DK160822B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrazin-bis-(2-oxoglycin)forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrazin-bis-(2-oxoglycin)forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK160822B
DK160822B DK300183A DK300183A DK160822B DK 160822 B DK160822 B DK 160822B DK 300183 A DK300183 A DK 300183A DK 300183 A DK300183 A DK 300183A DK 160822 B DK160822 B DK 160822B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
bis
process according
oxoglycine
Prior art date
Application number
DK300183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK300183A (da
DK160822C (da
DK300183D0 (da
Inventor
Steven Glen Wood
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of DK300183D0 publication Critical patent/DK300183D0/da
Publication of DK300183A publication Critical patent/DK300183A/da
Publication of DK160822B publication Critical patent/DK160822B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160822C publication Critical patent/DK160822C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 160822B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af pyrazin-bis(2-oxoglycin)-forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende 5 del angivne.
De omhandlede forbindelser inhiberer frigørelsen af mediatorer såsom histamin, der spiller en hovedrolle ved allergiske reaktioner.
Den rolle, som antigen/antistof-reaktioner spiller 10 ved udvirkning af frigivelse af mediatorer fra mastceller, omtales i USA patentskrift nr. 4.191.840, der er rettet på en gruppe af antiallergiske benzenoxaminsyreforbindelser, med inhiberende virkning på mediatorfrigørelse (MRI-aktivitet). Pyridin-dioxaminsyreforbindelser, der er anvendelige til be-15 handling af allergi, er omtalt i USA patentskrift nr. 3.963.660. Begge typer patenterede forbindelser anføres at kunne indgives oralt.
Den foreliggende ansøgning angår således en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte antiallergimid-20 ler, der kan indgives oralt, og endvidere er MRI-forbindelser af en anden type, end den, der er omtalt i de to ovennævnte patentskrifter.
De omhandlede MRI-forbindelser kan indgives oralt og har lavt ED50 og frembyder hurtig indtræden af aktivitet 25 med et højt inhiberingsniveau.
De omhandlede forbindelser udviser uventet en længere virkningsvarighed end de snævert analoge forbindelser, der er kendt fra det nævnte US patentskrift nr. 3.963.660.
De omhandlede forbindelser har den almene formel 30
Vy OO li 00 II II Nv '1 11 11
RO-C-C-NH '"Vn/<'-NH-C-C-OR
hvor X er H, Br eller Cl, 35 R er H, C^_^-alkyl eller en pharmaceutisk acceptabel metal- eller ammoniumkation.
2 DK 160822 B
O
Af de ovennævnte forbindelser er sådanne, hvor X er H, foretrukket, særlig foretrukket blandt disse forbindelser er den, hvor R er Na+ .
De omhandlede forbindelser kan mere formelt benæv-5 nes N,N*-(2,6-pyrazindiyi)-bis-(2-oxoglyciner) som sådanne eller som salte eller dialkylestére deraf.
Som anvendt her skal undtrykket "pharmaceutisk acceptabel metal- eller ammoniumkation" forstås som omfattende ikke-toksiske metal-kationiske salte såsom alkalimetal-10 saltene, f.eks. natrium og kalium, jordalkalimetalsalte såsom calcium, magnesium eller barium, samt salte med ammoniak og aminer, f.eks. aminer såsom triethylamin, n-propylamin, tri--n-butylamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan (THAM), N,N-bis-(hydroxyethyl)piperazin, 2-amino-2-methyl-l-propanol, 2-ami-15 no-2-methyl-l,3-propandiol og triethanolamin. Alkalimetalsaltene og især natriumsaltet er foretrukket.
De her omhandlede forbindelser er i besiddelse af antiallergisk aktivitet. De er således anvendelige til behandling af tilstande, hvor antigen/antistof-reaktioner er 20 ansvarlige for lidelsen, og især til behandling af allergiske sygdomme såsom (men ikke begrænset hertil) asthma, høfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatit samt lidelser i de øvre luftveje såsom allergisk rhinitis.
