 - 20 1378095 b) 2-溴-5-(3-溴丙基)°比啶 取300毫克（1.38毫莫耳)3_(6_漠吡啶_3_基）丙烷-1-醇於5 毫升氫溴酸(33%乙酸溶液）中，於80。(：下攪拌6小時。濃縮 後’添加碳酸鉀溶液，所得混合物經乙酸乙酯萃取，分離有機 .5 層’與)辰縮。產置.368宅克(95 %)。 c) 4-(3-(6-溴吡咬-3-基）丙基)硫嗎淋-3-酮 # 添加60.2毫克（1.38毫莫耳）氫化鈉(55%礦物油懸浮液)至 含〗61·7毫克(1_38毫莫耳)硫嗎啉_3-酮之5毫升DMF中，混 10 合物於室溫下攪拌15分鐘。隨後，添加350毫克（1.25毫莫 耳）2-溴-5-(3-溴丙基）吼啶。攪拌反應混合物3 5小時，濃 縮，與水混合，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，與濃縮。產 量：421毫克。 15 d) 4_(3_(6_苯基吡啶各基）丙基)-硫嗎琳-3-酮，三氟乙酸鹽 • 於氬蒙氣下，取含100毫克(0.32毫莫耳)4-(3-(6-溴吡啶- 3-基）丙基）硫嗎啉_3_酮、46 4毫克(〇 38毫莫耳）苯基二羥硼 酸、3·6毫克(〇 〇16毫莫耳）乙酸鈀、8 3毫克(〇 毫莫耳)三 笨基私烧、320微升1 μ碳酸納溶液與20毫升甲苯之混合物回 20流加，5小時。冷卻後，混合物倒至水中’所得混合物經乙酸 乙酯萃取。分離有機層，與濃縮。殘質經製備性HPLC純化 (RP18 ’乙腈/水，含〇 1%TFA)。產量：1〇毫克(7 。 MS : M+H+ = 313 0 -92· 1378095 實例4 1-(3-(6-(2-亂苯基)π比咬-3-基）丙基)β比洛咬-2-嗣，二氣乙酸鹽
取100毫克(0.34毫莫耳)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)α比啶 與34.7毫克(0.41毫莫耳）吡咯啶-2-酮類似實例Id)之方法反 應。產量：50毫克(35 %)。 MS : M+H+ = 299.1 實例5 1-(3-(6-(2-鼠苯基）吼°定-3-基）丙基)派π定-2,6-二嗣，二氣乙酸鹽
15 取100毫克(0.34毫莫耳)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)啦啶 與46.1毫克(0.41毫莫耳)哌啶-2,6-二酮類似實例Id)之方法反 應。產量：38毫克(25 %)。 MS ： M+H+ = 327.1 實例6 -93- 20 1378095 1-(3-(6-(2-氟笨基户比啶-3-基）丙基）吖咩-2-酮，三氟乙酸鹽
5 取100毫克(0.34毫莫耳)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基户比啶 丨與46.2毫克(0.41毫莫耳）吖啐-2-酮類似實例Id)之方法反應。 產量：31毫克(23 %)。 MS : M+H+ = 327.1 10 實例7 4-(3-(6-(2-氣本基基）丙基)硫嗎琳-3-嗣，二氣乙酸鹽
取101.5毫克(0.32毫莫耳)4-(3-(6-溴吼啶-3-基）丙基)硫嗎 15 啉-3-酮與60.2毫克(0.38毫莫耳)2-氯苯基二羥硼酸類似實例 3d)之方法反應。產量：10毫克(7 %)。 MS : M+H+ = 347.0 實例8 -94- 1378095 4-(3-(6_(4-氟笨基比咬冬基）丙基)硫嗎琳_3_酮，三氟乙酸鹽
5 取96毫克(0.3毫莫耳Μ-(3-(6-漠吡啶-3-基）丙基)硫嗎淋- 3-酮與59.7毫克(0.42毫莫耳)4-氟苯基二羥硼酸類似實例3d) 之方法反應。產量：12毫克(9 %)。 MS : Μ+Η+ = 331.0 10 實例9 4-(3-(6-(2-氟笨基)吡啶-3-基）丙基)硫嗎啉_3_酮，三氟乙酸鹽
15 取100毫克(0.34毫莫耳)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基)°比啶 與47.8毫克(0.41毫莫耳)硫嗎琳酮類似實例ld)之方法反 應。產量·· 37毫克(24 %)。 MS : M+H+ = 331.0 20 實例10
< S -95- 1378095 1-(3-(6-(2-氟笨基)吡啶_3_基）丙基)吡咯啶_2,5_二酮，三氟乙酸
F 5 取100毫克(0.34毫莫耳)5-(3-溴丙基)-2-(2-氟苯基比啶 _ 與4〇·4毫克(0.41亳莫耳比咯咬_2,5-二酮類似實例Id)之方法 反應。產量：67亳克(46 %)。 MS ： M+H+ = 313.1 10 實例11 3-(3-(6-(2-|t笨基)π比咬_3_基）丙基)π塞β坐β定_2,4-二酮’二氟乙酸
15 取100毫克(0.34毫莫耳)5-(3-漠丙基)-2-(2-氟苯基)0比咬 與47.8毫克(0.41毫莫耳)噻唑啶-2,4-二酮類似實例ld)之方法 反應。產量：20毫克（13 %)。 MS : M+H+ = 331.1 20 實例12 1-(3-(6-(4-氟笨基)。比啶-3-基）丙基)吼咯啶-2-酮’三敗乙酸鹽 < s -96- 1378095
a) 曱續酸3-(6-(4-敗苯基)0比咬-3-基）丙基酉旨 . 在冷卻下滴加544.8毫克(4.75毫莫耳）甲磺醯氯至含1000 5 毫克(4.32毫莫耳)3-(6-(4-氟苯基)°比°定-3-基）丙烧-1-醇(類似實 " 例la)，以3-(6-溴吡啶-3-基）丙酸乙酯與4-氟苯基二羥硼酸為 • 起始物製備）與656.3毫克(6.48毫莫耳)三乙基胺之50毫升二 氯曱烷中。於室溫下5小時後，混合物經水萃取，分離有機 層，與濃縮。產量：1.3克(97 %)。 10 MS ： M+H+ = 310.1 b) 1-(3-(6-(4-氟苯基）》比啶-3-基）丙基）吼咯啶-2-酮，三氟乙酸 m ΓΤΤΤ- 取110毫克(0.36毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)n比啶-3-基) φ5 丙基酯與36.1毫克(0.42毫莫耳)吡咯啶-2-酮類似實例Id)之方 法反應。產量：46毫克(31 %)。 MS ： M+H+ = 299.2 實例13 1-(3-(6-(4 -氣苯基)°比°定-3_基）丙基）σ比洛。定-2,5-二嗣，二氣乙酸
〇 (S ) •97- 20 1378095 取136毫克(0.44毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基) 丙基酯與52.3毫克(0.52毫莫耳)吡咯啶-2,5-二酮類似實例Id) 之方法反應。產量：35毫克（19 %)。 MS : M+H+ = 313.2 實例14 3-(3-(6-(4-氟笨基比啶-3-基）丙基)咪唑啶-2,4-二酮，三氟乙酸
10 取136毫克(0.44毫莫耳）甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)》比啶-3-基) 丙基酯與52.8毫克(0.52毫莫耳)咪唑啶-2,4-二酮類似實例Id) 之方法反應。產量：8毫克(4 %)。 MS ： M+H+ = 314.2 •5 實例15 1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基）丙基）吖哩-2-酮，三氟乙酸鹽
取136毫克(0.44毫莫耳）甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)《比啶-3-基) 丙基酯與37.5毫克(0.52毫莫耳）吖咀-2-酮類似實例Id)之方法 -98- 1378095 反應。產量：8毫克(5 %)。 MS : M+H+ = 285.1 實例16 5 1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基）丙基)哌啶-2-酮，三氟乙酸鹽
取136毫克(0.44毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基) 10 丙基酯與52.3毫克(0.52毫莫耳)哌啶-2-酮類似實例Id)之方法 反應。產量：19毫克（10 %)。 MS : M+H+ = 313.2 實例17 φδ 4-(3-(6-(4-氟笨基)吡啶-3-基）丙基胺曱醯基）丁酸，三氟乙酸鹽
F
Ο
OH 取136毫克(0.44毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基) 20 丙基酯與59.7毫克(0.52毫莫耳)哌啶-2,6-二酮類似實例Id)之 方法反應。產量：18毫克(8 %)。 -99- 1378095 5 氟乙酸鹽 MS ： M+H+ = 345.2 實例18 l-(3-(6_(4_氟笨基)。比咬_3_基)丙基)σ丫啐_2 _
