NO743654L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743654L NO743654L NO743654A NO743654A NO743654L NO 743654 L NO743654 L NO 743654L NO 743654 A NO743654 A NO 743654A NO 743654 A NO743654 A NO 743654A NO 743654 L NO743654 L NO 743654L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrazol
- coumarin
- methyl
- compound
- stated
- Prior art date
Links
- -1 6-bromo-4-methyl-3-(tetrazol-5-yl)coumarin Chemical compound 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- KZUGEWLMVUIEQL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound CC=1C2=CC(C)=CC=C2OC(=O)C=1C=1N=NNN=1 KZUGEWLMVUIEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUAWYAXCXRJKHT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C(Cl)=CC=CC=2C(C)=C1C=1N=NNN=1 QUAWYAXCXRJKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QQCGYZHQVZKLFD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(C)=C1C=1N=NNN=1 QQCGYZHQVZKLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HFRXUQUNIYAAKH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-phenylchromene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(=O)OC=2C=CC=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 HFRXUQUNIYAAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYFMBGJKYQCXIQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-propylchromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C#N)=C2CCC QYFMBGJKYQCXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJALQPLNMEDAV-UHFFFAOYSA-N 2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C#N)=C2 QKJALQPLNMEDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHGOYSZPZVHJJ-UHFFFAOYSA-N 4,6,7-trimethyl-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound O1C(=O)C(C#N)=C(C)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 GGHGOYSZPZVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGFULJYXBXUDP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound O1C(=O)C(C#N)=C(C)C2=CC(C)=CC=C21 UXGFULJYXBXUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZGHMDGFNLQOOG-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)C(=O)OC2=CC(C)=CC=C21 FZGHMDGFNLQOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXDLKPPFQVZQB-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C#N)=C2CC MEXDLKPPFQVZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBLBFMTKGSSPY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C#N)=C2C FFBLBFMTKGSSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCFOYALAZMRDI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C1OC(=O)C(C#N)=C2C NPCFOYALAZMRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYTVXFGXASPMRG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(=O)C(C#N)=C2C JYTVXFGXASPMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- BPHHNXJPFPEJOF-UHFFFAOYSA-J chembl296966 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(N)C2=C(O)C(N=NC3=CC=C(C=C3OC)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=C4C(N)=C(C=C(C4=CC=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)O)OC)=CC=C21 BPHHNXJPFPEJOF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-tetrazol-kumariner med anti- allergen aktivitet" ;
Oppfinnelsen vedrører forbindelser som er nyttige ved inhibering av virkningene av visse typer av antigen/antistoff-reaksjoner, og er derfor nyttig ved profylakse og behandling av sykdommer som assosieres med allergiske eller immunologiske reak-sjoner, f.eks. visse typer av astma og høyfeber, og også ved behandling av rinitt. Oppfinnelsen vedrører også fremstilling av slike forbindelser, og farmasøytiske preparater som omfatter disse.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en klasse forbindelser av formelen (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R er en alkyl- eller arylgruppe; R^, R2, R3og R^er uavhengige av hverandre hydrogen eller alkyl, alkoksy, aryl, aralkyl, heterocykliske, halogen, karboksylsyregrupper eller farmasøytisk akseptable salt-, ester-eller amid-derivater av karboksylsyregrupper eller acyloksygrupper, eller hvilke som helst to av R^, R2#R3og R4 danner sammen resten av en substituert eller usubstituert karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe; idet ovennevnte definisjon av de forskjellige grupper R, R^, R2, R3 og R4er underkastet den forutsetning at når<R>l<=><R>2°R3= R4= H' er R iWce metyl.
Ovennevnte definisjon av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utelukker 4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin, da denne forbindelse allerede er kjent fra litteraturen (J.Chera.Soc. Perkin Trans. I, 779, 1972). I den nevnte artikkel konkluderer forfat-terne videre med at forbindelsen ikke har noen anti-allergisk aktivitet. Søkeren har overraskende funnet at forbindelsen oppviser vesentlig anti-allergisk aktivitet, og søkerens foreløpige resultater gjør det mulig å tro at forbindelsene av formel (I) ovenfor også er aktive anti-allergiske midler. Gruppen R i forbindelsene (I) er en alkyl- eller aryl-gruppe. Eksempler på egnede alkyl- eller arylgrupper omfatter metyl, etyl, n- og isopropyl, n-, sekreller tert.-butyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cykloheptyl og fenyl. En lavere alkylgruppe foretrekkes,.spesielt metylgruppen.