De her omhandlede forbindelser kan indgives enten 25 som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives i reglen i form af pharmaceutisk præparater, dvs. blandinger af aktive midler med passende pharmaceutiske bærestoffer eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne sammensæt-30 ninger omfatter tabletter, pastiller, kapsler, suppositorier, pulvere, aerosolsprøjter, vandige eller olieagtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger til injektion. Forbindelserne indgives fortrinsvis i orale doseringsformer.
Arten af det pharmaceutiske middel og den pharma-35 ceutiske bærer eller fortyndingsmiddel vil naturligvis afhænge af den ønskede indgivelsesvej, dvs. oralt, parenteralt eller ved inhalering. Orale midler kan foreligge i form af
O
3
DK 160822 B
tabletter eller kapsler og kan indeholde gængse excipienser såsom bindemidler (f.eks. sirup, akacie, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinylpyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller 5 glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, poly-ethylenglycol eller siliciumoxid), disintegreringsmidler (f. eks. stivelse) eller fugtemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale flydende præparater kan foreligge i form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirup-10 per, eliksirer etc. eller kan forekomme som et tørt produkt til rekonstituering med vand eller et andet egnet bærestof før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan indeholde gængse additiver såsom suspenderingsmidler smagsstoffer, fortyndingsmidler eller emulgeringsmidler. Til parenteral 15 indgivelse eller til inhalering kan der anvendes opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formlen I sammen med gængse pharmaceutiske bærestoffer, f.eks. som aerosolspray til inhalering, som en vandig opløsning til intravenøs injektion eller som en olieagtig suspension til intramuskulær in-20 jektion. Forbindelserne kan også indgives ved hjælp af inhalatorer eller andre apparater, der tillader, at de aktive forbindelser i form af tørre pulvere kommer i direkte kontakt med lungerne. Standardmetoder anvendes til fremstilling af disse præparater som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.963.660.
25 Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eller pharmaceutisk præparater dermed kan indgives til asthmatiske patienter i enkelte orale doser på ca. 1-1000 mg aktivt stof, og gentagne orale doser på op til ialt ca. 4000 mg/dag aktivt stof. Når de indgives ved inha-30 lering, gives der i reglen lavere doser, dvs. i størrelsesordenen ca. 0,1 af den normal dosis af den pågældende særlige forbindelse. Disse værdier tjener kun som eksempler, og lægen vil naturligvis i sidste instans afgøre den dosis, der er mest passende til hver enkelt patient ud fra faktorer såsom 35 alder, vægt, diagnose, symptomernes sværhedsgrad og der særlige middel, der skal indgives.
DK 160822 B
O
4
Ved fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser anvendes en diaminopyrazin med formlen X XT £ 5 w i η2ιγ::νχνη2 hvor X er H, Br eller Cl, 10 som udgangsmateriale. (Når udgangsmaterialet er en 3,5-di-halogen-2,6-diaminopyrazinf kan dette fremstilles ved den i USA patentskrift nr. 3.9S7.044 anførte metode - omsætning af et tetrahalogenpyrazin med NH^OH under tryk og fraskillelse af 2,3-diaminoisomeren fra den fremkomne isomerblanding som et 15 1:1 associationsprodukt med en keton). Det anførte diamino- udgangsmateriale omsættes med et C^_^-alkyl-oxalylhalogenid med formlen O 0
(cl_4-alky1)-O-C-C-Y
20 hvor Y er chlor eller brom, hvilket giver esterne af de her omhandlede forbindelser. Når X er H, kan omsætningen efterfølges af passende halogenering, så at man får esterne, hvor X er Br eller Cl. Behandling af en hvilken som helst af de 25 opnåede estere med et passende metalhydroxid giver det tilsvarende metalsalt. Alkalimetalhydroxider og, især, natriumhydroxid foretrækkes til denne hydrolyse. Yderligere eventuel behandling af metalsaltet med en stærk uorganisk syre giver den tilsvarende frie carboxylsyre. Syrer såsom salt-30 syre foretrækkes hertil. Omsætning af den frie carboxylsyre med ammoniak eller en pharmaceutisk acceptabel amin giver derefter det tilsvarende ammoniumsalt.
Selv om der faktisk indgår to forskellige fremstillingsmetoder for de her omhandlede halogen-substituerede for-35 bindeiser, er den foretrukne metode at omdanne 3,5-dihalogen--2,6-diamino-mellemproduktet til 2,6-diaminopyrazin før amino-grupperne omsættes med et alkyloxalylhalognid, fortrinsvis 5
DK 160822 B
chloridet. Således reagerer et alkyloxalylhalogenid let med den første aminogruppe i halogen-substituerede diaminopyrazi-ner, men omsætning med den anden aminogruppe sker med vanskelighed. Fremgangsmåden giver en blanding af dioxamatet med en 5 forholdsvis stor andel af monoxamatet, og det er nødvendigt at adskille blandingen. Imidlertid omdannes 2,6-diaminopyra-zinet let til dioxamatet, der kan halogeneres rent, hvilket giver 3,5-dihalogenforbindelsen·
Den ovenfor anførte reaktionsrække - hvor den stør-10 re reaktivitet hos 2- og 6-aminogrupperne i et ellers usub-stitueret pyrazin kan udnyttes ved fremstillingen af et slutprodukt med halogener i 3- og 5-stillingen - er en foretruk-ken fremstillingsmåde. Denne fremgangsmåde til fremstilling af 3,5-dihalogen-2,6-dioxamsyrederivaterne kan opsummeres i 15 følgende tre trin: (1) hydrogenolyse af et 2,6-diamino-3,5-di-halogenpyrazin for at ombytte 3,5-halogenerne med hydrogen, (2) omsætning af det fremkomne 2,6-diaminopyrazin med et alkyloxalylhalogenid (ethyloxalylchlorid, fortrinsvis), hvilket giver dioxamatet, og (3) halogenering af det fremkomne 2,6-dioxamat, 20 hvilket giver den tilsvarende 3,5-dihalogenforbindelse.
Den foreliggende fremgangsmåde udgør en passende syntese af de anførte forbindelser, hvor tetrahalogenpyrazinet er let tilgængeligt som udgangsmateriale.
De omhandlede forbindelsers antiallergiske aktivitet 25 påvises ved en prøve med IgE-formidlet passiv cutan anaphy-lakse (PCA) hos rotter. Denne prøve er almindeligt accepteret som en af de bedste dyremodeller til kvalitativ bestemmelse af antiallergisk aktivitet. Dinatriumcromglycat er aktivt ved denne prøve, når det indgives i.p., men ikke oralt. Metoden 30 kan kort beskrives på følgende måde: PCA-prøvemetode 1. Ved standardmetoder, der er beskrevet i litteraturen, tilvejebringes reaginisk antisera over for ovalbumin hos enten voksne Hooded Lister- eller Brown Norway-rotter.
35 2. Voksne Sprague-Dawley-han- eller Wistar Kyoto- -hunrotter anvendes som antisera-recipienter ved prøven.
6
DK 160822 B
Dyrene får lov at akklimatisere sig i 5-14 dage med foder og vand ad libitum.
3. Recipientrotter sensibiliseres passivt ved intradermal injektion af 100 μΐ af to fortyndinger af antiserum 5 (en injektion på hver side af ryggen). Sensibilisering sker 48-72 timer før udsættelse for antigen.
4. 4-6 dyr anvendes til hver prøveforbindelse/tidspe-riode. Forbindelserne homogeniseres i en passende bæreropløsning og indgives i en mængde på 10o mg/kg p.o. 45, 60 og 75 10 min. før udsættelse for antigen.
5. Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5%'s opløsning af Evan's blåt i saltvand) indgives til hver rotte ved i.v. indgivelse. 30 minutter senere måles de deraf følgende PCA--reaktioner, dvs. gennemsnitlig diameter og farveintensitet 15 fra hudens reflekterede overflade.
Når der som prøveforbindelser anvendes følgende: Forbindelse A: N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-di-natriumsalt
Forbindelse B: N,N,-(2,6-pyridindiylj-bis-(2-oxoglycin)-20 -dinatriumsalt hvor forbindelse A er en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og forbindelse B er en forbindelse ifølge US patentskrift nr. 3.963.660, opnås følgende resultater: 25
DK 160822B
7 45 minutter 60 minutter 75 minutter
Sum af pletter på 18,36 ± 0,98 19,18 ± 0,84 18,36 ± 0,98 5 kontroldyr ± S.A.
Antal dyr 11 19 11
Stun af pletter på dyr 5,20 ± 1,39 9,70 ± 1,07 8,25 ± 0,63 behandlet med forb. A 10 ± S.A.
Antal dyr 5 10 4 % Inhibering af PCA- 71,7 ± 7,7 49,4 ± 5,9 55,1 ± 4,2 reaktionsudvikling 15 ± S.A.
Sum af pletter på 18,36 ± 0,98 19,18 ± 0,84 18,36 ± 0,98 kontroldyr ± S.A.
Antal dyr 11 19 11 20
Sum af pletter på dyr 9,40 ± 2,82 19,83 ± 1,21 20,00 ± 0,71 behandles med forb. B ± S.A.
Antal dyr 5 94 25 % Inhibering af PCA- 48,8 ±15,6 -3,4 ±5,8 -8,9 ±7,0 reaktionsudvikling ± S.A.
30
Den anførte standardafvigelse (S.A.) for den procentiske inhibering bestemmes ved anvendelse af sædvanlige poolingsformler.
8
DK 160822 B
Det fremgår af de ovenfor anførte resultater, at forbindelse A klart inhiberer PCA-reaktionen i de anførte tidsrum, medens forbindelse B ikke inhiberer reaktionen ved 60 og 75 minutter og faktisk synes at forårsage en let for-5 øgelse af reaktionen.
Foruden aktivitet ved PCA-prøven som beskrevet ovenfor inhiberer forbindelserne også frigørelse af histamin ved passiv peritoneal-anaphylakse-prøven (PPA) hos rotter. Denne metode kan kort beskrives, som følger: 10 PPA-prøvemetode 1. Antisera - Reaginisk antistof over for ovalbumin til denne prøve fremstilles hos voksne BgD2F^-hanmus.
2. Dyr - der anvendes voksne Sprague Dawley-han- eller Wistar Kyoto-hunrotter som antistofrecipienter. Dyrene får lov at akklimatisere sig i 5-14 dage med foder og vand ad libitum.
3. Sensibilisering - Recipientrotter sensibiliseres i.p. med 2 ml af en passende saltvandsfortynding af det muse- 20 anti-ovalbumin-antiserum, der er bestemt ved tidligere forsøg. Sensibiliseringen finder sted 2 timer før udsættelse for antigen.
4. Indgivelse af prøveforbindelse - Der anvendes 5-10 dyr til hver prøveforbindeIsesfortynding. Forbindelserne 25 homogeniseres i saltvand med en ækvivalent base til udvirkning af opløseliggørelse, om nødvendigt, og indgives i.p. 30 sekunder før udsættelse for antigen eller p.o. 5-60 minutter før udsættelse for antigen, idet der anvendes et passende dosisinterval .
30 5. Udsættelse for antigen og bedømmelse af prøve - 2 mg ovalbumin i 5 ml modificeret Tyrode's opløsning indgives ved i.p, injektion, og dyrene aflives 5 minutter senere.
De peritoneale chok-væsker opsamles og klares ved centrifugering. Protein fjernes fra prøverne med perchlorsyre-fæld- <3 c ning og efterfølgende centrifugering. Derefter analyseres prøverne for histaminindhold ved en atomatiseret fluorometrisk 9
DK 160822 B
O
prøve. Histaminniveauer i de peritoneale chokvæsker fra de behandlede dyr sammenlignes derefter med chok-væsker fra kontroldyr. Præparatvirkning udtrykkes som procent inhibering af histaminfrigørelse.
5 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forkla ret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 N/N1- (2,6-Pyrazindiyl) -bis- (2-oxog:lycin) -diethylester 10 4 ,25 g (0,04 mol] 2,b-diaminopyrazin opløses i 75 ml THF, og der tilsættes 8,7 ml (0,08 mol) ethyloxalylchlorid til den omrørte blanding. Når reaktionen er klinget af, tilsættes der langsomt 11 ml (0,08 mol) triethylamin til reaktionen, og temperaturen hæves til tilbagesvaling i to timer. Ved slut-15 ningen af dette tidsrum fjernes THF på en roterende fordamper, og remanensen vaskes godt med vand og derefter mættet NaHC03~ -opløsning. Det fremkomne materiale filtreres og tørres på en porøs plade. Det rå materiale anbringes i et Soxhlet-ekstra-heringsapparat og ekstraheres med THF. THF fjernes på rote-20 rende fordamper, hvilket giver 7,1 g (60% af det teoretiske) N,Ν'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester som et hvidt faststof, smeltepunkt 187-189°C.
Analyse: Beregnet for ^ΐ2®14ΪΙ4^6: ^ 4i>'45, H 4,55, N 18,06.
Fundet: C 46,47, H 4,55, N 17,92.
25 Ovennævnte forbindelse har følgende strukturformel:
O o |(j) O o II |j V J « H
æ3CH2-0-C-C-NH'^V^>^SNH-C-C-0-CH2CH3 30
Eksempel 2 N,N*-(3,5-Dichlor-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoqlycin)-diethylester 35 15 g (0,08 mol) 2,6-diamino-3,5-dichlorpyrazin an bringes i 75 ml THF, og der tilsættes 25 ml (0,17 mol)
DK 160822 B
10 o triethylamin til den omrørte opløsning. Derefter tilsættes 25 g (0,17 mol) ethyloxalylchlorid til opløsningen portionsvis. Reaktionen opvarmes ved tilbagesvaling i to timer, afkøles, og opløsningsmidlet fjernes på en roterende fordamper. Rema-5 nensen vaskes· med vand og tages op i dichlormethan. Opløsningsmidlet tørres, filtreres og fjernes. Den fremkomne olie størkner langsomt delvis. Faststoffet fjernes ved filtrering. Behandling af filtratet med isopropylalkohol/hexan giver mere af det oprindeligt opnåede faststof. Behandling af det an-10 det filtrat med ether resulterer i endnu et faststof. Det første faststof omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver hvide nåle, der vejer 11,8 g og smelter ved 156-167°C. Det viser sig at være N-(6-amino-3,5-dichlorpyrazinyl)-2-oxoglycin--ethylester.
15 Analyse: Beregnet for CgHgCl^N^Og: C 34,43, H 2,88, N ,0,08.
Fundet: C 34,62, H 3,00, N 19,89.
Det andet faste stof bestemmes som værende N ,N--(3,5-dichlor-2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethyle-ster. Det omkrystalliseres ud fra 1,1,1-trichlorethan og 20 hexan. Der fås hvide krystaller, der vejer 4,9 g og smelter ved 115-117°C.
Analyse: Beregnet for ^12^12^2^4^: c 38,01, H 3,19, N 14,78.
Fundet: C 37,99, H 3,22, N 14,76.