取I36毫克(0·44毫莫耳）甲續酸3_(6_(4 10 :=，毫克㈣毫莫爾一 反應。產量：78毫克(40 %)。 MS : M+H+ = 327.3 實例 4·(3~(6_(2_氟笨基）°岭3·基）丙基MH-[l，4]m 三氣 胃 15 乙酸鹽
取100毫克(0.32毫莫耳）曱雜3_(6_(2·氣苯基户比务3•基) 丙基酯（由3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基）丙烷醇類似實例Ua) 之方法製備)與44·7毫克(〇.39毫莫耳袖七⑷嗟呼冬酮類似 實例Id)之方法反應。產量：56毫克(4〇 。 •100· 1378095 MS ： M+H+ = 329.2 實例20 3-(3-(6-(2-氟笨基)《比啶-3-基）丙基)咪唑啶-2,4-二酮，三氟乙酸
取100毫克(0.32毫莫耳）曱磺酸3-(6-(2-氟苯基)吼啶-3-基) 丙基S旨（由3-(6-(2-氣本基)°比咬-3-基)-丙烧-l-醉類似貫例12a) 10 之方法製備）與38.8毫克(0.39毫莫耳)咪唑啶-2,4-二酮類似實 例Id)之方法反應。產量：51毫克(37 %)。 MS : M+H+ = 314.2
15 實例21 1-(3-(6-(4-氣本基）σ比σ定-3-基）丙基)旅淀-2,6-二嗣’二鼠乙酸鹽
取136毫克(0.44毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)《比啶-3-基) 20 丙基酯與69.6毫克(0.61毫莫耳)哌啶-2,6-二酮類似實例Id)之 -101 · 1378095 方法反應。產量：77毫克(40 %)。 MS ： M+H+ = 327.2 實例22
5 3-(3-(6-(4-氟苯基)°比咬基）丙基)嗟嗤唆-2,4-二酮’二氟乙I 鹽
取136毫克(0.44毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基)β比啶_3_基) 1〇 丙基酯與61.8毫克(0.52毫莫耳)噻唑啶-2,4-二酮類似實例ld) 之方法反應。產量：53毫克(27 %)。 MS ： M+H+ = 331.2 實例23 •5 氟笨基)吡啶_3-基）丙基户丫咀-2-酮，三氟乙酸鹽
取100毫克(0.32毫莫耳）曱磺酸3-(6-(2-氟苯基)°比啶-3-基) 20 丙基酯（由3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基）丙烷-1·•醇類似實例12a) 之方法製備）與32.2毫克(0.45毫莫耳)吖咀-2-酮類似實例Id) C S ) -102- 1378095 之方法反應。產量：8毫克(5 %)。 MS ： M+H+ = 285.2 實例24 5 1-(3-(6-(4-氟笨基）吨啶-3-基）丙基)-1Η-η比啶-2-酮，三氟乙酸
取136毫克(0.44毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基比啶-3-基) 10 丙基酯與50.2毫克(0.52毫莫耳）1H-吡啶-2-酮類似實例Id)之 方法反應。產量：98毫克(52 %)。 MS ： M+H+ = 309.2 實例25 0I5 4-(3-(6-(4-氟笨基）吼啶-3-基）丙基)-4Η-[1，4]噻畊-3-酮，三氟 乙酸鹽
取136毫克(0.44毫莫耳）曱磺酸3-(6-(4-氟苯基户比啶-3-基) 20 丙基酯與60.7毫克(0.52毫莫耳)4H-[1，4]噻畊-3-酮類似實例 Id)之方法反應。產量：17毫克(9 %)。 MS ： M+H+ = 329.2 c S ) -103- 1378095 實例26 1-(2-(6-(2-氟笨基)咬咬-3_基氧）乙基)旅咬_2_嗣，三氣乙酸鹽
5 • a) (6_(2_氟笨基)°比啶-3-基氧）乙酸曱酉旨 从=氯蒙氣下，添加157.3毫克‘毫莫耳）氫化__ 物油懸浮液)至含62〇毫克(3.27亳莫耳XL氣苯基)如定冬醇 =25笔升DMF中。於室溫下攪摔6〇分鐘後，添加551 *毫 1〇克(3.6毫莫耳）漠乙酸甲酿，於室溫下擾拌反應混合物2小 時。濃縮後’加水，混合物經乙酸乙酉旨萃取。分離有機層，與 濃縮。產量：687毫克(8〇 。 MS ： M+H+ = 262.1 15 b)2-(6—(2-氟苯基)°比啶-3-基氧）乙醇 於氯蒙氣下’取675亳克(2.58毫莫耳)(6-(2-氟苯基)吼啶_ 3-基氧）乙酸曱醋與112 5毫克(517毫莫耳）氫蝴化鐘於毫 升THF中」於60〇c下攪拌2小時。冷卻後，混合物小心加水 水解，與濃縮，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，以水洗滌與 20 濃縮。產量：350亳克(58 %)。 MS : M+H+ =234.1 •104· C S ) 1378095 c) 曱磺酸2-(6-(2-氟苯基)吼啶-3-基氧）乙酯 於冷卻下滴加217.1毫克（1.89毫莫耳）曱磺醯氯至含340 毫克（1.46毫莫耳)2-(6<2-氟苯基)吼啶-3-基氧）乙醇與442.5毫 克(4.37毫莫耳）三乙基胺之25毫升二氯曱烷中。於室溫下7 5 小時後，以水萃取混合物，分離有機層，與濃縮。產量：394 毫克(87 %)。 MS ： M+H+ = 312.2 d) 1-(2-(6-(2-亂苯基）α比0定-3-基氧)-乙基）派11 定-2-嗣，二氣乙酸 〇 鹽 取100毫克(0.32毫莫耳）甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)《比啶-3-基 氧）乙酯與38.2毫克(0.38毫莫耳)哌啶-2-酮類似實例Id)之方 法反應。產量：15毫克（11 %)。 MS ： M+H+ = 315.1 5 實例27 1-(2-(6-(2-氟苯基户比啶-3-基氧）乙基）吖。旦-2-酮，三氟乙酸鹽
取100毫克(0.32毫莫耳）甲磺酸2-(6-(2-氟苯基)咐•啶-3-基 氧）乙酯與27.4毫克(0.38毫莫耳）吖咀-2-酮類似實例Id)之方 法反應。產量：4毫克(3 %)。 -105- 20 1378095 MS ： M+H+ = 287.1 實例28 1-(2-(6-(2-鼠苯基）α比咬-3-基乳）乙基)α比洛咬-2,5-二嗣’ ^鼠乙 5 酸鹽
取100毫克(0.32毫莫耳）曱磺酸2-(6-(2-氟苯基户比啶-3-基 氧）乙酯與38.2毫克(0.38毫莫耳）吡咯啶-2,5-二酮類似實例Id) 10 之方法反應。產量：52毫克(38 %)。 MS ： M+H+ = 315.1 實例29 > 3-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基)咪唑啶-2,4-二酮，三氟 15 乙酸鹽
取200毫克(0.92毫莫耳)2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮與74.7毫 克(0.92毫莫耳)硫代氰酸鈉，於乙醇中，於50°C下攪拌2小 20 時。添加165.5毫克(0.92毫莫耳)3-(2-胺基乙基)咪唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽與102.6毫克（1.01毫莫耳)三乙基胺，反應混合物 -106· 1378095 於50°C下攪拌9小時。濃縮後，加水，以乙酸乙酯萃取混合 物。分離有機層，與濃縮，殘質經製備性HPLC純化(RP18， 乙腈/水，含0.1%TFA)。產量：82毫克(20%)。 MS : M+H+ = 321.0 5 實例30 3-(2-(6-(2-氟笨基)吼啶-3-基氧）乙基)咪唑啶-2,4-二酮，三氟乙
酸鹽
0 10 取90毫克(0.29毫莫耳）曱磺酸2-(6-(2-氟苯基)吼啶-3-基 氧）乙酯與34.7毫克(0.35毫莫耳)咪唑啶-2,4-二酮類似實例Id) 之方法反應。產量：4毫克(3 %)。 MS : M+H+ = 316.2 實例31 242-(4-(4-氟笨基)噻唑-2-基胺基）乙基）異吲哚-1,3-二酮，三氟 乙酸鹽
-107- 20 1378095 a) (2-(4-(4-氟笨基)噻唑_2·基胺基）乙基)胺甲酸第三丁基酯 取2.5克（11.52毫莫耳)2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮與0.93克 (11.52毫莫耳)硫代氰酸鈉於乙醇中，於5〇〇c下攪拌2小時。 添加1.845克（11.52毫莫耳)(2-胺基乙基)胺曱酸第三丁基酯， -5 反應混合物於5〇0C下攪拌2小時。濃縮後，加水’混合物經 乙酸乙醋萃取。分離有機層，與濃縮。產量：3.04克(78 %)。 • b)N-(4-(4-氟笨基)噻唑_2_基）乙烷_丨，2_二胺，三氟乙酸鹽 取含996毫克(2.95毫莫耳)(2-(4-(4-氟笨基)噻唑_2·基胺 10基）乙基）胺甲睃第三丁基酯與5毫升90%三氟乙酸水溶液之混 合物於室溫下靜置4小時。濃縮後，殘質經製備性HpLC純化 (RP18，乙腈/水，含 〇 1%TFA)。產量：122 毫克(9 %)。 MS ： M+H+ = 238.1 15 c) 2-(2-(4-(4-氟苯基）噻唑-2-基胺基）乙基）異吲哚4,3-二酮， φ 三氟乙酸鹽 ’