Eksempler på gruppene R^,<R>2,R3 ogR^som kan være til-stede i forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.- og tert.-butyl, cykloheksyl, metoksy, etoksy, n- og iso-propoksy, n-, sekr og tert.-butoksy; fenyl; benzyl; pyridyl og tetrazolyl; fluor, klor, brom<q>g jod; karboksyl, alkoksykarbonyl, acyloksymetoksykarbonyl, a-acyl-oksyetoksykarbonyl og acetoksy. I tillegg kan to nabogrupper R^og R2, R2°g R3» R3og R^sammen danne resten av en 1,2-fenylen-eller 1,2 - cykloheksylenring.
Foretrukne undergrupper av forbindelser av formel (I) inkluderer dem hvor: (a) R^er halogen; (b) R2 er lavere alkyl, spesielt metyl (c) R2og R3er begge lavere alkyl, spesielt metyl;
og (d) R3er lavere alkoksy. Eksempler på spesifikke forbindelser i henhold til oppfinnelsen inkluderer følgende, samt deres farmasøytisk akseptable salter: 6-brom-4-metyl-3-(tetrazol-5-y1)kumarin;
6-klor-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
3- (tetrazol-5-yl)-4,6,7-trimetylkumarin;
6-brom-4-etyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
8-klor-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4- étyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4-metyl-8-nitr0-3-(tetrazol-5-y1)kumarin;
6-metoksy-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
6,8-diklor-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl) kiimarin;
4,6,8-trimetyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
/4-n-propyl-3-(tetrazol-5-yl) kumar in;
4.6- dimetyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4.7- dimetyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
78-benzo-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4-fenyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
6,7-dietyl-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4,6,7-trimetyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
8-brom-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
7-metok3y-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin=
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene (I) inkluderer ikke-toksiske metallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, aluminium- eller kalsiumsalter.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt deravs
hvor R er en alkyl- eller arylgruppe; R^, R2, R3 og R4er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl, alkoksy, aryl, aralkyl, heterocykliske grupper, halogen, karboksylsyregrupper eller farmasøytisk akseptable salt-, ester- eller amid-derivater av karboksylsyregrupper, eller acyloksygrupper, eller hvilke som helst to av R^, R2»R3og R4danner sammen resten av en substituert eller usubstituert karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe; idet ovennevnte definisjon av de forskjellige grupper R, R^, R2#R3og R4er underkastet den forutsetning at når R^» R253 R3» R4= H, er R ikke metyl.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan presenteres som et mikrofint pulver for innåndning, f.eks. som et snusemiddel eller i kapsler eller hård gelatin. De kan også presenteres sammen med en steril, flytende bærer for injeksjon. Noen av forbindelsene av formel (I) er aktive når de administreres ad oral vei, og i slike tilfeller kan preparatene i henhold til oppfinnelsen være i form av tabletter, kapsler, piller eller siruper. Preparatene i henhold til oppfinnelsen presenteres fortrinnsvis i enhetsdoseform, eller i en form i hvilken pasienten kan administrere en eneste dose til seg selv. Om ønskes, kan en liten mengde av en bronkiodilator-forbindelse, f.eks. isoprenalin, innarbeides i preparatene både for å inhibere hosterespons når preparatet innåndes, og for å tilveie-bringe øyeblikkelig lettelse under et astma-anfall. Den effektive dose av forbindelse (I) er avhengig av den spesielle forbindelse som velges, men ligger generelt i området fra 0,1 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag.
Den presise identitet av den farmasøytiske bærer er ikke viktig, og standard farmasøytisk praksis kan følges.
I et annet spesielt aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter 4-metyl-3-(tetrazol-5- yl)kumarin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en eller flere faste, farmasøytisk akseptable bærere. Egnede bærere inkluderer gelatinkapsler, laktose, mannitol og lignende.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av det passende 3- cyanokumarin med ammoniumazid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur over romtemperatur. Ammoniumazidet dannes fortrinnsvis også in situ, f.eks. ved omsetning av natriumazid med ammoniumklorid.