25 Eksempel 3 Ν,Ν1-(2,6-Pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-mononatriumsalt 3,1 g (10 mmol) af diesteren fra eksempel 1 omrøres i 40 ml IN NaOH (40 mækv.) og afkøles i isvand. Den basiske opløsning neutraliseres derefter med 10 ml 3N saltsyre (30 30 mævk.). Det fremkomne faste bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med fortyndet HCl, derefter med vand og tørres under formindsket tryk. Produktet (N,N-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin) -mononatriumsalt) vejer 2,5 g, og analysen er som følger: 35 11
DK 160822 B
o
Analyse: Beregnet for CgHj-N^NaOg.H20: C 32,66, H 2,40, N 19,05.
Fundet: C 32,64, H 2,52, N 20,13.
5 Eksempel 4 N ,Ν1-(2,6-Pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dinatriumsalt 9,3 g (30 mmol) af diesteren blandes med 40 ml IN NaOH (40 mmol) og 3,18 g (30 mmol) Na2COg i 30 ml vand og omrøres ved stuetemperatur. Det fremkomne dejagtige bundfald 10 filtreres, vaskes med vand, alkohol og acetone og tørres i vakuum. Produktet (N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)--dinatriumsalt) vejer 9,2 g og analysen er som følger:
Analyse: Beregnet for CgH^N^NO^g.H20: C 28,75, H 2,41, N 16,77.
15 Fundet: C 28,14, H 2,63, N 16,94.
Eksempel 5 Ν,Ν1-(2,6-Pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin) (den frie bis-carb-20 oxylsyre) 4,65 g (15 mmol af diesteren omrøres med 60 ml IN NaOH (60 mækv.) og afkøles i isvand. Den basiske opløsning neutraliseres med 20 ml 3N HC1 (60 mækv.). Det fremkomne faste bundfald filtreres og tørres i vakuum. Det (hygroskopi-25 ske) produkt (N,Ν'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin) (den frie bis-carboxylsyre)) vejer 3,6 g og analysen er som følger: Analyse: Beregnet for CgHgN^Og: C 37,80, H 2,38, N 22,05 Fundet: C 36,37, H 2,87, N 22,57.
30 Eksempel 6 N,N'-(2,6-Pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin), salt med to molekylære andele tris(hydroxymethyl)aminomethan (THAM) g 4,65 g (15 mmol) af diesteren omdannes til disyren som i eksempel 5. Derefter suspenderes den i vand og blan-35 des godt med 3,37 g (28 mmol) THAM. Opløsningen frysetørres, og den fremkomne remanens omrøres i absolut alkohol; blandin-
O
i2 DK 160822 B
gen fortyndes med vandfri diethylether og filtreres. Det opnåede faststof tørres i vakuum natten over. Det hygroskopiske produkt (N,N,-(2,6-pyraaindiyl)-bis-(2-oxoglycin), salt med to molekylære andele af tris (hydroxymethyl) aminomethan (THAM) 5 vejer 6,44 g og analysen er som følger:
Analyse: Beregnet for ci6H28N6°12*2H20: C 36,09, H 6,06, N 15,78.
Fundet: C 36,05, H 5,81, N 15,72.
10 Eksempel 7
Alternativ fremstilling af N,N*-(3,5-dichlor-2,6-pyrazindiyl)- -bis-(2-oxoglycin)-diethylester
Trin 1
En opløsning af 26,8 g (0,15 mol ) 2,6-diamino-3,5-15 -dichlorpyrazin og 19,8 g (0,3 0 mol) 85%'s KOH i 200 ml ethanol anbringes i en Parr-hydrogeneringsflaske. Der tilsættes 3 g 5% palladium på trækul-katalysator, og flasken sættes under tryk med hydrogengas og rystes ved stuetemperatur, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren og saltfast-20 stoffet filtreres fra, og filtratet inddampes til tørhed.
Remanensen er et krystallinsk faststof, 16,1 g 2,6-diaminopy-razin.
Trin 2
Produktet fra trin 1 omsættes med ethyloxalylchlorid 25 som beskrevet i eksempel 1.
Trin 3
Produktet fra trin 2 (N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis--(2-oxoglycin)) i en mængde på 10 g blandes med 150 ml aceto-nitril og opvarmes til 60°C. Der bobles chlorgas gennem blan-30 dingen under omrøring. Der opstår en mildt eksoterm reaktion, og udgangsmaterialet opløses. Efter at chloreringen er fortsat i yderligere 40 minutter, afbrydes chlorindførsien. Analyse af en prøve af reaktionsblandingen med TLC (tyndtlags-chromatografi) viser, at reaktionen er fuldstændig. Faststof-35 fet, der fås efter fjernelse af acetonitril (i roterende fordamper) omkrystalliseres, hvilket giver ca. 7 g (der tages
DK 160822 B
13
O
kun et udbytte) produkt (N,Nf-(3,5-dichlor-2,6-pyrazindiyl)--bis-(2-oxo-glycin)-diethylester ved kærnemagnetisk resonnans-og infrarød analyse). Grundstofanalysen er som følger:
Analyse: Beregnet for C-^2^4: C 38,01, H 3,19, N 14,78.
5 Fundet: C 38,05, H 3,05, N 14,97.
10 15 20 25 30 35

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrazin--bis-(2-oxoglycin)forbindelser med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori X er hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori X er hydrogen, og R er C1_4-alkyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,N'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-diethylester, 15 kendetegnet ved, at 2,6-diaminopyrazin omsættes med ethyloxalylchlorid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori X er hydrogen, og R er en metalkation eller en 20 ammoniumkation.
5 V/ OO I 0 0 I R-0-C-C-NH'^^N'^^'NH-C-C-0R 10 hvor X er H, Br eller Cl, og R er H, C1_4-alkyl eller en pharmaceutisk acceptabel metal- eller ammoniumka-tion, kendetegnet ved, at (a) et diaminopyrazin med formlen W Η2Ν'Τί^\ΝΗ2 20 hvor X har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et Ci_4~alkyl-oxalylhalogenid med formlen 0 0 (C^_^-alkyl)-0-C-C-Y 25 hvor Y er chlor eller brom, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R er C1_4~alkyl, og (b) eventuelt, når X er H, efterfulgt af bromering eller chlorering, til fremstilling af en tilsvarende forbin- 30 delse, hvor X er Br eller Cl, og/eller (c) eventuelt efterfulgt af behandling af esteren med et passende metalhydroxid, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R er en metalion, og 35 (d) yderligere eventuelt efterfulgt af behandling af metalsaltet med en stærk uorganisk syre, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R er hydro gen, og DK 160822 B (e) yderligere eventuelt efterfulgt af omsætning af den frie carboxylsyre med ammoniak eller en pharmaceutisk 5 acceptabel amin, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori R er en ammoniumkation.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,Ν'-(2,6-pyrazindiyl)-bis-(2-oxoglycin)-dinatriumsalt, kendetegnet ved, at 2,6-diaminopyrazin omsættes med ethyloxalylchlorid, hvilket giver N,N'-(2,6-pyrazindiyl)- 25 -bis-(2-oxoglycin)-diethylester, efterfulgt af omsætning med vandigt natriumhydroxid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav lb) til fremstilling af en forbindelse, hvori XerCl, kendetegnet ved, at halogeneringsmidlet er chlor.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det opnåede produkt yderligere omsættes med en alkalimetalbase til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R er en alkalimetalkation.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendeteg- 35 net ved, at den anvendte base er natriumhydroxid, og R i den dannede forbindelse med formlen I betyder Na.
DK300183A 1982-06-30 1983-06-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrazin-bis-(2-oxoglycin)forbindelser DK160822C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39395882A 1982-06-30 1982-06-30
US39395882 1982-06-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK300183D0 DK300183D0 (da) 1983-06-29
DK300183A DK300183A (da) 1983-12-31
DK160822B true DK160822B (da) 1991-04-22
DK160822C DK160822C (da) 1991-10-14

Family

ID=23556946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK300183A DK160822C (da) 1982-06-30 1983-06-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrazin-bis-(2-oxoglycin)forbindelser

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0097942B1 (da)
JP (1) JPS597176A (da)
KR (1) KR900001201B1 (da)
AT (1) ATE28454T1 (da)
AU (1) AU554357B2 (da)
CA (1) CA1249588A (da)
DE (1) DE3372614D1 (da)
DK (1) DK160822C (da)
ES (2) ES8600749A1 (da)
GR (1) GR78588B (da)
IE (1) IE55520B1 (da)
IL (1) IL69103A0 (da)
NO (1) NO832363L (da)
NZ (1) NZ204721A (da)
PH (1) PH19319A (da)
ZA (1) ZA834644B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4788198A (en) * 1983-09-01 1988-11-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191840A (en) * 1973-03-23 1980-03-04 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US3963660A (en) * 1973-10-04 1976-06-15 The Upjohn Company Pyridine dioxamic acids and esters
US4017538A (en) * 1975-10-01 1977-04-12 The Upjohn Company Alkyl thio sulfinyl and sulfonyl oxamic compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
DK300183A (da) 1983-12-31
DK160822C (da) 1991-10-14
KR840005110A (ko) 1984-11-03
IE831522L (en) 1983-12-30
JPH0551586B2 (da) 1993-08-03
JPS597176A (ja) 1984-01-14
DE3372614D1 (en) 1987-08-27
IL69103A0 (en) 1983-10-31
ES523659A0 (es) 1985-11-01
CA1249588A (en) 1989-01-31
NO832363L (no) 1984-01-02
NZ204721A (en) 1987-05-29
EP0097942A1 (en) 1984-01-11
KR900001201B1 (ko) 1990-02-28
DK300183D0 (da) 1983-06-29
ZA834644B (en) 1984-03-28
GR78588B (da) 1984-09-27
ES539117A0 (es) 1985-11-16
ES8600749A1 (es) 1985-11-01
AU1629083A (en) 1984-01-05
ES8601154A1 (es) 1985-11-16
ATE28454T1 (de) 1987-08-15
AU554357B2 (en) 1986-08-21
PH19319A (en) 1986-03-18
EP0097942B1 (en) 1987-07-22
IE55520B1 (en) 1990-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172690B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre eller hydrater deraf
NO150361B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater
JPS62155269A (ja) ベンゾフラン誘導体
NO151137B (no) Rengjoeringsredskap for stoevsuging
DE69315085T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine zur behandlung von asthma und entzündungen der atemwege
DE3622036A1 (de) Benzimidazolderivate
DE2164058B2 (de) Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate
NL8303311A (nl) Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.
DK163238B (da) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinon samt farmaceutisk acceptable salte deraf og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser
DK160822B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrazin-bis-(2-oxoglycin)forbindelser
CA1149381A (en) Salts of dihalo-3,4-dihydro-3-oxo-2- quinoxaline carboxylic acids and hindered amines
DE3852008T2 (de) Verbindungen.
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
AU596624B2 (en) N-(5-tetrazolyl) pyrazine-2-carboxamides and their use as anti-allergic agents
EP0021103B1 (de) Theophyllin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS6256874B2 (da)
KR100188902B1 (ko) [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도
US4650872A (en) 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents
KR100807894B1 (ko) 포스핀산 유도체
DE2827454A1 (de) 4-homoisotwistanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
DK158725B (da) N-phenyl-oxamsyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DE3729284A1 (de) Neue heteroarylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AT387964B (de) Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und von enantiomeren oder diastereomeren davon
PL116517B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed