DK149044B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-2-phenyl-pyrimidin-4(3h)on-derivater - Google Patents

Description

149044

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-substituerede-2-phenyl-pyrimidin-4(3H)on-derivater med den i krav l's indledning angiyne formel, hvilke forbindelser kan anvendes som inhibitorer af allergiske reaktioner.

Forskellige lægemidler er blevet anvendt til behandling af allergiske reaktioner, såsom bronchial asthma og allergisk rhinitis, som antages at hidrøre hovedsageligt fra antigen-antistof-veksel-virkning. Med hensyn til bronchial asthma, en af de alvorligste af disse allergisk formidlede sygdomme, anvendes primært bronchodilatorer, såsom theophyllin, isoproterenol, epinephrin og atropin, til tilvejebringelse af symptomatisk lindring. Disse midler har imidlertid uønskede bivirkninger, f.eks. cardial stimulering og uønsket gastrointestinal virkning.

2 149044

Med den nylige indførelse af dinatriumcromoglycat, beskrevet af J.S.G. Cox, et al. i Adv. in Drug Res., 5, 115-196 (1970), har lægen fået rådighed over et middel, som ved administrering til asthmatiske patienter før inhalation af s'pecifikke antigener hæmmer frigørelsen af formidlere, som antages at være ansvarlige for den asthmatiske reaktion, f.eks. histamin og SRS-A (langsomt reagerende stof for anaphylaxi). Skønt dinatriumcromoglycat muliggør en profylaktisk behandling for bronchial asthma uden cardiovaskulære bivirkninger og således udgør et betydeligt fremskridt, lider dinatriumcromoglycat af en stor ulempe, idet det ikke absorberes oralt og nødvendigvis må administreres ved inhalation.

Hvad angår de her omhandlede 5-substituerede-2-phenyl-pyrimidin-4(3H)on-derivater, belyser de følgende henvisninger kendte, strukturelt beslægtede forbindelser:

Fremstilling af den usubstituerede syre og ester med den almene formel: cr hvor R er hydrogen eller ethyl, er omtalt af S. Ruhemann i Ber., 30, 821 (1897).

2. p-Methylphenyl-og p-methoxyphenyl-substituerede estere og syrer med den almene formel:

i/C02R

X

hvor R er hydrogen eller ethyl, og X er methyl eller methoxy, er omtalt af Mitter, et al. i J. Chem. Soc., 123, 2179 (1923) og Quart. J. Indian Chem. Soc., 2, 61 (1925).

3 149044 3. shen, et al. omtaler i USA-patentskrifterne nr. 3.660.403 og 3.745.161 forbindelser med den almene formel:

OY

R-f-ArH-jj- -COX

hvor R—fAR—l· blandt andet kan være substitueret phenyl, Y kan være hydrogen, og X er en hvilken som helst af forskellige substituenter, som omfatter hydroxy, alkoxy eller N-heterocyclo.

Det er i referencen omtalt, at forbindelserne har anti-inflammatorisk, anti-pyretisk og analgesisk aktivitet, men ingen omtale af nogen anvendelighed som anti-allergiske midler er anført.

4. USA-patentskrift nr. 3.883.653 omtaler anti-allergiske forbindelser med den almene formel:

OH

B02c -fri \xt , N (CH2)n-Ar hvor m er et helt tal på 0 eller 1, og Ar er pyridyl, thienyl, furyl, phenyl eller eventuelt med hydroxy, methyl, methoxy, nitro, chlor, fluor, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-tri-methoxy eller alkanoylamino substitueret phenyl. Disse forbindelser er, især p.g.a. carboxysubstituenten i 5-stil-lingen, så strukturelt forskellige fra de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, at man ikke heraf kunne forvente en værdifuld anti-allergisk aktivitet hos sidstnævnte.

5. USA-patentskrift nr. 3.448.107 omhandler lipid-regulerende midler med den almene formel: X2 149044 4

«^N

i—T > II 1

xi N

12 hvor X og X kan være forskellige substituenter, omfattende hydroxy, phenyl, p-chlorphenyl, p-methylphenyl og p-amino-phenyl, og n kan være 0 til 4. Ingen omtale findes af de her foreliggende forbindelser, hvor n er 0 i den ovenfor anførte formel, og hvor pyrimidinyl-ringsystemet er substitueret i 4-stillingen af hydroxy og i 2-stillingen af substitueret phenyl.

De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er særlig værdifulde til profylaktisk behandling af allergisk bronchial asthma ved oral administrering; de har den almene formel (I):

N--N

.« i ii

Hp ir ' «i

H

|r2 n hvori R1 betegner (C^-C^q )alkoxy, (Cg-CgJcycloalkyl-iC^-Cg)alkoxy eller (C2-C10)alkenyloxy, og R^ betegner hydrogen, (C^-C^q)alkoxy, amino, nitro eller di (C-^-C^q) alkyl amino, eller farmaceutisk anvendelige salte deraf.

De ovenfor anførte substituent-grupper kan yderligere defineres som følger: (a) (Cj-C^q)alkoxy omfatter alkoxygrupper med 1-10 carbon-atomer i alkyldelen, som f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy og n-hexyloxy. Foretrukne grupper er C-^-Cg alkoxy, og mest foretrukket er C^-C^ alkoxy.

5 U9044 (b) (C2-C10)alkenyloxy omfatter alkenyloxygrupper med 2-10 carbonatomer i alkenylgruppen, som f.eks. vinyloxy, allyloxy eller isopropenyloxy. En mest foretrukket gruppe er allyloxy.

(c) (C3-Cg)cycloalkyl-(C1-C6)alkoxy omfatter gruppen, hvori cycloalkylringen indeholder fra 3-8 carbonatomer, fortrinsvis 3-6 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper er cyclopropylmethyloxy, cyclopropylethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy og cyclohexylpropyloxy.

(d) Di (C-L-C10) alkyl amino omfatter grupper, hvori hver alkyl-gruppe indeholder 1-10 carbonatomer, som f.eks. dimethylamino og diethylamino.

Særligt foretrukne forbindelser og salte med formel (I) er de, hvori R1 er methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, 2 isobutoxy, sec-butoxy, allyloxy eller cyclopropylmethoxy, og R er hydrogen, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, allyloxy, cyclopropylmethoxy, nitro, amino eller dimethylamino.

Eftersom de omhandlede forbindelser har amfoter karakter, kan de omdannes til salte af enten syrer eller baser ved behandling af forbindelserne med en i det væsentlige ækvimolær mængde af en udvalgt syre eller base i en vandig opløsning eller i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol. Når sådanne salte skal anvendes til human indtagelse, skal naturligvis syrerne eller baserne, som anvendes til fremstilling af de farmaceutisk anvendelige salte, nødvendigvis være de, som danner ikke-toksiske salte. Eksempler på velegnede syrer er salt-, hydrogenbromid-, hydrogeniodid-, salpeter-, svovl-, phosphor-, eddike-, mælke-, citron-, vin-, oxal-, rav-, malein-, glucon-, ascorbin- og p-toluen-sulfonsyre. Farmaceutisk anvendelige salte kan fremstilles ud fra sådanne baser som ammoniak, organiske aminer og metalsalte, f.eks. metalsalte, der indeholder natrium-?, kalium-, calcium-, magnesium-, barium- og aluminiumkationer. Repræsentative for sådanne baser er ammoniak, primæraminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, ethanol-amin, ethylendiamin, cyclohexylamin, benzylamin, ethylamin, octylamin eller tris(hydroxymethyl)aminomethan, sekundæraminer, såsom diethanolamin, tertiæraminer, såsom triethanolamin, N-methylpyrro- 6 149044 lidin, N-methylmorpholin. eller 1,5-diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen, og metalforbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammonium-hydroxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, magnesiumhydroxid, calciumhydroxid eller aluminiumhydroxid.

Det er indlysende for fagmanden, at de ved formel (I) betegnede forbindelser indeholder to tautomere hydrogenatomer, og forbindelserne er således i stand til at eksistere i de nedenfor viste former 1-6. Alle formerne kan være til stede i større eller mindre grad og er i en tilstand af dynamisk ligevægt med hinanden. Opfindelsen omfatter alle sådanne former, men for bekvatmeligheds skyld er struktur 1 arbitrært anvendt heri til beskrivelse af de omhandlede forbindelser.

7 U9044 Λ Ν Ν Ν Ν

XJLJ XJLJ

Τ ιί Η i U Η RVi?Xr: Rf Γν^ 1 I -^ L I Η R1 ^ ^R1 * 1 2 / Ν=Ν Ν Ν ΧΛ > .V- > ί1 I Ν ρ I Η

RyV^s·^ Η Μ E1 4 3 / / Ν=Ν Ν=Ν χΑ* Α ΑΑ «η

f! ι Η F" ifV

*^Υ*Ν χ υ*Η ΐ==^ Uv 5 6 8 149044

De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen ved hjælp af de i krav l's kendetegnende del angivne fremgangsmåder.

En første, foretrukket fremgangsmåde er beskrevet af W.G. Finnegan, et al. i J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958) og består i, at man omsætter en passende nitril, som har den almene formel: 0 HN i i I (II) 1 2 hvori R og R har de i forbindelse med formel I ovenfor anførte betydninger, med et azidsalt i form af ammonium-, substitueret ammonium-, natriumeller lithiumazid i et inert organisk opløsningsmiddel. Nitrilet (II) og azidsaltet kan anvendes i omtrent ækvimolære mængder. Eksempler på egnede azidsalte er anført af Finnegan i den ovennævnte reference og omfatter azider, såsom NaN^, LiN3, NH^N^, (n-C^Hg)2NH2N.3, . CgHj-NH-jN^ og (CH^J^NNj. Azidsaltet kan tilsættes direkte eller kan fremstilles in situ, f.eks. ved dobbelt dekomponeringsomsætninger af natriumazid og et passende chloridsalt, såsom LiCl, NH^Cl, (CH3>4NC1, etc. Skønt kondensationsomsætningen forløber over et bredt temperaturinterval, foretrækkes det til minimering af omsætningstider at anvende forhøjede temperaturer, f.eks. fra ca. 100°C op til opløsningsmiddelsystemets tilbagesvalingstemperatur. Det inerte organiske opløsningsmiddel kan sædvanligvis være et hvilket som helst opløsningsmiddel med god opløsningsmiddelevne for azidsaltet, og som er kemisk inert. Eksempler på foretrukne opløsningsmidler er dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid og hexamethyl-phosphoramid. Det mest foretrukne opløsningsmiddel er dimethylformamid. Det har vist sig, at kondensationsomsætningen kan gøres til genstand for almindelig syrekatalyse, og udbytter forbedres ved tilsætning af sådanne reagenser som hydrazosyre, amin-hydroazider og Lewis-syrer, såsom BF3,til natriumazidet. Efter fuldførelse af omsætningen kan tetrazolproduktet udvindes fra reaktionsblandingen ved fjernelse af opløsningsmidlet, fortynding af remanensen med vand, 9 169044 og derpå surgøring af blandingen til dannelse af den ønskede forbindelse med formel (I). Produktet kan yderligere renses ved omkrystallisation, f.eks. fra iseddikesyre, og eventuelt omdannes til et farmaceutisk anvendeligt salt deraf som ovenfor beskrevet. Efter kondensation kan, om ønsket, produktet med formel (I) yderligere omsættes ved i og for sig kendte fremgangsmåder til omdannelse af 2 R -substituentgruppen til andre substituentgrupper inden for omfanget af formel (I). Således kan f.eks. en forbindelse med formel (I), hvor R er nitro, underkastes katalytisk hydrogenering til dannelse af den tilsvarende amino-substituerede forbindelse, eller 2 en forbindelse, hvor R er amino, kan alkyleres til dannelse af den tilsvarende (C^-C^Jalkylamino- eller difC^C^Jalkylamino-substi-tuerede forbindelse.

En variation af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde består i, at man omsætter nitril-udgangsmaterialet (II) med aluminiumchlorid og natriumazid i tetrahydrofuran efterfulgt af et forsyringsudvindingstrin som ovenfor beskrevet. Omsætningen kan bekvemt udføres ved omsætning af nitrilet (II) med aluminiumchlorid og natriumazid i molære forhold på henholdvis ca. 1:1:3. Skønt temperaturen for omsætningen ikke er kritisk, er der blevet opnået fordelagtige resultater ved tilbagesvalingstemperatur.

En yderligere og foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I) består i, at man omsætter et acrylat-mellemprodukt, som har den almene formel:

C«HrO-C 1 1 S. /CN

NH0 X/ , i li

ΡΛΥ^Υ\ /CH j ^ N

k-ARi («i 12 .

hvori R og R har de ovenfor i forbindelse (I) anførte betydninger, 10 149044 med natriumazid og ammoniumchlorid i et inert organisk opløsningsmiddel. De foretrukne omsætningsbetingelser, dvs. molære forhold, temperaturinterval og opløsningsmidler, er beskrevet ovenfor i forbindelse med NaN^/NH^Cl-kondensationsfremgangsmåden. Produktet med formel (Ϊ) kan bekvemt udvindes fra reaktionsblandingen ved tilsætning af tilstrækkeligt vand efterfulgt af forsyring til udvirkning af den ønskede forbindelses (I) udfældning.