Det følgende eksempel 1 illustrerer fremstilling av den kjente forbindelse 4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kuraarin., og er tatt med da den biologiske aktivitet av forbindelsen er bekreftet nedenunder. Eksemplene 2-11 illustrerer fremstilling av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 1
4- metyl- 3-( tetrazol- 5- vl) kumarin
En løsning av 3-cyano-4-metylkumarin (7,94 g; 0,043 mol) i dimetylformamid (DMF) (45 ml) ble tilsatt til en blanding av natriumazid (2,92 g; 0,044 mol) og ammoniumklorid (2,36 g; 0,044 mol), og den omrørte blanding ble oppvarmet på dampbad i 24 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble 100 ml vann tilsatt og det faste stoff filtrert fra. Surgjøring av fil-tratet, og ytterligere vandige ekstrakter, ga ovennevnte forbindelse; smp. (EtOH) 213-214°C. (Funneti C, 57,58; H, 3,51;
N, 24,41; ci]H8<N>4<0>2krever: C, 57,89; H, 3,53; N, 24,55%).
Eksempel 2
6- brom- 4- metvl- 3-( t etrazol- 5- yl) kumarin
Lignende behandling av 6-brom-3-cyano-4-metylkumarin (smp. 187-192°C) gav tetrazolylforbindelsen, smp. (EtOH) 238-239°C.
(Funnet: C, 43,02; H, 2,30; N, 18,24; Ci;LH7BrN402krever:
C, 43,27; H, 2,50; N, 18,38%).
Eksempel 3
6- klor- 4- metyl- 3-( tetrazol- 5- yl) kumarin s Omsetningen av 6-klor-3-cyano-4-metylkumarin med ammoniumazid som beskrevet i eksempel 1 gav ovennevnte forbindelse, sm<p.>(EtOH) 219-223°C. (Funnet: C, 50,30» H, 2,69; N, 21,33;
Cj^^ClN^ krever: C, 50,04; H, 2,84; N, 21,63%).
Eksempel 4
3-( tetrazol- 5- yl)- 4, 6, 7- trimetylkumarin
Omsetningen av 3-cyano-4,6,7-trimetylkumarin (smp. 193°C) med ammoniumazid som beskrevet i eksempel 1 gav 3-tetrazolylderivatet, smp. (EtOH) 226-228°C. (Funnet: C, 60,93; H, 4,72;
N, 21,86; ci3<H>i2<N>4°2krever: c> 60,75; H, 4,85; N, 21,87%).
Eksempel 5
4. 6- dlmetyl~ 3-( tetraaol- 5- yl) kumarin
Til en løsning av 3-cyano-4,6-dimetylkumarin (16,43 g, 0,083 mol) i DMF (88 ml) ble det tilsatt natriumazid (5,69 g) og ammoniumklorid (4,60 g). Etter omrøring ved 10OOc i 29 timer ble den avkjølte blanding avdrevet for løsningsmiddel under redusert trykk og det resterende, faste stoff ekstrahert med vann. Sur-gjøring av ekstraktene gav tetrazolylderivatet som et hvitt, fast stoff, smp. (EtOH) 206-209°C. (Funnet: C, 59,25; H, 4,46;
N, 22,86; C^<H>^^ krever: C, 59,50; Qa, 4,16; N, 23*13%). ;Eksempel 6;4. 7- dimetvl- 3-( tetrazol- 5- yl) kumarin;Ved en analog fremgangsmåte som den som ble anvendt i eksempel 5, ble 3-cyano 4,7-dimetylkumarin (22,71 g; 0,114 mol) omdannet til sitt tetrazolylderivat. Det hadde smp. (EtOH) 211-214°C. (Funnets C, 59,72; H, 4151; N, 23,15; c12HioN4°2 krever: C, 59,50; H, 4,16; N, 23,13%). ;Eksempel 7;8- klor- 4- metyl- 3-( tetrazol- 5- yl) kumarin;Omsetningen av ammoniumazid med 8-klor-3-cyano-4-metylkumarin som beskrevet i eksempel 1 gav ovennevnte produkt, smp. (EtOH) 230-232°C. (Funnets C, 50,23; H, 3,05; N, 21,55; ;Cl, 13,22; C^^ClN^ krevers C, 50,30; H, 2,69; N, 21,33; ;Cl, 13,50%). ;Eksempel 8;7, 8- benzo- 4- mety1- 3-( t etrazol- 5- yl) kumarin ;Omsetning av 7,8-benzo-3-cyano-4-raetylkumarin (20 g; ;0,107 mol) med ammoniumazid i DMF som beskrevet i eksempel 1, gav tetrazolylderivatet som et hvitt, krystallinsk fast stoff. Det hadde smp. (EtOH) 249-251°C. (Funnets C, 63,35; H, 3,71; ;N, 19,66; c15HioN4°2krevers c» 64,74; H, 3,62; N, 20,13%). ;Eksempel 9;4- etyl- 3-( tetrazol- 5- yl) kumarin;Ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, ble 3-cyano-4-etylkumarin omdannet til