JPS61112082A - テトラゾロチエノピリジン類 - Google Patents
テトラゾロチエノピリジン類Info
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- JPS61112082A JPS61112082A JP60223878A JP22387885A JPS61112082A JP S61112082 A JPS61112082 A JP S61112082A JP 60223878 A JP60223878 A JP 60223878A JP 22387885 A JP22387885 A JP 22387885A JP S61112082 A JPS61112082 A JP S61112082A
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- JP
- Japan
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- pyridine
- compound
- formula
- tetrazolo
- tetrazol
- Prior art date
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- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はトリアゾール置換基を持フた三環式複素環式縮
合環系を有する化合物に関する。これらの化合物は次の
一般式で表される。
合環系を有する化合物に関する。これらの化合物は次の
一般式で表される。
式中Ｔｈはピリジン環に縮合したチオフェンてあり、ｎ
は０．１、又は２である。その製薬１認められる塩も含
まれる。チオフェン環の縮合の仕方によって三つの異性
体がであり、全ての三異性体は本発明に包含される。Ｉ
４性体の一つでは三環式系はテトラゾｒ：１−［１，５
−ａ］−チェノ−［２，３−ｅコーとりジンであり、そ
れは次の特定構造式をもつ。
は０．１、又は２である。その製薬１認められる塩も含
まれる。チオフェン環の縮合の仕方によって三つの異性
体がであり、全ての三異性体は本発明に包含される。Ｉ
４性体の一つでは三環式系はテトラゾｒ：１−［１，５
−ａ］−チェノ−［２，３−ｅコーとりジンであり、そ
れは次の特定構造式をもつ。
この特定の環を含んでいる化合物は本発明の好ましい具
体例である。
体例である。
本発明の目的に対する上記のテトラゾール類に対する均
等物は化合物の製薬上受入れられる塩及び水和物及びそ
れらの塩である６本発明で使用される製薬上受入れられ
る塩という用語はアルカリ金属塩、例えばナトリウム及
びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウ
ム、マグネシウム又はバリウムなど、アンモニアとの塩
、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ｎ−プロピルア
ミン、トリーローブチルアミン、トリメタミン、トリエ
タノールアミン、及びＮ−メチルグルカミンのようなア
ミンとの塩のような無毒の陽イオン塩杢含めることが意
図される。薬理学的効果に間するかぎり示された塩はテ
トラゾール類に対する均等物と響されるが、これらの塩
のあるものは良好な物理的性貢に於ける別の長所を有し
ている。このように例えばこれらはテトラゾール自身よ
り瘍かにより容易に扱われる固形を与える。
等物は化合物の製薬上受入れられる塩及び水和物及びそ
れらの塩である６本発明で使用される製薬上受入れられ
る塩という用語はアルカリ金属塩、例えばナトリウム及
びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウ
ム、マグネシウム又はバリウムなど、アンモニアとの塩
、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ｎ−プロピルア
ミン、トリーローブチルアミン、トリメタミン、トリエ
タノールアミン、及びＮ−メチルグルカミンのようなア
ミンとの塩のような無毒の陽イオン塩杢含めることが意
図される。薬理学的効果に間するかぎり示された塩はテ
トラゾール類に対する均等物と響されるが、これらの塩
のあるものは良好な物理的性貢に於ける別の長所を有し
ている。このように例えばこれらはテトラゾール自身よ
り瘍かにより容易に扱われる固形を与える。
本発明の化合物は式
に定義された通りでありへビπ１素又は臭素である。ハ
ロシアン化物は塩化アンモニウム及びナトリウムアジド
と共にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で加
熱される。上の手順ではクロロシアン化物が好ましいが
相当するブロモシアン化物も使用され得る。ナトリウム
アジドは同じ様に好ましいアジドであるが他のアルカリ
金属のアジドも使用され得る。
ロシアン化物は塩化アンモニウム及びナトリウムアジド
と共にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で加
熱される。上の手順ではクロロシアン化物が好ましいが
相当するブロモシアン化物も使用され得る。ナトリウム
アジドは同じ様に好ましいアジドであるが他のアルカリ