En mest foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I) består i, at man omsætter en substitueret . benzamidin, som har den almene formel:

I NH

(VII) 12 hvori R og R har de ovenfor i forbindelse med formel (I) anførte betydninger, og ethyl-ethoxymethylencyanoacetat, som har formlen:

C2H5°2C\ /CN C

11 c / \ C2H50 h 1 et inert organisk opløsningsmiddel med natriumazid og ammoniumchlorid. Omtrent ækvimolære mængder af de fire reaktanter anvendes i et organisk opløsningsmiddel, som er reaktions-inert, og som besidder god opløsningsevne for natriumazidet. Egnede opløsningsmidler omfatter dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphoramid. Det mest foretrukne opløsningsmiddel er dimethylformamid. Med henblik på de bedste resultater udføres omsætningen under opvarmning, fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 100°C op til opløsningsmiddelsystemets tilbagesvalingstemperatur. Ved omsætningens afslutning kan det ønskede produkt udvindes ved tilsætning af tilstrækkeligt vand efterfulgt af forsyring til udfældning af forbindelse (I) fra reaktionsblandingen.

11 U90U

Den ovenfor anførte fremgangsmåde udgør en mest foretrukket udførelsesform af den foreliggende opfindelse/ idet den muliggør, at forbindelse (I) kan fremstilles direkte fra det basiske benzamidin-udgangsmateriale og ethyl-ethoxymethylencyanoacetat-udgangsmaterialet i ét trin uden nødvendigheden af, at man først fremstiller og isolerer et eller flere mellemprodukter, således som det kræves for de andre ovenfor beskrevne fremgangsmåder. Fordelene med hensyn til totaludbytte og forenkling ved udførelse vil klart fremgå af de senere anførte eksempler.

Nitril-udgangsmaterialerne med formel (II) kan fremstilles ved forskellige velkendte omsætningsforløb. En foretrukket fremgangsmåde [J. Heterocycl. Chem., 8, 715-719 (1971)] omfatter dehydration f.eks. med phosphoroxychlorid, af det tilsvarende amid med formel (III) efter den følgende omsætningssekvens: 0 CONH- 91

XV

t Y f i

^ Y |T

v I POCIt X k 1 1 H?° s ^^R1 -i—^ Rx > (III) (IV) o

U CN

TlT

h2vMn1 (II)

Dehydrationstrinnet udføres ved forhøjede temperaturer, især fortrinsvis under tilbagesvalings-betingelser.

Amidforbindelser med formel (III) kan opnås ved behandling af de tilsvarende estere, som har den almene formel:

Å_,co2R

, T j R1 (v) 12' 149044 hvori R er (C-^-Cg) alkyl, med flydende ammoniak, ammoniumhydroxid eller en opløsning af ammoniak i en (lavere)alkanol (f.eks. methanol eller ethanol), som indeholder et overskud af natriummethoxid. Omsætningen udføres bekvemt i en forseglet beholder ved dampbadtemperatur. Ved anvendelse af koncentreret ammoniumhydroxid er der også blevet opnået gode resultater ved omsætning ved stuetemperatur i to eller tre dage uden nødvendigheden af hverken varme eller en forseglet beholder.

Ester-mellemprodukterne med formel (V), kan fremstilles ved kondensation af en substitueret benzamidin, som har den almene formel: nh2

I NH

(VII) 1 2 hvor R og R har de ovenfor (i forbindelse med formel (I)-forbindelserne anførte betydninger), eller et syreadditionssalt deraf, med en forbindelse, som har den almene formel:

R'OOC^^^X

I! (VIII) hvori R1 er (C^-Cg)alkyl, X er carb-(lavere)alkoxy, og Y er en passende fraspaltelig gruppe, såsom -0C2H5, -CH(COOC2H5)2, U eller oj i et inert organisk opløsningsmiddel og i nier vær el se af et kondenserende middel.

Kondensationen af reaktanterne (VII) og (VIII) udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en-(C-^-Cg)alkohol, aceto-nitril eller tetrahydrofuran, og med fordel ved forhøjede temperaturer. Gode resultater er blevet opnået, når reaktanterne opvarmes under tilbagesvaling i ethanol.

13 149044

Forbindelserne (VII) og (VIII) omsættes sædvanligvis med hinanden i nærværelse af fra mindst en katalytisk mængde op til et adskillige gange molært overskud af et passende kondenserende middel. Alkalimetal-alkoxider (sædvanligvis fremstillet in situ ved tilsætning af alkalimetallet til en (C^-Cg)alkohol), såsom natriummethoxid, er foretrukne kondenserende midler. Når benzamidinen eller benzamidin-saltet kondenseres med diethyl-ethoxymethylenmalonat, kan alkalimetal-alkoxid-kondenseringsmidlet erstattes af alkalimetal-carbonater eller kan endog udelades som vist i de senere anførte eksempler.

Benzamidin-udgangsmaterialet (VII) kan anvendes enten som den frie base eller som et salt deraf, f.eks. hydrochlorid-, fluor-sulfonat- eller methylsulfatsaltet. Når den frie base benyttes, anvendes fortrinsvis et molært ækvivalent eller et ringe overskud af alkalimetal-alkoxidet. Hvis et benzamidinsalt anvendes, har det vist sig, at to mol alkoxid pr. mol forbindelse (VII) tilvejebringer fordelagtige resultater. En foretrukket kondensationsfremgangsmåde omfatter, at man kondenserer benzamidinen eller benzamidinsaltet (f.eks. methylsulfatet) med diethylethoxymethylenmalonat i et inert organisk opløsningsmiddel (fortrinsvis ethanol) i nærværelse af ca. 1 mol kaliumcarbonat pr. mol benzamidin eller salt deraf under opvarmning, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur. Gode resultater er blevet opnået i den ovenstående fremgangsmåde, når benzamidinen som fri base kondenseres med diethyl-ethoxymethylenmalonatet i fravær af et kondenseringsmiddel.

Forbindelserne (VII) og (VIII) anvendes i omtrentlig ækvimolære mængder. Omsætningsskemaerne I-III herunder belyser kondensationsomsætnings-fremgangsmåderne, som er udførelsesformer af den ovenfor beskrevne almene fremgangsmåde.

Omsætningsskema I

En substitueret benzamidin kan kondenseres med et alkyl-dicarboxyglutaconat ved den almene fremgangsmåde ifølge S. Ruhemann i Ber. 30, 821 (1897). Denne fremgangsmåde kan belyses ved omsætningen: 14 149044

CoHc00C. .COOC-H,- m0 2 5 .-V. / 2 5 ^^Svoc2H5 (c2h5ooc)2ch 0 C°2C2H5

Ψ II

1. Na0CoH,- I I

2 5 ^ 2. H30+ J OC2H5

Omsætninqsskeina II

Den substituerede benzamidin (VII) omsættes med en dialky1-ethoxymethylenmalonat ifølge den almene fremgangsmåde beskrevet af P.C. Mitter, et al. i J. Chem. Soc., 123, 2179 (1923) og i Quart. J. Indian Chem. Soc., 2, 61-70 (1925). Typisk for denne fremgangsmåde er sekvensen:

NH

i 2 c2h5ooc cooc2h5 I m 1“ n oc9H,- ^ \_ 25 C2H5° H.

O

HN>VXC02C2H5 !)

1. NaOC-jHj. I II N

-r~ ^ ^oc2h5 2. H30 b 15 T49044

Omsætningsskema XI belyser den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede mellemprodukter (V).

Som ovenfor anført omfatter en anden foretrukket fremgangsmåde omsætningen s NH0 i 2 NH, aN> A. · HOSO,CH, i.

XNH Y 3 3 r

eller I NH

“λ ΆΑ 2 5 °°2Η5 C2B5°2\ /C02C2»5 !· K2C03

C C2H5OH

II -ϊ-> /CX 2· »3°

CjHjO H

0 li C0oCoHc HN 2 2 5 oc2h5 16 149044

Omsætningsskema III

En tredie kondensationsfremgangsmåde, beskrevet af Santilli, et al. i J. Med. Chem., 7, 68 (1964) omfatter kondensation af benz-amidinen med et dialkyl-morpholinomethylenmalonat eller et dialkyl-piperidinomethylenmalonat. Et eksempel på denne fremgangsmåde er omsætningen: BH2 c2h5°2cn /co2c2h5

4- I

LJL T / \

oc2h5 H

f ^ ^ C2H5°2<\ .C02C2H5 1. NaOC0Hc II 25 eller £ -^ ^ \ 2. H30+

\ N H

0 J

^ J

jyco2c2H5 ^^0C2H5

Anvendelse af et alkalimetal-kondenseringsmiddel, f.eks.

K2C03 eller NaOC2H3, i de ovenfor anførte fremgangsmåder resulterer i dannelse af et opløseligt alkalimetalsalt. Forsyring af reaktionsblandingen med en mineralsyre eller en organisk syre, såsom eddikesyre, vil forårsage udfældning af den ønskede ester fra opløsningen.

17 149044

Udgangsmaterialerne (VII) og (VIII) er enten velkendte eller kan fremstilles ved velkendte fremgangsmåder. En foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzamidiner kan vises ved hjælp af omsætnings-sekvensen (belyst for tilfældet, hvor R1 = -OC2h5): r +- ^.conh2 (c2h5)3o+bf4- oc —^ c OC2b5 ^^N°C2h5 BP‘

1. NH, i C0HcOH

3 2 5 ^

2. NaoH

NH

AA.

oc2h5

Ved denne fremgangsmåde, som er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.819.631 og i J. Org. Chem., 33, 1679 (1968), kan den ovenfor anførte triethyloxoniumfluorborat-reaktant erstattes af alkylfluor-sulfonater (f.eks. methylfluorsulfonat), dimethylsulfat eller af andre alkyloxoniumfluorborater. En mest foretrukket fremgangsmåde omfatter anvendelse af det forholdsvis billige dimethylsulfat [(CH^O)2SC>2] som alkyleringsmidlet i stedet for de dyrere alkyl-fluorsulfonater og triethyloxonium-fluorborat. Denne fremgangsmåde som er vist herunder, resulterer i dannelse af et benzamidin-methyl-sulfatsalt.

149044 18 nnvra 9°Η3 HOSOnCH-, . 2 (CH30)2S02 λΑ

Γ |T -> I I NH

cich2ch2ci 0C-Hc a.···!. -i i OC0H,- 2 5 tilbagesvalxng 2 5 NH2 . HOSO3CH3

™3' C2H5OH

-~—* L A

OC2H5

En anden fremgangsmåde til fremstilling af benzamidin-forbindelser med formlen (VII) omfatter den følgende omsætning (belyst for tilfældet, hvor R^· = -OC2H3)

NHOH

CN - .r aNH2OH . HC1 ^ base 0C2H5 OC2H5 ?H2 katalytisk hydrogenering f.eks. H0/Raney nikkel OC2H5

En anden fremgangsmåde til fremstilling af nitrilerne med formel (II) indbefatter, at man (a) kondenserer en substitueret benzamidin (VII) med en ækvi-molær mængde ethvlethoxymethvlencyanoacetat, som har formlen:

C2H502Cv .CN

\ /

C

II

/ \ C2H50 h 19 140044 i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en (C1~Cg)alkohol (fortrinsvis ethanol) eller dimethylformamid, fortrinsvis under afkøling til temperaturer på ca. 0°C, til dannelse af et acrylat-mellemprodukt (VI), som har den almene formel:

C2H5°2C

\ /CN f2 Y

kJU

og (b) ringslutter mellemproduktet (VI) ved opvarmning (til temperaturer, der ligger fra lidt over stuetemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur) i et inert opløsningsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, toluen eller dimethylformamid, til dannelse af det ønskede nitril (II). Den almene fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukterne med formel (VI) er omtalt af Nishigashi et al. i Chem. Pharm. Bull., 18, 1003 (1970) for tilfældet, hvor og R2 er hydrogen.

Den ovenfor anførte fremgangsmåde har vist sig at være meget bedre end den base-katalyserede kondensation af benzamidiner med ethyl-ethoxymethylencyanoacetat, som er beskrevet i Quart. J. Indian Chem. Soc., 2, 61 (1925) og i USA-patentskrift nr. 3.660.403, og som danner en blanding bestående af både det ønskede nitril (II) og den uønskede aminoester, som har den almene formel: f2 co2c2h5 f j] Όί 20 149044

Acrylat-mellemproduktet (VI), fremstillet som ovenfor, kan også omdannes direkte til det ønskede produkt med formel (I) ved omsætning med natriumazid og ammoniumchlorid i et inert organisk opløsningsmiddel.

En yderligere fremgangsmåde, som kan anvendes til fremstilling af nitrilforbindelserne med formel (II), er omtalt af Hromatka i USA-patentskrift nr. 2.235.638. Hromatka-fremgangsmåden omfatter om-sætningssekvensen: F'HC1 C2H5°2\ YY^00* NY NaOC,Hs

Jk „1 II 2 5 /C -►

H2N ^ ^ H C2H5OH

JL / cn

fT

R (II) .2

Ved fremstilling af forbindelser med formel (I), hvori R indeholder en fri aminogruppe, er det naturligvis indlysende, at en sådan gruppe vil skulle beskyttes ved hjælp af passende kendte beskyttende grupper under omsætningstrinnene, begyndende med benza-mid-udgangsmaterialeme og indtil dannelsen af de endelige tetra-zoler. Den beskyttende gruppe kan derefter fjernes ved i og for sig kendte fremgangsmåder til dannelse af de ønskede produkter med den ubeskyttede substituentgruppe. Ved fremstilling af forbindelser med 2 . . formel (I), hvor R er di(C1-C10)-alkylammo, kan den tilsvarende amino-substituerede forbindelse først fremstilles og derefter alky- leres ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Alternativt kan de dialkylamino-substituerede forbindelser fremstilles direkte ud fra det passende benzamid-udgangsmateriale.

22 14SQ44 andre apparater, som muliggør, at de aktive forbindelser i form af tørre pulvere kan komme i direkte kontakt med lungerne.

De omhandlede forbindelser eller farmaceutiske præparater deraf kan administreres til asthmatiske patienter (mennesker) i enkelte orale doser på ca. 1-500 mg aktiv bestanddel og multiple orale doser på totalt op til ca. 1000 mg/dag aktiv bestanddel. Ved inhalationsadministrering gives sædvanligvis lavere doser, dvs. i størrelsesordenen ca. 0,1 gange den normale orale dosering for den aktuelle forbindelse. Disse værdier er imidlertid kun til belysning, og lægen vil naturligvis endeligt bestemme den mest passende dosering for en bestemt patient på basis af sådanne faktorer som alder, vægt, symptomernes alvor og det bestemte middel, som skal administreres.

De nedenfor beskrevne undersøgelser på dyreforsøg in vivo viser, at forbindelserne med formel (I) er meget kraftige anti-allergiske midler.

Data for biologisk aktivitet.

Den til evaluering af de omhandlede forbindelser anvendte reagin-formidlede rotte-"passiv kutan anafylaksi (PCA)"-udvælgelsestest betragtes sædvanligvis som en af de bedste dyriske modeller med henblik på anvendelse til forudsigelse af den anti-allergiske aktivitet af test-forbindelser i mennesker. Kort sagt består metoden i passiv sensibilisering af hudområder på forsøgsdyrene med reagin-antistoffer efterfulgt efter 24 timers forløb af administrering af test-medikamentet og antigen-påvirkning. Den allergiske reaktion måles ved anvendelse af Evans' blå farvestof og evalueres ved hjælp af pletdiameteren ved injektionsområdet. Test-detaljer er anført herunder .

Materialer

Ovalbumin (5 gange udkrystalliseret)

Dinitrobenzensulfonsyre, Na+ salt

Bordetella pertussis vaccine - fase I

o 10-20 x 10 dræbte organismer/ml.

Aluminiumhydroxidgel - 10 mg/ml

Kaliumcarbonat

Sprague-Dawley (S/D) hanrotter - 200 g

Sprague-Dawley hunrotter - 100 g

Tris-forpufret saltvandsopløsning (TBS) - 0,02 M 2-amino-2- hydroxymethyl-l,3-propandiol (tris), 0,15 M NaCl, pH-værdi 8,2.

21 149044

Som tidligere anført har forbindelserne med formel (I) vist sig at hæmme frigivelsen af toksiske produkter, dvs. formidlere, som hidrører fra kombinationen af visse typer antistof og specifikt antigen. Forbindelserne er af særlig værdi til hindring af symptomerne for allergisk bronchial asthma hos et pattedyr eller menneske ved administrering dertil af en formidler-inhiberende dosis af en forbindelse med formel (I). Forbindelserne kan også være nyttige for lindring og profylakse af andre allergiske reaktioner, såsom allergisk rhinitis.

De omhandlede forbindelser kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres sædvanligvis i form af farmaceutiske præparater, dvs. blandinger af de aktive midler med passende farmaceutiske bærere eller fortyndere. Eksempler på sådanne præparater er tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, aerosol-spray-former, suspensioner på vand- eller oliebasis, sirupper,, eliksirer og vandige opløsninger til injektion. Forbindelserne administreres især fortrinsvis i orale doseringsformer.

Arten af det farmaceutiske præparat og den farmaceutiske bærer eller fortynder vil naturligvis afhænge af den ønskede administreringsvej, dvs. oralt, parenteralt eller ved inhalation. Orale præparater kan være i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle excipienser, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, poly-ethylenglycol eller siliciumoxid), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse) eller befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsulfat).

Orale flydende præparater kan være i form af suspensioner på vandeller oliebasis, opløsninger, emulsioner, sirupper, eliksirer, etc. eller kan være forelagt som et tørt produkt til rekonstitution med vand eller anden velegnet vehikel før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer, såsom opslæmningsmidler, smagsstoffer, fortyndere eller emulsionsmidler.

Til parenteral administrering eller inhalation kan opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formel (I) sammen med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes, f.eks. som en aerosol-spray til inhalation, som en vandig opløsning til intravenøs injektion eller som en suspension på oliebasis til intramuskulær injektion. Forbindelserne kan også administreres ved hjælp af inhalatorer eller 149044 « 23

Antigen-fremstilling - DNP-d EA:

Et substitueret ovalbumin-antigen anvendes både som immunogen og fremkaldende antigen. Antigenet fremstilles som følger: 500 mg ovalbumin (EA) og 500 mg K2C03 opløses i 25 ml destilleret H0O, og der omrøres ved stuetemperatur i 5 minutter. 500 mg dinitro-^ + benzensulfonsyre, Na -salt (forud omkrystalliseret fra varm absolut ethanol) tilsættes derefter langsomt under fortsat omrøring. Reaktionsblandingen anbringes derefter straks i mørke og henstår til fortsat omsætning i 2 timer under konstant omrøring. Efter 2 timers forløb anbringes blandingen i passende dialyse-rørsystem og dialyseres mod 5 portioner (hver 4 liter) destilleret H20 ved 5°C. Efter dialyse lyofiliseres produktet, og det opbevares ved stuetemperatur i en brun eller ravgul beholder. Det opnåede antigen vil fremtræde som et lysegult, amorft faststof, som er meget opløseligt i vand eller saltvandopløsning. Det betegnes som DNP denatureret ovalbumin (DNP-d EA).

Immuniseringsmetode til IgE-produktion

Voksne Sprague-Dawley hanrotter anvendes som kilde til reagin-rige antisera for PCA-modellen. Immunisering opnås ved en kombination af DNP-d EA på Al(OH)3-gel og B. pertussis vaccine. Fremstilling af DNP-d-EA-gel-immunogenet sker som følger: DNP-d EA opløses i TBS til tilvejebringelse af en koncentration på 10 mg/ml. 1 ml af denne opløsning sættes langsomt til 10 ml Al(OH)3~gel (10 mg faststoffer/ml) under konstant omrøring ved stuetemperatur. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter til sikring af en ensartet adsorption af antigen på gel.

Det resulterende præparat anvendes derefter i kombination med fase I B^ pertussis vaccine til immunisering af S/D-hanrotter som følger: For hver rotte administreres 0,1 ml DNP-d EA-gel-suspension intramuskulært i hvert bagben (200 yg DNP-d EA og 2 mg gel i total dosis). Disse injektioner efterfølges af intraperitoneal administre-

Q

ring af 1,0 ml B. pertussis vaccine (10-20 x 10 organismer). Anvendelse af let ether-anæstesi under denne fremgangsmåde anbefales til sikring af rette intramuskulære og intraperitoneale injektioner.

9 dage efter immunisering (men ikke længere end 10 dage) tømmes dyrene for blod ved hjælp af cardialpunktur eller abdominal aortadræning under ether- eller pentobarbital-anæstesi. Det opsamlede fuldblod henstilles til størkning, serumet fraskilles ved centrifugering, og de enkelte serumprøver opbevares nedfrosne indtil 24 149044 undersøgelse for IgE-indhold.

Udvælgelse af høj-titer serumprøver til vægtet blanding

Enkeltvise serumprøver bør udvælgelsestestes for reagin-antistof-koncentration før vægtet blanding med andre sera, da ikke alle rotter reagerer på immuniseringsfremgangsmåder med reagin-produktion.

En 1:50 saltvandsfortynding af. serum fra hver immuniseret rotte anvendes til dette formål. Intradermale injektioner på 0,05 ml af de fortyndede sera indgives i de barberede rygge på to små recipient-hunrotter, 100 - 120 g. Adskillige serumprøver kan testes samtidigt i recipient-dyr. Efter en 24 til 48 timers latent periode udføres " antigen-påvirkning ved hjælp af intravenøs administrering til hver rotte af 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5% Evans' blå farvestof i saltvandsopløsning. Sera, som udviser positive PCA-reaktioner ved 1:50-fortyndingen, målt 20 til 30 minutter efter påvirkning,, blandes vægtet, uddeles i små alikvote mængder og opbevares ved -70°C eller mindre, indtil de skal anvendes. Negative sera kan bortkastes.

Den vægtede blandings IgE-titer bør derpå bestemmes. Rækkevise dobbelt-fortyndinger (1:5 til 1:160) af uopvarmede sera og sera opvarmet ved 56°C i en time fremstilles i saltvandsopløsning, og 0,05 ml af hver fortynding injiceres intradermalt på recipient-hunrotternes rygge. Mindst fire dyr bør anvendes til både opvarmet serum- og uopvarmet serum-titreringerne. Efter en 24 timers latent periode behandles hver gruppe med 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5% Evans' blå farvestof. Reaktioner aflæses ved afspejling af huden 20 til 30 minutter efter behandling. Intensitet (blåfarvning) og pletdiameter bør måles og registreres. Blandingens titer defineres som den reciprokke værdi af uopvarmet serums største fortynding, som giver en målelig PCA-reaktion (>6 mm diameter) i mindst halvdelen af recipient-dyrene. Antiserum-blandinger med en titer på 50 eller større er acceptable for PCA-udvælgelsestesten. Disse blandinger bør sterilfiltreres og opbevares ved -70°C eller lavere indtil brug. Lyofili-sering i små alikvote mængder kan anvendes som et alternativ.

PCA-udvælgelsesmetode 1. Dyr: Unge Sprague-Dawley hunrotter, 90-110 g, bør anvendes. Rotterne bør være konditionerede (akklimatiserede) i mindst fem dage før brug med føde og vand ad libitum.

25 U9044 2. Passiv sensibilisering: Forsøgsdyrene forberedes til passiv sensibilisering ved omhyggelig barbering af områder på hver side af ryggen med et fintandet klippeapparat. Under anvendelse af en nr.

27 standard 16 mm (5/8") nål monteret på en 1 ml tuberkulin-sprøjte udføres intradermale injektioner af saltvandsopløsninger af anti-serum-blandingen. Fire fortyndinger (to på hver side) af antiserum anvendes. De anvendte nøjagtige fortyndinger afhænger af den vægtede blandings titer. Hvis antiserum-blandingen f.eks. har en titer på 50, anvendes fortyndinger på 1:10, 1:20, 1:30 og 1:40; hvis blandingen har titer på 100, skal fortyndingerne være 1:20, 1:40, 1:60 og 1:80. Hver fortyndings anbringelsessekvens bør være enten med eller mod uret for at gøre pointgivning let. Den latente periode bør være mindst 24, men ikke mere end 48 timer.

3. Medikament-administrering - standard og ukendte:

Fire dyr anvendes for hver testforbindelse. Dinatriumcromoglycat (DSCG), opløst i saltvand, administreres ad intravenøs (i.v.) vej på tidspunktet for antigen-påvirkning. Tetrazol-testforbindelserne opløses i vandig natriumhydrogencarbonat. Testforbindelserne administreres enten i.v. eller per os (p.o.) henholdsvis 1-5 eller 10 minutter før antigen-påvirkning.

4. Antigen-påvirkning og reaktionsevaluering -Fremkaldelse af PCA-reaktionen udføres ved intravenøs administrering af 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5% Evans1 blå farvestof i saltvandsopløsning til hver forsøgsrotte. PCA-reaktioner er maksimale 20-30 minutter efter påvirkning. Reaktioner bør pointgives visuelt med hensyn til farveintensitet, og pletternes middeldiameter bør måles ved hvert antiserum-fortyndingssted. Begge operationer bør udføres ved afspejling af huden. Med henblik på sammenligningsformål bør antallet i kontrolgruppen (ubehandlet) være mindst 5%, og sædvanligvis 10% af det totale antal på én bestemt dag testede dyr.

Observeret medikament-inhibering registreres som procent reduktion i effektiv antiserum-titer i behandlede grupper versus kontrolgrupper.

Resultater

Testresultater for visse af de foretrukne her omhandlede forbindelser ved i.v. og p.o. administreringsveje er vist herunder i Tabel I sammen med data for DSCG. Resultaterne er udtrykt som ID^q-værdier, dvs. den dosis af forbindelse, som hæmmer 50% af reaktionen.

26 U9&44

TABEL X

Rotte-"PCA-udvælgelsest'est"-data for 2-phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)pyriinidin-4(3H)-oner.

Forbindelse:

N-N

8 1 j

Βίτγ N

*WJ ‘ XX,.

ID50 i mg/kg

Eksempel , 2 nr. k R i.v. p.o.

66 OCH3 H - /wO,l 61 OC2H5 H 0,02 0,09 62 OCH2CH2CH3 H - 0,04 63 OCH(CH3)2 H - />->0,04 64 ' OCH2CH2CH2CH3 H - /v/ 0,07 65 OCH(CH3)CH2CH3 H - 0,05 67 OCH2CH(CH3)2 H - ^ 0,1 68 OCH2-CH=CH2 H - 0,24 69 OCH2 -<3 H - 0,07 7.0 OCH2CH2CH3 0CH3 - 0,03 74 OCH2CH2CH3 N02 - 5 75 OCH2CH2CH3 NH2 - /v 0,1 76 OCH2CH2CH3 N(CH3)2 - ^0,4 DSCG 0,3 »30 27 149044

De følgende eksempler er kun anført med det formål at belyse fremgangsmåder til fremstilling af udgangsmaterialerne (Eksempel 1-52) og fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser (Eksempel 53 ”72). Alle temperaturer, hvortil der herunder henvises, er i °C. "Skellysolve B" er en petroleumsetherfraktion med kogepunkt 60-68°C og i det væsentlige bestående af n-hexan (varemærke tilhørende Skelly Oil Co.).

Fremgangsmåder til fremstilling af udgangsmaterialer

De substituerede benzamidin- (eller benzamidinsalt-) udgangsmaterialer kan fremstilles ved de nedenfor belyste fremgangsmåder.

Eksempel 1; 2-Ethoxybenzamidin,hydrochlorid

Til en afkølet (is-vand) opløsning af triethyloxoniumfluorborat (100 g, 0,53 mol) i 226 ml methylenchlorid sattes på én gang en opslæmning af 2-ethoxybenzamid (87 g, 0,53 mol) i 915 ml methylenchlorid. Den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 36 timer. Opløsningen koncentreredes til en trediedel volumen og fortyndedes med ca. 600 ml diethylether, hvilket bevirkede udfældning af det rå ethyl-2-ethoxybenzimidat,fluorborat (130 g, smeltepunkt 116-133°C).

Dette salt opslæmmedes i 500 ml kold 10% ethanolisk ammoniak, og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 36 timer. Opløsningen reduceredes til tørhed, og remanensen lagdeltes mellem ethylacetat og 5N NaOH. Ethylacetatlaget tørredes til dannelse af en viskos olie.

Ca. 200 ml acetonitril sattes til olien, hvorved et faststof udskil-• tes og fjernedes til dannelse af 36 g materiale, som smeltede ved 180-183°C. Faststoffet opløstes i ca. 60 ml methanol og forsyredes med hydrogenchlorid. Tilsætning af ca. 1 liter tør ether bevirkede udfældning af det ønskede hydrochloridsalt (31,2 g, smeltepunkt 198-199°C).

Eksempel 2: 2-Ethoxybenzamidin,hydrochlorid (alternativ fremgangsmåde)

Methylfluorsulfonat (14,5 g, 0,127 mol) sattes til en opløsning af 2-ethoxybenzamid (20,0 g, 0,121 mol) i methylenchlorid (324 ml). Efter tre timers forløb fjernedes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen tritureredes med diethylether, og blandingen filtreredes. Det opsamlede rå ethyl-2-ethoxybenzimidat,fluorsulfonat (28,5 g 28 149044 smeltepunkt 83 - 110°C) sattes til mættet ammoniakalsk ethanol (120.ml). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i fire dage. Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes. Remanensen tritureredes med 2N natriumhydroxid, og den resulterende blanding ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten tørredes over natriumsulfat og koncentreredes derefter. En opløsning af remanensolien i acetonitril (50 ml) behandledes med hydrogenchlorid. Tilsætning af diethylether (700 ml) bevirkede udfældning af 2-ethoxybenzamidin, hydrochlorid (11,0 g, smeltepunkt 193-196°C).

Eksempel 3: 2-Ethoxybenzamidin

Til en opløsning af 2-ethoxybenzamid (13,0 g, 0,0785 mol) i 34 ml tør methylenchlorid sattes på én gang en opslæmning af tri-ethyloxonium,fluorborat (15,0 g, 0,0785 mol) i 137 ml methylenchlorid. Opløsningen, som dannedes øjeblikkeligt ved tilsætning af fluorboratet, omrørtes i 19 timer ved stuetemperatur. Opløsningen koncentreredes til ca. en trediedel volumen og fortyndedes med ca.

100 ml diethylether til bevirkning af udfældning af ethyl-2-ethoxy-benzimidat,fluorboratet, som efter opsamling og tørring vejede 19,2 g, smeltepunkt 113-116°C.

Dette imidatfluorborat sattes derpå til 100 ml ethanol indeholdende 1,4 g ΝΗβ. Den resulterende opløsning omrørtes i 78 timer ved stuetemperatur, idet kolben holdtes tæt tilproppet. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk til dannelse af et farveløst faststof, som opløstes i et lille volumen vand og gjordes basisk med 6N NaOH. Efter ekstraktion med ethylacetat tørredes opløsnings-middelekstrakten til dannelse af 7,4 g af titelproduktet, smeltepunkt 78-84°C.

Erstatning af det ovenfor anvendte 2-ethoxybenzamid med en ækvimolær mængde 2-isopropoxybenzamid eller 2-n-propoxybenzamid medfører dannelse af hhv. 2-isopropoxybenzamidin eller 2-n-propoxy-benzamidin.

• s

Eksempel 4; 2-Ethoxybenzamidin,fluorsulfonat (fremgangsmåde A)

Til en opslæmning af 2-ethoxybenzamid (500 g, 3,03 mol) i tør methylenchlorid (8 1) sattes methylfluorsulfonat (256 ml, 3,17 mol). Den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum. Remanensen tritureredes med diethylether, og blandingen filtreredes. Det opsamlede faststof udvaskedes med ether og sattes derpå til en kold (is-vand) opløsning 29 149044 af ammoniak (500 g) i ethanol (3 1). Blandingen omrørtes i kulden i 0,5 time og derpå ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen koncentreredes, og remanensen udkrystalliseredes fra 1,2-dichlorethan til dannelse af 2-ethoxybenzamidin,fluorsulfonat (517 g, 65%, smeltepunkt 98-99°C).

Analyse beregnet for C9Hi2N2°'HFS03: C' ^0,90; H, 4,96; N, 10,60.

Fundet: C, 40,95; H, 4,83; N, 10,73.

Eksempel 5: 2-Ethoxybenzamidin,fluorsulfonat (fremgangsmåde B)

Til en opslæmning af 2-ethoxybenzamid (1 kg, 6,05 mol) i methylenchlorid (12,5 1) sattes methylfluorsulfonat (538 ml, 6,66 mol). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18,5 timer. Ammoniakgas bobledes derpå ind i denne blanding i 8 timer, mens blandingens temperatur holdtes under 26°C. Blandingen omrørtes i yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum, hvorved der efterlodes rå 2-ethoxybenzamidin,fluorsulfonat (1,7 kg).

Eksempel 6: 2-Ethoxybenzamidin,methylsulfat

En opløsning af 2-ethoxybenzamid (16,5 g, 0,1 mol) og dimethyl-sulfat (19,0 ml, 0,2 mol) i 1,2-dichlorethan (60 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 17 timer under omrøring. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensolien omrørtes i 0,5 time med diethyl-ether (200 ml). Methyl-2-ethoxybenzimidat,methylsulfatet opsamledes ved filtrering, tørredes og sattes derefter til omrørt, mættet ethanolisk ammoniak (150 ml). Opløsningen henstod ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen filtreredes, og filtratet koncentreredes. Remanensen tritureredes med diethylether, hvorefter 2-ethoxybenzamidin, methylsulfatet (19,9 g, 72% baseret på 2-ethoxybenzamid) opsamledes ved filtrering.

Eksempel 7: 2-n-Propoxybenzamidin,hydrochlorid A. Ethyl-2-n-propoxybenzimidat,fluorborat:

En opløsning af triethyloxoniumfluorborat (33,0 g, 0,175 mol) i methylenchlorid (75 ml) sattes i løbet af 10 minutter til en omrørt opløsning af 2-n-propoxybenzamid (31,3 g, 0,175 mol) i methylenchlorid (150 ml). Opløsningen omrørtes i yderligere 18 timer ved stue- 30 149044 temperatur. Opløsningen koncentreredes til ca. en femtedel volumen og fortyndedes med diethylether til bevirkning af udfældning af ethyl-2-n-propoxybenzimidatffluorboratet (44,0 g, 85% udbytte, smeltepunkt 108-112°C).

B. 2-n-Propoxybenzamidln,hydrochlorid:

Ethanol (100 ml) indeholdende 6,5 g ammoniak sattes i løbet af 5 minutter til en omrørt opslæmning af ethyl-2-n-propoxybenzimidat, fluorborat (44,0 g) i ethanol (25 ml). Den resulterende opløsning omrørtes ved 25°C i 20 timer. Opløsningen reduceredes til tørhed, remanensen lagdeltes mellem diethylether og 5N natriumhydroxid. Etherlaget udvaskedes med saltvand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes.· En opløsning af remanensen i ether (500 ml) og ethanol (50 ml) behandledes med hydrogenehlorid til bevirkning af udfældning af 2-n-propoxybenzamidin,hydrochlorid (28,8 g, 76,6% udbytte, smeltepunkt 184-186,5°C).

Eksempel 8: 2-n-Propoxybenzamidin,methylsulfat

Til en varm, omrørt opløsning af 2-n-propoxybenzamid (896 g, 5.0 mol) i 1,2-dichlorethan (5 1) sattes dimethylsulfat (950 ml, 10.0 mol) over en periode på ca. 0,5 time. Blandingen omrørtes og.opvarmedes under .tilbagesvaling i 17 timer. Opløsningsmidlet fjernedes. Det olieagtige remanens-faststof opsamledes ved filtrering, udvaskedes med ethylacetat og tørredes til dannelse af methyl-2-n-propoxybenzimidat,methylsulfat (403 g, smeltepunkt 79-82°C. Blandingen af filtrat og. udvaskningsvassker opbevaredes ved 0°C i 18 timer og gav en anden portion (503 g, smeltepunkt 81-83°C) benzimidat. En opslæmning af methyl-2-n-propoxybenzimidat,methylsulfatet (906 g) i ethanol (1 liter) sattes til ethanol 4 1), som forud var blevet mættet med gasformig ammoniak. Blandingen opbevaredes ved stuetemperatur i 17 timer. Blandingen filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af 2-n-propoxybenzamidin,methylsulfat (872 g, 60%, smeltepunkt 86-88°C).

Eksempel 9; 2-1sopropoxybenzamidin,hydrochlorid

En opløsning af triethyloxoniumfluorborat (38,4 g, 0,202 mol) i methylenchlorid (75 ml) sattes i løbet af 15 minutter til en omrørt opløsning af 2-isopropoxybenzamid (36,2 g, 0,202 mol) i methylenchlorid (100 ml). Blandingen omrørtes i 18 timer ved stuetemperatur. Opløsningen koncentreredes til ca. en femtedel volumen og fortyndedes 31 149044 med diethylether til bevirkning af udfældning af farveløse krystaller (60 g, smeltepunkt 90-110°C) af rå' ethyl-2-isopropoxybenzimidat,fluor-borat. Omkrystallisation af dette materiale fra methylenchlorid -diethylether gav 55 g farveløst materiale, smeltepunkt 114-120°C.

Til en omrørt opslæmning af dette fluorborat (55 g) i ethanol (50 ml) sattes 150 ml 8% ethanolisk NH3· Blandingen omrørtes i 64 timer ved 25°C. Opløsningen reduceredes til tørhed, og remanensen gjordes basisk med 100 ml 5N NaOH. Den basiske blanding ekstraheredes med ether, og den etheriske ekstrakt tørredes. En opløsning af remanensen i ether (500 ml) og ethanol (50 ml) behandledes med hydrogen-chlorid til bevirkning af udfældning af 24,1 g farveløst 2-isopropoxy-benzamidin,hydrochlorid, smeltepunkt 162-164°C.

Eksempel 10; 2-n-Butoxybenzamidin,hydrochlorid

En opløsning af triethyloxoniumfluorborat (32,4 g, 0,171 mol) i methylenchlorid (75 ml) sattes til en omrørt opløsning af 2-n-butoxybenzamid [J. Pharm. Pharmacol., 4, 872 (1952)] (33,0 g, 0,171 mol) i methylenchlorid (200 ml) ved 25°C. Blandingen omrørtes ved 25°C i 20 timer. Opløsningen koncentreredes til ca. en femtedel af det oprindelige volumen og fortyndedes derpå med diethylether. Det udfældede faststof omkrystalliseredes fra methylenchlorid-diethyl-ether til dannelse af ethyl-2-n-butoxybenzimidat,fluorborat (28,7 g, smeltepunkt 82-88°C). Til en omrørt, afkølet (is-vand) opslæmning af fluorboratet (28,7 g) i ethanol (75 ml) sattes 8% ethanolisk ammoniak (150 ml). Blandingen omrørtes ved 25°C i 20 timer. Ethanolen fjernedes, og remanensen lagdeltes mellem ether og 5N natriumhydroxid (100 ml). Etherlaget udvaskedes med saltvand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes derefter. En opløsning af remanensolien i ether behandledes med hydrogenchlorid til bevirkning af udfældning af titelforbindelsen (16,8 g), smeltepunkt 150-155°C.

Eksempel 11; (-)-2-sec-Butoxybenzamidin,hydrochlorid På lignende måde som den for fremstillingen af 2-n-butoxy-benzamidin,hydrochlorid i Eksempel 10 ovenfor beskrevne fremstilledes (-)-2-sec-butoxybenzamidin,hydrochlorid, smeltepunkt 142-144°C, ud fra (-)-2-sec-butoxybenzamid, som selv er beskrevet i J. Pharm. Pharmacol., 9, 855 (1957).

32 149044

Eksempel 12: 2-Isobutoxybenzamidin

En kold (is-vand) opløsning af 2-isobutoxybenzamid^ (70,1 g, 0,363 mol) i methylenchlorid (800 ml) sattes til en kold opløsning af triethyloxoniumfluorborat (69,0 g, 0,363 mol) i methylenchlorid (175 ml). Den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Ca. to trediedele af opløsningsmidlet fjernedes, og remanensen fortyndedes med diethylether (500 ml). Blandingen filtreredes. Dét opsamlede ethyl-2-isobutoxybenzimidat,fluorborat^ (76,5 g, smeltepunkt 110-112°C) sattes til ethanol (350 ml), mættet med gasformig ammoniak. Efter 67 timers forløb ved stuetemperatur inddampedes opløsningen til tørhed. Remanensen behandledes med 5N natriumhydroxid (160 ml). Blandingen ekstraheredes med methylenchlorid (3 x 200 ml), og de kombinerede ekstrakter udvaskedes med vand, tørredes (natriumsulfat) og koncentreredes. Remanensen omkrystalliseredes fra cyclo-hexan til dannelse af 2-isobutoxybenzamidin^ (42,9 g, 61,5% totaludbytte , smeltepunkt 49-51°C.

Analyse beregnet for ^Os Qf 68,72; H, 8,39; N. 14,57.

Fundet: C, 68,60; H, 8,42; N, 14,28.

Reference: 1. B.J. Broughton, B.J. Large, S.M. Marshall, D.L. Pain og K.R.H. Wooldridge, USA-patentskrift nr. 3.819.631 (1974).

Eksempel 13: 2-Isobutoxybenzamidin,fluorsulfonat

Methylfluorsulfonat (5,65 g, 0,0495 mol) sattes til en omrørt opløsning af 2-isobutoxybenzamid·1· (8,6 g, 0,0445 mol) i methylenchlorid (100 ml) under nitrogen. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Ammoniakgas bobledes derefter gennem opløsningen i 3 timer under omrøring. Opløsningen koncentreredes, og remanensen omkrystalliseredes fra 1,2-dichlorethan til dannelse af titelforbindelsen (1,1 g, 8,5% udbytte).

Reference: 1. B.J. Broughton, B.J. Large, S.M. Marshall, D.L. Pain og K.R.H. Wooldridge, USA-patentskrift nr. 3.819.631 (1974).

33 T49044

Eksempel 14: 2-Ethoxy-5-methoxybenzamldin,hydrochlorId A. 2-Ethoxy-5-itiethOxybenzamid 5-Methoxysalicylamid (41,8 g, 0,250 mol) opløstes i en opløsning af natrium (6,37 g, 0,277 g-atom) i ethanol (250 ml). Til den resulterende afkølede (is-vand) opløsning sattes iodethan (38,9 g, 0,250 mol) over en periode på 20 minutter. Reaktionsblandingen hen-stod til antagelse af stuetemperatur i løbet af 0,75 time og opvarmedes derefter under tilbagesvaling i 19 timer. Blandingen koncentrere-des,og remanensen tritureredes med vand. Blandingen filtreredes, og det opsamlede faststof omkrystalliseredes fra acetonitril til dannelse af 2-ethoxy-5-methoxybenzamid (34,5 g, 70,7%, smeltepunkt 128-130°C).

Analyse beregnet for C^H^jNOg: C, 61,52; H, 6,71; N, 7,18.

Fundet: C, 61,45; H, 6,51; N, 6,93.

B. 2-Ethoxy-5-methoxybenzamidin,hydrochlorid

Methylfluorsulfonat (28,4 g, 0,248 mol) sattes til en afkølet (is-vand) opløsning af 2-ethoxy-5-methoxybenzamid (33,5 g, .0,172 mol) i methylenchlorid (450 ml) over en periode på 20 minutter. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. To trediedele af opløsningsmidlet fjernedes, og remanensen fortyndedes med diethyl-ether. Det udfældede rå methyl-2-ethoxy-5-methoxybenzimidat,fluor-sulfonat (50,0 g, smeltepunkt 144-152°C) opløstes i kold ethanol (300 ml), som var blevet mættet med ammoniak. Blandingen omrørtes under afkøling (is-vand) i 2 timer efterfulgt af 17 timer ved stuetemperatur. Ethanolen fjernedes under reduceret tryk til dannelse af et halvfast stof, som behandledes med 5N natriumhydroxid (200 ml). Blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten tørredes (natriumsulfat) og koncentreredes. En opløsning af remanensen i acetonitril-acetone (2:5) behandledes med hydrogenchloridgas til bevirkning af udfældning af 2-ethoxy-5-methoxybenzamidin,hydrochlorid (10,5 g, 26,5%, smeltepunkt 166-167°C).

Eksempel 15: 2,5-Dimethoxybenzaroidin,hydrochlorid

Ved gentagelse af fremgangsmåden i Eksempel 10 med det deri anvendte 2-n-butoxybenzamid erstattet af en ækvimolær mængde 2,5-dimethoxybenzamid fremstilles titelproduktet, smeltepunkt 170-172°C.

34 149044

Eksempel 16: 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin,hydrochlorid A. 2-Cyclopropy Imethoxybértzamid

En omrørt blanding af salicylamid (10,02 g, 0,074 mol), kalium-carbonat (10,24 g, 0,074 mol) og brommethylcyclopropan (10,0 g, 0,074 mol) i ethanol (15 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 19 timer. Blandingen koncentreredes, og remanensen behandledes med vand. Blandingen filtreredes, og det opsamlede faststof omkrystalliseredes fra benzen-"Skellysolve B" til dannelse af 2-cyclopropylmethoxybenzamid (10,0 g, 71,6%, smeltepunkt 102-105°C).

B. 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin,hydrochlorid

En opløsning af triethyloxoniumfluorborat (99,1 g, 0,522 mol) i methylenchlorid (225 ml) sattes til en omrørt opløsning af 2-cyclopropylmethoxybenzamid (99,2 g, 0,518 mol) i methylenchlorid (450 ml). Blandingen omrørtes ved 22°C i 18 timer. Opløsningen koncentreredes til ca. en femtedel volumen og fortyndedes derefter med diethylether. Det udfældede faststof omkrystalliseredes fra methylen-chlorid-diethylether til dannelse af ethyl-2-cyclopropylmethoxy-benzimidat,fluorborat (104,7 g, 65,7%, smeltepunkt 120-121°C). Til en omrørt, afkølet (is-vand) blanding af fluorboratet (104,7 g) i ethanol (100 ml) sattes 400 ml 6% ethanolisk ammoniak. Blandingen omrørtes i 18 timer ved 20°C. Blandingen koncentreredes, og remanensen lagdeltes mellem diethylether og 3N natriumhydroxid. Etherlaget udvaskedes med saltvand og tørredes over natriumsulfat. Den tørrede opløsning behandledes med hydrogenchlorid. Bundfaldet omkrystalliseredes fra methylenchlorid-diethylether til dannelse af 2-cyclopropylmethoxy-benzamidin,hydrochlorid (71,5 g, 92,5% fra fluorborat, smeltepunkt 166-171°C).

Eksempel 17: 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin,hydrochlorid A. 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid 5-Methoxysalicylamid (56,0 g, 0,335 mol) sattes til en afkølet, omrørt opløsning af natrium (8,55 g, 0,372 gramatom) i ethanol (335 ml)·. Til den resulterende opslæmning sattes 1-brompropan (41,3 g, 0,335 mol) dråbevis i løbet af 20 minutter. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i en time, opvarmedes derefter under tilbagesvaling i 19 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med koldt vand (500 ml). Faststoffet opsamledes 35 149044 ved filtrering og omkrystalliseredes fra acetonitril til dannelse af 5-methoxy-2-n-propoxybenzaraid (29,0 g, 41,4%, smeltepunkt 83-87°C).

Analyse beregnet for c;lihi5N03! C, 63,14; H, 7,23; N, 6,69.

Fundet: C, 63,28; H, 7,43; N, 6,47.

B. 5-Methoxy-2-n-propoxybérizamidin,hydrochlorid

Til en opløsning af 5-methoxy-2-n-propoxybenzamid (29,0 g, 0,139 mol) i methylenchlorid (200 ml) ved 5°C sattes methylfluor-sulfonat (15,8 g, 0,139 mol). Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 5 timer. Det meste af opløsningsmidlet fjernedes, og den resterende opløsning fortyndedes med diethylether (500 ml). Det udfældede methyl-5-methoxy-2-n-propoxybenzimidat,fluorsulfonat (35,4 g, smeltepunkt 117-126°C) opsamledes og sattes til kold, mættet ethanol-isk ammoniak (220 ml). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 19 timer. Opløsningen koncentreredes, og remanensolien opløstes i en blanding af acetonitril og ether. Den resulterende opløsning behandledes med hydrogenchlorid til bevirkning af udfældning af 5-methoxy-2-n-propoxybenzamidin,hydrochlorid (31,5 g) som en olie, der fraskiltes ved dekantering af opløsningsmidlerne.

Eksempel 18: 2-Methoxybenzamidin,hydrochlorid På lignende måde som den for fremstillingen af 2-n-propoxy-benzamidin,hydrochlorid i Eksempel 7 beskrevne fremstilledes 2-methoxybenzamidin,hydrochlorid, smeltepunkt 150-152°C, ud fra 2-methoxybenzamid.

1,6-dihydro-6-oxo-2-phenyl-pyrimidin-5-carboxylatestrene (almene formel V) kan fremstilles som følger:

Eksempel 19: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)-pyrimidin- 5-carboxylat (belyser anvendelse af benzamidin som fri base)

Til en afkølet opløsning af natrium (1,04 g, 0,045 gramatom) i 35 ml ethanol sattes på én gang 2-ethoxybenzamidin (7,4 g, 45 mmol). Derpå sattes til denne opslæmning i løbet af en 5 minutters periode 36 «·«* en opløsning af diethyl-ethoxymethylenmalonat (9,7 g, 45 mmol) i 20 ml ethanol, hvorpå et bleggult bundfald snart dannedes. Yderligere 25 ml ethanol sattes til reaktionsblandingen, som derefter opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/4 time. Den afkølede opløsning hældtes i ca. 500 ml is-vand og forsyredes med 6N HC1 til dannelse af et bleggult faststof. Faststoffet tørredes til dannelse af 10,2 g, smeltepunkt 144-149°C, titelprodukt. Omkrystallisation fra acetonitril gav 9,8 g, smeltepunkt 147-150°C, renset produkt.

Analyse beregnet for cx5HigN2°4: C' ^2,49; H, 5,60; N, 9,72.

Fundet: C, 62,23; H, 5,57; N, 9,63.

Eksempel 20: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)-pyrimidin- 5-carboxylat (belyser anvendelse af benzamidin som hydrochloridsalt)

Til en afkølet opløsning af natrium (8,2 g, 0,356 gramatom) i 300 ml ethanol sattes på én gang 2-ethoxybenzamidin,hydrochlorid (35,7 g, 0,178 mol). En opløsning af diethyl-ethoxymethylenmalonat (38,4 g, 0,178 mol) i 80 ml ethanol sattes til opslæmningen, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/4 time. Den afkølede opløsning sattes til ca. 2800 ml is-vand, og blandingen forsyredes til pH-værdi 5 med iseddikesyre. Det udfældede titelprodukt tørredes til dannelse af 47 g af et off-white faststof, smeltepunkt 147-150°C.

Eksempel 21: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (belyser anvendelse af benzamidin som fluorsulfonat)

Til en opløsning af natriumethoxid ved 18°C fremstillet ud fra natrium (41 g, 1,78 gramatom) i ethanol (1 liter) sattes en opløsning af 2-ethoxybenzamidin,fluorsulfonat (206,5 g, 0,78 mol) i ethanol (500 ml). Den resulterende opløsning afkøledes til 13°C og behandledes derefter med en opløsning af diethyl-ethoxymethylenmalonat (180 ml, 0,89 mol) i ethanol (400 ml). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2,25 timer. Blandingen afkøledes til 10°C og hældtes derpå i koldt vand (5 1) under god omrøring. Is tilsattes efter behov til opretholdelse af blandingens temperatur under 20°C. Blandingen forsyredes til pH-værdi 5 med iseddikesyre. Det faste materiale opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes til dannelse af titelforbindelsen (218,7 g, 97%). Omkrystallisation fra acetonitril gav et produkt med smeltepunkt 144-147°C).

c f 37 149044 /

Eksempel 22; Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (belyser mest foretrukket fremgangsmåde med anvendelse af benzamidin,methylsulfat) 2-Ethoxybenzamidin,methylsulfat (19,9 gf 0,072 mol) og derpå diethyl-ethoxymethylenmalonat (17,0 g, 0,079 mol) sattes til en omrørt opløsning af natrium (3,3 g, 0,144 gramatom) i ethanol (150 ml). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2,25 timer. Den afkølede blanding hældtes i is-vand (250 ml), som derpå forsyredes med iseddikesyre. Titelforbindelsen opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes. Produktet (16,0 g, 77%) havde et smeltepunkt på 138-140°C.

Eksempel 23; Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,hydrochlorid) 2-n-Propoxybenzamidin,hydrochlorid (12,0 g, 0,0558 mol) sattes til en omrørt, afkølet (is-vand) opløsning af natrium (2,57 g, 0,112 gramatom) i ethanol (50 ml). Til denne afkølede, omrørte opløsning sattes en opløsning af diethyl-ethoxymethylenmalonat (12,1 g, 0,0558 mol) i ethanol (50 ml) i løbet af 10 minutter. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2,5 timer. Den afkølede opløsning hældtes over is og forsyredes med 6N saltsyre. Det udfældede ethyl-1,6-dihydro- 6-ΟΧΟ-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (16,2 g, 96% udbytte) havde et smeltepunkt på 111-113°C. To omkrystallisationer fra cyclohexan gav titelprodukt med smeltepunkt 112-113°C.

Analyse beregnet for cigHi8N2®4: 63,56; H, 6,00; N, 9,27.

Fundet: C, 63,59; H, 6,15; N, 9,47.

Eksempel 24: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,methylsulfat med natriumethoxid)

Til en varm opløsning af natrium (181,7 g, 7,9 gramatom) i ethanol (5 1) sattes under omrøring en opslæmning af 2-n-propoxy-benzamidin,methylsulfat (1146,7 g, 3,95 mol) i ethanol (1,6 1). Efter 2-3 minutters forløb tilsattes diethyl-ethoxymethylenmalonat (854 g, 3,95 mol), og blandingen omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 2,25 timer. Blandingen afkøledes og sattes derpå til koldt vand (13 1). Blandingen forsyredes til pH-værdi 5-6 med iseddikesyre. Faststoffet 38 149044 • opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes til dannelse af titelforbindelsen (937,8 g, smeltepunkt 102-104°C). En yderligere portion produkt (101,6 g, smeltepunkt 105-107°C) opnåedes ud fra filtratet og udvaskningsvæskerne. Totaludbytte af produkt 1039,4 g (87%).

Eksempel 25; Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxypheny1)-pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,methylsulfat med K2CO3)

En blanding af 2-n-propoxybenzamidin,methylsulfat (7,4 g, 0,0255 mol), kaliumcarbonat (3,53 g, 0,025 mol) og diethyl-ethoxy-methylenmalonat (5,99 g, 0,0277 mol) i ethanol (80 ml) opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 17 timer. Den afkølede blanding sattes til is-vand (160 ml), som derefter forsyredes med iseddikesyre. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes til dannelse af titelforbindelsen (6,55 g, 89%, smeltepunkt 106-107°C).

Eksempel 26: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,hydrochlorid) 2-Isopropoxybenzamidin,hydrochlorid (10,0 g, 0,0465 mol) sattes til en omrørt, afkølet (is-vand) opløsning af natrium (2,14 g, 0,093 gramatom) i ethanol (100 ml). Til denne afkølede, omrørte opløsning sattes dråbevis en opløsning af diethyl-ethoxymethylenmalonat (10,1 g, 0,0465 mol) i ethanol (30 ml) over en 10 minutters periode. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer og opbevaredes ved 22°C i 18 timer. Blandingen hældtes derpå på is-vand indeholdende eddikesyre (10 ml) og koncentreret HC1 (10 ml) til bevirkning af udfældning af det ønskede produkt. Bundfaldet udvaskedes og tørredes til dannelse af 15,5 g af titelproduktet, smeltepunkt 123-124°C. Omkrystallisationer fra ethylacetat og derpå cyclohexan gav farveløse krystaller af esteren, smeltepunkt 128-130°C.

Analyse beregnet for C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27.

Fundet: C, 63,60; H, 5,93; N, 9,29.

39 149044

Eksempel 27: Ethyl-1,6-dlhydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,hydrochlorid) 2-Allyloxybenzamidin,hydrochlorid^ (19/07 g, 0,0896 mol) sattes til en afkølet (is-vand) omrørt opløsning af natriumethoxid (12,25 g, 0,18 mol) i ethanol (100 ml). Til denne afkølede, omrørte blanding sattes en opløsning af diethyl-ethoxymethylenmalonat (19,4 g, 0,896 mol) i ethanol (15 ml). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2,5 timer og henstod ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen hældtes i is-vand indeholdende eddikesyre. Faststoffet opsamledes og omkrystalliseredes fra cyclohexan til dannelse af titelforbindelsen (24,0 g, 89%, smeltepunkt 118-120°C). Omkrystallisation fra cyclohexan gav produkt med smeltepunkt 118,5-120,5°C.

Analyse beregnet for ^16^5^2^41 ^3,99; H, 5,37; N, 9,33.

Fundet: C, 63,93; H, 5,42; N, 9,36.

Reference; 1. USA-patentskrift nr. 3.819.631.

Eksempel 28: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,hydrochlorid)

Fremgangsmåden i Eksempel 27 gentoges, bortset fra at det deri anvendte 2-allyloxybenzamidin,hydrochlorid erstattedes med en ækvi-molær mængde 2-n-butoxybenzamidin,hydrochlorid. Der fremstilledes titelproduktet, smeltepunkt 123-125°C.

Analyse beregnet for C]_7H20N2°4: C' 64'54; H, 6,37; N, 8,86

Fundet: C, 64,41; H, 6,29; N, 9,07.

Eksempel 29: Ethyl-(-)-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sec-butoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,hydrochlorid) På lignende måde som den for fremstillingen af ethyl-1,6-dihydro--6-0X0-2-(2-n-butoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat i Eksempel 30 beskrevne fremstilledes ethyl-(+)-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sec-butoxy-phenyl)pyrimidin-5-carboxylat, smeltepunkt 134-136°C, ud fra (±)- 2-sec-butoxybenzamidin,hydrochlorid.

Analyse beregnet for ci7H20N2°4: c' 64'54' H' 6/37r N, 8,86.

Fundet: C, 64,31; H, 6,12; N, 8,82.

149044 40

Eksempel 30: Ethyl-1/ 6-dihydro-6-oxo-2- (2-isobutoxyphenyl) - pyrimidin-5-carboxylat (benzamldin som fri base)

Til en omrørt opløsning af natrium (3/15 g, 0,137 gramatom) i ethanol (250 ml) sattes 2-isobutoxybenzamidin (26,3 g, 0,137 mol) efterfulgt af diethyl-ethoxymethylenmalonat (29,6 g, 0,137 mol). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Den afkølede blanding sattes til is-vand (300 ml), som derefter forsyredes til pH-værdi 5 med iseddikesyre. Det krystallinske produkt (36,4 g, 85%, smeltepunkt 89-91°C), som dannedes ved afkøling, opsamledes, og en portion omkrystalliseredes fra 50% vandig ethanol til dannelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 92-93°C.

Analyse beregnet for ci7H20N2°4: C/ 64,54; H, 6,37; N, 8,86.

Fundet: C, 64,66; H, 6,64; N, 8,69.

Eksempel 31» Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (benzamidin,fluorsulfonat)

Til en opløsning af natrium (161 mg, 7 mg-atomer) i ethanol (10 ml) sattes 2-isobutoxybenzamidin,fluorsulfonat (1,02 g, 3,5 mmol). Blandingen opvarmedes til dannelse af en klar opløsning, hvortil der sattes en opløsning af diethyl-ethoxymethylenmalonat (756 mg, 3,5 mmol) i ethanol (2 ml). Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Den afkølede blanding sattes til is-vand (50 ml) og forsyredes til pH-værdi 5 med iseddikesyre. Efter kort tids omrøring opsamledes faststoffet ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes til dannelse af titelforbindelsen (0,94 g, 86%, smeltepunkt 90-91°C).

Eksempel 32: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (anvendelse af K^CO^ i stedet for alkalimetalalkoxid)

Diethyl-ethoxymethylenmalonat (6,42 g, 0,03 mol) sattes til en omrørt blanding af 2-isobutoxybenzamidin (5,76 g, 0,03 mol) og kalium-carbonat (4,14 g, 0,03 mol) i ethanol (70 ml). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer. Den afkølede blanding sattes til vand (100 ml), som derpå forsyredes til pH-værdi 8 med 6N saltsyre og derefter til pH-værdi 5 med iseddikesyre. Titelforbindelsen opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes. Produktet (6,76 g, 71%) havde et smeltepunkt på 88-90°C.

41 149044

Eksempel 33: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (koblinqsomsatninq uden brug af base-kondenseringsmiddel)

Det ovenfor i Eksempel 32 beskrevne forsøg gentoges, men denne gang uden kaliumcarbonatet. Titelproduktet opnåedes i 69% udbytte, smeltepunkt 89-91°C.

Eksempel 34:

Det følgende ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenylpyrimidin-5-carboxylat fremstilledes ud fra det tilsvarende benzamidin,hydrochlorid ifølge den almene fremgangsmåde i Eksempel 27:

Smeltepunkt: 149-152°C.

Analyse beregnet for cigHi8N2°5: C' 60,37; H, 5,70; N, 8,80.

Fundet: C, 60,31; H, 5,68; N, 9,09.

Eksempel 35: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxy- phenyl)-pyrimidin-5-carboxylat

Titelforbindelsen fremstilledes ud fra 2-cyclopropylmethoxy-benzamidin,hydrochlorid på lignende måde som den for fremstillingen af ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat i Eksempel 27 beskrevne. Produktet havde et smeltepunkt på 104-105°C.

Analyse beregnet for ci7Hi8N2°4; C, 64,95; H, 5,77; N, 8,91.

Fundet: C, 64,66; H, 5,93; N, 8,87.

Eksempel 36: Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n- propoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat

Titelforbindelsen fremstilledes ud fra 5-methoxy-2-n-propoxy-benzamidin,hydrochlorid på lignende måde som den for fremstillingen af ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat i Eksempel 27 beskrevne. Produktet havde et smeltepunkt på 124-126°C.

42 149044 1,6-dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxamiderne (almene formel III) kan fremstilles som følger:

Eksempel 37: 1,6-dfhydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)pyrimidin-5- carboxamid

En blanding af ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (10/0 g) og vandig ammoniak (120 ml, d = 0,90 3 g/cm ) opvarmedes i en forseglet beholder på dampbad i 4,5 timer. Opløsningen inddampedes delvis og forsyredes derefter til pH-værdi 3 med 6N saltsyre. Det opsamlede faststof udvaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformamid til dannelse af titelforbindelsen (6,93 g, 77% udbytte, smeltepunkt 236-238°C).

Analyse beregnet for C, 60,22? H, 5,05? N, 16,21.

Fundet: C, 60,15? H, 5,11? N, 15,77.

Eksempel 38:

De følgende carboxamider fremstilledes ud fra de tilsvarende ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxylater ved den i Eksempel 37 ovenfor beskrevne fremgangsmåde:

A. 1,6~dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxamid, smeltepunkt 225-226°C

Analyse beregnet for C, 61,53? H, 5,53? N, 15,38.

Fundet: C, 61,76? H, 5,56? N, 15,14.

B. 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxamid, smeltepunkt 218-219°C.

Analyse beregnet for ^i2HllN3®3: /77? H, 4,52? N, 17,14.

Fundet: C, 59,17? H, 4,48? N, 16,87.

C. 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)pyrimidin-5-carbox-amid, smeltepunkt 200-201°C.

Analyse beregnet for C-^H^N^Og·' C, 61,53? H, 5,53? N, 15,38.

Fundet: C, 61,42? H, 5,53? N, 14,99.

43 149044 D. 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxamid, smeltepunkt 181-183°C.

Analyse beregnet for C, 62,70? H, 5,96; N, 14,63.

Fundet: C, 62,71; H, 5,94; N, 14,61.

Eksempel 39: (-)-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sec-butoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid

En stålbombe indeholdende ethyl-(±)-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sec-butoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat (3,76 g) og flydende ammoniak (ca. 45 ml) opvarmedes på et dampbad i fire timer. Ammoniakken fjernedes. En opløsning af remanensen i is-vand forsyredes med koncentreret saltsyre. Bundfaldet omkrystalliseredes fra methanol til dannelse af titelforbindelsen (2,99 g, 87,7% udbytte), smeltepunkt 183-185°C).

Analyse beregnet for ci5Hi7N3°3: C, 62,70; H, 5,96; N, 14,63.

Fundet: C, 62,37; H, 5,95; N, 14,50.

Eksempel 40: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)pyriroidin-5- carboxamid

En blanding af ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (10,0 g, 0,0316 mol) og ammoniumhydroxid (110 ml, d = 0,9 g/cm ) opvarmedes i en forseglet stålbombe i 4,5 timer. Opløsningen inddampedes delvist, og remanensen forsyredes med 6N saltsyre. Blandingen filtreredes, og det opsamlede faststof omkrystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformamid til dannelse af titelforbindelsen (7,5 g, 83% udbytte, smeltepunkt 230-231°C).

Analyse beregnet for ci5Hi7N3°3! C, 62,70; H, 5,96; N, 14,63.

Fundet: C, 62,58; H, 5,91; N, 14,23.

Eksempel 41: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)pyrimidin-5- carboxamid (belyser anvendelse af NH^OH ved stuetemperatur)

Til en opslæmning af ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxy- phenyl)pyrimidin-5-carboxylat (1811,4 g) i ammoniumhydroxid (12 1, 3 d = 0,9 g/cm ) sattes tetrahydrofuran (800 ml). Opløsningen opbevaredes ved stuetemperatur i 64 timer. Delvis afdampning af opløsnings- 44 U904Å midlerne under reduceret tryk gav en tyk opslæmning, som afkøledes og forsyredes til pH-værdi ca. 3 med 6N saltsyre. Faststoffet opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformamid til dannelse af titelforbindelsen (1407,7 g, 86%, smeltepunkt 227-229°C).

Eksempel 42: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)- pyrlmldin-5-carboxamid

En blanding af ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (5,0 g) og flydende ammoniak (50 ml) i en stålbombe henstod ved 25°C i 18 timer og opvarmedes derefter på et dampbad i 2,5 timer. Ammoniakken fjernedes. Remanensen opløstes i vand, og opløsningen forsyredes med eddikesyre. Den udfældede titelforbindelse (4,4 g, 97%, smeltepunkt 202-204°C) omkrystalliseredes efter genstørkning og gensmeltning til 275-280°C,fra ethanol til dannelse af analytisk materiale, smeltepunkt 205-207°C.

Analyse beregnet for C/ 61,98; H, 4,83; N, 15,49.

Fundet: C, 61,97; H, 4,79; N, 15,30.

Eksempel 43: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid På lignende måde som den for fremstillingen af 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)pyrimidin-5-carboxamid i Eksempel 42 beskrevne fremstilledes titelforbindeisen ud fra ethyl-1,6-dihydro- 6-OXO-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxylat. Produktet (100%) havde et smeltepunkt på 215-217°C (omkrystallisation fra ethanol).

Analyse beregnet for ci5Hi5N3°3: C, 63,15; H, 5,30; N, 14,73.

Fundet: C, 63,00; H, 5,46; N, 14,62.

Eksempel 44: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid

En blanding af ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxy-phenyl)pyrimidin-5-carboxylat (10,0 g) og koncentreret ammonium- 45 149044 hydroxid (100 ml) opvarmedes i en forseglet stålbombe på dampbad i 4,5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes og forsyredes herefter til pH-værdi 3 med 6N saltsyre. Det opsamlede faststof tørredes delvist og omkrystalliseredes fra acetonitril til dannelse af titelforbindelsen (3,8 g, 41,6%, smeltepunkt 206-207°C).

Analyse beregnet for ci5Hi7N3°4: C, 59,39; H, 5,65; N, 13,86.

Fundet: C, 59,17; H, 5,81; N, 13,69.

1,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carbonitrilerne (almene formel II) kan fremstilles ifølge de nedenfor belyste fremgangsmåder.

Fremgangsmåde A (via carboxamider)

Eksempel 45: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)- pyrimidin-5-carbonitril

En opløsning af l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)pyrimidin- 5-carboxamid (5,5 g) i phosphoroxychlorid (160 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 3,5 timer. Opløsningen inddampedes under reduceret tryk til en tyk olie, som behandledes med vand (150 ml) under kraftig omrøring. Blandingen filtreredes. Det opsamlede faststof udvaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra iseddikesyre til dannelse af titelforbindelsen (3,48 g, 68% udbytte, smeltepunkt 186-187°C).

Analyse beregnet for C, 64,72; H, 4,60; N, 17,42.

Fundet: C, 65,09; H, 4,84; H, 17,75.

Eksempel 46:

De følgende carbonitriler fremstilledes ud fra de tilsvarende 1,6-dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxamider ved den i Eksempel 45 ovenfor beskrevne fremgangsmåde.

46 149044 A. 1,6—Dihydro-6-oxo-2—(2-n-propoxyphenyl)pygimidin-

5-carbonitril, smeltepunkt 171-172°C

Analyse beregnet for ci4Hi3N3°2! c' 65,87; H, 5,13.

Fundet: C, 65,82; H, 5,22.

B. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxypheny1)pyrimidin-

5-carbonitril, smeltepunkt 245-246°C

Analyse beregnet for ci2H9N3°2: Cf 63,43; H, 3,99; N, 18,49.

Fundet: C, 63,09; H, 4,09; N, 18,22.

C. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)pyriniidin-5-carbonitril, smeltepunkt 174-175°C

Analyse beregnet for ClA3H3°2! N' 16'46·

Fundet: N, 16,53.

D. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrlmidin-5-carbonitril, smeltepunkt 171,5-173,5°C

Analyse beregnet for ^i5Hi5N3°2: C' 66,90; H, 5,61; N, 15,61.

Fundet: C, 66,58; H, 5,62; N, 15,46.

E. (ί)-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sec-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril, smeltepunkt 152-158°C

Analyse beregnet for ci5Hi5N302: C/ 66,90; H, 5,61; N, 15,61.

Fundet: C, 66,59; H, 5,43; N, 15,77.

Eksempel 47: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carbonitril

En blanding af l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)pyrimidin- 5-carboxamid (7,4 g) og phosphoroxychlorid (150 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 3,5 timer. Overskydende phosphoroxychlorid fjernedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med' vand (150 ml). Blandingen omrørtes i kort tid, afkøledes og filtreredes. Det opsam-lede faststof omkrystalliseredes fra 50% vandig eddikesyre til dannelse af titelforbindelsen (3,9 g, 58% udbytte), smeltepunkt 186-187°C.

47 149044

Eksempel 481 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl) - pyr imidin-5-carbonitri1

En opløsning af 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)pyrimidin- 5-carboxamid (3,58 g) i phosphoroxychlorid (60 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen inddampedes til tørhed. Remanensen afkøledes i is og behandledes derpå forsigtigt med is-vand. Blandingen opvarmedes til 25°C og opvarmedes derefter på dampbad i 15 minutter. Faststoffet opsamledes, udvaskedes med koldt vand og omkrystalliseredes fra benzen-11 Skelly solve B" til dannelse af titelforbindelsen (2,3 g, 69%, smeltepunkt 162-164°C).

Analyse beregnet for ci4HnN3°2: c' 66,39; H, 4,38; N, 16,59.

Fundet: C, 66,36; H, 4,45; N, 16,53.

Eksempel 49: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)- pyrimidin-5-carbonitril 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxamid (13,6 g, 0,0476 mol) sattes til en omrørt, kold opløsning af pyridin (18,9 g, 0,24 mol) i phosphoroxychlorid (136 ml), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 15 minutter. Blandingen indn dampedes til tørhed, og remanensen sattes til en blanding af is og methylenchlorid. Blandingen neutraliseredes med natriumhydrogen-carbonat. Methylenchlorid-laget tørredes (natriumsulfat) og koncentreredes. Til remanensolien sattes IN natriumhydroxid (15 ml) og tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen henstod ved 25°C i 18 timer. Blandingen udvaskedes med diethylether, filtreredes, og filtratet forsyredes med eddikesyre. Bundfaldet omkrystalliseredes fra toluen til dannelse af titelforbindelsen (7,6 g, 59,6%, smeltepunkt 188-189°C). To omkrystallisationer fra ethylacetat gav analytisk materiale, smeltepunkt 187-189°C.

Analyse beregnet for ci5Hi3N302: 67,40; H, 4,90; N, 15,72.

Fundet: C, 67,00; H, 4,96; N, 15,50.

Eksempel 50: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carbonitril

Titelforbindelsen (82,5%, smeltepunkt 192-194°C) omkrystalliseret fra 2-propanol, fremstilledes ud fra l,6-dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxyphenyl)pyrimidin-5-carboxamid på lignende måde som den i Eksempel 48 beskrevne.

48 149044

Analyse beregnet for C]_5Hi5N3°3: c/ 63,15; H, 5,30; N, 14,73.

Fundet: C, 62,87; H, 5,28; N, 14,74.

Fremgangsmåde B (via acrylat-meilemprodukter med formel VI)

Eksempel 51: 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)- pyrimidin-5-carbonitril

En opløsning af ethyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)-acrylat (0,60 g, 1,99 mmol) (fremstillet ifølge Eksempel 52) i dimethyl sulf oxid (15 ml) opvarmedes ved hjælp af et oliebad, som holdtes ved 100°C i 18 timer. Den afkølede blanding hældtes i is-vand (400 ml). Blandingen filtreredes til dannelse af titelforbindelsen (0,40 g, 78,7%, smeltepunkt 182-184°C).

Ved gentagelse af den ovenfor anførte fremgangsmåde med toluen i stedet for det deri anvendte dimethylsulfoxid opnåedes det rå titelprodukt i 81,7% udbytte.

Ved gentagelse af den ovenfor anførte fremgangsmåde med N,N-dimethylformamid i stedet for det deri anvendte dimethylsulfoxid opnåedes titelproduktet, smeltepunkt 184-188°C, i 74% udbytte.

Acrylatmellemprodukterne med den almene formel (VI) kan fremstilles som følger:

Eksempel 52; Ethyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)acrylat

Ethyl-ethoxymethylencyanoacetat (0,95 g, 5,61 mmol) sattes til en iskold opløsning af 2-isopropoxybenzamidin (1,0 g, 5,61 mmol) i ethanol (7,1 ml). Blandingen omrørtes ved 5°C i 1,5 time. Blandingen filtreredes til dannelse af titelforbindelsen (1,2 g, 71%, smeltepunkt 118-122°C). En analytisk prøve havde smeltepunkt 123-124°C (dekomponering).

Analyse beregnet for ci6H19N303: C, 63,77; H, 6,36; N, 13,95.

Fundet: C, 63,57; H, 6,25; N, 14,02.

På lignende måde, men ved erstatning af ethanol i den ovenfor anførte fremgangsmåde med Ν,Ν-dimethylformamid fremstilledes ethyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)acrylat, smeltepunkt 118-120°C, i 76,2% udbytte.

U9044 49

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser.

Eksempel 53; 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)pyrimidin- -4-(3H)-on

En blanding af 1,6 -dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxypheny1)pyrimid in- 5- carbonitril (2,17 g, 9,0 mmol), natriumazid (0,645 g, 9,9 mmol) og ammoniumchlorid (0,53 g, 9,9 mmol) i tør N,N-dimethylformamid (18 ml) omrørtes ved 125°C i 16 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med vand, og den resulterende opslæmning forsyredes med IN saltsyre. Blandingen filtreredes. Det op-samlede faststof udvaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra iseddikesyre til dannelse af titelforbindelsen (1,28 g, 50% udbytte) . En analytisk prøve havde et smeltepunkt på 289-290°C under dekomponering.

Analyse beregnet for ci3H12N6°2: C' 54,92; H, 4,26; N, 29,57.

Fundet: C, 55,09; H, 4,32; N, 29,29.

Eksempel 54: 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4-(3H)-on

Fremgangsmåden i Eksempel 53. gentages, bortset fra at en ækvi-molær mængde l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril anvendes i stedet for det deri anvendte 1,6-dihydro- 6- 0XO-2-(2-ethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril. Der fremstilles titelproduktet, smeltepunkt 247-248°C.

Analyse beregnet for ci4Hi4N6°2: N' 28,17.

Fundet: N, 28,27.

Eksempel 55: 2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-1H- tetrazolyl)pyrimidin-4-(3H)-on

Fremgangsmåden i Eksempel 53 gentages, bortset fra at en ækvi-molær mængde 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)pyrimidin- 5- carbonitril anvendes i stedet for det deri anvendte 1,6-dihydro- 6- ΟΧΟ-2-(2-ethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril. Der fremstilles titelproduktet, smeltepunkt 275-276°C under dekomponering.

Analyse beregnet for C]_4H]_4N6°2: c' 56,37; H, 4,73; N, 28,17.

Fundet: C, 56,22; H, 4,75; N, 28,13.

50 U9044

Eksempel 56: 2-(2-n-Butoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on

Fremgangsmåden i Eksempel 53 gentages, bortset fra at en ækvimolær mængde 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril anvendes .i stedet for det deri anvendte l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril. Der fremstilles titelproduktet, smeltepunkt 244-247°C under dekomponering.

Analyse beregnet for C^H^gNgC^: C, 57,68; H, 5,16; N, 26,91.

Fundet: C, 57,41; H, 5,13; N, 27,09.

Eksempel 57: (ί)-2-(2-sec-Butoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on

Fremgangsmåden i Eksempel 53 gentages, bortset fra at en ækvimolær mængde (±)-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sec-butoxyphenyl)pyrimidin- 5-carbonitril anvendes i stedet for det deri anvendte l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril. Der fremstilles titelproduktet, smeltepunkt 240-242°C under dekomponering. Det skal bemærkes, at produktet i dette eksempel indeholder et asymmetrisk carbon-atom og således kan eksistere som racematet, dvs. blandinger indeholdende lige store mængder af de (+)- og (-)-optiske isomere, eller efter opspaltning ved hjælp af i og for sig kendte metoder, som de særskilte (+)- og (-)-isomere.

Analyse beregnet for ci5Hi6N6°2: C' 57r68; H, 5,16; N, 26,91.

Fundet: C, 57,49; H, 5,09; N, 26,66.

Eksempel 58: 2-(2-Methoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on

Natriumazid (283 mg, 4,35 mmol) sattes til en opløsning af aluminiumchlorid (193 mg, 1,45 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml). Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 0,5 time. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril (300 mg, 1,32 mmol) tilsattes derpå, og blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 24 timer. Den afkølede blanding fortyndedes med vand (15 ml) og forsyredes med 6N saltsyre. Blandingen filtreredes. Det opsamlede faststof omkrystalliseredes fra iseddikesyre til dannelse af titelforbindelsen (130 mg, 36,4% udbytte, smeltepunkt 282-283°C under dekomponering).

51 149044

Analyse beregnet for ci2®10^6^2: C/ ®3,33; 3,73? N, 31,10.

Fundet: C, 53,20? H, 3,74? N, 31,50.

Eksempel 59: 2-(2-Isobutoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on

En blanding af l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)pyrimidin- 5-carbonitril (3,78 g, 0,014 mol), natriumazid (1,0 g, 0,0154 mol) og ammoniumchlorid (0,824 g, 0,0154 mol) i N,N-dimethylformamid varmedes ved 125°C i 19 timer under omrøring. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med vand (40 ml). Blandingen forsyredes med 6N saltsyre under omrøring. Blandingen filtreredes, og det opsamlede faststof omkrystalliseredes fra iseddikesyre til dannelse af titelforbindelsen (2,4 g, 55% udbytte), smeltepunkt 230-231°C).

Analyse beregnet for ci5Hi6N6°25 c' 57,68; H, 5,16; N, 26,91.

Fundet: C, 57,52; H, 5,27; N, 26,72.

Eksempel 60: 2-(2-Allyloxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3h)-on

Aluminiumchlorid (1,71 g, 0,0128 mol) og derefter natriumazid (2,5 g, 0,0384 mol) sattes forsigtigt til iskold, omrørt tetrahydro-furan (100 ml). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 0,5 time. Til blandingen sattes l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)pyrimidin- 5-carbonitril (3,23 g, 0,0128 mol), og tilbagesvalingen fortsattes i 18 timer. Den afkølede reaktionsblanding fortyndedes med vand og forsyredes med 6N saltsyre. Bundfaldet opsamledes og omkrystalliseredes fra 95% ethanol til dannelse af titelforbindelsen (1,4 g, 37%, smeltepunkt 221-225°C). To omkrystallisationer fra eddikesyre gav analytisk materiale, smeltepunkt 230,5-232°C (dekomponering).

Analyse beregnet for ci4Hi2W6°2: c' 56,75; H, 4,08; N, 28,37.

Fundet: C, 56,71; H, 4,24; N, 28,40.

Eksempel 61: 2-(2-Cyclopropylmethoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on

En omrørt blanding af 1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxy-phenyl)pyrimidin-5-carbonitril (4,5 g, 0,0168 mol), natriumazid (1,2 g, 0,0184 mol) og ammoniumchlorid (0,99 g, 0,0185 mol) i N,N-dimethyl-formamid (45 ml) opvarmedes ved hjælp af et oliebad, som holdtes ved 52 149044 125°C, i 20 timer. Blandingen koncentreredes. Remanensen fortyndedes med vand, og blandingen forsyredes med koncentreret saltsyre. Den udfældede titelforbindelse (4,7 g, 90%, smeltepunkt 237-243°C (de-komponering)) omkrystalliseredes fra eddikesyre efterfulgt af 2-methoxyethanol til dannelse af analytisk materiale, smeltepunkt 252-254°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C25Hi4N6°2: c' 58,05; H, 4,55; N, 27,09.

Fundet: C, 58,16; H, 4,66; N, 27,04.

Eksempel 62: 2-(5-Methoxy-2-n-propoxyphenyl)-5- (5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on På lignende måde som den for fremstillingen af 2-(2-cyclopropyl-methoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on i Eksempel 61 beskrevne fremstilledes titelforbindelsen ud fra 1,6-dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril. Det rå produkt omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til dannelse af analytisk materiale (65%, smeltepunkt 257-260°C).

Analyse beregnet for ci5Hi6N6°3: C/ H' 4/91? N, 25,60.

Fundet: C, 54,92; H, 4,90; N, 25,69.

Eksempel 63: 2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-1H- tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on (via acrylatmellemprodukt)

Til en opløsning af ethyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)-acrylat (0,60 g, 1,99 mmol) i N,N-dimethylformamid (15 ml) sattes natriumazid (0,159 g, 2,44 mmol) og ammoniumchlorid (0,131 g, 2,44 mmol). Blandingen varmedes ved 127°C i 21 timer. Den afkølede blanding hældtes i is-vand (400 ml) og forsyredes til pH-værdi 2 med 6N saltsyre. Blandingen filtreredes, og det opsamlede faststof omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til dannelse af titelforbindelsen (0,06 g, 10%, smeltepunkt 274-277°C).

Eksempel 64: 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on (belyser enkelttrins-fremgangsmåde)

Til en afkølet (isbad) opløsning af 2-n-propoxybenzamidin (1,00 g, 5,61 mmol) i tør Ν,Ν-dimethylformamid (4 ml) sattes ethyl-ethoxy-methylencyanoacetat (0,94 g, 5,61 mmol). Tyve minutter senere tilsat- 53 149044 tes natriumazid (0,447 g, 6,88 mmol) og ammoniumchlorid (0,368 g, 6,88 mmol). Isbadet fjernedes, og blandingen varmedes ved hjælp af et oliebad, som holdtes ved 127°C, i 30 timer. Den afkølede blanding hældtes i is-vand (400 ml) og forsyredes med 6N saltsyre. Det opsam-lede faststof (0,93 g, smeltepunkt 245-248°C (dekomponering)) omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til dannelse af titelforbindelsen (0,69 g, 41%, smeltepunkt 256-257°C (dekomponering)).

Eksempel 65; 2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl) pyrimidin-4(3H)-on (enkelttrins-fremgangsmåde)

Ved erstatning af 2-n-propoxybenzamidin i Eksempel 64 med 2-isopropoxybenzamidin fremstilledes titelforbindelsen på lignende måde. Det omkrystalliserede produkt (38%) havde et smeltepunkt på 282-283°C (dekomponering).

Eksempel 66; 2-(5-Nitro-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-1H- tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on (1,03 g, 3,46 mmol) sattes over en periode på 20 minutter til en afkølet (5°C) blanding af 70% salpetersyre (1,7 ml, 26,9 mmol) og koncentreret svovlsyre (2 ml). Blandingen henstod ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen hældtes i is-vand (200 ml). Bundfaldet omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til dannelse af titelforbindelsen (0,73 g, 61,3%, smeltepunkt 251-252°C (dekomponering)).

Analyse beregnet for C24H13N7^4: c' 48,98; H, 3,82; N, 28,56.

Fundet: C, 48,76; H, 3,71; N, 28,47.

Eksempel 67: 2-(5-Amino-2-n-propoxyphenyl)-5- (5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on

En blanding af 2-(5-nitro-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on (5,0 g) og 10% palladium-på-carbon (4,0 g) i 2-methoxyethanol (900 ml) omrystedes i en hydrogenatmosfære ved et 2 begyndelsestryk på 3,5 kg/cm i 19 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af titelforbindelsen (3,6 g, 79%, smeltepunkt 250-253°C (dekomponering)). Omkrystallisation fra 2-methoxyethanol gav analytisk materiale, smeltepunkt 261- . 262°C.

Analyse beregnet for C, 53,66; H, 4,83.

Fundet: C, 53,92; H, 5,04.

149044 54

Eksempel 68; 2-(5-Dlmethylamino-2-n-propoxyphenyl)-5- (5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on

Til en opslæmning af 2-(5-amino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on (0,50 g, 1,6 mmol) i acetonitril (40 ml) sattes 37% formaldehyd i vand (1,32 ml, 16,0 mmol). Natrium-cyanoborhydrid (0,302 g, 4,8 mmol) tilsattes derpå efterfulgt af iseddikesyre (1,67 ml). Opslæmningen omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter og opvarmedes derpå under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen afkøledes i isbad. Bundfaldet omkrystalliseredes fra acetonitril til dannelse af titelforbindelsen (0,19 g, 35%, smeltepunkt 258-259°C).

Analyse beregnet for ci6Hi9N7°2! C, 56,29; H, 5,61; N, 28,73.

Fundet: C, 55,92; H, 5,42; N, 28,63.

Eksempel 69: Ethanolaminmonohydratsalt af 2-(2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on

Frisk destilleret ethanolamin (141,6 g, 2,32 mol) sattes til en omrørt opslæmning af fint pulveriseret 2-(2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on (671,4 g, 2,25 mol) i destilleret vand (7 1). Omrøring fortsattes ved 40°C til bevirkning af næsten fuldstændig opløsning. Blandingen filtreredes, og filtratet lyofilise-redes til efterladelse af titelforbindelsen (831,4 g, 98%, smeltepunkt 145-148°C).

Analyse beregnet for ci4Hi4N6°2'C2H7NO,H2°! C, 50,92; H, 6,14 N, 25,98; H20, 4,77.

Fundet: C, 50,71; H, 6,09; N, 26,18; H20, 5,64.

Eksempel 70: Ethylendiamind-ihydratsalt af 2-(2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on

Ethylendiamin (0,625 g, 0,0104 mol) sattes til en omrørt opslæm-« ning af 2-(2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on (2,98 g, 0,010 mol) i vand (30 ml). Fuldstændig opløsning opnåedes ved forsigtig opvarmning. Opløsningen lyofiliseredes til efterladelse 55 f 49.0 4 4 af et kvantitativt udbytte af titelforbindelsen, smeltepunkt 177-180°C, som henstod til opnåelse af ligevægt med atmosfærisk fugtighed i en måned.

Analyse beregnet for C14H14N6°2'C2H8N2'2H2°5 C, 48,72; H, 6,64; N, 28,41; H20, 9,13.

Pundet: C, 48,98; H, 6,21; N, 29,25; H20, 8,75.

Eksempel 71;

Efter de almene fremgangsmåder i Eksempel 69, men ved erstatning af det deri anvendte ethanolamin med diethanolamin, triethanol-amin og tris(hydroxymethyl)-aminomethan fremstilledes de følgende vandopløselige salte af 2-(2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on: diethanolaminsalt, C^^H^^Ng02,C^H^^N02, smeltepunkt 138-143°C; triethanolaminsalt, ci4Hi4N6°2'C6H15N03' smeltepunkt 146-199°C; tris(hydroxymethyl)- aminomethansalt, <'14H14N6°2,C4H11N03' smeltePunkt 180-195°C,

Eksempel 72 s 2-(2-n-pentyloxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4-(3H)-3H)-on

En opløsning af ethylethoxymethylencyanoacetat (24,6 g, 0,145 mol) i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) sattes dråbevis i løbet af 10 minutter til en omrørt, afkølet (is-vand) opløsning af 2-n-pen-tyloxybenzamidin (30,0 g, 0,145 mol) i 70 ml DMF. Omrøring fortsattes i kulden i 20 minutter, hvorefter natriumazid (11,5 g, 0,178 mol) og ammoniumchlorid (9,5 g, 0,178 mol) tilsattes. Blandingen opvarmedes i 24 timer ved hjælp af et oliebad, der opretholdtes ved 123-127°C. Blandingen hældtes i koldt vand og gjordes sur med 50 ml koncentreret saltsyre. Det faste materiale opsamledes og omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til dannelse af titelforbindelsen (18,1 g, 38%) (dek.). Omkrystallisation fra 2-methoxyethanol efterfulgt af 2-propanol gav farveløse nåle, smp. 236-238°C (dek.).

Analyse beregnet for ci6Hi8N6°2: C' H, 5,56; N, 25,75.

Fundet: C, 58,77; H, 5,69; N, 25,55.

56 149044

Titelforbindelsen havde en ID,-0 - 0,4 mg/kg, når den testedes oralt ved rotte PCA-udvælgelsestesten. Forbindelsen solubiliseredes med vandig natriumbicarbonat og doseredes 10 minutter før behandling.

Claims (2)

57 149044

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-substituerede-2-phenyl-pyrimidin-4(3H)on-derivater med den almene formel (I): N-N Ί i Η» |p N^ O I 1 1 X>2 ^ L H YYr:> YY-R1 hvori R1 betegner (C^-C10)alkoxy, (Cg-CgJcycloalkyl-iC^-CgJalkoxy eller (C2-C10)alkenyloxy, og R2 betegner hydrogen, (C^-C^Jalkoxy, amino, nitro eller di(C^-C^q)alkylamino, eller farmaceutisk anvendelige salte deraf, KENDETEGNET ved, AT man: a) omsætter et nitril, som har den almene formel (II): 0 HN i β OC (ii> . 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et azidsalt i form af ammonium-, substitueret ammonium-, natrium- eller lithi-umazid i et inert organisk opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af katalytiske mængder af hydrazosyre, aminhydroazider eller Lewis-syrer, fortrinsvis med aluminiumchlorid og natriumazid i tetrahy-drofuran, til opnåelse af et kondensationsprodukt, som ved efterfølgende forsyring omdannes til det ønskede produkt med formel (I), eller b) omsætter et acrylatderivat, som har den almene formel (VI): 58 149044 CoHc0oC 2 5 2\ /CN T*2 if^ kvJ^R1

2 <VI) . 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med natriumazid og axnmoniumchlorid i et inert organisk opløsningsmiddel til opnåelse af et kondensationsprodukt, som ved efterfølgende forsyring omdannes til det ønskede produkt med formel (I), eller c) omsætter et substitueret benzamidin, som har den almene formel (VII): i NH (VII) 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med ethyl-ethoxymethylencyanoacetat, som har formlen: C2H5°2C\ /CN C II /c\ c2h5o h et inert organisk opløsningsmiddel med natriumazid og ammonium-chlorid til opnåelse af et kondensationsprodukt, som ved efterfølgende forsyring omdannes til det ønskede produkt med formel (I), idet en eventuel aminogruppe i 5-stillingen i phenylringen under omsætningerne er substitueret med en beskyttende gruppe, indtil te-trazoldannelse har fundet sted, og idet man, om ønsket, derefter omdanner på i og for sig kendt måde det fremstillede produkt med 2 formel (I), hvori R er 1) en nitrogrupe, til et andet produkt med 2 formel (I), hvori R er en aminogruppe, eller 2) en aminogruppe, til