sitt tetra-zolyldérivat, smp. (EtOH) 210-212°C. (Funnet: C, 59,33; H, 4,29; ;N, 23,25; ci2H10N4°2 k5r6Ver: C'59,50; H, 4,16; N, 23,12%). ;Eksempel 10;4- n- propyl- 3-( tetrazol- 5- yl) kumarin;Omsetningen av 3-cyano-4-n-propylkumarin (41,67 g; ;0,196 mol) med ammoniumazid som beskrevet i eksempel 1, gav ovennevnte produkt, smp. (EtOH) 178-181°C. (Funnet: C, 61,03; ;H, 4,95; N, 22,48; ci3Hj.2<N>4°2krevers C'60,93; H, 4,72; ;N, 21,86%). ;Eksempel 11;4- fenyl- 3-( tetrazol- 5- yl) kumarin;På lignende måte som beskrevet i eksempel 1, ble 3-cyano-4-fenylkumarin (12 g; 0,049 mol) omdannet til sitt tetrazolylderivat, smp. (EtOH) 230-232°C (d). (Funnets C, 66,06; H, 3,74; ;N, 19,5<3;><C>ie^o<11>^ krevers c»66,20; H, 3,47; N, 19,30%). ;Eksempel 12;a) 3- cyano- 6, 7- dietyl- 4- metylkumarin;En blanding av 4,5-dietyl-2-hydroksyacetofenon (29 g; ;0,151 mol) og etylcyanoacetat (24 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,70 g) i etanol (200 ml), og blandingen hensto i 1 time ved romtemperatur. Etter kokning under tilbakeløp i 3 timer ;ble blandingen avkjølt og det hvite, krystallinske utfellingspro-dukt filtrert fra. Rekrystallisering fra etanol gav materialet med smp. 169°C. (Funnet: C, 74,53; H, 6,37; N, 5,81; ci5Hi5N02;krever: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80%). ;b) 6, 7- dietyl- 4- metyl- 3( tetrazol- 5- yl) kumarin;Under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i ;eksempel 5, ble 3-cyano-6,7-dietyl-4-metylkumarin (17 g; 0,07 mol) omdannet til sitt tetrazolylderivat, smp. (EtOH) 202-204°C. ;(Funnets C, 63,28; H, 5,97; N, 19,56; c15<H>i6<N>4<0>2 krever:;C, 63,34; H, 5,67; N, 19,71%). ;Biologiske resultater;Alle de kumariner som ble fremstilt i henhold til de foranstående eksempler, ble underkastet biologisk testing. Test-systemet var den passiv-kutane anafylaksetest for rotter (PCA-testen) som er beskrevet nedenunder, under (ii). (i) Serum som inneholdt varmelabilt homocytotropisk antistoff, ble dyrket i rotter ved en fremgangsmåte som er lik den som ble anvendt avMota (I. Mota Immunology 1964, 7, 681). ;Hann-Wistar-rotter aV vekt 250-300 g ble injisert intra-peritonealt med 0,5 Bordatella pertussis-vaksine (som inneholdt 4 x 10^° døde organismer per ml) og subkutant med 0,5 ml av en(emulsjon av hjelpestoff. Det ble tatt blodprøver av rottene ved kardialpunktur på dag 18, blodet ble samlet opp og separert og serumet lagret ved -20° og tinet bare én gang før bruk. (ii) PCA-testen var lik den som er beskrevet av Ovary og Bier (A. Ovary og O.E. Bier, Proe.Sos.Eixp. Biol.Med. 1952, 81, 584) og av Goose og Blair (J. Goose og AMJ.N. Blair, Immunology 1969, 16, 769). ;0,1 ml av hver av seks dobbelte seriefortynninger av serumet i 0,9% saltvann ble injisert intradérmalt på forskjellige steder på den barberte ryggflate av Wistar-rotter med vekt 250-350 g. 72 timer senere ble dyrene utfordret ved hjelp av intravenøs injeksjon av 0,3 ml av 1% ovalbumin blandet med 0,1 ml av en 5% løsning av Pontamine Sky Blue farvestoff i isotonisk saltvann som var pufret med Sørensen-puffer pH 7,2 (P.B.S.). Rottene ble slaktet etter 20 minutter, og diameteren av de blå utslettområder på antistoff-injeksjonsstedene ble målt. Utgangsfortyn-ningen av serumet ble justert slik at det ikke var noen respons etter utfordringen på injeksjonsstedet med den*høyeste fortynning og en maksimal respons ved den laveste fortynning. Typisk ble det anvendt seks dobbelte seriefortynninger av serumet fra 1/4 til .. 1/128.