金属のアジドも使用され得る。
上記の出発物質は適当なアセトアミドａｊ＊チオフェン
で出発することにより造られる。これとジメチルホルム
アミド及びオキシ塩化燐と共に加熱し、最初の反応が完
結したのちヒドロキシルアミン（塩酸塩）を反応混合物
に加え所望の物質を得る。工程中ピリジン環を生成する
環化が起こりシアノ置換生成物が得られる。
で出発することにより造られる。これとジメチルホルム
アミド及びオキシ塩化燐と共に加熱し、最初の反応が完
結したのちヒドロキシルアミン（塩酸塩）を反応混合物
に加え所望の物質を得る。工程中ピリジン環を生成する
環化が起こりシアノ置換生成物が得られる。
別の方法として所望出発物質は
のオキシムから造られる０式中ｎは上に定義された通り
である。オキシムは標準手順により対のするケトンとヒ
ドロキシルアミン（塩酸塩）から造られる。示されたオ
キシムをベックマン転移によって塩化ホスホリルで処理
し対応するアセトアミド化合物を与え、これを上記のよ
うに更にアセトアミド化合物に対し反すさせろ、この手
順を実行するのにアセトアミド化合物を単離する必用が
ない。
である。オキシムは標準手順により対のするケトンとヒ
ドロキシルアミン（塩酸塩）から造られる。示されたオ
キシムをベックマン転移によって塩化ホスホリルで処理
し対応するアセトアミド化合物を与え、これを上記のよ
うに更にアセトアミド化合物に対し反すさせろ、この手
順を実行するのにアセトアミド化合物を単離する必用が
ない。
本発明のテトラゾール類は水溶液中又はメタノール又は
エタノールのような適当な有＊ｍ媒中てそれらを実質的
等モル量の適当な塩基と反応させることによって相当す
る薬理学的に認められる塩に変換する。塩は元の媒体に
不溶ならばろ過のような標準の手順により回収されるか
、又はそのような媒体に可溶ならば溶媒の蒸発によって
、又は塩に対する不溶媒の添加によって塩を沈殿させ得
る。
エタノールのような適当な有＊ｍ媒中てそれらを実質的
等モル量の適当な塩基と反応させることによって相当す
る薬理学的に認められる塩に変換する。塩は元の媒体に
不溶ならばろ過のような標準の手順により回収されるか
、又はそのような媒体に可溶ならば溶媒の蒸発によって
、又は塩に対する不溶媒の添加によって塩を沈殿させ得
る。
本発明の化合物は抗アレルギー活性を有している。従フ
てこれらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症状
の治療に、特に、外因性ぜん息、枯’ｊ熱、じん麻疹、
湿疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の掻な
上部呼吸器症状の様な（これらに限定されるものではな
いが）アレルギー性の病気の治療に有用である。
てこれらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症状
の治療に、特に、外因性ぜん息、枯’ｊ熱、じん麻疹、
湿疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の掻な
上部呼吸器症状の様な（これらに限定されるものではな
いが）アレルギー性の病気の治療に有用である。
本発明化合物は独立の治療剤として又は他の治療剤との
混合物としての何れかで投与される。これらは単独で投
与され得るが製薬組成物（ｌ！剤）の形で一般に投与さ
れる。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合
物の形で一般に投与される。このような組成物の例には
錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレー
、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び注
射用の水Ｙｊｊ液が含まれる。
混合物としての何れかで投与される。これらは単独で投
与され得るが製薬組成物（ｌ！剤）の形で一般に投与さ
れる。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合
物の形で一般に投与される。このような組成物の例には
錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレー
、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び注
射用の水Ｙｊｊ液が含まれる。
製薬組成物と製薬担体又は希釈剤の性質は勿論投与の望
まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによっ
て左右されるであろう、径口組成物は錠剤又はカプセル
剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリ
ビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、トウ
モロコン澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
シン）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば、
澱粉）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又
は油性懸濁液、溶液、乳肩液、シロップ、エルキシルな
どの杉であり得、使用前水又は他の適当な賦形薬て戻さ
れろ乾燥製品として提供されても良い、その様な液状製
剤は！Ｂ渭液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用
の添加剤を含み得ろ。非径口投与又は吸入の為に本発明
の化合物の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用
される。例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注
射用の注射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液とし
て使用される。又乾燥粉末の形の活性化合物を肺と直接
接触できるようにする吸入器又は他の装置によって化合
物を投与できる。上で！Ｊ諭された様な組成物の製造に
対する手順はレミントンファーマスーティカルサイエン
ス（Ｒｅ＊ｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰｈａｒＩＩ＋ａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ）マック出版者（Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｚ Ｃｏｍｐａｎｙ）ペンシル
バニア州のイーストンなどの標準試験中に記載されてい
る。
まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによっ
て左右されるであろう、径口組成物は錠剤又はカプセル
剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリ
ビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、トウ
モロコン澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
シン）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば、
澱粉）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又
は油性懸濁液、溶液、乳肩液、シロップ、エルキシルな
どの杉であり得、使用前水又は他の適当な賦形薬て戻さ
れろ乾燥製品として提供されても良い、その様な液状製
剤は！Ｂ渭液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用
の添加剤を含み得ろ。非径口投与又は吸入の為に本発明
の化合物の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用
される。例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注
射用の注射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液とし
て使用される。又乾燥粉末の形の活性化合物を肺と直接
接触できるようにする吸入器又は他の装置によって化合
物を投与できる。上で！Ｊ諭された様な組成物の製造に
対する手順はレミントンファーマスーティカルサイエン
ス（Ｒｅ＊ｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰｈａｒＩＩ＋ａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ）マック出版者（Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｚ Ｃｏｍｐａｎｙ）ペンシル
バニア州のイーストンなどの標準試験中に記載されてい
る。
本発明の化合物又は製菓組成物は活性成分的１〜１００
０ ｍｇの単−径口投与量及び全量で活性成分的４００
０ ｍｇ１日迄の複数径口投与量て人ぜん、！１．患者
に投与されうる。吸入によって投与されるときは比較的
低い投与量が一般に与えられる。Ｉ！ｌＩち問題の特定
化合物に対して普通の投与量的０．１程度で与えられる
。併し・ながらこれらの値は例示的なものに過ぎず、勿
論医者は年齢、体重、診断、症状の酷さ及び投与される
個々の薬剤等の因子を基礎にして最終的に特定患者に最
も適した投与量を決定するであろう。
０ ｍｇの単−径口投与量及び全量で活性成分的４００
０ ｍｇ１日迄の複数径口投与量て人ぜん、！１．患者
に投与されうる。吸入によって投与されるときは比較的
低い投与量が一般に与えられる。Ｉ！ｌＩち問題の特定
化合物に対して普通の投与量的０．１程度で与えられる
。併し・ながらこれらの値は例示的なものに過ぎず、勿
論医者は年齢、体重、診断、症状の酷さ及び投与される
個々の薬剤等の因子を基礎にして最終的に特定患者に最
も適した投与量を決定するであろう。
本発明化合物の抗アレルギー性活性はＩ、ｇＥを媒介物
とする鼠受動皮膚過敏症（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓＡｎａｆ ｒａｘ １ｓ＝ＰＣＡ）試験によっ
て実証された。この試験は抗アレルギー活性の定性的決
定に対する最良の動物モデルの一つとして一般に受入れ
られている。ジナトリウムクロモグリケートは腹腔内に
投与される時この試験で活性であるが径口的には活性で
ない、方法は次のように簡単に記載される。
とする鼠受動皮膚過敏症（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓＡｎａｆ ｒａｘ １ｓ＝ＰＣＡ）試験によっ
て実証された。この試験は抗アレルギー活性の定性的決
定に対する最良の動物モデルの一つとして一般に受入れ
られている。ジナトリウムクロモグリケートは腹腔内に
投与される時この試験で活性であるが径口的には活性で
ない、方法は次のように簡単に記載される。
ＰＣＡ試験法
１、抗血清−文献に記載された種々の標準法をフッデッ
ドリスター（Ｈｏｏｄｅｄ Ｌｉ５ｔｅｒ）又は褐色ノ
ルウェイ（Ｂｒｏｉｉｎ Ｎｏｒ冒ａｙ）成熟鼠中て卵
アルブミンへのレアギン抗血清の調製に使われた。
ドリスター（Ｈｏｏｄｅｄ Ｌｉ５ｔｅｒ）又は褐色ノ
ルウェイ（Ｂｒｏｉｉｎ Ｎｏｒ冒ａｙ）成熟鼠中て卵
アルブミンへのレアギン抗血清の調製に使われた。
２、 動物−成熟雄のスブラギュードーしイ（Ｓｐｒａ
ｇｕｅ Ｄａｗｒｅｙ） 又は雌のウィスターキヨウ
ト（Ｗｉｓｔｅｒにｙｏｔｏ）鼠が試験で抗血清を受け
るもの（レシピエンド）として使われた。動物は５〜１
４日間食物と水を自由に与えて順応させられた。
ｇｕｅ Ｄａｗｒｅｙ） 又は雌のウィスターキヨウ
ト（Ｗｉｓｔｅｒにｙｏｔｏ）鼠が試験で抗血清を受け
るもの（レシピエンド）として使われた。動物は５〜１
４日間食物と水を自由に与えて順応させられた。
３、 ｇ作−レシピエンドの鼠は抗血清の希釈物１０
０μｍの皮内注射二回により受動的に感作された（背中
の各側に一ヶの注射）、感作は抗原挑戦４８〜７２時間
前に起こった。
０μｍの皮内注射二回により受動的に感作された（背中
の各側に一ヶの注射）、感作は抗原挑戦４８〜７２時間
前に起こった。
４、試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して４
〜６匹の動物が使われた。化合物は適当な担体箔ｉｉ！
中で均一化され挑戦５分前に６０ ｍｇ／ｋｇの腹腔内
投与か又は挑戦５〜６０分前に１００ ｍｇ／ｋｇの径
口投与をした。
〜６匹の動物が使われた。化合物は適当な担体箔ｉｉ！
中で均一化され挑戦５分前に６０ ｍｇ／ｋｇの腹腔内
投与か又は挑戦５〜６０分前に１００ ｍｇ／ｋｇの径
口投与をした。
５、抗原挑戦と反応評す−食塩水中の卵アルブミン（エ
バンス青の０．５χ溶液中の０．１〜１．Ｏｍｇンは静
脈内投与て各鼠ミこ与えられた。３０分後、生したＰＣ
Ａ反応を平均直径と、皮膚の反射表面からの色強度に対
してｉ！ｌ定した。化合物の活性は対照反応をもとにし
て阻止％として表現される。
バンス青の０．５χ溶液中の０．１〜１．Ｏｍｇンは静
脈内投与て各鼠ミこ与えられた。３０分後、生したＰＣ
Ａ反応を平均直径と、皮膚の反射表面からの色強度に対
してｉ！ｌ定した。化合物の活性は対照反応をもとにし
て阻止％として表現される。
上記手順によって試験される時、本発明の化合物は腹腔
内および径口投与の両方で活性であった。
内および径口投与の両方で活性であった。
上記のようなＰＣＡ試験での活性の他に、本発明の化合
物は又ヱの受動腹膜過敏症（ＰＰＡ）試験においてヒス
タミンの放出を阻止する。この方法は次のように簡単に
記載される。
物は又ヱの受動腹膜過敏症（ＰＰＡ）試験においてヒス
タミンの放出を阻止する。この方法は次のように簡単に
記載される。
ＰＰＡ試験方法
１、抗血清−この試験に対する卵アルブミンに対するレ
アギン抗体は成熟雄Ｂ８Ｄ２Ｆ、二十日鼠於て造られた
。
アギン抗体は成熟雄Ｂ８Ｄ２Ｆ、二十日鼠於て造られた
。
２、動物−成熟雄の スラギュードウしイ（Ｓｐｒａ、
ｇｕｅ Ｄａｗｒｅｙ） 又は雌のウィスターキヨウ
ト（Ｗｉｓｔｅｒ Ｋｙｏｔｏ）鼠が抗体を受けるもの
（レシピエンド）として使われた。動物は５〜１４日間
食物と水を自由に与えて順応させられた。
ｇｕｅ Ｄａｗｒｅｙ） 又は雌のウィスターキヨウ
ト（Ｗｉｓｔｅｒ Ｋｙｏｔｏ）鼠が抗体を受けるもの
（レシピエンド）として使われた。動物は５〜１４日間
食物と水を自由に与えて順応させられた。
３、感作−レシピエンドのりは荷の実験から決められた
二十日鼠抗卯アルブミン抗血清の適当な食塩水希釈２１
で腹腔内投与で感作された。感作は抗原挑戦前２時間に
起こった。
二十日鼠抗卯アルブミン抗血清の適当な食塩水希釈２１
で腹腔内投与で感作された。感作は抗原挑戦前２時間に
起こった。
４、試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して５
〜ｌＯ匹の動物が使われた。化合物は適当ならば可溶化
を行うよう炭酸水素ナトリウムの当量と共に食塩水中で
均質１ヒされ、抗原挑戦３０秒前に６０μｇｔｔｌｌ！
腔内より投与した。
〜ｌＯ匹の動物が使われた。化合物は適当ならば可溶化
を行うよう炭酸水素ナトリウムの当量と共に食塩水中で
均質１ヒされ、抗原挑戦３０秒前に６０μｇｔｔｌｌ！
腔内より投与した。
５、抗原挑戦と分析評価−改質タイロード液５１中の卵
アルブミン２ｍｇを腹腔内注射によってｔｌ与し、動物
は５分後に殺した。ＭＨ衝撃流体を集め遠心分離で分別
した。蛋白質を過塩素酸沈殿と、続いての遠心分離によ
って試料から除いた０次いて試料を自動化されたフルオ
ロメトリック分析でヒスタミンの含量を分析した。処理
動物からの腹膜衝撃流体のヒスタミン水準を、次いで対
照動物からの衝撃流体のそれと比較した。薬の効果をヒ
スタミン放出の％阻止で表現した。
アルブミン２ｍｇを腹腔内注射によってｔｌ与し、動物
は５分後に殺した。ＭＨ衝撃流体を集め遠心分離で分別
した。蛋白質を過塩素酸沈殿と、続いての遠心分離によ
って試料から除いた０次いて試料を自動化されたフルオ
ロメトリック分析でヒスタミンの含量を分析した。処理
動物からの腹膜衝撃流体のヒスタミン水準を、次いで対
照動物からの衝撃流体のそれと比較した。薬の効果をヒ
スタミン放出の％阻止で表現した。
次の調製例及び実ｊｖ例は本発明を例示するために提供
するが、決して制限するものと解釈すべきではない。
するが、決して制限するものと解釈すべきではない。
調製例】
塩化ホスホリル２３ｇとジメチルホルムアミド４．３８
の混合物に、室温でＮ−（３−チェニル）アセトアミド
３．０ｇを加えた。生じる溶滴を１．５時間加熱還流し
、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩２８を１０分間にわ
たってゆっくり加えた。反応がおさまったのち、混合物
を２５°Ｃに冷却してろ過し・た。この方法で集めた固
体を水で洗って乾燥し、５−クロロチェノＣ３，２−ｂ
コピリジン−６−カルボニトリルを！’７２２２〜２２
４°Ｃで溶融する淡黄色の固体として得た。
の混合物に、室温でＮ−（３−チェニル）アセトアミド
３．０ｇを加えた。生じる溶滴を１．５時間加熱還流し
、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩２８を１０分間にわ
たってゆっくり加えた。反応がおさまったのち、混合物
を２５°Ｃに冷却してろ過し・た。この方法で集めた固
体を水で洗って乾燥し、５−クロロチェノＣ３，２−ｂ
コピリジン−６−カルボニトリルを！’７２２２〜２２
４°Ｃで溶融する淡黄色の固体として得た。
調製例２
３−アセチルチオフェンオキシム（標準方法による３−
アセチルチオフエンとヒドロキシルアミン塩酸塩の反応
から得られたもの）及びエーテル１００ｍ１から溶漬を
つくり、水浴で１０℃に冷却した。塩化ホスホリル（３
２ｇ＋Ｉ）を次いで２０分にわたって滴下した。白色沈
殿が、この添加の間に生成し、生じた不均一混合物を１
０〜２０℃で２時間かき混ぜた。
アセチルチオフエンとヒドロキシルアミン塩酸塩の反応
から得られたもの）及びエーテル１００ｍ１から溶漬を
つくり、水浴で１０℃に冷却した。塩化ホスホリル（３
２ｇ＋Ｉ）を次いで２０分にわたって滴下した。白色沈
殿が、この添加の間に生成し、生じた不均一混合物を１
０〜２０℃で２時間かき混ぜた。
ジメチルホルムアミド（６，５ｇ）を次いで滴下し、混
合物を加熱してエーテルを沸駿してとばした。エーテル
が全て除かれ、反応混合物の温度が１１０℃に達する迄
加熱を続けた。１１０℃での加熱を１時間続け、次いで
、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．９８を１５分かけて少
量づつ加えた。ン毘合物を１１０℃で更に１５分間保持
し、次いて室温に放冷する。生した混合物を氷２００ｇ
と水３００ｇの混合物中にかき混ぜながら注いだ、生成
した！質の黄色の沈殿をろ過して集め、乾燥し、５−ク
ロロチェノ［３，２−ｂ］コピリジン６−カルボニトリ
ルを得た。
合物を加熱してエーテルを沸駿してとばした。エーテル
が全て除かれ、反応混合物の温度が１１０℃に達する迄
加熱を続けた。１１０℃での加熱を１時間続け、次いで
、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．９８を１５分かけて少
量づつ加えた。ン毘合物を１１０℃で更に１５分間保持
し、次いて室温に放冷する。生した混合物を氷２００ｇ
と水３００ｇの混合物中にかき混ぜながら注いだ、生成
した！質の黄色の沈殿をろ過して集め、乾燥し、５−ク
ロロチェノ［３，２−ｂ］コピリジン６−カルボニトリ
ルを得た。
！ＩｉＩ製例３
５−メチル−２−アセチルチオフェンオキシム（適当な
ケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と標準手順によって
反応させて得られたもの）２５８とエーテル２５０ｍ１
から懸濁液を造り、これを水浴中で１０°Ｃに冷却した
。塩化ホスホリル（８０ｍｌ）を次いて１５分にわたっ
てかき混ぜたＬＡＩ液に加えた。混合物を次いて１６時
間にわたって室温に温めた０次いてジメチルホルムアミ
ド２１ｇを１０分間かけて加え、混合物をｌＩＯ’ｃに
加熱し・、エーテルを沸騰し・てと；よし・た。加温を
ｌｉｏ”ｃて３．５時間続け、次いてヒドロキシルアミ
ン塩酸塩１１．２ｇを２０分間にわたって少１づつ加え
た。混合物を冷却し水７００１中に注ぎ生成した沈殿を
ろ過して集めた。これをアセトンから再結晶し、２−メ
チル−６−クロロチェノ［２，３−ｂ］ピリジン・５−
カルボニトリルを得た。融点的１７１〜１７３℃。
ケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と標準手順によって
反応させて得られたもの）２５８とエーテル２５０ｍ１
から懸濁液を造り、これを水浴中で１０°Ｃに冷却した
。塩化ホスホリル（８０ｍｌ）を次いて１５分にわたっ
てかき混ぜたＬＡＩ液に加えた。混合物を次いて１６時
間にわたって室温に温めた０次いてジメチルホルムアミ
ド２１ｇを１０分間かけて加え、混合物をｌＩＯ’ｃに
加熱し・、エーテルを沸騰し・てと；よし・た。加温を
ｌｉｏ”ｃて３．５時間続け、次いてヒドロキシルアミ
ン塩酸塩１１．２ｇを２０分間にわたって少１づつ加え
た。混合物を冷却し水７００１中に注ぎ生成した沈殿を
ろ過して集めた。これをアセトンから再結晶し、２−メ
チル−６−クロロチェノ［２，３−ｂ］ピリジン・５−
カルボニトリルを得た。融点的１７１〜１７３℃。
：Ａｉ１！例４
４−クロロ−２，７−シメチルチエノ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−力ルボキシアルデヒドをヒドロキシルアミ
ン塩酸塩及び塩化ホスホリルと標準手順により反応させ
、４−クロロ−２，７−シメチルチエノ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボニトリルを得た。
リジン−５−力ルボキシアルデヒドをヒドロキシルアミ
ン塩酸塩及び塩化ホスホリルと標準手順により反応させ
、４−クロロ−２，７−シメチルチエノ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボニトリルを得た。
実施例１
５−クロロチェノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボ
ニトリル２．３ｇ、塩化アンモニウム ！、４ｇ、ナト
リウムアジド １．７ｇ、及びジメチルホルムアミド
２５１の混合物をかき混ぜながら１６時間１００℃で加
熱した。得られた反応混合物を冷却し水中に注ぎ、濃塩
酸で酸性にし・た。生成した沈殿をろ過；こよって分離
し、ジメチルホルム７ミトから再結晶し、４−（ＩＮ−
テトラゾール−５−イル）テトラゾロー［１，５−ａ］
−チェノ−［２，３−ｅｌ−ピリジンを得た。融点的２
６７〜２６９℃であり分解を伴う。この化合物は次の構
造式％式％ 適当な置換基を有するチェノピリジンを使って実施例１
の手順を繰り返し、次の化合物を得た。
ニトリル２．３ｇ、塩化アンモニウム ！、４ｇ、ナト
リウムアジド １．７ｇ、及びジメチルホルムアミド
２５１の混合物をかき混ぜながら１６時間１００℃で加
熱した。得られた反応混合物を冷却し水中に注ぎ、濃塩
酸で酸性にし・た。生成した沈殿をろ過；こよって分離
し、ジメチルホルム７ミトから再結晶し、４−（ＩＮ−
テトラゾール−５−イル）テトラゾロー［１，５−ａ］
−チェノ−［２，３−ｅｌ−ピリジンを得た。融点的２
６７〜２６９℃であり分解を伴う。この化合物は次の構
造式％式％ 適当な置換基を有するチェノピリジンを使って実施例１
の手順を繰り返し、次の化合物を得た。
７−メチル−４・（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）テ
トラゾロー［：ｌ、５−ａコーチェノ−［：３．２−ｅ
ｌ−ピリジン。
トラゾロー［：ｌ、５−ａコーチェノ−［：３．２−ｅ
ｌ−ピリジン。
６．８−ジメチル−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）テトラゾロー［１，５−ａ］−チェノ−［３，４−
ｅコービリジン。
ル）テトラゾロー［１，５−ａ］−チェノ−［３，４−
ｅコービリジン。
出願人 メレレ ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテソド
ーボレーテソド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｔｈはピリジン環に縮合されたチオフェンでｎは
０、１、又は２である）の化合物及びその製薬上認めら
れる塩。 ２、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラゾロ
−［１５−ａ］−チエン−［２，３−ｅ］−ピリジン及
び製薬上受入れられる塩である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ３、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラゾロ
−［１，５−ａ］−チエノ−［２，３−ｅ］−ピリジン
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、７−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）テトラゾロ−［１，５−ａ］−チエノ−［３，２−ｅ
］−ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ５、６，８−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）テトラゾロ−［１，５−ａ］−チエノ−［３，
４−ｅ］−ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のハロシアノ化合物（式中Ｔｈはピリジン環に縮合した
チオフェンであり、ｎは０、１、又は２であり、ハロは
塩素又は臭素である）をナトリウムアジド及び塩化アン
モニウムと不活性溶媒中で反応させることからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（式中Ｔｈとｎは上で定義された通り）及びそ
の製薬上受入れられる塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US659379 | 1984-10-10 | ||
| US06/659,379 US4581455A (en) | 1984-10-10 | 1984-10-10 | Tetrazolothienopyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61112082A true JPS61112082A (ja) | 1986-05-30 |
| JPH0641470B2 JPH0641470B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=24645163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60223878A Expired - Lifetime JPH0641470B2 (ja) | 1984-10-10 | 1985-10-09 | テトラゾロチエノピリジン類 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581455A (ja) |
| EP (1) | EP0177923B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641470B2 (ja) |
| AT (1) | ATE41003T1 (ja) |
| CA (1) | CA1259616A (ja) |
| DE (1) | DE3568432D1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU686761B2 (en) * | 1994-03-25 | 1998-02-12 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo (1,5-a) quinolines and naphthyridines |
| CA2540021A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Hcv inhibitors and methods of using them |
| US7569580B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-08-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterotricyclic compounds for use as HCV inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2977372A (en) * | 1958-04-09 | 1961-03-28 | William G Finnegan | Process for preparing substituted tetrazoles |
| US3773774A (en) * | 1972-03-01 | 1973-11-20 | Dow Chemical Co | Pyridyl azides and derivatives thereof |
-
1984
- 1984-10-10 US US06/659,379 patent/US4581455A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-04 CA CA000492241A patent/CA1259616A/en not_active Expired
- 1985-10-07 DE DE8585112688T patent/DE3568432D1/de not_active Expired
- 1985-10-07 EP EP85112688A patent/EP0177923B1/en not_active Expired
- 1985-10-07 AT AT85112688T patent/ATE41003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 JP JP60223878A patent/JPH0641470B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0641470B2 (ja) | 1994-06-01 |
| DE3568432D1 (de) | 1989-04-06 |
| EP0177923A1 (en) | 1986-04-16 |
| EP0177923B1 (en) | 1989-03-01 |
| CA1259616A (en) | 1989-09-19 |
| ATE41003T1 (de) | 1989-03-15 |
| US4581455A (en) | 1986-04-08 |
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