取含54·3毫克(0.11毫莫耳)N_(4_(4·氟苯基)噻唑_2_基）乙 烷-1，2-二胺三氟乙酸鹽、35 4毫克（〇 35毫莫耳）三乙基胺、 17.3毫克(0.11毫莫耳)酞酸酐、5毫升甲苯與丨毫升DMF之 20 混合物回流加熱3小時。濃縮後，殘質經硫酸氫鈉水溶液(pH 5)與碳酸氫鈉溶液萃取，與濃縮，殘質經製備性Ηριχ純化 (RP18，乙腈/水，含 〇.1%丁FA)。產量：16 毫克(28%)。 MS : M+H+ = 368.1 -108· C S ) 1378095 (2 (5-(2-氟苯基）吡啶-2-基氧）乙基）吡咯啶·2•酮，三氟乙酸
)1 (2-(5-漠吼咬-:2-基氧）乙基)吼^各咬 10
15 吞2 45克（19笔莫耳)1(2經基乙基卜比1*各咬_2_酮與〇.83 =9毫莫耳)氫化鈉(55%礦物油中)於ι〇毫升丽ρ中於室 ^，1小時。添加3.0克(12.7毫莫耳)2 5_二漠。比啶，加 熱k合物至2小時。加水’混合物經乙酸乙自旨萃取。合 併之有機相脫水與濃縮。殘留之油狀物溶於鳩毫升第三丁基 曱，ϋ中，㈣之乙峻溶液處理。所得黏稠固體經傾析溶劑 而單離’ α 25%氫氧化納水溶液處理。產物經乙酸乙_萃取， 合併之有機相脫水與濃縮。產量：2 75克。 b) 1-(2-(5-(2-1苯基)^定_2_基氧）乙基)吼洛唆_2__，三氣乙 酸鹽 取88.3毫克(0.62毫莫耳)2_氟苯二經卿酸、ls〇毫克(〇 53 20毫莫耳）1-(2-(5_^d比咬-2-基氧）乙基）0比洛咬_2_酮、249毫克 (0.79毫莫耳)氫氧化鋇八水合物與2〇毫克肆(三苯基膦貌)纪溶 於10毫升1，2-二甲氧基乙燒與1〇毫升水中，加熱混合物至 -109- 1378095 80°C 5小時。蒸發溶劑，殘質溶於水中，以二氯曱烷萃取。合 併之有機相脫水與濃縮，殘質經製備性HPLC純化(RP18，乙 腈/水，含0.01%TFA)。產量：60毫克。 5 實例33 1- (2-(5-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）《比啶-2-基氧）乙基）《比咯啶- 2- 酮，三氟乙酸鹽
本化合物係類似實例32a)之方法，由500毫克(2.1毫莫 耳)2-(6-氯吼啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑與1-(2-羥基乙基)°比 咯啶-2-酮反應製得。產量：370毫克。
MS : M+H+ = 337 實例34 1-(2-(4-(4-氣苯基)°塞π坐-2-基胺基）乙基)°比洛β定-2,5-二嗣，二氣 乙酸鹽
-110- 1378095 a) (4-(4-氟苯基)噻唑_2-基胺基）乙酸甲酯 取14.5克(66.8毫莫耳)2-溴-1-(4-氟笨基）乙酮與5 42克 (66.8毫莫耳)硫代氰酸鈉於250毫升乙醇中，於5〇〇c下搜摔 3小時。添加含5·95克(66.8毫莫耳)胺基乙酸曱酯（由其鹽^鹽 5 製備)之25毫升乙醇，反應混合物於室溫下攪拌4小時，靜置 :一夜。濃縮後，添加水與乙酸乙酯至殘質中。分離有機層，以 水洗滌’脫水與濃縮。產量：8.6克(48 %)。 Φ MS ： M+H+ = 266.3 10 15 b)(第二丁氧基羰基-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)·胺基）乙酸曱酯 添加^360毫克(8.3毫莫耳）氫化鈉(55%礦物油懸浮液)至含 2克(7.5毫莫耳)(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙酸甲酯之25毫 升DMF中，於室溫下授拌混合物6〇分鐘。隨後，添曰加】8 I (8.3毫莫耳)二碳酸二-第三丁基酯，攪拌反應混合物2小時。 濃縮後’加水’混合物經乙紅g旨萃取。有機相濃縮，殘質經 層析法純化（矽膠’正庚烷/乙酸乙酯5 :丨）。產量· 4 真 (16 %)。 里•笔見 MS ： M+H+ = 367.2 20 c)(4-(4-氟苯基)噻唑_2_基H2_羥基乙基)_胺曱酸第三丁其酯 於氬蒙氣下，* 435毫克(1.18毫莫耳)(第三丁“_ (4-(4-氟苯基)噻唑_2_基)_胺基）乙酸曱酯與51 7毫克(2 毫莫 耳）氫爛化鐘於20毫升THF中，於歡下擾摔i小時。冷卻 後，混合物小心加水水解，抽吸濾出沉澱，添加水盥乙酸乙醋 -111- 1378095 至遽液中。分離有機層’以水洗條與濃縮。產量：273毫克(68 %)。 d) 曱續酸2-(第三丁氧基叛基氟苯基)售唾_2-基)胺基）乙 5 m 在冷卻下滴加98·7毫克(0·86毫莫耳）甲磺醯氣至含265毫 . 克(0.78毫莫耳)(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)_(2_羥基乙基)胺曱酸 鲁 第二丁基醋與237.7毫克(2.35宅莫耳)三乙基胺之25毫升二氯 曱烷中。於室溫下4小時後’混合物經水萃取，有機相濃縮。 10 產量：241毫克(74 %)。 e) 1-(2-(4-(4-氟苯基）°塞°坐-2-基胺基）乙基）。比洛。定_2,5_二_， 三氟乙酸鹽 添加23毫克(0.52毫莫耳）氫化鈉(55%礦物油懸浮液)至含 15 52.3毫克(0.52毫莫耳)°比咯啶·2,5-二酿j之5毫升DMF中，於 # 室溫下攪拌混合物6〇分鐘。隨後，添加丨〇〇毫克(0.24毫莫耳) 曱石頁酸2-(第二丁氧基羰基_(4_(4_氟苯基）噻唑_2_基)-胺基）乙 酯，攪拌反應混合物3小時。濃縮後，加水，混合物經乙酸乙 酯萃取。分離有機層，與濃縮，殘質經製備性HPLC純化 20 (RP18 ’ 乙腈/水，含 0.1%TFA)。產量：5 毫克(5 %)。 MS : M+H+ = 320.1 實例35 Ν_(2_(4·(4_氟苯基)逢嗤·2·基胺基）乙基）乙醯胺 -112. 1378095
取2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮與N-(2-胺基乙基）乙醯胺類似實 5 例31a)之方法反應。產量：65 %。 1 MS ： M+H+= 280.2 實例36 1-(2-(6-(4-氟苯基）吼啶-3-基氧）乙基)吼咯-2,5-二酮，三氟乙酸
，取80毫克(0.42毫莫耳)6-(4-氟苯基)°比啶-3-醇，61.2毫克 (0.43毫莫耳)1-(2-羥基乙基)《比洛-2,5-二酮與155.3毫克(0.59 15 毫莫耳)三苯基膦烷溶於20毫升THF。冷卻至0°C後，慢慢添 加含136.2毫克(0.59毫莫耳)偶氮二羧酸二-第三丁基酯之3毫 升THF。於室溫下攪拌混合物6小時，蒸發，以乙酸乙酯與稀 鹽酸處理。水層蒸發，經層析法純化(RP18，乙腈/水，含 0.1%TFA)。產量：17 毫克。 20 MS : M+H+= 313.1 •113- 1378095 實例37 2-(2仰-氟笨基)批3·基氧)乙基)異啊·^•二
•5
10 取谓毫克(2.64毫莫耳)6
5-硝基吡啶舆2_氟笑其-〜^鼠本基）比啶_3_醇（由2-溴_ 98/25920說明之方Γ羥製備；硝基係依據WO 酸鉀與而毫克(2.91毫莫耳)2_㈣夂H耳^ 於1〇毫升_中’於室溫下攪拌4小時。·:二1 與水處理。有機層蒸發，殘質經 篁.isy笔見。 MS ： M+H+ = 363.2
15 實例38 1-(2-(6-(4-氟苯基）吡啶-3-基氧）乙基）吡咯啶_2,5_二酮，三氟乙
2〇 取128.7毫克(0.58毫莫耳）曱磺酸2_(2,5_二氧代吡哈咬^ 基）乙酯與100毫克(0.53毫莫耳)6-(4-氟笨基)咕啶-3-醇類似實
< S •114· 1378095 例Id)之方法反應。產量：30毫克。 MS : M+H+ = 315.1 實例39 5 1-(2-(6-(4-亂苯基）π比咬-3-基氧）乙基1 Η-σ比咬-2-晒，二鼠乙 酸鹽
取100毫克（0.63毫莫耳）1-(2-氯乙基)-1Η-«比啶-2-酮與 10 100毫克(0.53毫莫耳)6-(4-氟苯基)吼啶-3-醇類似實例Id)之方 法反應。產量：11毫克。 MS : M+H+ = 311.1 實例40
1-(2-(4-(4-氣苯基）D塞β坐-2-基胺基）乙基）σ米。坐0定-2-嗣’二氣乙 酸鹽
a) 1-(4-鼠苯基)-2-硫代亂酿基乙綱 20 取10克(46毫莫耳)2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮與3.74克(46 毫莫耳)硫代氰酸鈉，於80毫升乙醇中，於50°C下攪拌2小 < S ) -115- 1378095 時。加水後，經過濾分離固體，洗蘇與乾燥。產量：8.96克。 MS : M+H+ = 196.2 b) 1-(2-(4-(4-氟苯基）噻唑-2-基胺基）乙基）咪唑啶-2-酮，三氟 乙酸鹽 取65.8毫克(0.5毫莫耳）1-(4-氟苯基)-2-硫代氰醯基乙酮 _ 與99.5毫克(0.5毫莫耳）1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮於5毫升 ί 乙醇中，於50°C下攪拌4小時。蒸發溶劑，殘質經層析法純 化(RP18，乙腈/水，含0.1%TFA)。產量：17毫克。 10 MS ： M+H+ = 307.1 實例41 4-氯-N-(2-(4-(4-氟苯基）噻唑-2-基胺基）乙基）苯醯胺，.三氟乙 酸鹽
本化合物係類似實例40b)之方法製備。產量：30毫克。 MS : M+H+ = 376.1 20 實例42 4-胺基呋咱-3-羧酸(2-(4-(4-氟苯基）噻唑-2-基胺基）乙基）醯 胺，三氟乙酸鹽 -116- 1378095
本化合物係類似實例40b)之方法製備。產量：54毫克。 MS ： M+H+ = 349.1 實例43 N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基）異菸醯胺，三氟乙酸鹽 Η
10 本化合物係類似實例40b)之方法製備。產量：52毫克。 MS : M+H+ = 343.1 實例44 15 3-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基)咪唑啶-2,4-二酮，鹽酸鹽 Η
取100毫克(0.32毫莫耳）曱磺酸2-(6-(4-氟苯基户比啶-3-基 20 氧）乙酯與35.4毫克(0.35毫莫耳)咪唑啶-2,4-二酮類似實例Id) C S ) •117- 之方法反應。鹽酸鹽製法位 產量：5δ毫克。 係由產物溶於鹽酸中，並冷凍乾燥 MS : Μ+Η+ = 316.1 5 實例45 N-(2_(6-(2-氟苯基）〇比咬_3甘、 酸鹽 疋·^基虱）乙基）乙醯胺，三氟乙
a) 2-(6-(2-氟苯基)D岭3_基氧）乙基胺 取189毫克(0.52毫莫耳乂2 〇 μ > — 乙基)異啊-U·二= 基氧） 一 236氅克(4.72 t莫耳)肼水合物(24〇/ 於10毫升乙醇中，於回流下# 所.t L下撹拌7小日寸。冷卻後，濾出殘 貝’洗條與乾燥。產量：165毫克。 15 MS : M+H+ = 233.3 b) N-(2-(6-(2_氟苯基)n比咬_3_基氧)乙基）乙醯胺，三氣乙酸鹽 取59.9毫克(〇.26毫莫耳)2_(6_(2_氟苯基)π比咬_3·基氧）乙 基胺與52.2毫克(G.52毫莫耳)三乙基胺於5毫升二氣曱烧中， 於室溫下授拌。慢慢添加316毫克(G 31毫莫耳）乙酸酐。授摔 混合物4小時，以水洗滌’蒸發，經層析法純化⑽18，乙 水，含0.1°/〇TFA)。產量：17亳克。 MS · M+H+ = 275.1 -118- < S ) 20 1378095 實例46 3-(3-(6-(4-氟笨基）吼啶-3-基）丙基)-5,5-二曱基咪唑啶-2,4-二 酮，三氟乙酸鹽 Φ
取69毫克(0.226毫莫耳）甲磺酸3-(6-(4-氟苯基)啦啶-3-基) 丙基酯與43.44毫克(0.339毫莫耳)5,5-二曱基咪唑啶-2,4-二 酮，於2.7毫克(0.34毫莫耳）氫化鋰之存在下，類似實例Id) 10 之方法反應。產量：37毫克。 MS ： M+H+ = 342.12 , 實例47 N-(2-(6-(2-氟苯基）吼啶-3-基氧）乙基）苯醯胺，三氟乙酸鹽 15
取28.9毫克(0.24毫莫耳）苯曱酸、49.9毫克(0.21毫莫 耳)2-(6-(2-氟笨基）《比啶-3-基氧）乙基胺、89.9毫克(0.27毫莫 20 耳)N,N，N’，N’-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）脲鑌六氟磷酸
(S -119- 鹽與65.2毫克(0.64毫莫耳）二r A ^ 〇 r ± 、斗乙基胺於8毫升DMF中，於室 酿下攪拌2小時，於4〇〇c y、至 乙酸乙酿與水處理。分離有妙，發排除溶劑，殘質經 水，含cu%TFA)。產量：27 ^克f層析法純化(難，乙腈/ 5 MS ： M+H+ = 337.1 實例48
環丙烷羧酸(2-(6-(2-氟苯基)吡啶·3 •基氧）乙基）醯胺，三氟乙酸
10 …取2〇.36毫克((U4毫莫耳)環兩院叛酸與沾％毫克(0.21 毫莫耳)2-(6-(2-氣苯基)η比咬_3_基氧）乙基胺類似實例47之方 法反應。產量：15毫克。 _5 MS ： M+H+ = 301.2 實例49 H3-(6-(4_氣苯基)n比啶_3·基)丙基)π号唑啶_2_嗣，彡氣乙酸藥
本化合物係類似實例12b)之方法製備。產量：22毫克 -120- 1378095 ms : m+h、301 0 實例50 1-(2-(6-(3-氯·4 一 5 三氟乙酸鹽
氟苯基)°比咬_3-基氧）乙基)吧口各咬-2,5-二酮
10 Ι5 取10克(58毫莫耳)3·經基各漠^比咬溶於4 ==莫:)氣化鈉(_物油懸浮峨理。於室溫 下稅拌1】時後，添加2〇毫克4二甲基胺基 =克⑽毫莫耳）甲確酸2_(2,5•二氧代鱗疋：= =5: 3小時。隨後，蒸發溶劑，殘二 甲乂认乙酉曰卒取4次。合併之有機相脫水與蒸發至乾 邊之物質經層析法純化(石夕膠，二氯甲烧/曱醇98 ， 製備性HPLC(RP18，乙腈/水，含01%TFA)，產生1〇 8 標題化合物。 b) 1-(2-(6-(3-氣-4-氟苯基）吡啶_3_基氧）乙基）吡咯啶_2,5_二 酮’三氟乙酸鹽 ’ 取150毫克(0.5亳莫耳）^(2-(6-溴η比啶_3_基氧）乙基)n比咯 啶-2,5-二酮、96毫克(0.55毫莫耳)3_氯氟苯基二羥硼酸與 152宅克(〇.5毫莫耳）氟化铯於氬蒙氣下，溶於5亳升含2份無 •121- 1378095 水1，2-二曱氧基乙烷與1份無水曱醇混合物中，以34.2毫克 (0.09毫莫耳）肆（三苯基膦烷）鈀處理。混合物於微波反應爐 (Smith Synthesizer，Personal Chemistry)中，於 150oC 下加熱 3分鐘’蒸發溶劑，殘質溶於2〇毫升乙酸乙酯。溶液經碳酸氫 5 鈉溶液萃取一次，脫水與蒸發至乾。殘留之物質經製備性 HPLC純化(RP18 ’乙腈/水，含〇.i〇/〇TFA)。產量：42毫克 • (24 %) 〇 # 1H-NMR(D6-DMSO) ： 6(ppm) = 2.65(s, 4 H), 3.75(m, 2 Η), 4.25(m, 2 H), 7.48(m, 2 Η), 7.50 - 7.65(m, 1 H), 7.98(m, 1 Η), 10 8 05(m，1 H)，8.22(d，1 H), 8.33(s，1 H)。 MS : M+H+ = 349 HPLC滯留時間：1.72分鐘（方法HPLC A)。 依據實例50說明之方法，由如式r5〇_B(〇H)2之各二羥硼 酸替代步驟b)使用之3-氣-4-氟苯基二羥硼酸，製備實例51至 15 87之1_(2-(6-r5〇-d比啶·3_基氧）乙基)吼咯咬_2,5_二酮，其係式 • Ie中芳香系或雜芳香系基團R50如表1說明之化合物
實例51至87之化合物係製得其三氟乙酸鹽型。所製得化 合物之名稱係由式Ie化合物之通稱名稱卜(2_(6_R5〇_吡啶基 ^乙基^叫咬_2,5_二_ ’依據表1戶斤* r50之定義，置換ς 才曰疋R之名稱，可視需要依據命名規則修飾而得。例如：實 -122- 1378095 例51中，R5G為6-氟吡啶-3-基，所製得式If化合物
•5 之名稱即為1-(2-(6-(6-氣-基)n比咬-3-基氧）乙基)D比洛咬-2,5-二酮，三氟乙酸鹽，亦稱為1-(2-(6’-氟-[2,3]聯吡啶-5-基 氧）乙基）吡咯啶-2,5-二酮，三氟乙酸鹽或1-(2-(6'-氟-[2,3’-聯 吡啶]-5-基氧）乙基）°比咯啶-2,5-二酮，三氟乙酸鹽，及實例60 中，所製得式Ig為1-(2-(6-(2,3-二氯苯基)吼啶-3-基氧)）乙基) 10 吡咯啶-2,5-二酮，三氟乙酸鹽，及實例64中，所製得化合物 為1-(2-(6-(3-氰基苯基)》比啶-3-基氧)）乙基)吼咯啶-2,5-二酮， 三氟乙酸鹽，其亦可稱為3-(5-(2-(2,5-二氧代吡咯啶-1-基）乙 氧基)吡啶-2-基）苯基氰，三氟乙酸鹽。表1所示HPLC滯留時 ® 間結果係依方法HPLC A測定。 15 表1.式Ie實例化合物 實例編號 R50 MS HPLC滯留時間 M+H+ (分鐘） 51 6-氟此啶-3-基 316 1.45 52 4-甲基噻吩-2-基 317 1.64 -123- 1378095
實例編號 R50 MS Μ+ίΓ HPLC滯留時間 (分鐘） 53 3,4,5-三氟苯基 351 1.77 54 3-三氤曱氧基苯基 381 1.77 55 2-三氤曱氧基苯基 381 1.66 56 6-曱乳基D比咬-3-基 328 1.38 57 0比咬-3-基 298 0.61 58 啥琳-8-基 348 1.32 59 4-三氤曱氧基笨基 381 60 2,3-二氣苯基 365 1.75 61 2,4-二氣苯基 333 1.66 62 3,4-二曱氧基苯基 357 1.38 63 4-氰基苯基 322 1.66 64 3-氰基苯基 322 1.65 65 奈-2-基 347 1.70 66 备-1-基 347 1.57 67 3-乙醯基胺基苯基 354 1.33 68 2-三氤甲基苯基 365 1.69 69 4-三氤曱基苯基 365 1.81 70 3,5-二氯苯基 365 1.87 -124 1378095
實例編號 R50 MS HPLC滯留時間 (分鐘） 71 3-三氟曱基苯基 365 1.75 72 4-曱基續酿基胺基苯基 390 1.29 73 3,4-二氟苯基 333 1.74 74 3,5-二氟苯基 333 1.78 75 4-第三丁基苯基 353 1.72 76 4-乙氧基苯基 341 1.53 77 2-氣α比咬-3-基 316 1.43 78 2,5-二氟苯基 333 79 4-二甲基胺基苯基 340 1.32 80 3-氣ath咬-4-基 332 1.39 81 3-甲基磺醯基胺基苯基 390 1.32 82 5-鼠基B塞吩-2-基 328 1.70 83 3,5-二曱基異啐唑-4-基 316 1.26 84 3-亂°比咬-4-基 316 85 4-氟-2-甲基苯基 329 1.37 86 4-氟-3-甲基苯基 329 1.36 87 °密。定-5-基 299 0.96 式Ie化合物之1H-NMR數據樣本(於D6-DMSO中測定）： -125- 實例 60 : δ(ρριη) = 2.65(s，4 H)，3.75(m，2 H)，4 25(m，2 h) ^45(m, 1 H), 7.5(m, 2 H), 7.64(d, 1 H), 7.68(m, 1 H), 8,34(s, 1H)。 73 ： 6(ppm) = 2.65(s, 4 H), 3.75(m, 2 H), 4.25(m, 2 H) 7 45-7.55(m, 2 H), 7.38(m, 1 H), 7.96(d, 1 H), 8.06(m, 1 H) 8,3〇(s，1 H)。 ’ 貝例 86 . δ(ρρπι) = 2.28(s，3 H) 2.65(s, 4 H)，3.78(m，2 Η) 4 22(m, 2 H), 7.20(t, 1 H), 7.46(d, 1 H), 7.83(m, 1 H), 7.90(d] 1 H)，7.94(m，1 H)，8.30(s, 1 H)。 生物活性測定法 A) eNOS轉錄作用活化法 eNOS轉錄作用活化法之測定法詳細說明於u等人之，，加 強人類内皮氧化氮合成酶基因之轉錄作用之蛋白質激酶c以與/ 或ε之活化作用（Activation of pr〇tein他咖c離a epsilon enhances transcription of the human endothelial oxide synthase gene", Mol· Pharmacol. 53(1998) 630。簡言之，選 殖eNOS基因之起始密碼子5,之一段長3 5kB之片段，定序並 選殖至營火蟲登光素扭表現質體中，利用報導子基因活性監控 eNOS發動子之活化作用。採用穩定轉感染及表現此發動子_報 導子構築體之人類内皮細胞株進行化合物試驗。細胞與化合物 培養18小時。 所有化合物均溶於無菌二甲亞颯(DMSO)中。使完全培養 基之最終濃度為〇.5%DMSO。採用標準螢光素酶分析系統 1378095 (Promega，Cat. No. E150) ’根據製造商之指示，測定此等細胞 中誘發報導子基因表現程度。由與化合物培養之細胞所誘發之 螢光素酶與彼等僅與溶劑培養之細胞比較。由這兩種活性之比 例（誘發轉錄比例，TIR)以化合物濃度為函數作圖。典型地， TIR值始自比例為i之低濃度，表示無化合物效應，並向上延 伸至最高TIR值TIR(max) ’表示eNOS轉錄作用提高。作圖 決定誘發轉錄作用比例以化合物濃度為函數之Ec5〇。
10 15
20 依上述分析法測定許多種本發明化合物，並發現其可提 高蛋白質轉錄作用。通常，試驗化合物之Ec5〇值小於約5〇 μΜ。較佳化合物（包括例如：實例7、17、34、64、66)之ECm值為約5 μΜ至約〇.5μΜ。更佳化合物（包括例如：實例 18、25、50 '52、86)之 EC5〇 值小於約 〇.5 μΜ。 、 於第二種以檢測eNOS蛋白質為主之分析法中證實化合物 對eNOS-轉錄作用之效應。依據標準製程單離及培養原生I類 臍靜脈索内皮細胞(HUVEC)。取融合細胞與化合物培養18小 時，利用定量性西方墨點分析法測定其對eN〇s蛋白質表現之 效應。培養化合物後，以含1〇mM TrisHci，pH 8〇、 1%SDS與蛋白酶抑制劑之冰冷卻之溶胞緩衝液溶解肋vEC。 取溶胞液經標準變性聚丙烯基醯胺凝膠電泳法分析，並點黑在 墙基纖維錢上。利用專—性—級單株抗體（英_導實驗室 (Transduction Laboratories，UK))與標記鹼性磷酸酶之二級抗 體(Jackson Labs)，可檢視到專一性eN〇s蛋白 佑二 化學螢光檢測法定量^ 〃 依據
•127· 1378095 式I與la化合物之效應亦可在下列動物模式中探討(依據 德國動物保護法及美國國家衛生研究所之實驗室動物照護與使 用規則（the Guide for the Care 與 Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health)中有關實驗動物使用規 5 定進行動物實驗。 Μ 動物與處理法(實驗B-D)
使用ApoE與eNOS缺陷小鼠(C57BL/6J背景，Jacks〇n 實驗室(Bar Harbor，Me))，所有動物均為1〇至12週大，體重 10 22至28克。手術前3天，分成4組(ap〇E對照組，n=1〇至 12 ; apoE試驗化合物組，η=ι〇至12 ; eN〇s對照組’ η=ι〇至 12 ; eNOS試驗化合物組，n=10至12)，其接受標準老鼠飼料 (含4%脂肪與0.001%膽固醇；在下列試驗設計中作為安慰劑 ，)或標準老鼠飼料+試驗化合物（1〇或3〇毫克/公斤/天口服劑 量）。 B)剔除ApoE之小鼠之抗高血壓效應 (visltech Systemss Apexj Nc)^* 乳之血壓。由接受試驗化合物處理之AP〇E缺陷小息盥 2〇 eNOS缺陷小鼠之血壓與接受安慰劑處理所得結果比較。” c)新内膜形成與動脈粥樣硬化形成之抑制作用（股動脈扣
-128- < S 1378095
ApoE缺陷小鼠接受各化合物(飼料中添加ι〇毫克/公斤/ 天）3天後，經腹膜内注射戊巴比妥（60毫克/公斤）麻醉動物， 然後肌内注射賽拉畊(xylazin)(2毫克/公斤），將扣環依Moroi 等人之說明繞在股動脈上(j Clin. Invest. 101(1998) 1225)。簡 ·5 έ之’切開露出股動脈。取一個由PE 50管製造之未閉鎖之 ' 2.0宅米聚乙烯扣環（内直徑0 56毫米，外直徑0 965毫米 (Becton Dickinson，Mountain View，Ca))繞在動脈上，以兩條 參 7_〇縫線固定。自周邊組織中單離出右股動脈，但不放置扣 環。手術後’持續使用各化合物處理14天。然後殺死動物。 1 〇 取出主動脈，利用西方墨點定量法測定血管eN〇s表現。收集 兩條股動脈，以福馬林固定，包埋在石蠟中，自左股動脈之加 扣環部份與右股動脈相應部位切出20個橫切面（1〇微米）。切 片經標準蘇木精與伊紅染色。採用影像分析電腦程式（英國劍 橋萊卡影像系統 LeicaQWin(Leica lmaging Systems， 15 Cambridge，gb))分析外形。測定各管腔、新生内膜與血管中 • 層之橫切面面積。因此，新生内膜之定義為管腔與内彈性層之 間面積管中層之定義為内與外彈性層之間面積。新生^膜 面積與血管中層面積之比例以新生内膜/血管中層比例表示。 由化合物處理組結果與安慰劑組結果比較。 20 D)於慢性處理中對動脈硬化斑形成作用之預防 狀由ApoE缺陷小鼠接受含各化合物之飼料處理16週最 2殺死。取出各小鼠之主動脈，於福馬林中固^，包埋在石壤 經由主動脈（自動脈弓至隔膜）中所形成脂肪鶴，測定斑 -129- < S ) 1378095 形成’並利用油紅〇染色法分析。本實驗利用股動脈定量各化 合物對企管eNOS表現之影響。由化合物處理組所得結果與安 慰劑組結果比較。 5 D)改善罹病之ApoE缺陷小鼠之冠狀動脈功能 本實驗使用年老之雄性野生型C57BL/6J小鼠（Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)與 6 個月大之體重 28 至 36 克 . apoE 缺陷小鼠（C57BL/6J 背景（Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me))。小鼠分成 3 組（C57BL/6J，n=8 ; apoE 對照 1〇 組’ n=8 ; apoE各化合物處理組，n=8)，其接受標準老鼠飼料 (含4%脂肪與0.001%膽固醇）或標準老鼠飼料+試驗化合物(3〇 毫克/公斤/天口服劑量）》使用戊巴比妥鈉（1〇〇毫克/公斤i.p.) 麻醉小鼠，迅速取出心臟，置於冰冷之灌流緩衝液中。在主動 脈上插導管，連接灌流裝置(德國佛萊堡（Freiburg)Hugo Sachs 15 Electronics公司），立即以恆定灌流壓力60 mm Hg啟動。以 > 逆行方式對心臟灌流改良式克氏(Krebs)碳酸氫鹽緩衝液（已先 經95%〇2與5%C02平衡，並維持37.50C)。經由肺靜脈斜向 插入小管（PE 50)至左心室中，通過心室壁拉出，以有凹槽末 端固定在心尖，連接尖端-微測壓器（Millar 1.4 French)。通過 20 相同肺靜脈’在左心房中插入導管，以恆定預載壓力10 mm Hg與後載壓力60 mm Hg啟動心臟工作模式。使用超音波流 量探針(HSE/Transonic Systems Inc.)連續測定主動脈外流量與 心房内流量。由心房流量與主動脈流量之間差異計算冠狀動脈 流量。所有血液動力數據均在取樣速率1000 Hz下數據化，以 -130- 1378095 PC使用特定軟體記錄(HEM，Notocord)。 使心臟穩定30分鐘。所有功能性血液動力學數據均於穩 定態期間及承載體積及壓力時測定。左心室功能曲線係在變化 預載壓力下構成。製作預載曲線時，後載設定在60 mm Hg， 5 在5至25 mm Hg之間，每段調整5 mm Hg設定預載。使心 臟穩定在承載壓力與體積之間之底線條件下。
-131 -

Claims (1)

  1. 十、申請專利範圍
    專利申請案第95122876¾ ROC Patent Appln. No. 95122876 修正後無釗線之中文申請專利範团中文冬一附件(二) Amended Claims in Chinese — Encl.dO (民國丨01年5月4曰送呈） (Submitted on May 4,2012) ϊ· 一種式I化合物，
    5
    其中 A 係選自：-CH2-CH2-CH2-與 _y_CH2_CH2·，其中所有 CH2基團均可經一個或多個相同或相異取代基“取 代，且其中Υ係選自：〇、S與NR〗i，& Y與基團 Wiaf LJL· . ^ Het為吼唆二基或嗟哇二基，其均可經一個或多個相 相異取代基R5取代； / X 係選自：一直接鍵結； R1與R2與其所附接之N-C〇基團共同形成4_員至他 環狀或雙環狀、飽和或不飽和環，其中除了包含作為 N-CO基團中一部份之環氮原子外，尚可包含一或二 個選自下列之相同或相異雜環組員：N、N 12 — S、S〇與SO"但其限制條件為兩個來自〇、S、S〇 與S〇2系列之環組員不可在相鄰環位置，其中由…與 R2與其所附接之Ν·〇)基團共同形成之環可經一個^或 多個相同或相異取代基R8取代； R3係選自：苯基、萘基與雜芳基，其均可經一個或多個 選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（c]_c士燒 132 20 1378095 5
    10 15
    基、（C「C4)-烷基氧-(CVC2)-烷基-、OH、（CrCO-烷 基氧(其可經一個或多個氟原子取代）、（CrCz)·伸烷二 氧基(其可經一個或多個氟原子取代）、（CrC4)-烷基氫 硫基、NH2、（CrC4)-烷基胺基、二((CrC4)-烷基）胺 基、（(Q-CO-烷基)-CONH-、二((CrC4)-烷基)胺基羰 基·、（(CVCO-烷基）胺基羰基-、（(CVQ)-烷基氧）羰 基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NS02-與(Cr C4)_烧基·δ〇2-， R4係選自：（CrC4)-烷基與氟； R5係選自：鹵素、（CVQ)-烷基、（CrC4)-烷基氧-(C!-C2)-烧基_、OH、（C^-CO-烧基氧（其可經一個或多個i 原子取代）、（CrC4)-烷基氫硫基、NH2、（CrQ)-烷基 胺基、二((CVQ)-烷基)胺基、（(CVCO-烷基)-CONH· 、二((CrQ)-烷基)胺基羰基-、（((VCO-烷基）胺基羰 基_、（(C1-C4)-烧基氧)幾基_、COOH、CONH2、CF3 與(Ci-C4)-炫基-S〇2-; R8係選自：鹵素、（CVQ)-烷基、（C3-C7)·環烷基-CnH2n-、苯基-CnHzn-、雜芳基-CnH2n-、（C〗-C4)-烷基氧-(C,-C2)-烧基_、OH、氧代基、（Ci-C。-院基氧(其可經一個 或多個氟原子取代）、（G-C2)-伸烧二氧基（其可經一個 或多個氟原子取代）、（CrC4)-烧基氫硫基、NH2、（(：「 C4)-烷基胺基、二（(CVQ)-院基）胺基、（(q-Q)-烧 基)-CONH-、二((C「C4)-烷基）胺基幾基_、（(C]_C4)_ 烷基)胺基羰基-、（((：「(：4)-烷基氧）羰基-、c〇〇H、 133 20 1378095 conh2、CN、cf3、h2nso2-與(Cl_c4)·烧基·s〇2·， 其中所有苯基與雜芳基可分別獨立經一個或多個4自 下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（Ci_C4)燒A、 CF3與(CVC4)-烷基氧； 〜上 5 R 係選自.氮及(C1-C4)-院基； R 係選自·氯及(C1-C4)-燒基；
    10 雜芳基為5-員或6-員單環狀芳香系基團，其中包含1、2 或3個選自下列之相同或相異雜環組員：n、〇3_s ; η為〇、1或2，其中所有數字η分別獨立且可相同或相 異； 其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之 混合物’或其生理上可接受之鹽； 但其2限制條件為若基團R3_x_Het為如下式基團時，基園_ 15
    N(R2)_C0-RI不可同時為未經取代之2-氧代吡咯啶-1-基或 未經取代之2-氧代咪唑啉_丨_基
    其中利用該基團連結基團A之鍵結以始自吡啶環2-位置之 直線表不，且其中R90係選自：咪唑-1-基、異呤唑-5-基、 異嘆"坐卜5-基、1，2,4-三哇-1-基、如井_2-基與口比嗓-3-基， 其均可經(C丨-c：4)-烷基取代，且均可於吡啶環上經至多四個 選自下列之取代基取代：（CrC4)-烷基、（CrC4)-烷基氧與 134 1378095 5
    鹵素； 且其限制條件為基團_N(R2)_C0_R1不可為如下式二氧 代異吲哚-2-基 〇 ——N Ο 其中利用該基團連結基團A之鍵結以始自氮原子之直線表 示0
    10 % 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中 R 係選自：苯基、萘基、α比咬基、密咬基、異4 β坐基與 硫苯基，其均可經一個或多個選自下列之相同或相異 取代基取代：鹵素、（cvcu)-烷基、（CVC4)-烷基氧-(Q-Q)-烷基-、（CrC4)-烷基氧（其可經一個或多個氟 原子取代）、（CVQ)-烷基氫硫基、（CVQ)-烷基胺基、 二((q-Q)-烷基)胺基、CONH2、CN、CF3 與(CrC4)-烧基-S〇2_ ; 或其生理上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 R3為苯基，其可經一個或多個選自下列之相同或相異取 代基取代：鹵素、（C!-C4)-烧基、（Ci-Q)-燒基氧-(ci_ C2)-烧基-、（C1-C4)-烧基氧（其可經一個或多個氣原子 135 20 1378095 取代）、（CrC4)-烷基氫硫基、（Crc4)_烷基胺基、二 ((C〗-C4)-烷基)胺基、c〇nh2、CN、CF3 與(Ci-CO-烷 基-SC^ ; 或其生理上可接受之鹽。 5 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Α 係選自：-CH2-CH2-CH2-與-Y-CH2-CH2-，其中 Y 係 φ 選自：0與NH且Y與基團Het鍵結； Het係選自：吼咬二基或嗔唾二基，其均可經一個或多個 10 相同或相異取代基R5取代； X 係選自：一直接鍵結； R1與R2與其所附接之N-CO基團共同形成飽和或不飽和單 環狀4-員至7-員環，其中除了作為N_c〇基團一部份 之環氮原子外，尚可另包含一個選自下列之雜環組 15 員：NRl2、〇與S，其中由R1與R2與其所附接之N- % CO基團共同形成之環可經一個或多個相同或相異取代 基R8取代； r3為苯基，其可經一個或多個選自下列之相同或相異取 2〇 代基取代：自素、（C1-C4)-燒基、（Crc4)-炫基氧-(Cr C2)-烷基-、（CrC4)-院基氧（其可經—個或多個氟原子 取代）、（CrQ)-烷基氫硫基、（Ci_c4)_烷基胺基、二 ((CVC4)-院基)胺基、CONH2、CN、CF3 與(CVC4)-炫 基-S〇2-， 136 1378095 R5係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（crc4)-烷基氧-(C「 c2)-烧基-、OH、（C]-C4)-烧基氧(其可經一個或多個氟 原子取代）、（CVQ)-烷基氫硫基、nh2、（c「c4)-烷基 胺基、二((C】-C4)-燒基）胺基、（(Ci_C4)·院基)_C0NH_ 5 、C0NH2、CF3 與(CVC4)-炫基-S02-; R8係選自〔（Ci-C4)·烷基與氧代基； R12係選自：Η與(C丨-C小烷基_ ; Φ 或其生理上可接受之鹽。 10 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Α 係選自：-CH2-CH2-CH2-與-Y-CH2-CH2-，其中 Υ 係 選自：Ο與NH且Y與基團Het鍵結； Het為吡啶二基或噻唑二基，其均可經一個或多個相同或 相異取代基R5取代； 15 X * 為一直接鍵結； • Rl與R2與其所附接之N-CO基團共同形成飽和或不飽和單 環狀4·員至7-員環’其中除了作為N-CO基團一部份 之環氮原子外，尚可另包含一個選自下列之雜環組 2〇 員：NR12、〇與S，其中由R1與R2與其所附接之N· C〇基團共同形成之環可經一個或多個相同或相異取代 基R8取代； R3 ^ 為笨基，其可經一個或多個選自下列之相同或相異取 代基取代：鹵素、（CrC4)-烷基、（CrQ)-烷基氧-(C,-C2)-燒基-、（c^-C4)-炫基氧（其可經一個或多個氣原子 137 1378095 取代）、（CrC4)-烧基氫硫基、（CrC4)j基胺基、二 ((Ci-C)烧基)胺基、CONH2、CN、CF3 與(C「C4)_烧 基-S〇2_， R係選自：鹵素、（C「C4)_烷基、（CVcu)-烷基氧-(c,-C1 2 3 4 5)-烷基-、OH、（CVC4)-烧基氧(其可經一個或多個氟 原子取代）、（C1-C4)-烧基氣硫基、NH2、（C1-C4)-烧基 胺基、二((Ci-Q)-烷基）胺基、（(Cl_c4)_烷基)_c〇nh-、CONH2、CF3 與(CVC4)-烧基-S〇2-; R 係選自：（C1-C4)·院基與氧代基； R6係選自：Η與(CVC4)-烷基 或其生理上可接受之鹽。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Het為51比啶二 基’其可經一個或多個相同或相異取代基R5取代； 或其生理上可接受之鹽。 138 1 根據申请專利範圍第1項之化合物，其係選自： 1-(3-(6-(2-氟笨基户比啶_3-基）丙基)_ih-吡啶-2-酮， 1-(3-(6-(2-氟苯基)〇比咬-3-基）丙基)派咬_2_銅， 2 心(3_(6·苯基吡啶冬基）丙基)硫嗎啉-3-酮， 3 1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶_3_基）丙基）吡咯啶_2_酮， 4 1-(3-(6-(2-氟笨基)〇比啶_3_基）丙基)哌咬_2,6_二酮’ 5 1 (3-(6-(2-氟苯基)π比。定_3-基）丙基）〇丫畔_2-_， 6 4-(3-(6-(2-氯苯基)。比咬_3_基）丙基)硫嗎琳-3-酮， 1378095 5
    4-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基）丙基)硫嗎啉-3-酮， 4-(3-(6-(2-氣苯基)σ比咬-3-基）丙基)硫嗎淋-3-嗣’ 1-(3·(6-(2_鼠苯基)°比咬-3 -基）丙基)°比洛咬-2,5-二嗣， 3-(3-(6-(2-鼠苯基)°比咬-3-基）丙基)°塞°坐咬-2,4-二晒’ 1-(3-(6-(4-鼠苯基）°比咬-3-基）丙基）σ比鳴嗣， 1-(3-(6-(4-鼠苯基)σ比咬-3-基）丙基）ntb洛咬-2,5-二嗣， 3- (3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基）丙基.)咪唑啶-2,4-二酮， 1-(3-(6-(4-氣苯基）σ比咬-3·基）丙基）°丫σ旦-2·嗣， 1-(3-(6-(4-氣苯基）σ比咬-3-基）丙基）略>咬_2_嗣， 1-(3-(6-(4-鼠苯基)σ比咬-3-基）丙基）σ丫畔-2-酿], 4- (3-(6-(2_氟苯基)吼啶-3-基）丙基)-4Η-[1，4]噻畊-3-酮， 3-(3-(6-(2-氣苯基比咬_3 -基）丙基)味σ坐咬·2,4 -二晒， 1-(3-(6-(4-亂苯基）π比咬-3·基）丙基）嘛> 咬_-2,6-二嗣， 3- (3-(6-(4-鼠苯基)17比咬-3-基）丙基)11 塞0坐咬-2,4-二嗣， 1-(3-(6-(2-氣苯基）0比咬_3-基）丙基）°丫 °旦-2-銅， 1-(3-(6-(4-氟苯基)吼啶-3-基）丙基)-1Η-扯啶-2-酮， 4- (3-(6-(4-氟苯基;Kb 啶-3-基）丙基)-4Η-[1，4]噻畊 _3_ 酮， 1-(2-(6-(2-氣苯基）σ比咬-3-基氧）乙基)痕咬-2-嗣’ 1-(2-(6-(2-氟苯基)吼啶-3-基氧）乙基）吖哩-2-酮， 1-(2-(6-(2-鼠苯基）°比咬-3-基乳）乙基）σ比洛咬-2,5-二銅’ 3-(2-(4-(4_氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基)咪唑啶·2,4-二酮， 3-(2-(6-(2-氟笨基)吼啶-3-基氧）乙基)咪唑啶-2,4-二酮， 1-(2-(5-(2 -鼠苯基）°比°定-2-基乳）乙基）σ比洛咬-2_嗣， 1-(2-(4-(4 -氣本基）°塞σ坐-2-基胺基）乙基）ρ比洛咬-2,5 -二S同， 139 20 137.8095 1-(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯-2,5-二酮， ^(2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯啶_2,5·二酮， 1 -(2-(6-(4-氟苯基)0比咬-3-基氧）乙基比咬-2-綱， 1-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺基）乙基)咪唑啶_2·鲷， 5 3-(2_(6-(4·氟苯基)°比啶基氧）乙基米唑啶-2,4-二_ , 3-(3-(6-(4-氟苯基)°比啶-3-基）丙基)-5,5-二曱基咪唑咳_2 4- 二酮， I 3-(3-(6-(4-氟苯基)°比咬-3-基）丙基)π号峻咬_2_酮， 1-(2_(6_(3·氯_4_氟苯基）°比咬_3·基氧）乙基）。比略咬5-二 10 酮， 1-(2_(6_(6-氟°比咬·3_基）°比咬基氧）乙基）σ比略咬_2,5_二 _， 1-(2-(6-(4-甲基嗟吩-2-基)°比咬-3-基氧）乙基)π比略。定_2,5_二 酮， 15 1-(2_(6-(3,4,5-三氟苯基）吡啶基氧）乙基）吡咯啶_2,5_二 酮， . 1-(2-(6-(3-三氟甲氧基苯基）吼啶-3-基氧）乙基）吡咯啶·2,5_ 二酮， 1-(2-(6-(2-二氟甲氧基苯基)吡啶_3_基氧）乙基)吡咯啶_2,5_ 20 二鋼， 1-(2-(6-(6-曱氧基。比咬_34)σ比咬·3_基氧）乙基)π比略咬_2,5_ 二酮， 1-(2-(6-(吼咬-3-基)如定_3_基氧）乙基)吼洛咬_2,5_二_， 140 1-(2-(6-(4-三氟曱氧基苯基）吡啶-3-基氧）乙基）吡咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(2,3-二氯苯基）。比啶-3-基氧）乙基）。比咯啶-2,5-二 酮， 1-(2-(6-(2,4-二氟苯基）°比啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 嗣， 1-(2-(6-(3,4-二曱氧基苯基）吼啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二嗣， 1-(2-(6-(4-氰基苯基)《比啶-3-基氧）乙基户比咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(3-氰基苯基）吡啶-3-基氧）乙基）吡咯啶-2,5-二酮， 1-(2-(6-(秦-2-基)0比咬-3-基氧j)乙基）0比洛咬-2,5_二嗣’ 1-(2-(6-(秦-1. -基)0比σ定-3 -基乳）乙基）π比洛σ定-2，5_二綱， 1-(2-(6-(3-乙醯基胺基苯基:Kt啶-3-基氧）乙基户比咯啶-2,5-二_， 1-(2-(6-(2-三氟曱基苯基）吼啶-3-基氧）乙基）《比咯啶-2,5-二 酮， 1-(2-(6-(4-三氟曱基苯基）《比啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 嗣， 1-(2-(6-(3,5-二氯苯基）吼啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 _， 1-(2-(6-(3-三氟甲基苯基h比啶-3-基氧）乙基）吼咯啶-2,5-二 酮， 1-(2-(6-(3,4 -二氣苯基）0比唆-3 -基氧）乙基）0比洛咬-2,5-二 1378095 1-(2-(6-(3,5-二氟苯基）吡啶-3、基氧）乙基）吡咯啶_2 酮， -(2-(6-(4-第三丁基笨基)吼啶 酮 5 :，5-二 1 -(2-(6-(4-乙氧基笨基）吡啶-3-基氧）乙基）吡咯啶 酮， 1-(2-(6-(2-氟吡啶-3-基）吡啶-3-基氧）乙基）吡咯啶_2,5· 酮， 10 1-(2-(6-(2,5-二氟苯基）吡啶-3-基氧）乙基）吡咯 酮， 1-(2-(6-(4-二甲基胺基苯基)吼0定_3_基氧）乙基)吼咯心 二酮， ,5- ,5- ι-(2·(6_(3-氣吼咬-4-基）吡’咬i基氧）乙基）π比咯咬_2,5_ _， ’ 15 1-(2_(6_(5-氰基嗟吩·2-基)吡咬_3_基氧）乙基)η比咯啶、2 酮， 1-(2-(6-(3,5-二曱基異十圭_4_基)錢_3·基氧）乙基)吼 2,5-二酮，1-(2-(6_(3,氟。比咬_4_基）吡咬i基氧）乙基）d比咯啶4 酮， ，5' ，5' .(2-(6-(4-氣-2- 曱基笨基)吡啶-3-基氧）乙基)吡咯啶、 2,5-二 1-(2-(6-(4·氟-3-曱基笨基)。比如基氧）乙基)β比咯义2 酮，與 142 20 1378095 1-(2-(6-(°^咬-5-基)°比咬-3-基氧）乙基)π比洛咬-2,5-二闕， 或其生理上可接受之鹽。 8.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其係作 5 為醫藥使用。
    10 9. 一種製備拫據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物 或其生理上可接受之鹽之方法，其中A為-Y-CH2-CH2-(式 lb化合物），其包括由式IV化合物與式V化合物，
    IV Het
    其中Het、X、Y、R1、R2與R3如申請專利範圍第1項之
    定義，且其任何官能基均可呈保護型或前體基團型式，及 L1為可經親核性取代之脫離基。 10. —種醫藥組合物，其包含有效劑量之至少一種根據申請專 利範圍第1至7項中任一項之化合物與/或其生理上可接受 之鹽，及其醫藥上可接受之載劑。 15 -種以式la化合物於製造供刺激内皮N〇合成酶表現之醫 藥的用途， R〜a、/v la R2 其中 A 係選自.-CHyCHrCH2-與-y_ch2-CH2-，其中所有 Ο%基團均可經一個或多個相同或相異取代基R4取 代，且其中γ係選自：（^^與^^丨丨且γ與基團Het 鍵結； Het為吡啶二基或噻唑二基，其均可經一個或多個相同或 相異取代基R5取代； X係選自：一直接鍵結； R1與R2分別獨立選自：（Cl-Cl())·烷基、（C3_Ci士環烷基_ CnH2n-、笨基·〇ηΗ2η-、萘基-CnH2n••與雜芳基_CnH2n_ ^且R2亦可為氫，其中基團（Cl-Cl0)_烧基及(C3_Ci士 環烧基均可經一個或多個相同或相異取代基R6取代， 且基團CnH2n可經一個或多個選自下列之相同或相異 取代基取代：氟與(CVC4)-烷基，且所有笨基、萘基與 雜芳基均可分別獨立經一個或多個相同或相里&代基 R7取代， 、 土 或R1。與R2與其所附接之N_C0基團共同形成4員至ι〇_ 員單環狀或雙環狀飽和或不飽和環，其中除了作為 1378095 5 CO基團中-部份之環氮原子外，可另包含—或二個選 自下列之相同或相異雜環組員：N、NRi2、〇、s、s〇 與S〇2，但其限制條件為兩個選自系列〇、s、s〇與 S02之環組員不可出現在相鄰環位置上，其中R1與R2 與其所附接之N-CO基團共同形成之環可經一個或多 3個相同或相異取代基R8取代；
    10 15
    係選自：苯基、萘基與雜芳基，其均可經一個或多個 選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（Ci_c6)_烷 基、（CrC6)-院基氧-(CVC6)·烷基_、〇H、（C「C6)-烷 基氧(其可經一個或多個氟原子取代）、（C「C3)_伸烷二 氣基(其可經一個或多個氟原子取代）、（Ci_C6)_烷基氫 碗基、而2、（c「C6)-烷基胺基、二((Ci_C6)_烷基）胺 基、（(CrC6)-烷基)-CONH-、（(CVC6)-炫基)-S02NH-、二((C「C6)-烧基)胺基幾基·、（((^七士院基）胺基羰 基-、（(CrC6)-烷基氧）羰基-、c〇〇h、CONH2、 、CF3、（(Crc6)-烷基）NHS02-、二（(Q-Q)-烷 4 基)nso2-、h2nso2-與((VQ)-烷基-so2-; 5係選自：（c「c6)-烷基與氟； 20 R係選自：鹵素、（Ci-C6)-烷基、（CrCe)-烷基氧-(C「 C3)-貌基-、OH、（Ci-C6)-燒基氧(其可經一個或多個氟 原子取代）、（CVC6)-烷基氫硫基、nh2、（crc6)-烷基 胺基、二((C〗-C6)-烷基)胺基、（(Q-Q)-烷基)-CONH-、二((CrC6)-烷基)胺基幾基-、（(Cl_C6)_烷基）胺基羰 基-、（(CVQ)-烷基氧）羰基-、c〇〇H、CONH2、 145 CF3、H2NS〇2-、（(C〗-C6)-垸基)NHS02-、二((CrCJ- 烧基)NSOr與(c〗-C6)-烷基_s〇2-，其中苯基可經一個 或多個選自下列之相同或相異取代基取代：齒素、 (CVQ)-烧基、CF3與(CVC4)-烧基氧； R6係選自：氟、OH、氧代基、（q-Q)-烷基氧、（Cr C6)-烧基氫硫基、二((CrC6)_烷基)胺基、（(Ci_C6)·烷 基)-CONH-、二((c丨-(:士烧基）胺基羰基·、（((:丨-⑸-烧基氡)羰基-、COOH、CONH2、CN 與 CF3 ; R7係選自：_素、（CVC;烷基、（CrQ)-烷基氧-(C]-〇3)-烧基-、OH、（(VQ)-烧基氧(其可經一個或多個氟 原子取代）、（C^-C：3)-伸烷二氧基(其可經一個或多個氟 原子取代）、（CrC6)-烷基氫硫基、NH2、（(：「(：6)-烷基 胺基、二((CVQ)-燒基)胺基、（(Q-Q)-烧基)-CONH-、二((Q-C6)-烧基)胺基幾基_、（(crc6)_烧基)胺基羰 基-、烧基氧）幾基 _、c〇〇H、CONH2、 CN、CF3、SF5、H2NS02-、（(CVQ)·院基)is[HS02-、 二((C「C6)-炫基)NS〇2-與(Crc6)-烧基-S02-; R8係選自：函素、（CVQ)·烧基、（C3-C7)-環烷基_cnH2n-、苯基-CnH2n_、雜芳基_cnH2n-、（CVC6)-烷基氧-((：「 C3)-拔基-、OH、氧代基、（Cl-C6)·烧基氧(其可經一個 或多個氟原子取代）、（CVC3)-伸烷二氧基(其可經一個 或多個氟原子取代）、（Ci-C6)-烷基氫硫基、NH2、（Ck C6)-烷基胺基、二（(Ci-C6)-院基）胺基、（(crc6)-烧 基)-CONH-、二((CVC6)-烧基）胺基幾基…（(Ci_c6)· 146 院基)胺基幾基-、（(Cl-C6)·烧基氧這基、c CONH2、CN、CF3、rr XTC^ „ ς〇 5、H2NS〇2-與（Ci_C6)-燒基· 〜、中所有本基與雜芳基可分_ R =自下列之相同或相異取代基取代：㈣、(。上 统基CF3與(q-C4)-燒基氧； 係選自：氫及(Ci-Q)-烷基； R12係選自：氫及(Cl_C6)_烷基； 雜芳至⑻料雜錢雜料綠®，其包 =個或多個選自下列之相同或相異雜環組員1、〇 ^相異；2或3 #中所有數字n分卿立且可相同 之 胸蝴则形成 第11項之用途，其中該化合物或其生理 性::二!Γ備之醫藥係用於治療心血管疾病、穩定 變里型二交痛：症、冠狀動脈心臟病、冠狀動脈疾病、 ί竭二ί 冠狀動脈症候群、心功能不全、心臟 内、皮功能障礙塞叙tJL、錢形成、周邊動脈阻塞疾病、 墓 古動脈粥樣硬化、術後再狹窄、PTCA後之 血壓、二;2壓本血壓、肺高血塵 '續發性高 心室心律不整S'、慢腎小球腎炎、勃起功能障礙、 κ病、糖尿病併發症、腎臟病、視網膜 1378095 病變、新血管形成、支氣管氣喘、慢性腎衰竭、肝硬化、 骨質疏鬆症、記憶力能力受限或學習能力受限，或降低停 經後或服用避孕藥婦女之心血管危險。 5 13.根據申請專利範圍第11或12項之用途，其中式la化合物 為根據申請專利範圍第1至7項中任一項所定義之化合物 或其生理上可接受之鹽。
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