Det ble testet forbindelser med hensyn på evne til å redusere diameteren av utslettområdene på injeksjonsstedene av for-tynninger av antistoff som hadde mindre enn maksimal respons på alle kontrollprøver. Mengder av forbindelsene ble administrert til rotter, hver mengde til en testgruppe på seks dyr på et spesifisert tidspunkt fØr intravenøs utfordring med ovalbumin. Diameterne av de blå utslettområder som utviklet seg på testgruppene av dyr; ble sammenlignet med dem på en kontrollgruppe bestående av seks dyr som var behandlet på samme måte som testgruppen, men som ikke hadde fått forbindelsen som skulle testes.
a =» Gjennomsnittet av summen av diameterne av utslettområdene som er produsert i testgruppen av dyr på de antistoffsteder hvor hele kontrollgruppen av dyr gav mindre enn maksimal respons.
b Gjennomsnittet av summen av diametere av utslettområder produsert hos kontrollgruppen av dyr ved de antistoffsteder hvor alle dyr gav mindre enn maksimal respons.
Den foretrukne administreringsmetode var en løsning av testforbindélsen oppløst i puffer pH 7,2 og nøytralisert med natriumbikarbonat.
BIOLOGISKE RESULTATER
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)t
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er en alkyl-eller aryl-gruppe» <R>1<#> R2 , R3 ogR4 er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller en alkyl-, alkoksy-, aryl-, aralkyl-, heterocyklisk, halogen- eller karboksylsyre-gruppe eller et farma-søytisk akseptabelt salt-, ester- eller amid-derivat av en karboksylsyre-gruppe, eller en acyloksy-gruppe, eller hvilke som
helst to av R^ , R2 ,R3 og R4 danner sammen resten av en substituert eller usubstituert karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe; forut-
satt at når R^ =» R2 = R^ - R4 H, så er R ikke metyl, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel:
med ammoniumazid.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav ^ karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor R er en lavere alkylgruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor R er en raetyl-
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 -3, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor R4 er halogen.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor Rj er en lavere alkylgruppe.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor R2 og R^ begge er lavere alkylgrupper.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor Rg er en lavere alkoksygruppe.
8.F remgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse som er utvalgt blant:
6-brom-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
6—klor—4—metyl-4-(t© trazol-5—yl)kumarin;
3- (tetrazol-5-yl) -4,6,7-trimetylkums.rin;
6-brom-4-etyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
8-klor-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin:
4- etyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4-raetyl-8-nitro-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
6- metoksy-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
6,8-diklor-4-inetyl-3-(tetrazol-5-yl) kumarin;
4,6,8-trimetyl-3-(t etrazol-5-yl)kumarin;
4-n-propyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4.6- dimetyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4.7- dimetyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
7.8- benzo-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4-fenyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
6,7-di ety1-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
4,6,7-trimetyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
8-brom-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin;
7- metoksy-4-metyl-3-(tetrazol-5-yl)kumarin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4748473A GB1434645A (en) | 1973-10-11 | 1973-10-11 | Tetrazole coumarin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743654L true NO743654L (no) | 1975-05-05 |
Family
ID=10445154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743654A NO743654L (no) | 1973-10-11 | 1974-10-10 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5064273A (no) |
| AT (1) | AT336606B (no) |
| AU (1) | AU7365674A (no) |
| BE (1) | BE820792A (no) |
| DE (1) | DE2448450A1 (no) |
| DK (1) | DK530074A (no) |
| ES (1) | ES430905A1 (no) |
| FI (1) | FI295174A (no) |
| FR (1) | FR2247231B1 (no) |
| GB (1) | GB1434645A (no) |
| NL (1) | NL7413210A (no) |
| NO (1) | NO743654L (no) |
| SE (1) | SE7412712L (no) |
| ZA (1) | ZA745980B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5576873A (en) * | 1978-11-30 | 1980-06-10 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Coumarin derivative, its preparation, and antiallergic drugs containing it as active constituent |
| JPS56158781A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Tetrazolecoumarin derivative, its preparation and antiallergic agent containing the same as active constitutent |
-
1973
- 1973-10-11 GB GB4748473A patent/GB1434645A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-20 ZA ZA00745980A patent/ZA745980B/xx unknown
- 1974-09-24 AU AU73656/74A patent/AU7365674A/en not_active Expired
- 1974-10-07 BE BE149293A patent/BE820792A/xx unknown
- 1974-10-07 FR FR7433635A patent/FR2247231B1/fr not_active Expired
- 1974-10-08 AT AT806874A patent/AT336606B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-08 NL NL7413210A patent/NL7413210A/xx unknown
- 1974-10-09 JP JP49116779A patent/JPS5064273A/ja active Pending
- 1974-10-09 SE SE7412712A patent/SE7412712L/xx unknown
- 1974-10-10 FI FI2951/74A patent/FI295174A/fi unknown
- 1974-10-10 DE DE19742448450 patent/DE2448450A1/de active Pending
- 1974-10-10 NO NO743654A patent/NO743654L/no unknown
- 1974-10-10 DK DK530074A patent/DK530074A/da unknown
- 1974-10-10 ES ES430905A patent/ES430905A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1434645A (en) | 1976-05-05 |
| ES430905A1 (es) | 1976-10-16 |
| JPS5064273A (no) | 1975-05-31 |
| DK530074A (no) | 1975-06-09 |
| FR2247231B1 (no) | 1978-07-21 |
| ZA745980B (en) | 1975-10-29 |
| AT336606B (de) | 1977-05-10 |
| FI295174A (no) | 1975-04-12 |
| NL7413210A (nl) | 1975-04-15 |
| SE7412712L (no) | 1975-04-14 |
| AU7365674A (en) | 1976-04-01 |
| FR2247231A1 (no) | 1975-05-09 |
| BE820792A (fr) | 1975-04-07 |
| DE2448450A1 (de) | 1975-04-24 |
| ATA806874A (de) | 1976-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4006237A (en) | Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
| US4122274A (en) | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones | |
| SU1072803A3 (ru) | Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей | |
| KR100267802B1 (ko) | 치환된티에닐-또는피롤일카르복시산유도체,그의제조방법및그를함유하는약제학적조성물 | |
| WO1989005297A1 (en) | Compounds | |
| JPH0313235B2 (no) | ||
| DE2740588A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
| US4119720A (en) | Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof | |
| US4036964A (en) | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
| US3974289A (en) | Coumarin derivatives for the treatment of allergies | |
| JPS6388185A (ja) | 新規な９−デアザグアニン類 | |
| JPH0225906B2 (no) | ||
| US4031099A (en) | 4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7,8 tetrahydro-carbostyrils | |
| NO743654L (no) | ||
| US4082751A (en) | Therapeutic agents | |
| NO743655L (no) | ||
| US4267332A (en) | 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthones | |
| US4031093A (en) | 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(ortho-substituted phenyl)pyrimidine-5-carboxylic acid derivatives | |
| US4059704A (en) | Tetrazole coumarin derivatives | |
| US4065457A (en) | 4-Hydroxy-3-nitro-carbostyril compounds | |
| US4798832A (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidine compounds, corresponding intermediates and use as SRS-A antagonists | |
| US3979468A (en) | 4'-Chloro-4-ethynylbiphenyl and method of preparing same | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| CA1300150C (en) | 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US4845122A (en) | Anti-allergy treatment using 2-(substituted amino)-4,5-dihydro-4-oxo-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof |