DE2705609A1 - 2-phenyl-5-(5-1h-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3h)-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
2-phenyl-5-(5-1h-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3h)-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
O-BOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (ΟΘ9) 37 80 83 · TELEX S21B2O8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7βΟ. D-SOOO MÜNCHEN A3
München, den 11. Februar 1977 M/18 051
BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022 U.S.A.
2-Phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin—4(3H)-on-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft bestimmte 2-Phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivate
sowie deren Anwendung als Inhibitoren von allergischen Reaktionen.
Zur Behandlung allergischer Reaktionen, wie Bronchialasthma und allergische Rhinitis, von denen man annimmt, daß sie
vorwiegend von einer Antigen-Antikörper-Wechselwirkung herrühren,
wurden verschiedene Arzneimittel verwendet. Für das Bronchialasthma, eine der schwersten dieser Erkrankungen
allergischen Ursprungs, wurden vorwiegend Bronchodilatatoren, wie Theophyllin, Isoproterenol, Epinephrin und Atropin, zur
symptomatischen Erleichterung verwendet. Diese Mittel ergeben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. eine kardiale
Stimulierung und gastrointestinale Beschwerden bzw. Schmerzen.
Mit dem kürzlich eingeführten, von J.S.G. Cox et al. in Adv.
in Drug Res., 5^, 115-196 (1970) beschriebenen Dinatriumcromoglykat
wurde dem Mediziner ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das bei Verabreichung an asthmatische Patienten vor
der Inhalation spezieller Antigene die Freisetzung von Mediatoren, z.B. Histamin und SRS-A (langsam reagierende Anaphylaxie-Substanz),
von denen man annimmt, daß sie für die asthmatische
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Reaktion verantwortlich sind, inhibiert. Zwar wird es durch
das Dxnatriumcromoglykat möglich, Bronchialasthma ohne kartiovasculäre Nebenwirkungen prophylaktisch zu behandeln, was
einen beträchtlichen Fortschritt darstellt, jedoch weist diese Substanz den Nachteil auf, daß sie oral nicht absorbiert
wird und durch Inhalation verabreicht werden muß.
In den folgenden Literaturstellen werden Verbindungen beschrieben,
die mit den erfindungsgemäßen 2-Phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivaten
strukturell verwandt sind.
1. Die Herstellung der unsubstituierten Säure und Ester der Formel
worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, wird von S. Ruhemann in Ber., 3£, 821 (1897) beschrieben.
2. Die p-methylphenyl- und p-methoxyphenylsubstituierten
Ester und Säuren der Formel
worin R Wasserstoff oder Äthyl ist und X Methyl oder Methoxy ist, werden von Mitter et al· in J.Chem.Soc.,
123, 2179 (1923) und Quart.J.Indian Chem.Soc, 2., 61 (1925)
beschrieben.
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3. Von Shen et al. werden in den US-PSen 3 660 403 und
3 745 161 Verbindungen der allgemeinen Formel
-H-t J-
COX N'
beschrieben, worin R -rj— unter anderem substituiertes
Phenyl sein kann, Y Wasserstoff sein kann und X verschiedene Substituenten einschließlich Hydroxy, Alkoxy
oder n-Heterocyclo bedeuten kann· Von diesen Bezugsverbindungen wird beschrieben, daß sie entzündungswidrige
bzw. anti-inflammatorisehe, antipyretische und eine analgetische
Aktivität aufweisen; über eine Verwendungsmöglichkeit als antiallergische Mittel wird nichts ausgesagt.
4. In der US-PS 3 883 653 werden antiallergische Verbindungen der Formel
beschrieben, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist und Ar die Bedeutung von Pyridyl, Thienyl, Furyl, Phenyl oder
Phenyl substituiert durch Hydroxy, Methyl, Methoxy, Nitro, Chlor, Fluor, 3,4-Dimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy oder Alkanoylamino
hat.
5. In der US-PS 3 448 107 werden lipid-regulierende Mittel
der Formel
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i>
-NH N
1 2
beschrieben, worin X und X verschiedene Substituenten einschließlich Hydroxy, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl und p-Aminophenyl sein können und η die Bedeutung von O bis 4 haben kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin in der vorstehenden Formel η die Bedeutung von O hat und worin das Pyridinylringsystem in der 4-Stellung durch Hydroxy und in der 2-Stellung durch substituiertes Phenyl substituiert ist, werden nicht beschrieben.
beschrieben, worin X und X verschiedene Substituenten einschließlich Hydroxy, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl und p-Aminophenyl sein können und η die Bedeutung von O bis 4 haben kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin in der vorstehenden Formel η die Bedeutung von O hat und worin das Pyridinylringsystem in der 4-Stellung durch Hydroxy und in der 2-Stellung durch substituiertes Phenyl substituiert ist, werden nicht beschrieben.
Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle 2-(substituiertes
)Phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen
allergischen Ursprungs bei Säugetieren durch Verabreichung dieser Derivate oder deren pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäß geschaffenen Verbindungen und Zusammensetzungen sind besonders wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung
von allergischem Bronchialasthma auf dem Wege der oralen Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen antiallergischen Mittel können durch die allgemeine Formel
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12 3
dargestellt werden, worin R , R und R , die gleich oder verschieden
sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxy,-O-niedrig-Alkenyl,
-O-(CH2)m-CH (CH2) , worin m = O oder eine ganze Zahl von 1
bis 6 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 7, -OCH2(CH2)χΟ(CH2) CH3,
worin χ = O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und y = O oder
eine ganze Zahl von 1 bis 6, CF3, -OCF3, -OCH2CF3, Hydroxy,
niedrig-Alkylthio, Amino, Nitro, -N (CH9) , worin r = 4 oder 5,
-N O, niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino, Carboxyl,
-CO2~niedrig-Alkyl, -0(CH2) CO2Ra, worin u = eine ganze Zahl
von 1 bis 6 und Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, Acyl,
" b b Acylamino, Acyloxy, -O-C-NHR , worin R =>
niedrig-Alkyl,
-0(CHp)-OH, worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6,
-OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2CgH5 bedeuten,
OH OH
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon, wobei
12 3
R , R und R nicht alle gleich sein können, ausgenommen der Fall, wo sie niedrig-Alkoxy bedeuten.
R , R und R nicht alle gleich sein können, ausgenommen der Fall, wo sie niedrig-Alkoxy bedeuten.
12 3 Die vorstehend erwähnten Substituenten R , R und R können
sich in jeder möglichen Stellung des Phenylrings, d.h. in
den 2- bis 6-Stellungen befinden. Die Substituenten können
gleich oder verschieden sein, jedoch sind die einzigen erfin-
12 3 dungsgemäßen Verbindungen bei denen R =R =R , Verbindungen,
12 3
worin R , R und R jeweils niedrig-Alkoxy bedeuten. Die vorstehenden Substituentengruppen können weiter wie folgt definiert werden:
(a) Halogen umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugte HaIogensubstituenten sind Chlor und Fluor·
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(b) Niedrig-Alkyl-Substituenten umfassen gerad- und verzweigtkettige
gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich z.B. Methyl,
Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl,
n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl. Die bevorzugten Substituenten
weisen 1 bis 6 Kohlenstoff a tome auf, und besonders
bevorzugt sind C^- bis C.-Alkylreste.
(c) Niedrig-Alkenyl umfaßt gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich
beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl. Bevorzugte Gruppen
sind die C-- bis Cg-Alkenylreste.
(d) Niedrig-Alkoxy umfaßt C^- bis C1Q-Alkoxyreste, deren
Alkylteil wie vorstehend unter (b) definiert ist. Beispiele umfassen Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,
n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy usw. Bevorzugte Gruppen sind die C^- bis
Cg-Alkoxygruppen, und besonders bevorzugt sind die C^-
bis C.-Alkoxyreste.
Ce) -O-niedrig-Alkenylgruppen umfassen Reste, in denen der
Alkenylteil wie vorstehend unter Cc) definiert ist, beispielsweise Vinyloxy, Allyloxy oder Isopropenyloxy. Eine
besonders bevorzugte Gruppe stellt die Allyloxygruppe dar.
Cf) -0-CCH0) -CH CCH0) umfaßt Cyclo-niedrig-alkyloxy- und
£ III ν j c. Ii
Cyclo-niedrig-alkyl-CC^-CgJalkyloxy-Gruppen, worin der
Cycloalkylring 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3
bis 6 Kohlenstoffatome, aufweist. Beispiele für derartige
Gruppen sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropylmethyloxy,
Cyclopropyläthyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclobutyläthyloxy,
Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclo-
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hexyläthyloxy und Cyclohexylpropyloxy.
(g) -0-CH2(CH2)xO(CH2) CH3 umfaßt Reste, wie -OCH2OCH3,
-OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2OCH2CH3 und
(h) Niedrig-Alkylthio umfaßt C„- bis C --Alkylthioreste, worin
der Alkylteil wie vorstehend unter (b) definiert ist. Beispiele
für derartige Gruppen sind Methylthio, Äthylthio, Propylthio und Butylthio.
(i) Niedrig-Alkylamino umfaßt C^- bis C.Q-Alkylaminoreste, worin
Alkyl wie unter (b) definiert ist. Beispiele für diese Gruppen sind Methylamino, Äthylamino, Propylamino und Butylamino·
(j) Di-niedrig-alkylamino umfaßt Di-C..- bis Di-C.Q-Alkylaminoreste,
worin Alkyl wie vorstehend unter (b) definiert ist. Beispiele für diese Gruppen sind Dimethylamino und Diäthylamino·
(k) -COp-niedrig-Alkyl umfaßt Esterreste, worin der Alkylteil
wie vorstehend unter (b) definiert ist, z.B. Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy.
(1) -0(CH2) CO2Ra stellt Reste dar, worin Ra wie vorstehend
in (b) definiert ist, wie -OCH2CO2H, -OCH2CH2CH2CO2H,
-OCH2CO2CH3, -OCH2CO2
und -OCH2CH2CO2C2H5.
(m) Acyl umfaßt Reste des Typs RC-CO-, worin Rc ein aliphatischer,
cycloaliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein heterocycIischer oder
heterocyclisch-aliphatischer Rest bzw. ein heterocyclisch substituierter aliphatischer Rest ist, z.B. CH3CO-,
C2H5CO-, C3H7CO-, C6H5CO-, C6H5CH2CO-,
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CH.
CH2CO- und CH2
-CH-CO-. Bevorzugte Acy!gruppen
O-
sind solche, worin Rc Alkyl wie in (b) definiert ist.
(n) Acylamino umfaßt Reste der Art R -CO-NH-, worin R wie vorstehend im Zusammenhang mit Acyl definiert ist und
vorzugsweise C.- bis C -Alkyl darstellt. Beispiele für
diese Gruppen sind CH3CONH-, C2H5CONH- und C6H5CONH-.
(o) Acyloxy umfaßt Reste der Art R -COO-, worin R wie vorstehend
im Zusammenhang mit Acyl definiert ist und vor zugsweise C^- bis CjQ-Alkyl darstellt. Beispiele sind
CH3COO-, C2H5COO-, C3H7COO-, C6H5CH2COO- und C6H5COO-.
(p) -N
^r umfaßt Pyrrolidino und Piperidino; und
Il
Il Τλ
(q) -O-C-NHR umfaßt niedrig-Alkylcarbamoyloxy-Reste, worin
der niedrig-Alkyl-Teil wie vorstehend unter (b) definiert
ist. Beispiele für derartige Substituenten umfassen -OCONHCH3, -OCONHC2H5 und -OCONHC3H7.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen
der Formel
"1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Maßgabe, daß R nicht Wasserstoff darstellen kann * sowie die pharmazeutisch brauchbaren
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Maßgabe, daß R nicht Wasserstoff darstellen kann * sowie die pharmazeutisch brauchbaren
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Salze dieser Verbindungen der Formel I·.
Bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I1 sind solche,
worin R die Bedeutung von niedrig-Alkoxy, d.h. gerad- oder verzweigtkettigem C.- bis C.Q-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl oder
-0-(CHp)-CH (CH„) hat, worin m = O oder eine ganze Zahl von
1 bis 6 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 7. Innerhalb dieser
Gruppe stellen bevorzugte Untergruppen die Verbindungen und Salze der Formel I' dar, worin
(a) R = -O-C.-Cg-Alkyl, besonders bevorzugt Methoxy, Athoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder sek.-Butoxy;
(b) R = -0-C2-Cg-Alkenyl, besonders bevorzugt Allyloxy; und
(c) R = -0-(CH,,) -CH (CH0) . worin m = O oder eine ganze Zahl
c. IH \^^^y c. η
von 1 bis 4 und η - eine ganze Zahl von 2 bis 5, besonders
bevorzugt Cyclopropylmethoxy.
Die bevorzugten Substituenten R für die Verbindungen der Formel I· sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl,
-0-(CHp)-CH (CHp^n» worin m « 0 oder eine ganze Zahl von 1
bis 6 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 7, Nitro, Amino oder
2 Di-niedrig-alkylamino. Besonders bevorzugte Substituenten R
sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder Di-niedrigalkylamino ·
Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen
der Formel
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1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Maßgabe, daß R nicht Wasserstoff darstellt, und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen der Formel I11.
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Maßgabe, daß R nicht Wasserstoff darstellt, und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Verbindungen der Formel I11.
Bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I1· sind solche,
worin R » niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl oder
-0-(CHp)-CH (CH0) , worin m = O oder eine ganze Zahl von 1
bis 6 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 7. Innerhalb dieser Gruppe sind bevorzugte Untergruppen Verbindungen und Salze
der Formel I", worin
(a) R = -O-C^-Cg-Alkyl, besonders bevorzugt Methoxy, Äthoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder sek.-Butoxy;
(b) R a -0-C2-Cg-Alkenyl, besonders bevorzugt Allyloxyj und
(c) R a -0-(CH0) -CH (CH9) , worin m = 0 oder eine ganze Zahl
von 1 bis 4 und η » eine ganze Zahl von 2 bis 5, besonders
bevorzugt Cyclopropylmethoxy.
Die bevorzugten Substituenten R für die Verbindungen der Formel I11 sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl,
-0-(CH2) -CH (CHo^n* wor*n m " ° oder eine ganze Zahl von 1
bis 6 und η » eine ganze Zahl von 2 bis 7, Nitro, Amino oder
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Di-niedrig-alkylamino. Besonders bevorzugte Substituenten R
sind Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder Di-niedrig-alkylamino
·
Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I11
1
sind solche, worin R =» Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy oder Cyclo-
sind solche, worin R =» Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy oder Cyclo-
2
propylmethoxy und R = Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy, Cyclopropylmethoxy, Nitro, Amino oder Dimethylamino.
propylmethoxy und R = Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy, Cyclopropylmethoxy, Nitro, Amino oder Dimethylamino.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel
I I I
worin R = Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxy,
-O-niedrig-Alkenyl, -0-(CH0) -CH (CH0) , worin m =»
oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und η = eine ganze Zahl von
bis 7, -OCHp(CH2) 0(CH2) CH3, worin X=O oder eine ganze Zahl
von 1 bis 6 und Y=O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, CF-,
-OCF3, -OCHpCF3; Hydroxy, niedrig-Alkylthio, Amino,
-N (CH2)r, worin r » 4 oder 5, -N 0, niedrig-Alkylamino,
Di-niedrig-alkylamino, Carboxyl, -COp-niedrig—Alkyl,
-O(CH2)uCOpRa, worin u s eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Ra =
Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, Acyl (vorzugsweise RC-CO-,
worin Rc =» niedrig-Alkyl), Acylamino (vorzugsweise RC-CO-NH-,
worin R ■ niedrig-Alkyl), Acyloxy (vorzugsweise R -COO-,
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worin RC = niedrig-Alkyl), -O-C-NHRb, worin Rb = niedrig-Alkyl,
-0(CH2). OH, worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5, und die phar-
OH OH
mazeutisch brauchbaren Salze davon.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb des Rahmens der Formel I·'· umfaßt Verbindungen der Formel I1·1, worin
R1 » niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenylj-O-(CH0) -CH (CH0) -
c. Iu ^^ ι £ Π
worin m β 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und η = eine ganze
Zahl von 2 bis 7, -OCH2(CH3)χ0(CH2) CH3, worin χ = 0 oder
eine ganze Zahl von 1 bis 6 und y = 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 6, -OCF3, -OCH2CF3, Hydroxy, niedrig-Alkylthio, Amino,
niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino, -O(CHp) CO_Ra,
worin u = eine ganze Zahl von 1 bis 6 und R « Wasserstoff
oder niedrig-Alkyl, -O(CH2)kOH, worin k = eine ganze Zahl von
2 bis 6, -OCH0-CH-CH0OH, -OCH0-CH-CH0OCH- oder -OCH0O-H1-,
' d % d ' d t da d b o'
OH OH
oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen bevorzugt, worin R a niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl, -0-(CHp)1n-CH (CH0) ,
worin m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und η = eine ganze
Zahl von 2 bis 7, -OCH0(CH0) 0(CH0) CH0, worin x=0 oder
2 2X d γ ο
eine ganze Zahl von 1 bis 6 und y = 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 6, -OCF3, -OCH2CF3, Hydroxy, -O(CH2)uCO2Ra, worin u eine
ganze Zahl von 1 bis 6 und Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl,
-0(CHp)-OH, worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5, oder die
OH OH
pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.
1007
4h
Andere bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I"1 sind
solche, worin R = niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl oder
-0-(CH2) -CH (CHp) , worin m = O oder eine ganze Zahl von 1
bis 6 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 7.
Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I·11
sind solche, worin R s -O-C^-Cg-Alkyl, besonders bevorzugt
Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder sek.-Butoxy; -O-Cp-Cg-Alkenyl, besonders bevorzugt Allyl-
oxy; oder-0-(CH2) -CH (CHp) , worin m = O oder eine ganze Zahl
von 1 bis 4 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 5, besonders bevorzugt
Cyclopropylmethoxy.
Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I111
sind solche, worin R = Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,
n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy oder Cyclopropylmethoxy·
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ihrer Natur nach
amphoter sind, können sie in Salze von entweder Säuren oder Basen durch Behandlung mit einer im wesentlichen äquimolaren
Menge der gewählten Säure oder Base in einer wäßrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol
oder Äthanol, umgewandelt werden. Sollen derartige Salze für den menschlichen Verbrauch verwendet werden, sollten
die zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze verwendeten Säuren oder Basen selbstverständlich solche sein,
die keine toxischen Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure
und p-Toluolsulfonsäure. Pharmazeutisch brauchbare Salze
können aus Basen hergestellt werden, wie Ammoniak, organischen
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Aminen und Metallsalzen, z.B. Metallsalze, die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium- und Aluminium-Kationen
enthalten. Beispiele für derartige Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Äthanolamin,
Äthylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, Octylamin
oder tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, sekundäre Amine, wie Diäthanolamin, tertiäre Amine, wie Triethanolamin, N-Methylpyrrolidin,
N-Methylmorpholin oder 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-5-nonen,
und Metallverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid,
Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder Aluminiumhydroxid·
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die durch die Formel I dargestellten Verbindungen zwei tautomere Wasserstoffatome
enthalten und die Verbindungen so in den nachstehend gezeigten Formen 1-6 vorkommen können. Alle diese Formen können zu
einem mehr oder minder großen Ausmaß vorhanden sein und befinden sich in einem dynamischen Gleichgewichtszustand miteinander.
Durch die vorliegende Erfindung werden alle derartigen Formen umfaßt, jedoch wurde zur Vereinfachung in der
vorliegenden Beschreibung die Struktur 1 willkürlich gewählt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beschreiben.
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ie- -
A?
N N
HO
N N
N=N
m/18051
Die erfindungsgemäßen Verbindung können mittels verschiedener
alternativer Methoden hergestellt werden. Eine bevorzugte Methode wird von W.G· Finnegan et al. in J.Am.Chem.Soc., 80,
3908 (1958) beschrieben und umfaßt die Umsetzung eines geeigneten Nitrils der Formel
12 3
(worin R , R und R wie vorstehend in Bezug auf die Formel I definiert sind) mit einem Azidsalz, ausgewählt aus der Gruppe von Ammonium-, substituiertem Ammonium-, Natrium- und Lithiumazid, in einem inerten organischen Lösungsmittel· Das Nitril II und das Azidsalz können in etwa äquimolaren Mengen verwendet werden. Beispiele für geeignete Azidsalze finden sich bei Finnegan in der vorstehend genannten Literatursteile und umfassen Azide, wie NaN3, LiN3, NH4N3, Cn-C4H9)2NH3N3, CgH5NH3N3 und (CH^)4NN3. Das Azidsalz kann direkt zugesetzt werden oder in situ hergestellt werden, z.B. durch doppelte Zersetzungsreaktionen von Natriumazid und einem geeigneten Chloridsalz, wie LiCl, NH4Cl, (CH3KNCl usw. Zwar verläuft die Kondensationsreaktion innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, jedoch werden zur Verringerung der Reaktionszeiten bevorzugt erhöhte Temperaturen, z.B. von etwa 100°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, verwendet. Das inerte organische Lösungsmittel kann im allgemeinen ein Lösungsmittel mit guter Lösungskraft für das Azidsalz sein, das außerdem chemisch inert ist. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Das bevorzugteste Lösungsmittel stellt das Dimethylformamid dar. Es hat sich gezeigt, daß die Kondensationsreaktion einer allgemeinen Säurekatalyse unterliegt und
(worin R , R und R wie vorstehend in Bezug auf die Formel I definiert sind) mit einem Azidsalz, ausgewählt aus der Gruppe von Ammonium-, substituiertem Ammonium-, Natrium- und Lithiumazid, in einem inerten organischen Lösungsmittel· Das Nitril II und das Azidsalz können in etwa äquimolaren Mengen verwendet werden. Beispiele für geeignete Azidsalze finden sich bei Finnegan in der vorstehend genannten Literatursteile und umfassen Azide, wie NaN3, LiN3, NH4N3, Cn-C4H9)2NH3N3, CgH5NH3N3 und (CH^)4NN3. Das Azidsalz kann direkt zugesetzt werden oder in situ hergestellt werden, z.B. durch doppelte Zersetzungsreaktionen von Natriumazid und einem geeigneten Chloridsalz, wie LiCl, NH4Cl, (CH3KNCl usw. Zwar verläuft die Kondensationsreaktion innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, jedoch werden zur Verringerung der Reaktionszeiten bevorzugt erhöhte Temperaturen, z.B. von etwa 100°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, verwendet. Das inerte organische Lösungsmittel kann im allgemeinen ein Lösungsmittel mit guter Lösungskraft für das Azidsalz sein, das außerdem chemisch inert ist. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Das bevorzugteste Lösungsmittel stellt das Dimethylformamid dar. Es hat sich gezeigt, daß die Kondensationsreaktion einer allgemeinen Säurekatalyse unterliegt und
709834/1007
ίο
die Ausbeuten durch Zugabe von Reagentien, wie Stickstoffwasserstoffsäure,
Amin-hydroaziden und Lewis-Säuren, wie BF,,
zum Natriumazid verbessert werden. Bei beendeter Reaktion kann das Tetrazol-Produkt- aus der Reaktionsmischung durch
Entfernen des Lösungsmittels, Verdünnen des Rückstands mit Wasser und anschließendes Ansäuern der Mischung gewonnen
werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält. Das Produkt kann weiter durch Umkristallisieren, beispielsweise
aus Eisessigsäure, gereinigt und gegebenenfalls, wie vorstehend beschrieben, in ein pharmazeutisch brauchbares
Salz davon umgewandelt werden. Anschließend an die Kondensation können die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls
weiter nach an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung einer
12 3
oder mehrerer der Substituentengruppen R , R oder R in andere Substituentengruppen, die innerhalb des Rahmens der Formel
I liegen, umgesetzt werden. So kann beispielsweise eine
12 3 Verbindung der Formel I, worin R , R oder R Nitro bedeutet,
einer katalytischen Hydrierung unterzogen werden, wobei man die entsprechende aminosubstituierte Verbindung erhält, oder
12 3 kann eine Verbindung, worin R , R oder R Amino bedeutet,
alkyliert werden unter Bildung der entsprechenden niedrigalkylamino-
oder di-niedrig-alkylamino-substituierten Verbindung.
Eine alternative Ausführungsform der vorstehenden Verfahrensweise
umfaßt die Kondensation der Nitril-Ausgangsverbindung II
mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran, gefolgt von einer Ansäuerungsstufe,
wie vorstehend beschrieben. Die Umsetzung kann zweckmäßig durch Umsetzung des Nitrils II mit Aluminiumchlorid
und Natriumazid in molaren Anteilen von jeweils etwa 1:1:3 durchgeführt werden· Zwar ist die Temperatur für die Umsetzung
nicht kritisch, jedoch werden vorteilhafte Ergebnisse bei Rückflußtemperatur erzielt.
Eine weitere alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt die Erwärmung der gewünschten
Nitrilverbindung der Formel II mit entweder Stickstoffwasser-
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stoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Benzol, Xylol oder Toluol, oder mit Natriumazid und Essigsäure in Butanol. Bei dieser Verfahrensweise muß nicht angesäuert
werden, um das gewünschte Endprodukt zu gewinnen.
Eine weitere alternative und bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt die Reaktion
eines Acrylat-Zwischenprodukts der Formel
C2H5O2C
VI
12 3
(worin R , R und R wie vorstehend in Bezug auf die Formel I definiert sind) mit Natriumazid und Ammoniurachlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen, d.h. die Molverhältnisse, der Temperaturbereich und die Lösungsmittel, sind vorstehend im Hinblick auf die NaNo/NH.Cl-Kondensationsverfahrensweise beschrieben. Die Verbindung der Formel I kann zweckmäßig aus der Reaktionsmischung durch Zusatz von ausreichend Wasser, gefolgt von Ansäuern, zur Bewirkung einer Ausfällung der gewünschten Verbindung I gewonnen werden.
(worin R , R und R wie vorstehend in Bezug auf die Formel I definiert sind) mit Natriumazid und Ammoniurachlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen, d.h. die Molverhältnisse, der Temperaturbereich und die Lösungsmittel, sind vorstehend im Hinblick auf die NaNo/NH.Cl-Kondensationsverfahrensweise beschrieben. Die Verbindung der Formel I kann zweckmäßig aus der Reaktionsmischung durch Zusatz von ausreichend Wasser, gefolgt von Ansäuern, zur Bewirkung einer Ausfällung der gewünschten Verbindung I gewonnen werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Herstellungsweise der Verbindungen der Formel I umfaßt die Reaktion eines
substituierten Benzamidins der Formel
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ft
VII
12 3
(worin R , R und R wie vorstehend in Bezug auf die Formel I definiert sind) und eines Äthyläthoxymethylencyanoacetats
der Formel
C2H5°2C\
C
C
Il
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Natriumazid und Ammoniumchlorid· Man verwendet etwa äquimolare Mengen
der vier Reagentien in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist und das ein gutes Lösevermögen
für das Natriumazid besitzt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid
und Hexamethylphosphoramid. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Un beste Ergebnisse zu erzielen,
führt man die Reaktion unter Erwärmen, vorzugsweise auf Temperaturen von etwa 1OO°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems,
durch. Bei beendigter Reaktion kann das gewünschte Produkt durch Zugabe von ausreichend Wasser, gefolgt
von Ansäuern zur Ausfällung der Verbindung I aus der Reaktionsmischung, gewonnen werdenο
709S34/1007
M/18051
Das vorstehende Verfahren stellt die bevorzugteste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, da es die Herstellung
der Verbindung ι direkt aus den Ausgangsmaterialien des basischen Benzamidins und Äthylathoxymethylencyanoacetats in
einer Stufe ermöglicht, ohne daß es notwendig ist, zuerst ein oder mehrere Zwischenprodukte herzustellen und zu isolieren,
die für die vorstehend beschriebenen Methoden erforderlich sind. Die Vorteile, die sich durch die Gesamtausbeute und die
einfache Verfahrensweise ergeben, sind aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich.
Die Nitril-Ausgangsmaterialien der Formel II können nach verschiedenen
bekannten Verfahrenswegen hergestellt werden. Eine bevorzugte Methode [ J.Heterocycl.Chem., *3, 715-719 (1971)] umfaßt
die Dehydratisierung des entsprechenden Amids der Formel III beispielsweise mit Phosphoroxychlorid nach dem folgenden
Reaktionsschema:
ι h/V
.CONH,
III
POCl.
Die Dehydratisierungsstufe führt man bei erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, durch·
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M/18051 - Mr -
Amidverbindungen der Formel III können durch Behandeln der
entsprechenden Ester der Formel
worin R = C.-Cg-Alkyl, mit flüssigem Ammoniak, Ammoniumhydroxid
oder einer Lösung von Ammoniak in einem niedrig—Alkanol (z.B. Methanol oder Äthanol), das einen Überschuß an Natriummethoxid
enthält, erhalten werden· Man führt die Umsetzung zweckmäßig in einem verschlossenen Gefäß bei Dampfbad-Temperatur
durch. Verwendet man konzentriertes Ammoniumhydroxid, so erzielt man auch gute Ergebnisse bei Raumtemperatur während
2 bis 3 Tagen, ohne daß es notwendig wäre, zu erwärmen oder ein verschlossenes Gefäß zu verwenden.
Die Ester-Zwischenprodukte der Formel V können durch Kondensieren eines substituierten Benzamidins der Formel
VII
12 3
worin R , R und R wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind, oder eines Säureadditxonssalzes davon mit einer Verbindung der Formel
worin R , R und R wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind, oder eines Säureadditxonssalzes davon mit einer Verbindung der Formel
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n/18051 - **-- 27Ob6O9
R1OOC.
VIII
worin R1 « C1-Cg-Alkyl, X » Carb-niedrig-alkoxy und Y = eine
geeignete Abgangsgruppe, wie -OCpH5, -CH(COOC2H5)2>
Γ j oder I J in einem inerten organischen Lösungsmittel
und in Anwesenheit eines Kondensationsmittels hergestellt werden.
Die Kondensation der Reaktionskomponenten VII und VIII führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem
C1-Cg-AIkOhOl, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, und vorteilhaft
bei erhöhten Temperaturen durch. Gute Ergebnisse erzielt man, wenn man die Reaktionskomponenten in Äthanol unter Rückfluß
erwärmt.
Die Verbindungen VII und VIII setzt man im allgemeinen miteinander
in Anwesenheit von mindestens einer katalytischen Menge bis zu einem mehrfach molaren Überschuß eines geeigneten Kondensationsmittels
um. Alkalimetallalkoxide (gewöhnlich in situ durch Zusatz des Alkalimetalls zu einem C1-C6-AIkOhOl hergestellt),
wie Natriummethoxid, sind bevorzugte Kondensationsmittel· Kondensiert man das Benzamidin oder das Benzamidinsalz
mit Diathyläthoxymethylenmalonat, so kann man das Alkalimetallalkoxid-Kondensationsmittel
durch Alkalimetallcarbonate ersetzen oder kann es sogar, wie die nachfolgenden Beispiele
zeigen, weggelassen werden.
Das Benzamidin-Ausgangsmaterial VII kann entweder als freie Base oder als deren Salz, z.B. das Hydrochlorid, Fluorsulfonat
oder Methylsulfat, verwendet werden. Verwendet man die freie Base, so setzt man vorzugsweise ein molares Äquivalent
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oder einen leichten Überschuß darüber des Alkalimetallalkoxids ein. Bei der Verwendung eines Benzamidinsalzes zeigte
sich, daß 2 Mol des Alkoxids pro Mol der Verbindung VII vorteilhafte Ergebnisse liefern. Eine bevorzugte Kondensationsweise
umfaßt die Kondensation des Benzamidins oder des Benzamidinsalzes (z.B. des Methylsulfats) mit Diäthyläthoxymethylenmalonat
in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Äthanol) in Anwesenheit von etwa 1 Mol Kaliumcarbonat
pro Mol Benzamidin oder des Salzes davon unter Erwärmen,
vorzugsweise zur Rückflußtemperatur. Gute Ergebnisse
wurden gemäß der vorstehenden Arbeitsweise auch erzielt, wenn die freie Benzamidinbase mit dem Diäthyläthoxymethylenmalonat
in Abwesenheit eines Kondensationsmittels kondensiert wurde.
Die Verbindungen VII und VIII werden in etwa äquimolaren Mengen
verwendet. Die folgenden Schemata I - III veranschaulichen Kondensationsreaktionsarbeitsgänge, die Ausführungsformen
des vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrens darstellen.
Schema I
Ein substituiertes Benzamidin kann mit einem Alkyldicarboxyglutaconat
nach der allgemeinen Methode von S. Ruhemann in Ber. 30.» 821 (1897) kondensiert werden. Ein Beispiel für diese
Arbeitsweise ist folgende Umsetzung:
Il C
(C2H5OOC)2CH H
1. NaOC2H5
2. H3O1
OC2H5
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Schema II
Das substituierte Benzamidin VII wird mit einem Dialkyläthoxymethylenmalonat
nach der allgemeinen Arbeitsweise von
P.C. Mitter et al. in J.Chem.Soc, 123, 2179 (1923) und
Quart.J.Indian Chem.Soc, 2_, 61-70 (1925) umgesetzt. Ein
Beispiel für diese Arbeitsweise stellt die folgende Reaktionsfolge dar:
P.C. Mitter et al. in J.Chem.Soc, 123, 2179 (1923) und
Quart.J.Indian Chem.Soc, 2_, 61-70 (1925) umgesetzt. Ein
Beispiel für diese Arbeitsweise stellt die folgende Reaktionsfolge dar:
C2H5O
1. NaOC2H5
2. H3O
Das Reaktxonsschema II stellt ein Beispiel für das bevorzugte
Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte V gemäß der Erfindung dar. Wie vorstehend beschrieben, umfaßt eine weitere
bevorzugte Ausführungsform die Umsetzung:
709P3A/1Q07
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a?
oder
HOSO3CH3
C2H5O
Co2C2H5
1. K2CO3 C2H5OH
Schema III
Eine dritte Kondensationsweise, beschrieben von Santilli et al, in J.Med.Chem., 7_, 68 (1964), umfaßt die Kondensation des Benzamidins
mit einem Dialkylmorpholinomethylenmalonat oder einem Dialkylpiperidinomethylenmalonat. Ein Beispiel für diese Arbeitsweise
stellt folgende Reaktion dar:
λγ»ο
U O O
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C2H5°2C X
C2H5O2C
or
CO2C2H5
KaOC2H5
CO2C2H5
Die Verwendung eines Alkalimetall-Kondensationsmittels, z.B. von K2CO3 oder NaOC2H5, bei den vorstehenden Arbeitsweisen
führt zur Bildung eines löslichen Alkalimetallsalzes. Durch Ansäuern der Reaktionsmischung mit einer Mineralsäure oder
einer organischen Säure, wie Essigsäure, erfolgt die Ausfällung des gewünschten Esters aus der Lösung.
Die Ausgangsmaterialien VII und VIII sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine bevorzugte
Methode zur Herstellung von substituierten Benzamidinen kann durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt werden
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(veranschaulicht für den Fall R
1. NH3 in C3H5OH
2. KaOH
Bei dieser in der US-PS 3 819 631 und in J.Org.Chem., 33_, 1679
(1968) beschriebenen Verfahrensweise kann das vorstehend erwähnte Triathyloxoniumfluorborat-Reagens durch Alkylf l.uorsulfonate
(z.B. Methylfluorsulfonat), Dimethylsulfat oder durch
andere Alkyloxoniumfluorborate ersetzt werden. Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise umfaßt die Verwendung des relativ
kostengünstigen Dimethylsulfats [(CH3O)2SO2] als Alkylierungsmittel
anstelle der kostspieligeren Alkylfluorsulfonate und
des Triäthyloxoniumfluorborats. Diese Arbeitsweise, die im folgenden zitiert wird, führt zur Bildung eines Benzamidinmethylsulfatsalzes.
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CONH,
(CH3O)2SO2
ClCH2CH2Cl
Rückfluß
OCH.
HOSO3CH3
NH3, C2H5OH
HOSO3CH3
Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Benzamidinverbindungen
der Formel VII umfaßt folgende Reaktion (veranschaulicht für den Fall R = -OC2H5):
OC2H5
NH0OH · HCl
Base
katalytische Hydrierung
z.B. H2/Raney-Nickel
Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Nitrile
der Formel II umfaßt (a) die Kondensation eines substituierten Benzamidins VII mit einer äquimolaren Menge Äthoxymethylencyanoacetat
der Formel
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| C2 | H5 | °a | C | Il |
| C | 2H | 5° | ||
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z»B. einem C.-C
Alkohol (vorzugsweise Äthanol) oder Dimethylformamid, vorzugsweise unter Kühlen auf Temperaturen von etwa OC, unter
Bildung eines Acrylat-Zwischenprodukts VI der Formel
C2H5O2C
und
(b) das Cyclisieren des Zwischenprodukts VI durch Erwärmen
(auf Temperaturen von leicht über Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. DimethylsuIfoxid, Toluol oder
Dimethylformamid, zur Bildung des gewünschten Nitrils II. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der
Formel VI wird von Nishigashi et al. in Chem.Pharm.Bull., 18,
1003 (1970) für den Fall, wobei R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff
bedeuten, beschrieben.
Das vorstehend erwähnte Verfahren hat sich als der durch Basen katalysierten Kondensation von Benzamidinen mit Äthyläthoxymethylencyanoacetat,
beschrieben in Quart.J.Indian Chem.Soc, 2_, 61 (1925) und in der US-PS 3 660 403, das zu einer Mischung
sowohl des gewünschten Nitrils II als auch des unerwünschten
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Aminoesters der Formel
führt, überlegen erwiesen·
Das vorstehend hergestellte Acrylat-Zwischenprodukt VI kann
auch direkt zum gewünschten Produkt der Formel I durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgewandelt werden.
auch direkt zum gewünschten Produkt der Formel I durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgewandelt werden.
Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung der Nitrilverbindungen
der Formel II verwendbar ist, wird von Hromatka in der US-PS 2 235 638 beschrieben. Die Verfahrensweise von Hromatka
umfaßt die Reaktionsfolge
Rl NH «HCl
NaOC2H5 C2H5OH
II
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Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin
12 3
R , R oder R freie Hydroxyl-, Amino- oder Carboxyl-Gruppen enthalten, versteht es sich, daß derartige Gruppen durch geeignete bekannte Schutzgruppen während der Reaktionsstufen geschützt werden, die mit den Benzamidin-Ausgangsmaterialien beginnen und zur Bildung der endgültigen Tetrazole führen.
R , R oder R freie Hydroxyl-, Amino- oder Carboxyl-Gruppen enthalten, versteht es sich, daß derartige Gruppen durch geeignete bekannte Schutzgruppen während der Reaktionsstufen geschützt werden, die mit den Benzamidin-Ausgangsmaterialien beginnen und zur Bildung der endgültigen Tetrazole führen.
Die Schutzgruppe bzw. die Schutzgruppen kann bzw. können anschließend
nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Bildung der gewünschten Produkte entfernt werden, die die ungeschützten
Substituentengruppen aufweisen. Bei der Herstel-
12 3 lung der Verbindungen der Formel I, worin R , R oder R
niedrig-Alkylamino oder Di-niedrig-alkylamino sind, kann die
entsprechende aminosubstituierte Verbindung zuerst hergestellt und anschließend nach an sich bekannten Verfahrensweisen
alkyliert werden. Alternativ können die dialkylarainosubstituierten
Verbindungen direkt aus dem entsprechenden Benzami din- Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Wie vorstehend erwähnt, hat es sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I die Freisetzung von toxischen Produkten,
d.h. Mediatoren, inhibieren, die aus der Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen resultieren.
Sie sind besonders wertvoll zur Verhinderung der Symptome von allergischem Bronchialasthma bei Säugern durch Verabreichung
einer den Mediator inhibierenden Dosis einer Verbindung der Formel I. Die Verbindungen können auch nützlich zur Erleichterung
und zur Prophylaxe anderer allergischer Reaktionen sein, wie der allergischen Rhinitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Mischungen mit anderen
therapeutischen Mitteln verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen
gegeben, d.h. als Mischungen der aktiven Bestandteile mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
Beispiele für solche Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wäßrige oder
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ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wäßrige Lösungen zur Injektion· Vorzugsweise werden die Verbindungen in oralen Dosierungsformen
verabreicht.
Die Natur der pharmazeutischen Zusammensetzung und des pharmazeutischen
Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von dem gewünschten Verabreichungswege, d.h. oral,
parenteral oder durch Inhalation, ab. Orale Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und
können übliche Excipienten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon),
Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, CaI-ciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid), aufspaltende Mittel (z.B. Stärke) oder benetzende Mittel
(z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparate können in der Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixieren usw. vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Wiederaufbereitung in
Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Anwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Präparate können übliche
Zusätze, wie Suspendiermittel, geschmacksgebende Mittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel, enthalten. Zur parenteralen
Verabreichung oder zur Inhalation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen
pharmazeutischen Vehikeln verwendet werden, z.B. als Aerosolspray zur Inhalation oder als wäßrige Lösung zur intravenösen
Injektion oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Die Verbindungen können auch mittels Inhalatoren
oder anderer Vorrichtungen verabreicht werden, die es ermöglichen, die aktiven Verbindungen in Form von trockenen Pulvern
in direkten Kontakt mit den Lungen zu bringen·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen
bzw. Arzneimittel daraus können an menschliche asthmatische Patienten in einzelnen oralen Dosierungen
von etwa 1-500 mg des aktiven Bestandteils und in mehreren oralen Dosierungen mit insgesamt bis zu etwa 1000 mg/Tag
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Vo
des aktiven Bestandteils verabreicht werden. Bei der Verabreichung
durch Inhalation werden im allgemeinen geringere Dosierungen gegeben, d.h. in der Größenordnung von etwa 0,1
der normalen oralen Dosierung für die spezielle in Frage stehende Verbindung. Diese Werte sind lediglich beispielhaft
aufgeführt, und letztlich kann der Arzt die geeignete Dosierung für einen speziellen Patienten auf Grund von Faktoren,
wie dem Alter, dem Gewicht, der Stärke der Symptome und des speziellen zu verabreichenden Mittels, bestimmen.
In vivo-Untersuchungen am Tiermodell, die im folgenden beschrieben
werden, haben gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I hochwirksame antiallergische Mittel sind.
Der durch Reagin bedingte passive kutane Anaphylaxie (PCA)-Screening-Test
der Ratte, der zur Bewertung der vorliegenden Verbindungen verwendet wurde, wird im allgemeinen als eines
der besten Tiermodelle betrachtet, das zur Vorhersage der antiallergischen Wirksamkeit von Testverbindungen beim Menschen
geeignet ist. Kurz gesagt, besteht die Methode in der passiven Sensibilisierung von Haut-Teilen der Testtiere mit
reaginhaltigen Antikörpern, worauf nach 24 Stunden das zu untersuchende Mittel verabreicht und das Antigen auf die Probe
gestellt werden. Die allergische Reaktion wird mittels des Farbstoffs Evans1 blue gemessen und durch den Durchmesser
der Flecken an der Injektionsstelle bewertet. Die Einzelheiten der Untersuchung sind im folgenden aufgeführt.
Ovalbumin (5 Mal kristallin)
Dinitrobenzolsulfonsäure, Na -Salz
Bordetella pertussis-Vakzine - Phase I
Dinitrobenzolsulfonsäure, Na -Salz
Bordetella pertussis-Vakzine - Phase I
10-20 χ 10 getötete Organismen/ml Aluminiumhydroxid-Gel - 10 mg/ml
Kaliumcarbonat
Kaliumcarbonat
Männliche Sprague-Dawley (s/D)-Ratten - 200 g Weibliche Sprague-Dawley-Ratten - 100 g
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tris-gepufferte Salzlösung (TBS) - 0,02m 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol
(Tris), 0,15m NaCl, pH = 8,2
Man verwendet ein substituiertes Ovalbumin-Antigen sowohl als Immunogen als auch als Reiz-Antigen. Das Antigen
wird wie folgt hergestellt: 500 mg Ovalbumin (EA) und 500 mg KpCO3 werden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und bei
Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. 500 mg Dinitrobenzolsulfonsäure, Na -Salz (vorher aus heißem absoluten Äthanol umkristallisiert)
werden anschließend langsam unter kontinuierlichem Rühren zugefügt. Darauf wird die Reaktionsmischung unmittelbar
in die Dunkelheit eingebracht und 2 Stunden weitergerührt. Nach 2 Stunden bringt man die Mischung in ein geeignetes
Dialyserohr ein und dialysiert gegen 5 Änderungen (jeweils 4 1) von destilliertem Wasser bei 5°C. Nach der Dialyse
wird das Produkt lyophilisiert und bei Raumtemperatur in einem braunen oder bernsteinfarbenen Behälter gelagert.
Das erhaltene Antigen erscheint als hellgelber amorpher Peststoff,
der in Wasser oder Salzlösung sehr gut löslich ist. Er wird als DNP, denaturiertes Ovalbumin (DNP-d EA), bezeichnet.
Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten werden als Quelle für Reagin-reiche Antisera für das PCA-Modell verwendet. Die
Immunisierung erfolgt durch eine Kombination von DNP-d EA auf Al(OH)3-GeI und B. pertussis-Vakzine. Die Herstellung des
DNP-d EA-Gel-Immunogens wird folgendermaßen durchgeführt:
Man löst das DNP-d EA in TBS, so daß man eine Konzentration von 10 mg/ml erhält. Langsam fügt man 1 ml dieser Lösung zu
10 ml Al(OH)3-GeI (10 mg Peststoff/ml) unter konstantem Rühren
bei Raumtemperatur. Anschließend rührt man weitere 30 Minuten, um eine gleichmäßige Adsorption des Antigens auf dem Gel zu
erzielen.
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Das resultierende Präparat wird anschließend kombiniert mit der B. pertussis-Vakzine,Phase I, zur Immunisierung von männlichen
s/D-Ratten auf folgende Weise verwendet: Jeder Ratte werden 0,1 ml DNP-d EA-Gel-Suspension intramuskulär in jedes
Hinterbein verabreicht (200 pg DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis). Anschließend an diese Injektionen werden intraperitoneal
1,0 ml B. pertussis-Vakzine (10-20 χ 10 Organismen) verabreicht. Für diesen Vorgang empfiehlt sich eine leichte
Äther-Anasthesie, um saubere intramuskuläre und intraperitoneale
Injektionen zu ermöglichen· 9 Tage nach der Immunisierung (jedoch nicht langer als 10) werden die Tiere durch kardiale
Punktur oder abdominale Aorta-Kanüle unter Äther- oder Pentobarbital-Anästhesie ausgeblutet. Man läßt das gesamte
Gesammelte Blut gerinnen, trennt das Serum durch Zentrifugieren ab und lagert die einzelnen Serumproben in gefrorener
Weise bis zur Bewertung des IgE-Gehalts.
Individuelle Serumproben werden zur Konzentrierung der Reagin-Antikörper
vor der Vereinigung mit anderen Sera ausgewählt, da nicht alle Ratten auf die Immunisierung mit einer Reagin-Produktion
reagieren. Eine l:50-Salzverdünnung von Serum für jede immunisierte Ratte wird für diesen Zweck verwendet.
Intradermale Injektionen von 0,05 ml des verdünnten Serums
werden in die rasierten Rücken von zwei kleinen weiblichen Empfänger-Ratten von 1ΟΟ-12Ο g verabreicht. Verschiedene
Serumproben können gleichzeitig an den Empfängertieren untersucht werden. Nach einer Latenzperiode von 24 bis
48 Stunden wird ein Antigen-Reiz durch intravenöse Verabreichung
von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%-igem Evans1 blue-Farbstoff
in Salzlösung an jede Ratte erzielt. Seren, die in der l:5O-Verdünnung positive PCA-Reaktionen ergeben, gemessen
20 bis 30 Minuten nach der Reizung, werden vereint, in kleine gleiche Teile aufgeteilt und bei -70°C oder darunter bis zur
Anwendung gelagert. Negative Seren können verworfen werden.
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Anschließend bestimmt man den IgE-Gehalt der vereinten AntiSera.
Es werden Zweifach-Serien-Verdünnungen (1:5 bis 1:160) von nicht-erwärmten Seren und von während 1 Stunde auf 56°C
erwärmten Seren in einer Salzlösung hergestellt, und 0,05 ml jeder dieser Verdünnungen werden intradermal in den Rücken
von v/eiblichen Empfänger-Ratten injiziert. Sowohl für die erwärmten als auchfür die nicht-erwärmten Serum Titrationen
sollten mindestens vier Tiere verv/endet v/erden. Nach einer 24-stündigen Latenzperiode wird jede Gruppe mit 1 mg DNP-d
EA in 0,5 ml 0,5%-igem Evans1 blue-Farbstoff gereizt. Die
Reaktionen werden durch Reflexion der Haut 20 bis 30 Minuten nach der Reizung bewertet. Es werden die Intensität (Blaufärbung)
und der Fleckendurchmesser gemessen und aufgezeichnet· Der Titer des Pools wird als der reziproke Wert der größten
Verdünnung des nicht-erhitzten Serums definiert, das eine meßbare PCA-Reaktion ( >
6 mm Durchmesser) bei mindestens der Hälfte der Empfänger-Tiere erzeugt. Antisera-Pools mit einem
Titer von 50 oder darüber sind für die PCA-Bewertung geeignet. Diese Pools sollten steril filtriert und bis zur Anwendung
bei -70 C oder darunter gelagert werden. Alternativ können geringe aliquote Teile auch lyophilisiert werden.
1. Tiere
Man verwendet junge weibliche Sprague-Dawley-Ratten (90-110 g). Die Ratten sollten mindestens 5 Tage vor der
Untersuchung konditioniert (bzw. akklimatisiert) werden, bei freier Futter- und Wassergabe.
2. Passive Sensibilisierunq
Die Test-Tiere werden zur passiven Sensibilxsierung durch sorgfältiges Rasieren von Flächen an jeder Seite des Rükkens
mit einer feinzahnigen Schermaschine vorbereitet. Unter Anwendung einer Nadel (27 Gauge 5/8") auf einer
1 ml-Tuberkülin-Spritze werden intradermale Injektionen
von Salzwasserverdünnungen des Antiserum-Pools durchgeführt·
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HO
Es werden vier Verdünnungen (zwei auf jeder Seite) des Anti serums verv/endet. Die genauen Verdünnungen hängen von
dem Titer des Pools ab. Weist beispielsweise der Antiserum-Pool
einen Titer von 50 auf, so verwendet man Verdünnungen von 1:10, 1:20, 1:30 und 1:40; hat der Pool einen Titer
von 100, so betragen die Verdünnungen 1:20, 1:40, 1:60 und 1:80. Die Verabreichung jeder Verdünnung sollte entweder
im Uhrzeigersinn oder im Gegen-Uhrzeigersinn erfolgen, um die Bewertung zu erleichtern. Die Latenzperiode sollte
mindestens 24, jedoch nicht über 48 Stunden betragen.
3. Verabreichung der Drogen - Standard und Unbekannte
Für jede Testverbindung werden 4 Tiere verwendet. Man verabreicht Dinatriumcromoglykat (DSCG), gelöst in Salzlösung,
auf intravenösem Wege (i.v.) zum Zeitpunkt der Antigenreizung. Die Tetrazol-Testverbindungen werden in wäßrigem Natriumbicarbonat
löslich gemacht. Die zu untersuchenden Verbindungen werden i.v. oder per os (p.o.) entweder 1-5 oder
10 Minuten vor der Antigenreizung verabreicht.
4. Antigenreizung und Bewertung der Reaktion
Man macht die PCA-Reaktion durch intravenöse Verabreichung
von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%-igem Evans' blue-Farbstoff
in Salzlösung an jede Ratte sichtbar. Die PCA-Reaktionen treten maximal 20 oder 30 Minuten nach der Reizung auf.
ι Die Reaktionen sollten visuell auf die Farbintensität und den durchschnittlichen Durchmesser der Flecken, gemessen
an jeder Antiserumverdünnungs-Stelle, bewertet werden. Beide Arbeitsgänge werden unter Reflexion der Haut durchgeführt.
Für Vergleichszwecke verwendet man bei der Kontrollgruppe (nicht behandelt) mindestens 5 % und gewöhnlich
10 % der gesamten, an einem speziellen Tag untersuchten Tiere.
Die beobachtete Inhibierung der Mittel wird als prozentuale Verringerung des wirksamen Antiserum-Titers bei behandelten
Tieren im Vergleich mit Kontrollgruppen angegeben.
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τ"
Die Ergebnisse für bestimmte bevorzugte Verbindungen der vorliegenden
Erfindung bei Verabreichung i.V. und p.o. sind in der folgenden Tabelle I zusammen mit den Daten für DSCG angegeben.
Die Ergebnisse sind als ID5 -Werte angegeben, d.h. als die Dosis der Verbindung, die 50 % der Reaktion inhibiert«
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HQ
PCA-Screening-Daten der Ratte für 2-Phenyl-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-one
| R1 | OCH3 | 709834 | R2 | H , | ^5O | in mg./kg. | |
| Beispiel Nr. |
OC2H5 | H | iv. | ρ .0. | |||
| 6 | OCH2CH2CH3 | H | - | -0.1 | |||
| 1 | OCH(CH3J2 | H | 0.02 | 0.09 | |||
| 2 | OCH2CH2CH2CH3 | H | - | 0.04 | |||
| 3 | OCH(CH3)CH2CH3 | H | mm | -Ό.04 | |||
| OCH2CH(CH3 )2 | H | - | ~Ό.Ο7 | ||||
| 5 | OCH2-CH=CHg | H | mm | 0.05 | |||
| 7 | OCH2-< | H | - | ^ 0.1 | |||
| 8 | OCH2CH2CH3 | OCH3 | 0.24 | ||||
| 9 | OCH2CH2CH, | NO2 | - | 0.07 | |||
| 10 | OCH2CH2CH3 | NH2 | • - | 0.03 | |||
| 14 | OCH2CH2CH3 | N(CH3 )2 | - | 5 | |||
| 15 | - | -Ό.1 | |||||
| 16 | /1007 | ~ 0.4 | |||||
| DSCG | 0.3 | »30 | |||||
| - | |||||||
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung
der Ausgangsmaterialien und der erfindungsgemäßen Verbindungen; sie sollen jedoch keine Einschränkung darstellen.
Alle Temperaturen sind in °C angegeben. "Skellysolve B" ist
eine Petroläther-Fraktion vom Kp. 6O-68°C, bestehend im wesentlichen
aus η-Hexan (Handelsprodukt der Skelly Oil Co.).
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Benzamidine
bzw. Benzamidinsalze können auf folgende Weise hergestellt werden.
Zu einer eisgekühlten Lösung von 100 g (0,53 Mol) Triäthyloxoniumfluorborat
in 226 ml Methylenchlorid wurde auf einmal eine Suspension von 87 g (0,53 Mol) 2-Äthoxybenzamidin in 915 ml
Methylenchlorid gefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf l/3
ihres Volumens konzentriert und mit etwa 600 ml Diäthyläther verdünnt, wodurch man 130 g rohes Äthyl-2-äthoxybenzimidat—
fluorborat vom F = 116 bis 113° ausfällte.
Das vorstehende Salz wurde in 500 ml kaltem 10%-igen äthanol.
Ammoniak suspendiert, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen
und der Rückstand zwischen Äthylacetat und 5n-Na0H aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet, wobei man ein viskoses
Öl erhielt. Etwa 200 ml Acetonitril wurden zu dem Öl gefügt, worauf sich ein Feststoff abschied, der gewonnen wurde,
wobei man 36 g eines Materials vom F = 180 bis 183° erhielt.
Der Feststoff wurde in etwa 60 ml Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff angesäuert. Durch Zugabe von etwa 1 1 trokkenem
Äther fielen 31,2 g des gewünschten Hydrochloridsalzes vom F = 198 bis 199° aus.
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ty
(alternative Verfahrensweise)
14,5 g (0,127 Mol) MethylfluorsuIfonat wurden zu einer Lösung
von 20,0 g (0,121 Mol) 2-Äthoxybenzamidin in 324 ml Methylenchlorid gefügt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel unter
verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, und die Mischung wurde filtriert. Das gesammelte
rohe Äthyl-2-äthoxybenzimidat-fluorsulfonat (28,5 g)
vom F = 83 bis 110 wurde zu 120 ml gesättigtem ammoniakalischen Äthanol gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur
4 Tage gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2n-Natriumhydroxid trituriert,
und die resultierende Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in 50 ml Acetonitril wurde mit Chlorwasserstoff behandelt.
Durch Zugabe von 700 ml Diäthyläther fielen 11,Og 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid vom F β 193 bis 196° aus.
Zu einer Lösung von 13,0 g (0,0785 Mol) 2-Äthoxybenzamidin in 34 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf einmal eine Suspension
von 15,0 g (0,0785 Mol) Triäthyloxonium-fluorborat in
137 ml Methylenchlorid gefügt. Die Lösung, die sich unmittelbar bei Zugabe des Fluorborats bildete, wurde 19 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa l/3 ihres Volumens konzentriert und mit etwa 100 ml Diäthyläther verdünnt,
wobei man das Äthyl-2-äthoxybenzimidat-fluorborat ausfällte, das getrocknet 19,2 g vom F = 113 bis 166° ergab.
Das vorstehende Imidat-fluorborat wurde anschließend zu 100 ml
Äthanol gefügt, die 1,4 g NH3 enthielten· Die resultierende
Lösung wurde 78 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der Kolben fest verschlossen gehalten wurde. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man einen farb-
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losen Feststoff erhielt, der in einem geringen Volumen V/asser
aufgelöst und mit 6n-NaOH basisch gemacht wurde. Nach dem Extrahieren
mit Äthylacetat wurde der Lösungsmittelextrakt getrocknet, wobei man 7,4 g der Titelverbindung vom F » 78 bis
84° erhielt.
Durch Ersatz des vorstehend verwendeten 2-Äthoxybenzamids durch eine äquimolare Menge von 2-Isopropoxybenzamid oder 2n-Propoxybenzamid
erhält man 2-Isopropoxybenzamidin bzw. 2n-Propoxybenzamidin.
Zu einer Suspension von 500 g (3,03 Mol) 2-Äthoxybenzamid in
8 1 trockenem Methylenchlorid wurden 256 ml (3,17 Mol) Methylfluor
sulfonat gefügt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, und die Mischung wurde filtriert. Der gewonnene Feststoff
wurde mit Äther gewaschen und anschließend in eine gekühlte (Eis-Wasser) Lösung von 500 g Ammoniak in 3 1 Äthanol gegeben.
Die Mischung wurde in der Kälte 0,5 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert
und 3er Rückstand aus 1,2-Dichloräthan kristallisiert,
wobei man 517 g (65 %) 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat
vom F · 98 bis 99° erhielt.
Analyse; C9H12N2O-HFSO3
Berechnet: C 40,90 H 4,96 N 10,60 % Gefunden: 40,95 4,83 1O,73 %
Zu einer Suspension von 1 kg (6,05 Mol) 2-Äthoxybenzamid in 12,5 1 MethylenChlorid wurden 538 ml (6,66 Mol) Methylfluorsulfonat
gefügt. Die Mischung wurde 18,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Ammoniakgas in die
Mischung während 8 Stunden eingeblasen, wobei die Temperatur
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der Mischung unter 26° gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, wobei man 1,7 kg rohes 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat
erhielt.
Eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) 2-Äthoxybenzamid und 19,0 ml (0,2 ml) Dimethylsulfat in 60 ml 1,2-Dichloräthan wurde
17 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt, und das zurückbleibende Öl wurde 0,5 Stunden mit 200 ml Diäthyläther
gerührt. Das Methyl-2-äthoxybenzimidat-methylsulfat wurde
durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und anschließend zu 150 ml gerührtem gesättigten äthanolischen Ammoniak gefügt.
Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend filtriert, worauf das Filtrat konzentriert
wurde. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, wonach man 19,9 g (72 %, bezogen auf 2-Äthoxybenzamid) des 2-Äthoxybenzamidin-methylsulfats
durch Filtrieren gewann.
A. Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fluoborat
Eine Lösung von 33,0 g (0,175 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in 75 ml Methylenchlorid wurde während 10 Minuten zu einer
gerührten Lösung von 31,3 g (0,175 Mol) 2-n-Propoxybenzamid in 150 ml Methylenchlorid gefügt. Die Lösung wurde weitere
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 1/5 ihres Volumens konzentriert und mit Äthyläther zur
Ausfällung von 44,0 g (85 % Ausbeute) Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fluoborat
vom F » 108 bis 112° verdünnt.
B. 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid
100 ml Äthanol, die 6,5 g Ammoniak enthielten, wurden während 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 44,0 g
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v>
Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fluoborat in 25 ml Äthanol
gefügt. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen und zwischen
Diäthyläther und 5n-Natriumhydroxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Lösung
des Rückstand in 500 ml Äther und 50 ml Äthanol wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 28,8 g (76,6 % Ausbeute)
2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid vom F » 184 bis
186,5° behandelt.
Zu einer warmen, gerührten Lösung von 896 g (5,0 Mol) 2-n-Propoxybenzamid
in 5 1 1,2-Dichloräthan wurden 950 ml
(10,0 Mol) Dimethylsulfat während etwa 0,5 Stunden gefügt. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß 17 Stunden erwärmt,
worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Der zurückbleibende ölige Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit
Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 4O3 g Methyl-2-n-propoxybenzimidat-methylsulfat
vom F = 79 bis 82° erhielt. Das mit den Waschlösungen vereinte Filtrat wurde bei 0 während
18 Stunden stehengelassen und ergab einen zweiten Anschuß von 503 g des Benzimidats vom F = 81 bis 83°. Eine Aufschlämmung
von 906 g des Methyl-2-n-propoxybenzimidat-methylSulfats
in 1 1 Äthanol wurde zu 4 1. Äthanol gefügt, die vorher mit gasförmigem Ammoniak gesättigt worden waren. Die Mischung wurde
17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und filtriert· Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 872 g (60 %)
2-n-Propoxybenzamidin-methylsulfat vom F « 86 bis 88° erhielt.
Eine Lösung von 38,4 g (0,202 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat
in 75 ml Methylenchlorid wurde während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 36,2 g (0,202 Mol) 2-Isopropoxybenzamid in
100 ml Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa l/5 ih-
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res Volumens konzentriert und mit Diäthyläther zur Ausfällung von 60 g des rohen Äthyl-2-isopropoxybenzimidat-fluoborats
in Form von farblosen Kristallen vom F = 90 bis 110 verdünnt. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Methylenchlorid-Diäthyläther
erhielt man 55 g eines farblosen Materials vom F = 114 bis 120°.
Zu einer gerührten Suspension von 55 g des vorstehenden Fluoborats
in 50 ml Äthanol wurden 150 ml 8%-iges äthanolisches NH3 gefügt. Die Mischung wurde 64 Stunden bei 25° gerührt. Die
Lösung wurde zur Trockne abgezogen und der Rückstand mit 100 ml 5n-NaOH basisch gemacht. Die basische Mischung wurde mit Äther
extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde getrocknet. Eine Lösung des Rückstands in 500 ml Äther und 50 ml Äthanol wurde
mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 24,1 g des farblosen 2-Isopro
handelt.
handelt.
2-Isopropoxybenzamidin-hydrochlorids vom F = 162 bis 164° be-
Eine Lösung von 32,4 g (0,171 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat
in 75 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Lösung von 33,0 g (0,171 Mol) 2-n-Butoxybenzamid [ J.Pharm.Pharmacol., 4_,
872 (1952)] in 2OO ml Methylenchlorid bei 25° gefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 25 gerührt, und die Lösung wurde
auf etwa l/5 des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschließend mit Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff
wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 28,7 g Äthyl-2-n-butoxybenzimidat-fluoborat vom
F = 82 bis 88° erhielt. Zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser)
Suspension von 28,7 g des Fluoborats in 75 ml Äthanol wurden 150 ml 8%-iges äthanolisches Ammoniak gefügt. Die Mischung
wurde 20 Stunden bei 25 gerührt. Das Äthanol wurde entfernt und der Rückstand zwischen Äther und 5n-Natriumhydroxid
(100 ml) aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
anschließend konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in Äther wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von
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16,8 g der Titelverbindung vom F » 150 bis 155° behandelt·
In gleicher Weise wie für die Herstellung von 2-n-Butoxybenzamidin-hydroChlorid
beim Herstellungsverfahren 10 beschrieben wurde (i)-2-sek.-Butoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 142 bis
144° aus (±)-2-sek.-Butoxybenzamid hergestellt, das seinerseits in J. Ph arm. Pharmacol., 9_, 855 (1957) beschrieben wird.
Eine kalte (Eis-Wasser) Lösung von 70,1 g (0,363 Mol) 2-Isobut-1)
oxybenzamid in 800 ml Methylenchlorid wurde zu einer gekühlten
Lösung von 69,Og (0,363 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in
175 ml MethylenChlorid gefügt· Die resultierende Lösung wurde
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 2/3 des Lösungsmittels wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit 500 ml Diäthyläther
verdünnt. Die Mischung wurde filtriert, und man erhielt 76,5 g Äthyl-2-isobutoxybenzimidat-fluoborat 1^ von F» 110
bis 112 , die man zu 350 ml mit gasförmigem Ammoniak gesättigtem Äthanol fügte. Nach 6 7 Stunden bei Raumtemperatur wurde die
Lösung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 160 ml 5n-Natriumhydroxid behandelt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid
(3 χ 200 ml) extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 42,9 g (insgesamt 61,5 %) 2-Isobutoxybenzamidin
vom P » 49 bis 51° erhielt·
Analyse; c-iiHigN2°
Berechnet: C 68,72 H 8,39 N 14,57 %
Gefunden: 68,60 8,42 14,28 %
Gefunden: 68,60 8,42 14,28 %
B.J. Broughton, B.J. Large, S.M. Marshall, D.L. Pain und
K.R.H. Wooldridge, US-PS 3 819 631 (1974)
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5,65 g (0,0495 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer ge-
1) rührten Lösung von 8,6 g (0,0445 Mol) 2-Isobutoxybenzamid
in 100 ml Methylen Chlorid unter Stickstoff gefügt. Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Ammoniakgas wurde anschließend durch die Lösung während 3 Stunden unter Rühren
geblasen. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus 1,2-Dichloräthan umkristallisiert, wobei man 1,1 g (8,5 %
Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
B.J. Broughton, B.J. Large, S.M. Marshall, D.L. Pain und
K.R.H. Wooldridge, US-PS 3 819 631 (1974)
A. 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid
41,8 g (0,250 Mol) 5-Methoxysalicylamid wurden in einer Lösung
von 6,37 g (0,277 Grammatom) Natrium in 250 ml Äthanol gelöst. Die resultierende gekühlte (Eis-Wasser) Lösung wurde
mit 38,9 g (0,250 Mol) Jodäthan während 20 Minuten versetzt.
Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur während 0,75 Stunden erwärmen und wurde anschließend unter
Rückfluß während 19 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser trituriert. Die Mischung
wurde filtriert und der gewonnene Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 34,5 g (70,7 %) 2-Äthoxy-5-raethoxybenzamid
vom F = 128 bis 130° erhielt.
Analyse; C10H13NO3
Berechnet; C 61,52 H 6,71 N 7,18 % Gefunden; 61,45 6,51 6,93 %
B. 2-ÄthoxY-5-methoxybenzamidin-hydrochlorid
28,4 g (0,248 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer gekühlten
(Eis-Wasser) Lösung von 33,5 g (O,172 Mol) 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid
in 450 ml Methylenchlorid während
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M/18051 -4*- 270ί?609
20 Minuten gefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. 2/3 des Lösungsmittels wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte
rohe Methyl^-äthoxy-S-methoxybenzimidat-fluorsulfonat
(50,O g) vom F = 144 bis 152° wurde in 300 ml kaltem
Äthanol gelöst, das mit Ammoniak gesättigt worden war. Die Mischung 2 Stunden unter Kühlen (Eis-Wasser) und anschließend
17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein
halbfestes Material erhielt, das mit 200 ml 5n-Natriumhydroxid behandelt wurde. Die Mischung wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Lösung des Rückstands
in Acetonitril/Aceton (2/5) wurde mit Chlorwasserstoffgas
versetzt, wodurch 10,5 g (26,5 %) 2-Äthoxy-5-methoxybenzamidin-hydrochlorid
vom F = 166 bis 167° ausfielen·
A. 5-Carbomethoxy-2—äthoxybenzamid
5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamid vom F = 159 bis 161° wurde
aus 5-Carbomethoxysalicylamid, Jodäthan und Natriummcthoxid
in Methanol in analoger Weise wie für die Herstellung von 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid vorstehend unter
Herstellung 14 A beschrieben hergestellt.
B. 5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamidin
5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamidin vom F = 133 bis 135°
wurde aus 5-Carboraethoxy-2-äthoxybenzamid in ähnlicher
Weise wie vorstehend unter Herstellung 12 für die Herstellung von 2-Isobutoxybenzamidin beschrieben hergestellt.
Herstellung 16: 5-Chlor-2-äthoxybenzamiclin-hydrochlorid
A. 5-Chlor-2-äthoxybenzamid
Eine Mischung von 16,0 g (0,093 Mol) 5-Chlorsalicylamid, 31,8g
(0,204 Mol) Jodäthan und 13,1 g (0,095 Mol) Kaliumcarbonat
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M/18051 -4«-- 2705603
i«
in 225 ml Äthanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erv/ärmt. Die heiße Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur
Trockne verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser trituriert. Die Mischung wurde filtriert, und der gewonnene
Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 6,8 g (36,6 %) 5-Chlor-2-äthoxybenzamid vom F = 136 bis
139° erhielt.
Analyse; C9H10ClNO2
Berechnet: C 54,14 H 5,05 Cl 17,76 N 7,02 % Gefunden: 54,25 4,85 17,42 6,89 %
B. 5-Chlor-2-äthoxybenzamidin-hydrochlorid
Bei Wiederholung der Herstellungsweise 10 unter Ersatz des dort verwendeten 2-n-Butoxybenzamids durch eine äquimolare
Menge von 5-Chlor-2-äthoxybenzamid erhält man die Titelverbindung vom F = 227 (Zers.).
Analyse: C9H11ClN2O^HCl
Berechnet: C 45,97 H 5,15 N 11,91 % Gefunden: 46,23 5,20 11,87 %
Bei Wiederholung der Herstellungsweise 10 unter Ersatz des dort verwendeten 2-n-Butoxybenzamids durch eine äquimolare Menge von
2,5-Dimethoxybenzamid erhält man die Titelverbindung vom F =
bis 172°.
Herstellung 18: 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid
A. 2-Cyclopropylmethoxybenzamid
Eine gerührte Mischung von 10,02 g (0,074 Mol) Salicylamid,
10,24 g (0,074 Mol) Kaliumcarbonat und 10,0 g (0,074 Mol) Brommethylcyclopropan in 15 ml Äthanol wurde 19 Stunden unter
Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die Mischung wurde fil-
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M/18051 - &€> - 270560$
triert und der gewonnene Peststoff aus Benzol-Skellysolve B
umkristallisiert, wobei man 10,0 g (71,6 %) 2-Cyclopropylmethoxybenzamid
vom F = 102 bis 105° erhielt.
B. 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 99,1 g (0,522 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in 225 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Lösung
von 99,2 g (0,518 Mol) 2-Cyclopropylmethoxybenzamid in
450 ml Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 22° gerührt. Die Lösung wurde auf etwa l/5 ihres
Volumens konzentriert und anschließnd mit Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Peststoff wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther
umkristallisiert, wobei man 104,7 g (65,7 %) Äthyl-2-cyclopropylmethoxybenzimidat-fluoborat vom P = 120
bis 121° erhielt. Zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Mischung von 104,7 g des Fluoborats in 100 ml Äthanol wurden
400 ml 6%-iges äthanolisches Ammoniak gefügt. Die Mischung
wurde 18 Stunden bei 20° gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 3n-Natriumhydroxid
aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wurde mit Qilorwasserstoff behandelt.
Die Ausfällung wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 71,5 g (92,5 %, bezogen auf das Fluoborat)
2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid vom F =
166 bis 171° erhielt.
Herstellung 19; 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin-hydrochlorid
A. 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid
56,Og (0,335 Mol) 5-Methoxysalicylamid wurden zu einer gekühlten,
gerührten Lösung von 8,55 g (0,372 Grammatom) Natrium in 335 ml Äthanol gefügt. Die resultierende Suspension
wurde tropfenweise mit 41,3 g (0,335 Mol) 1-Brompropan während 20 Minuten versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur
1 Stunde gerührt und anschließend 19 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verrin-
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gertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 500 ml
kaltem Wasser behandelt. Der Feststoff wurde durch Filtration gev/onnen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei
man 29,0 g (41,4 %) 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid vom F = 83 bis 87° erhielt.
Analyse: C11H15NO3
Berechnet: C 63,14 H 7,23 N 6,69 % Gefunden: 63,28 7,43 6,47 %
B. 5-Methoxv-2-n-propoxybenzamidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 29,0 g (0,139 Mol) 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid
in 200 ml Methylenchlorid wurden bei 5 15,8 g (0,139 Mol) Methylfluorsulfonat gefügt. Die Lösung wurde
bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Der größte Anteil des Lösungsmittels wurde entfernt und die zurückbleibende
Lösung mit 500 ml Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte Methyl-5-rnethoxy-2-n-propoxybenzimidat-fluorsulfonat (35,4 g)
vom F = 117 bis 126 wurde gewonnen und zu 220 ml kaltem, gesättigtem äthanolischen Ammoniak gefügt. Die Mischung
wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und das zurückbleibende Öl in einer Mischung
von Acetonitril und Äther gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man
31,5 g 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin-hydrochlorid in Form eines Öls ausfällte, das durch Dekantieren der Lösungsmittel
abgetrennt wurde·
In gleicher Weise wie vorstehend für die Herstellung von 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid
unter Herstellung 7 beschrieben erhielt man 2-Methoxybenzamidin-hydrochlorid vom F » 150 bis
152° aus 2-Methoxybenzamid·
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ST
Herstellung 20-2: 2-Äthylthiobenzatni din-hydro Chlorid
Α· 2-Äthylthiobenzamidoxim
Eine Lösung von 29,0 g (0,178 Mol) 2-Äthylthiobenzonitril
[beschrieben von K. Brand et al. in J.Prakt.Chem., 1Ο8, 19
(1924)] in 284 ml Äthanol v/urde während 30 Minuten zu einer Lösung von 4,47 g (0,64 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und
31,2 g (0,29 Mol) Natriumcarbonat in 474 ml Wasser gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 1,75 Stunden erwärmt.
Die gekühlte Mischung wurde auf l/3 ihres Volumens verringert. Der Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und
ln-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die ätherische und
die wäßrige Schicht wurden getrennt. Die ätherische Schicht wurde zweimal mit frischem ln-Chlorwasserstoff extrahiert.
Die vereinten wäßrigen Schichten wurden mit Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 5,5 eingestellt. Die Mischung wurde mit
Äther (3 χ 200 ml) extrahiert, und die vereinten ätherischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und
konzentriert, wobei man 12,5 g (36 %) 2—Äthylthiobenzamidoxim
vom P = 72 bis 78° erhielt. Durch Umkristallisieren aus 2-Propanol-Äther erhielt man ein analytisches Material
vom F - 79 bis 83°.
Analyse; C9H13N2OS
Berechnet: C 55,09 H 6,17 N 14,28 % Gefunden: 54,92 6,27 14,08 %
B. 2-Äthylthiobenzamidin-hydroChlorid
Raney-Nickel wurde zu einer lösung von 6,0 g (30,6 mMol)
2-Äthylthiobenzamidoxim in 200 ml Äthanol gefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden in einer Atmosphäre von Wasserstoff
bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert.
Das zurückbleibende Öl wurde in einer Mischung von 30 ml Äthanol und 400 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung
wurde mit Chlorwasserstoff behandelt, und das ausgefällte
2-Äthylthiobenzamidin-hydrochlorid (2,4 g, 36,2 %)
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M/18051 - 5» -
vom F = 290 bis 291° wurde aus 2-Propanol-Äther unter Bil
dung eines analytischen Materials vom F = 296 bis 297 um kristallisiert.
Die 1,e-Dihydro-G-oxo-^-phenyl-pyrimidin-S-carboxylatester
der allgemeinen Formel V können wie folgt hergestellt werden:
pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die Verwendung von Benzamidin als freie Base)
Zu einer gekühlten Lösung von 1,04 g (0,045 Grammatom) Natrium in 35 ml Äthanol wurden auf einmal 7,4 g (45 mMol) 2-Äthoxybenzamidin
gefügt. Anschließend wurde zu dieser Suspension während 5 Minuten eine Lösung von 9,7 g (45 mMol) Diäthylathoxymethylenmalonat
in 20 ml Äthanol gefügt, wobei sich rasch ein blaßgelber Niederschlag bildete. Weitere 25 ml Äthanol wurden zu der
Reaktionsmischung gefügt, die anschließend 2 l/4 Stunden unter Rückfluß erwärmt wurde. Die gekühlte Lösung wurde in etwa
500 ml Eis-Wasser gegossen und mit 6n-HCl angesäuert, wobei sich ein blaßgelber Feststoff bildete. Der Feststoff wurde getrocknet,
wobei man 10,2 g der Titelverbindung vom F = 144 bis 149° erhielt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt
man 9,8 g des gereinigten Produkts vom F = 147 bis 150°.
Analyse: C 15H 16N2°4
Berechnet: C 62,49 H 5,60 N 9,72 %
Gefunden: 62,23 5,5 7 9,63 %
Gefunden: 62,23 5,5 7 9,63 %
pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die Verwendung des Benzamidin-hydrochloridsalzes)
Zu einer gekühlten Lösung von 8,2 g (0,356 Grammatom) Natrium in 300 ml Äthanol wurden auf einmal 35,7 g (0,178 Mol) 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid
gefügt. Eine Lösung von 38,4 g (0,178 Mol) Diäthylathoxymethylenmalonat in 80 ml Äthanol
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m/18051 - β* - 27Q560S
wurde zu der Suspension gefügt, und die Mischung wurde 2 1/4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung
wurde zu etwa 2800 ml Eis-Wasser gefügt, und die Mischung v/urde mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert. Das ausgefällte
weiße Titelprodukt wurde getrocknet, wobei man 47 g eines fast weißen Feststoffs vom F = 147 bis 150° erhielt.
pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die Verwendung von Benzamidin-fluorsulfonat)
Zu einer Lösung von Natriumäthoxid [hergestellt aus 41 g
(1,78 Grammatom) Natrium in 1 1 Äthanol] wurde bei 18° eine Lösung von 206,5 g (0,78 Mol) 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat
in 500 ml Äthanol gefügt. Die resultierende Lösung wurde auf 13 gekühlt und anschließend mit einer Lösung von 180 ml
(0,89 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 400 ml Äthanol behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,25 Stunden erwärmt.
Die Mischung wurde auf 10 gekühlt und anschließend in 5 1 kaltes Wasser unter gutem Rühren gegossen. Es wurde
Eis zugesetzt, um die Temperatur der Mischung unter 20 zu halten. Die Mischung wurde mit Eisessig auf den pH-Wert 5
angesäuert, und das feste Material wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man
218,7 g (97 %) der Titelverbindung erhielt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man ein Produkt vom F =
bis 147°.
pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die bevorzugteste Arbeitsweise unter Verwendung
von Benzamidinmethylsulfat)
19,9 g (0,072 Mol) 2-Äthoxybenzamidinmethylsulfat und anschließend
17,0 g (0,079 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu einer gerührten Lösung von 3,3 g (0,144 Grammatom)
Natrium in 150 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde 2,25 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in
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ζ?
250 ml Eis-Wasser gegossen, die anschließend mit Eisessig angesäuert
wurde. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gev/onnen, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Produkt
(16,0 g, 77 %) wies einen Schmelzpunkt von 138 bis 140° auf.
pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
12,0 g (0,0558 Mol) 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid wurden
zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von 2,57 g (0,112 Grammatom) Natrium in 50 ml Äthanol gefügt. Zu dieser
gekühlten, gerührten Lösung wurde eine Lösung von 12,1 g (0,0558 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 50 ml Äthanol
während 10 Minuten gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde auf Eis gegossen
und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man erhielt als Ausfällung 16,2 g (96 % Ausbeute) Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo~
2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat vom F = 111 bis 113 . Durch zweimalige Umkristallisation aus Cyclohexan erhielt
man die Titelverbindung vom F = 112 bis 113°.
Analyse: C16H18N3O4
Berechnet: C 63,56 H 6,00 N 9,27 %
Gefunden: 63,59 6,15 9,47 %
Gefunden: 63,59 6,15 9,47 %
pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidinmethylsulfat
mit Natriumäthoxid)
Zu einer warmen Lösung von 181,7 g (7,9 Grammatom) Natrium in
5 1 Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung von 1146,7 g
(3,95 Mol) 2-n-Propoxybenzamidinmethylsulfat in 1,6 1 Äthanol gefügt. Nach 2 bis 3 Minuten wurden 854 g (3,95 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat
zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt und 2,25 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung
wurde gekühlt und anschließend zu 13 1 kaltem Wasser gefügt. Die Mischung wurde mit Eisessig auf den pH-Wert 5 bis 6 angesäuert.
Der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit
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V/asser gewaschen und getrocknet, wobei man 937,8 g der Titelverbindung
vom F = 102 bis 104° erhielt. Ein weiterer Anschuß des Produkts von 101,6 g vom F = 105 bis 107° ergab sich aus
dem Filtrat und den Waschlösungen. Gesamtausbeute des Produkts: 1039,4 g (87 %).
pyrimidin—5—carboxylat (Benzamidinmethylsulfat/
K2CO3)
Eine Mischung von 7,4 g (O,O255 Mol) 2-n-Propoxybenzamidinmethylsulfat,
3,53 g (O,O25 Mol) Kaliumcarbonat und 5,99 g
(0,0277 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 80 ml Äthanol wurde unter Rückfluß und unter Rühren während 17 Stunden erwärmt.
Die gekühlte Mischung wurde zu 160 ml Eis-Wasser gefügt, worauf mit Eisessig angesäuert wurde. Die Ausfällung
wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,55 g (89 %) der Titelverbindung vom F »
106 bis 107° erhielt.
pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
10,0 g (0,0465 Mol) 2-Isopropoxybenzamidin-hydrochlorid wurden
zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von 2,14 g (0,093 Grammatom) Natrium in 100 ml Äthanol gefügt. Zu dieser
gekühlten, gerührten Lösung wurde eine Lösung von 10,1 g (0,0465 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 30 ml Äthanol
während 10 Minuten getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und 18 Stunden bei 22° stehengelassen.
Die Mischung wurde anschließend in Eis-Wasser gegossen, die 10 ml Essigsäure und IO ml konzentrierte HCl enthielten, um
das gewünschte Produkt auszufällen. Die Ausfällung wurde gewaschen und getrocknet, wobei man 15,5 g der Titelverbindung
vom F = 123 bis 124° erhielt. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat und anschließend aus Cyclohexan erhielt man farblose
Kristalle des Esters vom F ■ 128 bis 130°.
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Analyse: C16H18N2O4
Berechnet: C 63,56 H 6,00 N 9,2 7 % Gefunden: 63,60 5,93 9,29 %
pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydroChlorid)
1)
19,07 g (0,0896 Mol) 2-Allyloxybenzamidin-hydrochlorid wurden
zu einer gekühlten (Eis-Wasser), gerührten Lösung von 12,25 g (0,18 Mol) Natriumäthoxid in 100 ml Äthanol gefügt.
Zu dieser gekühlten, gerührten Mischung wurde eine Lösung von 19,4 g (0,0896 Mol) Diäthylathoxymethylenmalonat in 15 ml
Äthanol gefügt· Die Mischung wurde anschließend 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Mischung wurde anschließend in Eis-Wasser gegossen, das Essigsäure enthielt. Der Feststoff wurde gewonnen
und aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 24,Og (89 %)
der Titelverbindung vom F = 118 bis 120° erhielt. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhielt man ein Produkt vom F «=
118,5 bis 120,5°.
Analyse: C16H16N3O4
Berechnet: C 63,99 H 5,37 N 9,33 % Gefunden: 63,93 5,42 9,36 %
a) US-PS 3 819 631
pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
Die Herstellungsweise 29 wurde wiederholt, wobei jedoch das dort verwendete 2-Allyloxybenzamidin-hydrochlorid durch eine
äquimolare Menge an 2-n-Butoxybenzamidin-hydrochlorid ersetzt
wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F β 123 bis 125 ·
Analyse: C17H20N3O4
Berechnet: C 64,54 H 6,37 N 8,86 % Gefunden: 64,41 6,29 9,07 %
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Herstellung 31: Äthyl-(± )-l, c-dihydro-5-o:<o-2-(2-sek.-butoxy-
phenyl)-pyrimiüin-5-carboxylat (Benzamidinhydrochlori d)
In gleicher V/eise wie für die Herstellung des Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylats
unter 30 beschrieben wurde Athyl-(i)-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sek.-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
vom F = 134 bis 136° aus (i)-2-sek.-Butoxybenzamidin-hydrochlorid hergestellt·
Analyse: C17H20N3O4
Berechnet: C 64,54 H 6,3 7 N 8,86 % Gefunden: 64,31 6,12 N 8,82 %
pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin, freie Base)
Zu einer gerührten Lösung von 3,15 g (0,137 Grammatom) Natrium
in 250 ml Äthanol wurden 26,3 g (0,137 Mol) 2-Isobutoxybenzamidin und anschließend 29,6 g (0,13 7 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat
gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde zu 300 ml Eis-Wasser gefügt
und anschließend mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert. Das kristalline Produkt (36,4 g, 85 %) vom F = 89 bis 91°,
das sich beim Abkühlen bildete, wurde gesammelt, und ein Teil wurde aus 50%-igem wäßrigen Äthanol umkristallisiert, wobei
man die Titelverbindung vom F = 92 bis 93° erhielt.
Analyse: C17H20N3O4
Berechnet: C 64,54 H 6,37 N 8,86 % Gefunden: 64,66 6,64 8,69 %
pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-fluorsulfonat)
Zu einer Lösung von 161 mg (7 m-Grammatom) Natrium in 10 ml Äthanol wurden 1,02 g (3,5 mMol) 2-Isobutoxybenzamidin-fluorsulfonat
gefügt. Die Mischung wurde erwärmt, wobei man eine
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klare Lösung erhielt, zu der man eine Lösung von 756 ng
(3,5 mHol) Diäthyläthoxyinethylenmalonat in 2 ml Äthanol
fügte. Die Lösung wurde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Die gakühlte Mischung wurde zu 50 rnl Eis-Wasser gefügt und
mit Eisessig auf den pH-Werc 5 angesäuert. Nach kurzem Rühren
VAJrde der Feststoff durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, wobei man 0,94 g (86 %) der Titelverbindung vom F = 90 bis 91° erhielt.
pyrimidin-5-carboxylat (Anwendung von KpCO3
anstelle von Alkalimetallalkoxid)
6,42 g (0,03 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu einer
gerührten Mischung von 5,76 g (0,03 Mol) 2-Isobutoxybenzamidin und 4,14 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat in 70 ml Äthanol gefügt.
Die Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde zu 100 ml V/asser gefügt und anschließend
mit ön-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 8 und schließlich
mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 6,76 g (71 %) des Produkts vom F = 88 bis 90°.
pyrimidin-5-carboxylat (Kupplunqsreaktion ohne
die Anwendung eines basischen Kondensationsmittels )
Die vorstehende Arbeitsweise 34 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Kaliumcarbonat verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung
vom F = 89 bis 91 in einer Ausbeute von 69 %.
Die folgenden Äthyl-l^-dihydro-e-oxo^-phenyl-pyrimidin-S-carboxylate
wurden aus den entsprechenden Benzamidin-hydrochloriden nach dem allgemeinen Herstellungsverfahren 29 hergestellt.
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A. Athyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-( 2, 5-dimethoxyphenyl )-pyrirnidin- 5-carboxylat,
F = 149 bis 150°
Analyse
Berechnet: C 59,20 H 5,30 N 9,21 % Gefunden: 59,07 5,27 9,23 %
B. Äthyl-l,6-dihvdro-6-oxo-2-(5-chlor-2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat t
F - 209 bis 212°
Analyse: C15H15ClN2O4
Berechnet: C 55,82 H 4,68 Cl 10,99 N 8,68 % Gefunden: 55,66 4,76 10,87 8,78 %
C. Äthyl-116-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxy-5-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat.
F = 149 bis 152°
Analyse: C16H18N3O5
Berechnet: C 60,37 H 5,70 N 8,80 % Gefunden: 60,31 5,68 9,09 %
D. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
F » 148 bis 150°
Analyse: C14H14N3O4
Berechnet: C 61,31 H 5,14 N 10,21 % Gefunden: 61,38 5,05 10,23 %
E. Äthyl-lt6-dihydro-6-oxo-2-(2-chlorphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat.
F = 139 bis 141°
Analyse: C13H11ClN2O3
Berechnet: C 56,02 H 3,98 Cl 12,72 N 10,05 % Gefunden: 55,90 3,83 12,34 10,16 %
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F. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(3-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
F = 169 bis 170°
Analyse; C14H14N3O4
Berechnet: C 61,31 H 5,14 N 10,21 % Gefunden: 60,96 5,13 10,16 %
G. Äthy1-1,6-dihydro-6-oxo-2-(3-trifluormethylphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
F = 151 bis 152°
Analyse:
c 1^i 1^F2li2°3
Berechnet: C 53,85 H 3,55 N 8,97 % Gefunden: 53,84 3,70 8,71 %
H. Äthyl-lt6-dihydro-6-oxo-2-(4-methoxyphenyl )-pyritnidin-5-carboxylat,
F = 230 bis 232°
I. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
F = 245 bis 247°
Analyse: C 13H 11 C1N2°3
Berechnet: C 56,02 H 3,98 Cl 12,72 N 10,05 % Gefunden: 55,95 4,06 12,46 9,86 %
J. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(4-trifluormethylphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
F = 225 bis 226,5°
Analyse: C14H^F3N2O3
Berechnet: C 53,85 H 3,55 N 8,97 % Gefunden: 54,00 3,62 9,05 %
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GT
äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin, freie Base)
1,18 g (5,45 mMol) Diathyläthoxymethylentnalonat wurden zu
einer kalten, gerührten Mischung von 0,3 7 g (5,45 mMol) Natriumäthoxyd und 1,21 g (5,45 mMol) 5-Carbomethoxy-2-äthoxybenzamidin
in 15 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 1/2 Stunde erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde auf
Eis-Wasser gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,49 g
(76 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen
vom F => 180 bis 181,5° erhielt.
Es sei bemerkt, daß bei der Kupplungsreaktion zwischen dem
Carbomethoxybenzamidin und dem Athoxymethylenmalonat ein
Esteraustausch erfolgt (unter dem Einfluß von NaOCpHc/CpHj-OH),
was zu dem 5'-Carbathoxy-Produkt führt.
oxyphenyl)-pvrimidin-5-carboxylat
A. Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxy-5-nitrophenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
1,0 g (3,46 mMol) Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
wurden während 20 Minuten zu einer gekühlten (Eis-Wasser), gerührten Mischung von 1,7 ml 70%-iger
Salpetersäure (d = 1,42) und 0,29 ml 96%-iger Schwefelsäure
(d = 1,84) gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis-Wasser
gegossen. Die Mischung wurde trituriert und anschließend filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei man 0,64 g (55 %) der Ti.telverbindung vom F =* 222 bis 224° erhielt.
Analyse; ci5H-i5N3O6
Berechnet: C 54,05 H 4,54 N 12,61 % Gefunden; 54,32 4,71 12,56 %
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B. Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(5-amino-2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung von 0,42 g (1,26 mMol) Äthyl-1,6-dihydro-6-OXO-2-C
2-äthoxy-5-nitrophenyl)-pyrimidin-5-carboxylat und 0,07 g Palladium auf Kohle (10 %) in 200 ml Äthanol
wurde mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa 3,5 kg/cm bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme behandelt. Die
Mischung wurde filtriert und das FiItrat zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wurde aus Wasser und anschließend aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,12 g
(31,6 %) der Titelverbindung vom F = 1O7 bis 110° erhielt.
Analyse: C1SH17N3O4-H2O
Berechnet: C 56,07 H 5,96 N 13,08 H3O 5,62 %
Gefunden: 56,37 5,70 13,32 5,82 %
methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus 2-Cyclopropylmethoxybenzamidinhydrochlorid
gemäß der für Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
in Herstellung 29 beschriebenen Arbeitsweise erhalten; F = 104 bis 105 .
Analyse: C^7H18N2O4
Berechnet: C 64,95 H 5,77 N 8,91 % Gefunden: 64,66 5,93 8,87 %
propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidinhydrochlorid
in gleicher Weise wie für die Herstellung von Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
unter 29 beschrieben hergestellt; F » 124 bis 126°.
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pyrimidin-5-carboxylat
Eine Lösung von 8,4 g (0,0388 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 20 ml Äthanol wurde zu einer gekühlten (Eis-Wasser), gerührten
Mischung von 7,0 g (0,0388 Mol) 2,4-Dimethoxybenzamidin in 50 ml Äthanol, die 0,89 g (0,0388 Grammatom) Natrium enthielten,
getropft. Die Mischung v/urde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in Eis-Wasser gegossen
und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Ausfällung
wurde aus 95%-igem Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,0 g (63,5 % Ausbeute) Äthy1-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2,4-dimethoxyphenyl
)-pyrimidin-5-carboxylat vom F » 190 bis 192° erhielt.
Analyse; ci5H-i6N2O5
Berechnet: C 59,20 H 5,30 N 9,21 % Gefunden: 59,15 5,22 9,19 %
Die folgenden Äthyl-lje-dihydro-e-oxo^-phenyl-pyrimidin-S-carboxylate
wurden durch Umsetzung des entsprechenden Benzamidins mit Diäthyläthoxymethylenmalonat nach der allgemeinen
Verfahrensweise 41 hergestellt.
Äthyl-lt6-dihydro-6-oxo-2-(2-fluorphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
P = 151 bis 153°.
Analyse: c^3H-1iFN2O3
Berechnet: C 59,54 H 4,23 N 10,68 % Gefunden: 59,69 4,15 11,05 %
Äthyl-l«6-dihydro-6-oxo-2(2-benzyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
P = 156,5 bis 157,5°.
Analyse: c 2oHi8N2°4
Berechnet: C 68,56 H 5,18 N 8,00 %
Gefunden: 68,27 4,99 8,01 %
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pyrimidin-5-carboxylat
2,12 g (10,0mMol) 2-Äthylthiobenzamidin-hydrochlorid wurden zu
einer gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von 0,46 g (20 m-Grammatom) Natrium in 12 ml Äthanol gefügt. Zu dieser Mischung wurde eine
Lösung von 2,16 g (10,0 mMol) Dxathylathoxymethylenmalonat in
4 ml Äthanol gefügt. Die Mischung v/urde 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser
gegossen und mit Eisessig auf den pH-Wert 6 angesäuert. Die Ausfällung wurde gewonnen und aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei man 2,04 g (64,6 %) der Titelverbindung vom F = 117 bis 120° erhielt.
Analyse: C15H16N-O3S
Berechnet: C 59,19 H 5,30 N 9,20 %
Gefunden: 59,42 5,31 9,37 %
Gefunden: 59,42 5,31 9,37 %
phenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
In gleicher Weise wie unter 42-2 beschrieben wurde die Titelverbindung
hergestellt aus 2-Methylthiobenzamidin-hydrochlorid (beschrieben in der US-PS 3 819 631); F « 155 bis 156° (umkristallisiert
aus Benzol).
Analyse: C14H14N3O3S
Berechnet: C 5 7,92 H 4,86 N 9,65 S 11,04 % Gefunden: 57,93 4,76 9,71 11,01 %
pyrlmidin-5-carboxylat
0,73 g (3,44 mMol) Diäthyläthoxymethylenmalonat, 0,95 g (6,88 mMol) Kaliumcarbonat und 11 ml Äthanol wurden zu 0,69 g
(3,44 mMol) 2-Nitrobenzamidin-hydrochlorid (hergestellt nach der allgemeinen Methode der US-PS 2 450 386) gefügt. Die Mischung
wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühl-
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te Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde in 150 ml Eis-Wasser
gegossen, und der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die Ausfällung wurde gesammelt und getrocknet,
wobei man 0,20 g (20,2 %) der Titelverbindung vom F = 171 bis
175° erhielt; F = 175 bis 177° (analytische Probe, umkristallisiert
aus Acetonitril).
Analyse; C^H^1^^
Berechnet: C 53,98 H 3,83 N 14,53 % Gefunden: 53,62 3,90 14,35 %
pyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung von 0,91 g (3,14 mMol) Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-nitrophenyl)-pyrimidin-5-carboxylat,
0,34 g Palladium auf Kohle (10 %) und 200 ml Äthanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre
bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde die Mischung filtriert,
und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 0,445 g (54,5 %)
der Titelverbindung vom F = 228 bis 230° (Zers.) erhielt.
Analyse: C-13H 13N3O3
Berechnet: C 60,22 H 5,05 N 16,21 % Gefunden: 59,89 4,98 16,51 %
Die l,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxamide der allgemeinen Formel III können wie folgt hergestellt werden:
5-carboxamid
Eine Mischung von 10,0 g Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl
)-pyrimidin-5-carboxylat und 120 ml wäßrigem Ammoniak (d β 0,90) wurde in einem verschlossenen Gefaßt auf einem
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Μ/18051 -6Ψ- 2706609
Dampfbad 4,5 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde teilweise verdampft
und anschließend mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert. Der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei man 6,93 g (77 % Ausbeute) der Titelverbindung vom F = 236 bis 23 8° erhielt.
Analyse; C13H13N3O3
Berechnet: C 60,22 H 5,05 N 16,21 % Gefunden: 60,15 5,11 15,77 %
Die folgenden Carboxamide v/urden aus den entsprechenden
Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin—5-carboxylaten
nach der Herstellungsweise 43 erhalten.
A. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid,
F = 225 bis 226°.
Analyse: C14H15N3O3
Berechnet: C 61,53 H 5,53 N 15,38 % Gefunden: 61,76 5,56 15,14 %
B. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid,
F = 218 bis 219°.
Analyse: C 12H11N3°3
Berechnet: C 58,77 H 4,52 N 17,14 % Gefunden: 59,17 4,48 16,87 %
C. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid,
F = 200 bis 201°.
Analyse: C14H15N3O3
Berechnet: C 61,53 H 5,53 N 15,38 % Gefunden: 61,42 5,53 14,99 %
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D. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxatnid,
F = 181 bis 183°.
Analyse; ^5H17N3O3
Berechnet: C 62,70 H 5,96 N 14,63 % Gefunden: 62,71 5,94 14,61 %
pyrimidin-5-carboxamid
Eine Stahlbombe, die 3,76 g Äthyl-(±)-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sek.-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
und etwa 45 ml flüssiges Ammoniak enthielt, wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden erwärmt. Das Ammoniak wurde entfernt. Eine Lösung des
Rückstands in Eis-Wasser wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die Ausfällung wurde aus Methanol
umkristallisiert, wobei man 2,99 g (87,7 % Ausbeute) der Titelverbindung vom P 183 bis 185° erhielt.
Analyse: C15H17N3O3
Berechnet: C 62,70 H 5,96 N 14,63 % Gefunden: 62,37 5,95 14,50 %
pyrimidin-5-carboxamid
Eine Mischung von 10,0 g (0,0316 Mol) Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
und 110 ml Ammoniumhydroxid (d = 0,9) wurde in einer verschlossenen Stahlbombe
4,5 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde teilweise verdampft und der Rückstand mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die
Mischung wurde filtriert, und der erhaltene Feststoff wurde aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 7,5 g
(83 % Ausbeute) der Titelverbindung vom F » 230 bis 231° erhielt.
Analyse: C15H-^N3O3
Analyse: C15H-^N3O3
Berechnet: C 62,70 H 5,96 N 14,63 % Gefunden: 62,58 5,91 14,23 %
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m/18051 - & - 270560S
pyrimidin-5-carboxamid (Beispiel für die
Verwendung von NH,OH bei Raumtemperatur)
Zu einer Aufschlämmung von 1811,4 g Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
in 12 1 Ammoniumhydroxid (d = 0,9) wurden 800 ml Tetrahydrofuran gefügt. Die Lösung wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Durch teilweise Verdampfung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhielt man eine dicke Aufschlämmung, die gekühlt und mit 6n-Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert *** 3
angesäuert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1407,7 g (86 %) der
Titelverbindung vom F = 22 7 bis 229° erhielt.
Nach der vorstehend unter 43 bis 47 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise kann man aus den entsprechenden Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxylaten folgende Carboxatnide herstellen:
B. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(3-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid;
C. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(3-trifluormethyl)-pyritnidin-5-carboxamid;
D. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid;
E. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(4-trifluormethyl)-pyrimidin-5-carboxamid;
F. l,6-pihydro-6-oxo-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid;
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G. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-fluorphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid;
H· l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-benzyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid;
I· l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthylthiophenyl)-pyrimidin-5-carboxamid;
J· l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methylthiophenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
und
K· l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-aminophenyl)-pyrimidin-5-carboxamid.
din-5-carboxainid
Eine Mischung von 5,0 g Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl
)-pyrimidin-5-carboxylat und 50 ml flüssigem Ammoniak
wurde in einer Stahlbombe 18 Stunden bei 25° gehalten und anschließend auf einem Dampfbad 2,5 Stunden erwärmt. Das Ammoniak
wurde entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst,und die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefällte Titelverbindung
(4,4 g, 97 %) vom F = 202 bis 204° (erneutes Festwerden und Schmelzen bei 275 bis 280 ) wurde aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man ein Material für analytische Zwecke erhielt; F - 205 bis 207°.
Analyse: C14H13N3O3
Berechnet: C 61,98 H 4,83 N 15,49 %
Gefunden: 61,97 4,79 15,30 %
Gefunden: 61,97 4,79 15,30 %
phenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
In gleicher Weise wie vorstehend unter 49 für die Herstellung von 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
beschrieben wurde die Titelverbindung aus Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
hergestellt. Das Produkt (100 %) schmolz bei 215 bis
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217° (umkristallisiert aus Äthanol).
Analyse: C 15H 15N3°3
Berechnet: C 63,15 H 5,30 N 14,73 %
Gefunden: 63,00 5,46 14,62 %
Gefunden: 63,00 5,46 14,62 %
phenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
Eine Mischung von 10,0 g Äthyl-l,6-dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
und 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde in einer verschlossenen Stahlbombe
4,5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und anschließend mit 6n-Chlorwasser—
stoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert. Der gewonnene Feststoff wurde teilweise getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei man 3,8 g (41,6 %) der Titelverbindung vom F =
206 bis 207° erhielt.
Analyse: C15H17N3O4
Berechnet: C 59,39 H 5,65 N 13,86 %
Gefunden: 59,17 5,81 13,69 %
Gefunden: 59,17 5,81 13,69 %
Die l,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carbonitrile der allgemeinen Formel II können nach den im folgenden veranschaulichten
Methoden hergestellt werden.
5-carbonitril
Eine Lösung von 5,5 g l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl )-pyrimidin-5-carboxamid
in 160 ml Phosphoroxychlorid wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde unter
vermindertem Druck zu einem dicken Öl verdampft, das mit 150 ml
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IT
Wasser unter heftigem Rühren versetzt wurde. Die Mischung wurde filtriert, und der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert, wobei man 3,48 g (68 % Ausbeute) der Titelverbindung vom F =
186 bis 187° erhielt.
Analyse: C 13H 11 N3°2
Berechnet: C 64,72 H 4,60 N 17,42 % Gefunden: 65,09 4,84 17,75 %
Die folgenden Carbonitrile wurden aus den entsprechenden l,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxamiden nach der
vorstehenden Herstellungsweise 52 erhalten.
A. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
F = 171 bis 172°.
Analyse: C 14H 13N3°2
Berechnet: C 65,87 H 5,13 %
Gefunden: 65,82 5,22 %
Gefunden: 65,82 5,22 %
B· l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
F = 245 bis 246°.
Analyse: C12H9N3O2
Berechnet: C 63,43 H 3,99 N 18,49 % Gefunden: 63,09 4,09 18,22 %
C. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)-pvrimidin-5-carbonitril,
F = 174 bis 175°.
Analyse: c-i^ii-i2li3O2
Berechnet: N 16,46 %
Gefunden: 16,53 %
Berechnet: N 16,46 %
Gefunden: 16,53 %
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M/18051 - Ψ* -
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D. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
F = 171,5 bis 173,5°. ·
Analyse; C 15H 15N3°2
Berechnet: C 66,90 H 5,61 N 15,61 % Gefunden: 66,58 5,62 15,46 %
E. (*)-!,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-sek.-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
F = 152 bis 158°.
Analyse: C-15H15N3O2
Berechnet: C 66,90 H 5,61 N 15,61 % Gefunden: 66,59 5,43 15,77 %
pyrimidin-5-carbonitril
Eine Mischung von 7,4 g 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
und 150 ml Phosphoroxychlorid
wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde unter verringertem Druck entfernt, und
der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde kurz gerührt, gekühlt und filtriert. Der gewonnene
Festsoff wurde aus 50%-iger wäßriger Essigsäure umkristallisiert, wobei man 3,9 g (58 % Ausbeute) der Titelverbindung
vom F - 186 bis 187° erhielt.
Nach der vorstehend unter 52 bis 54 beschriebenen Herstellung swei se kann man aus den entsprechenden l,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxamiden
die folgenden Carbonitrile herstellen:
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A. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-chlorphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril;
B. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(3-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril;
C. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(3-trifluormethylphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril;
D. l,6-Dihydro-6-oxo-2- (4-methoxyphenyl )-pyrimidin-5-carbonitril;
E. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(4-trifluormethyl)-pyrimidin-5-carbonitril;
F. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril;
G. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-fluorphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril;
H. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-benzyloxyphenyl)-pyrimidin-5~carbonitril;
I. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthylthiophenyl)-pyrimidin-5-carbonitril;
J. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methylthiophenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
und
K. l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-aminophenyl)-pyrimidin-5-carbonitril.
din-5-carbonitril
Eine Lösung von 3,58 g 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
in 60 ml Phosphoroxychlorid wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde die Lösung
zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde in Eis gekühlt und anschließend vorsichtig mit Eis-Wasser versetzt.
Die Mischung wurde auf 25° erwärmt und anschließend 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Der Feststoff wurde gewonnen,
mit kaltem Wasser gewaschen und aus Benzol-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 2,3 g (69%) der Titelverbindung
vom F = 162 bis 164° erhielt.
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M/18051 - 5^- 2705603
Analyse; C14H11 1^O2
Berechnet: C 66,39 H 4,38 N 16,59 %
Gefunden: 66,36 4,45 16,53 %
Gefunden: 66,36 4,45 16,53 %
phenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
13,6 g (0,0476 Mol) 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
wurden zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 18,9 g (0,24 Mol) Pyridin in 136 ml Phosphoroxychlorid
gefügt, und die Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt· Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft
und der Rückstand zu einer Mischung von Eis und Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat
neutralisiert, die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und das zurückbleibende Öl
wurde mit 15 ml ln-Natriumhydroxid und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 25° stehengelassen,
worauf sie mit Diäthyläther gewaschen und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde
aus Toluol umkristallisiert, wobei man 7,6 g (59,6 %) der Titelverbindung
vom F = 188 bis 190° erhielt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man ein analytisches
Material vom F = 187 bis 189°.
Analyse: C 15H 13N3°2
Berechnet: 6 7,40 4,90 15,72 %
Gefunden: 67,00 4,96 15,50 %
phenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
Die Titelverbindung (82,5 %) vom F = 192 bis 194°, umkristallisiert
aus 2-Propanol, wurde aus l,6-Dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
in gleicher Weise wie vorstehend unter 56 beschrieben hergestellt.
Analyse: C^cH.5N3O3
Berechnet: C 63,15 H 5,30 N 14,73 %
Gefunden: 62,87 5,28 14,74 %
Gefunden: 62,87 5,28 14,74 %
709834/1007
M/18051 -?e-- 270560S
Methode B (über Acrylat-Zv/ischenprodukte
der Formel VI)
Herstellung 59; 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(
2-isopropoxyphenyl
)-
pyrimidin-5-carbonitril
Eine Lösung von 0,60 g (1,99 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)-acrylat
(hergestellt wie unter 60 beschrieben) in 15 ml Dimethylsulfoxid wurde mittels eines auf 1OO° gehaltenen
Ölbades 18 Stunden lang erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen und filtriert und ergab
0,40 g (78,7 %) der Titelverbindung vom F = 182 bis 184°.
Wiederholte man die vorstehende Arbeitsweise, wobei jedoch das Dimethsulfoxid durch Toluol ersetzt wurde, so erhielt man
die rohe Titelverbindung in einer Ausbeute von 81,7 %.
Wiederholte man die vorstehende Arbeitsweise mit N,N-Dimethylformamid anstelle des Dimethylsulfoxids, wo erhielt man die
Titelverbindung vom F = 184 bis 188° in 74%-iger Ausbeute.
Die Acrylat-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI können
wie folgt hergestellt werden:
acrylat
0,95 g (5,61 mMol) Athyläthoxymethylencyanoacetat wurden in
eine eisgekühlte Lösung von 1,0 g (5,61 mMol) 2-Isopropoxybenzamidin in 7,1 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde
1,5 Stunden bei 5 gerührt und filtriert, wobei man 1,2 g (71 %) der Titelverbindung vom F = 118 bis 122° erhielt;
analytische Probe: F » 123 bis 124° (Zers.).
Λΐΐαΐ _y ο w * <i CL Λ QI^
Berechnet: C 63,77 H 6,36 N 13,95 % Gefunden: 63,57 6,25 14,02 %
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m/18051 - r* - 270560S
SO
In gleicher Weise, jedoch durch Ersatz des Ν,Ν-Dimethylforraamids
durch Äthanol, erhielt man Äthyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)-acrylat
vom F = 118 bis 120° in 76,2%-iger Ausbeute.
2-(2-Äthoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidine(3H)-on
Eine Mischung von 2,17 g (9.0 mMol) l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
0,645 g (9,9 mMol) Natriumazid und 0,53 g (9,9 mMol) Ammoniumchlorid in 18 ml
trockenem N,N-Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei 125°
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und die
resultierende Aufschlämmung wurde mit ln-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, worauf die Mischung filtriert wurde. Der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und aus Eisessig umkristallisiert, wobei man 1,28 g (50 %)
der Tit el verbindung erhielt; analytische Probe: F « 289 bis
290° (Zers.).
Analyse; C 13H 12 N6°2
Berechnet: C 54,92 H 4,26 N 29,57 % Gefunden: 55,09 4,32 29,29 %
Beispiel 2
2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitrils
eine äquimolare Menge an l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F « 247 bis 248°.
Analyse: ci4Hi4N6°2
Berechnet: N 28,17 %
Gefunden: 28,27 %
Berechnet: N 28,17 %
Gefunden: 28,27 %
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2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitrils
eine äquimolare Menge an l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
verwendet wurde, und man erhielt die Titelverbindung vom F = 275 bis 276° (Zers·)·
Analyse: C 14H 14 N6°2
Berechnet: C 56,37 H 4,73 N 28,17 %
Gefunden: 56,22 4,75 28,13 %
Beispiel 4
2-(2-n-Butoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)~pyrimidin-4(3H^-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitrils
eine äquimolare Menge an l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
verwendet wurde und man die TitelVerbindung vom F » 244 bis 247° (Zers.) erhielt.
Analyse: C^cH^NgO-
Berechnet: C 57,68 H 5,16 N 26,91 %
Gefunden: 57,41 5,13 27,09 %
Gefunden: 57,41 5,13 27,09 %
(ί )-2-(2-sek.-Butoxvphenvl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pvrimidin-4(3H)-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch
anstelle des l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitrils
eine äquimolare Menge an (±)-l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-seke-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F = 240 bis 242° (Zers.).
Es sei erwähnt, daß die Verbindung dieses Beispiels ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält und so als Racemat vorkota-
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m/18051 - w- 27Q56Q9
men kann, d.h. als gleichwertige Mischung der optischen (+)- und (-)-Isomeren,oder bei Wiederauflösung nach an sich bekannten
Methoden als einzelne (+)- bzw. (-)-Isomere.
Analyse:
c-i$li<ißliß02
Berechnet: C 5 7,68 H 5,16 N 26,91 % Gefunden: 5 7,49 5,09 26,66 %
Beispiel 6
2-(2-Methoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyritnidin-4(3H)-on
283 mg (4,35 mMol) Natriumazid wurden zu einer Lösung von
193 mg (1,45 mMol) Aluminiumchlorid in 8 ml Tetrahydrofuran gefügt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt,
worauf 300 mg (1,32 mMol} l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
zugesetzt wurden und die Mischung 24 Stunden unter Rückfluß gerührt wurde. Die gekühlte Mischung
wurde mit 15 ml Wasser verdünnt mit 6n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Die Mischung wurde filtriert, der gewonnene Feststoff wurde aus Eisessig umkristallisiert, und man erhielt
130 mg (36,4 %) der Titelverbindung vom F = 282 bis 283° (Zers.)
Analyse: C^-H-^N^-O»
Berechnet: C 53,33 H 3,73 N 31,10 % Gefunden: 53,20 3,74 31,50%
2-(2-Isobutoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pvrimidin-4(3H)-on
Eine Mischung von 3,78 g (0,014 Mol) l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
1,0 g (0,0154 Mol) Natriumazid und 0,824 g (0,0154 Mol) Ammoniumchlorid in Ν,Ν-Dinethylformamid wurde 19 Stunden unter Rühren auf 125°
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser versetzt.
Die Mischung wurde mit 6n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren
angesäuert und filtriert, und der gewonnene Feststoff wurde
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M/18051 - »e~- 270560S
aus Eisessig umkristallisiert, wobei man 2,4 g (55 %) der
Titelverbindung vom F = 230 bis 231° erhielt.
Analyse: C 15H 16N6°2
Berechnet: C 57,68 H 5,16 N 26,91 % Gefunden: 57,52 5,27 26,72 %
2-(2-Allvloxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolvl)-pyrimidin-4(3H)-on
1,71 g (0,0128 Mol) Aluminiumchlorid und anschließend 2,5 g (0,0384 Mol) Natriumazid wurden vorsichtig zu 1OO ml eisgekühltem,
gerührtem Tetrahydrofuran gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 0,5 Stunden erwärmt, mit 3,23 g (0,0128 Mol)
1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
versetzt uhd 18 weitere Stunden unter Rückfluß erwärmt· Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und
anschließend mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die'Ausfällung
wurde gewonnen und aus 95%-igem Äthanol umkristallisiert,
wobei man 1,4 g (37 %) der Titelverbindung vom F « 221
bis 225° erhielt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Essigsäure
erhielt man eine analytische Probe vom F = 230,5 bis
232° (Zers.).
Analyse; ci4H 12N6°2
Berechnet: C 56,75 H 4,08 N 28,37 % Gefunden: 56,71 4,24 28,40 %
2-(2-Cyclopropylmethoxyphenvl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Eine gerührte Mischung von 4,5 g (0,0168 Mol) l,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
1,2 g (0,0184 Mol) Natriumazid und 0,99 g (0,0185 Mol) Ammoniumchlorid in 45 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mittels eines
auf 125° gehaltenen Ölbades 20 Stunden erwärmt. Die Mischung
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μ/18051 -β*-- 2705608
wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt, v/orauf die Mischung mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure
angesäuert wurde. Die ausgefällte Titelverbindung (4,7 g, 90 %)
vom F = 237 bis 243 (Zers.) wurde aus Essigsäure und anschließend aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man ein analytisches
Material vom P = 252 bis 254° (Zers.) erhielt.
Analyse: c 15H 14NgO2
Berechnet: C 58,05 H 4,55 N 27,09 % Gefunden: 58,16 4,66 27,04 %
2-(5-Methoxy-2-n-propoxvphenvl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-
4(3H)-on
In gleicher Weise wie für die Herstellung von 2-(2-Cyclopropylmethoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
in Beispiel 9 beschrieben wurde die Titelverbindung aus 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man analytisches Material (65 %) vom F »
257 bis 260° erhielt.
Analyse: C15H16NgO3
Berechnet: C 54,87 H 4,91 N 25,60 % Gefunden: 54,92 4,90 25,69 %
2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
(über das Acrylat-Zwischenprodukt)
Zu einer Lösung von 0,60 g (1,99 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)-acrylat
in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,159 g (2,44 mMol) Natriumazid und 0,131 g (2,44 mMol) Ammoniumchlorid
gefügt. Die Mischung wurde 21 Stunden auf 127° erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen
und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 ange-
709834/1007
sr
säuert. Die Mischung wurde filtriert und der gewonnene Feststoff aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,06 g
(10 %) der Titelverbindung vom F = 274 bis 277° erhielt.
2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin—4(3H)-on
(Beispiel für eine einstufige Verfahrensweise)
Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 1,00 g (5,61 mMol)
2—n-Propoxybenzamidin in 4 ml trockenem N,N—Dimethylformamid fügte man 0,94 g (5,61 mMol) Äthyläthoxymethylencyanoacetat· 20 Minuten später wurden 0,447 g (6,88 mMol) Natriumazid und 0,368 g (6,88 mMol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung mittels eines auf 127° gehaltenen Ölbades während 30 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gewonnene Feststoff (0,93 g) vom F =
245 bis 248° (Zers.) wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,69 g (41 %) der Titelverbindung vom F =
256 bis 257° (Zers.) erhielt.
2—n-Propoxybenzamidin in 4 ml trockenem N,N—Dimethylformamid fügte man 0,94 g (5,61 mMol) Äthyläthoxymethylencyanoacetat· 20 Minuten später wurden 0,447 g (6,88 mMol) Natriumazid und 0,368 g (6,88 mMol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung mittels eines auf 127° gehaltenen Ölbades während 30 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gewonnene Feststoff (0,93 g) vom F =
245 bis 248° (Zers.) wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,69 g (41 %) der Titelverbindung vom F =
256 bis 257° (Zers.) erhielt.
2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
(einstufige Verfahr ens v/ei se)
Durch Ersatz des 2-n-Propoxybenzamidins in Beispiel 12 durch 2-Isopropoxybenzamidin erhielt man die Titelverbindung in
gleicher Weise; umkristallisiertes Produkt (38 %): F = 282 bis 283° (Zers.).
gleicher Weise; umkristallisiertes Produkt (38 %): F = 282 bis 283° (Zers.).
2-(5-Nitro-2-n-propoxvphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
1,03g(3,46 mMol) 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
wurden während 20 Minuten zu einer auf 5° gekühlten Mischung von 1,7 ml (26,9 mMol) 70%-iger Salpeter-
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m/18051 - μ-- 27QS6Q9
säure und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure gefügt. Die Mischung
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und in 200 ml Eis-Wasser gegossen. Die Ausfällung wurde aus 2-Methoxyäthanol
umkristallisiert, v/obei man 0,73 g (61,3 %) der Titelverbindung vom F = 251 bis 252° (Zers.) erhielt.
Analyse: C-14H 13N7O4
Berechnet: C 48,98 H 3,82 N 28,56 % Gefunden: 48,76 3,71 28,47 %
2-(5-Amino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Eine Mischung von 5,0 g 2-(5-Nitro-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
und 4,0 g Palladium auf Kohle (10 %) in 900 ml 2-Methoxyäthanol wrde in einer Wasserstoffatmosphäre
bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm 19 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur
Trockne verdampft, wobei man 3,6 g (79 %) der Titelverbindung vom F = 250 bis 253° (Zers.) erhielt. Durch Umkristallisieren
aus 2-Methoxyäthanol erhielt man ein analytisches Material vom F = 261 bis 262°.
Analyse: C 14H-15N7O2
Berechnet: C 53,66 H 4,83 %
Gefunden: 53,92 5,04 %
Gefunden: 53,92 5,04 %
Beispiel 16
2-(5-Dimethylamino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl )-pyrimidin-4(3H)-on
Zu einer Suspension von 0,50 g (1,6 mMol) 2-(5-Amino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
in 40 ml Acetonitril wurden 1,32 ml (16,0 mMol) 37%-iger Formaldehyd
in Wasser gefügt. 0,302 g (4,8 mMol) Natriumcyanoborhydrid wurden zugesetzt, und schließlich wurden 1,67 ml Eisessig zu-
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M/18051
- sw,-
gefügt· Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt
und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Die Ausfällung wurde
aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 0,19 g (35 %) der
Titelverbindung vom F = 258 bis 259°.
| Analyse: C^I | *19 | N7°2 | H 5 | ,61 | N 28, | 73 | % |
| Berechnet: C | 56 | ,29 | 5 | ,42 | 28, | 63 | % |
| Gefunden: | 55 | ,92 | |||||
| Beispiel 17 | |||||||
Nach der allgemeinen.Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 16 können
folgende Verbindungen unter Anwendung der entsprechenden Nitril-Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Nitrile
sind entweder in den vorstehenden Herstellungsweisen 52 bis beschrieben oder werden nach den hier beschriebenen allgemeinen
Methoden hergestellt.
709834/1007
M/18051 R1 2-Cl
3-OCH3
3-CF3
4-OCH3
4-Cl
4-CF3
2-F
2-OH 2-CH.
2-C2H5 2-C3H7
2-CH=CH2
2-Cyclopropyloxy
2-OCH2OCH3
2-OCH2CH2OCH3
2-CF3 2-OCF3 2-OCH2CF3
2-SCH3 2-SC2H5
9 0
| - BS - R2 H |
ΐ |
| H | H |
| ft" | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H . |
| H | Ho |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
|
H
H |
H
H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
|
H
709834/1007 |
27056Q9.
M/18051
2-NH2 - «6* τ Η Η
2-NHCH3 . H H
2-NHC2H5 H H
2-N(CH3)2 H H
2-COOH H H
2-CO2CH3 H H
2r*r\ f* XJ
'
.
XJ
Xt
2-OCH2CO2H H H
2-0CH2CO2CH3 H H
2-0-C-NHCH3 H H
Ο . ■ '
2-CCH3 . H H
2-C-C2H5 H H
2-NH-C-CH3 HH
Il
2-NH-C-C6H5 H H
0
2-0-C-CH3 '
HH
Il
2Γ\ Γ* PU Γ* XJ
U U
2-0-C-C6H5 . H H
2-OCH2CH2OH
2-0CH0-CH-CH0OH 2 , 2
OH
2-OCH0-CH-CH0OCH0
2 1 2 3
OH
2-0CH2CH2CH2OH
709834/1007
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
|
M/18051
2-OCH3 |
I | 270S609 4-0CH3 - &r - |
H |
| 3-CH3 | 4-CH3 | H | |
| 2-Cl | 5-Cl | H | |
| 2-F | 5-F | H | |
| 3-OCH3 | 4-OCH3 | H | |
| 2-0-11-C3H7 | 5-Cl | H | |
| 5-F | H | ||
| 5-CH3 | H | ||
|
5-C2H5
5-CH2CH=CH2 |
H H |
||
| 5-CH=: CH2 | H | ||
| 5-OC2H5 | H | ||
| 5-OTi-C3H7 | H | ||
| 5-OCH(CH3)2 | H | ||
| 5-OCH2CH = CH2 | H | ||
| 5-OCH2CH2OCH3 | H | ||
| 5-CF3 | H | ||
| 5-OCF3 | H | ||
| 5-OCH2CF3 | H | ||
| 5-OH | H | ||
| 5-SCH3 | H | ||
| \ |
5-NHCH3
5-N 0 |
H H |
|
5-N
5-
709834/1007
; 270b609
M/18051
H5 H
5-COOH - H
5-CO2CH3 H
5-CO2C2H5 H
5-OCH2CO2H H
5-OCH2CO2CH3 H
0
5-0-C-NHCH3 H
0
5-C-CH3 H
0
Il
5-C-C2H5 H
5-NH-C-CH3 H
Il
5-NH-C-C^H8. H
ο j
O
Il 5-0-C-CH3 H
Il 5-0-C-CH3 H
0 .
Il
5-0-C-CH2C6H5 H
5-0-C-C1-H- H
5-0CH2CH2OH H
.5-0CH2-CH-CH2OH H
OH
sj/ 5-OCH2-CH-CH2OCH3 H
OH
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270S609
M/18051 2-0-CH(CH-
- 99--
2-OC2H5 2-OC2H5
2-OC2H5 2-OC2H5
2-0-n-C4Hg 2-0-n-C4H9
2_O-n-C4H9 3-0CH0
| 5-OCH3 | H |
| 5-OC2H5 | H |
| 5-O-n-C3H7 | H |
| 5-OCH(CH3J2 | H |
| 5-OCH2CH=CH2 | H |
| 5-CF3 | H |
| 5-OCH3 | H |
| 5-OC2H5 | H |
| 5_O-n-C3H7 | H |
| 5-OCH(CH3)2 | H |
| 5-OC2H5 | H |
| 5_O-n-C3H7 | H |
| 5-OCH(CH3J2 | H |
| 4-0CH~ | 5-OCH |
2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on t
Natriumsalz
Eine Aufschlämmung von 298 mg (1 mMol) 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
in 10 ml Wasser wurde mit 1 ml ln-Natriumhydroxid versetzt. Die resultierende Lösung
wurde filtriert, das Volumen des Filtrats wurde verringert, und das FiItrat wurde mit Aceton versetzt. Die Aufschlämmung
wurde 20 Minuten gerührt; das Natriumsalz wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen, getrocknet und 1 Woche
an der Luft stehengelassen.
Analyse: C14H13M
Berechnet: C 47,19 H 4,81 N 23,59 Gefunden: 47,37 4,55 24,54
10,11 % 11,70 %
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M/18051 -
Durch Ersatz des 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-ons
bei der vorstehenden Arbeitsweise durch eine äquimolare Gev/ichtsmenge der anderen 5-(5-lH-Teträzolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Verbindungen,
hergestellt in den Beispielen 1, 3 bis 11 und 13 bis 17, erhält man die entsprechenden
Natriumsalze für jede der erwähnten Verbindungen.
Durch Ersatz des Natriumhydroxids bei der vorstehenden Arbeitsweise
durch andere Basen, z.B. KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 oder
NH.OH, erhält man die entsprechenden Basen-Additionssalze.
Die 5-(5-lH-Tetrazolyl)-pyrimidin—4(3H)-on-Verbindungen der
Beispiele 1 bis 17 können in ihre Säureadditionssalze durch Zusatz eines stöchiometrisehen Äquivalents einer geeigneten
Säure, z.B. HCl, HBr, HI, CH3COOH oder H3PO4, zu einer methanolischen
Lösung der gewünschten Pyrimidin-4(3H)-on-Verbindung
umgewandelt werden.
Äthanolamin-monohydratsalz von 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolvl)-pvrimidin-4(3H)-on
141,6 g (2,32 Mol) frisch destilliertes Äthanolamin wurden zu einer gerührten Suspension von 671,4 g (2,25 Mol) mikropulverisiertem
2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4-(3H)-on
in 7 1 destilliertem Wasser gefügt. Es wurde weiter bei 40° gerührt, um eine fast gänzliche Auflösung zu bewirken. Di<
Mischung wurde filtriert und das Filtrat lyophilisiert, wobei man 831,-erhielt.
40° gerührt, um eine fast gänzliche Auflösung zu bewirken. Die
>b man 831,4 g (98 %) der Titelverbindung vom F » 145 bis 148°
Analyse; C14H14NgO2-C2H7NO-H2O
Berechnet: C 50,92 H 6,14 N 25,98 H3O 4,77 %
Gefunden: 50,71 6,09 26,18 5,64 %
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Äthylendiamin-dihydratsalz von 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-IH-tetrazoIyI)-pyrimidin-4(3H)-on
0,625 g (0,0104 Mol) Äthylendiamin wurden zu einer gerührten Suspension von 2,98 g (0,010 Mol) 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
in 30 ml Wasser gefügt. Durch gelindes Erwärmen erzielte man eine völlige Auflösung.
Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man in quantitativer
Ausbeute die Titelverbindung vom F = 177 bis 180° erhielt, die man während eines Monats mit der atmosphärischen Feuchtigkeit
im Gleichgewicht hielt.
Analyse; C14H14N6O2-C2HgN2^H2O
Berechnet: C 48,72 H 6,64 N 28,41 H3O 9,13 %
Gefunden: 48,98 6,21 29,25 8,75 %
Nach der allgemeinen Atbeitsweise von Beispiel 19, jedoch unter
Ersatz des Äthanolamins durch Diäthanolatnin, Triäthanolamin
und tris-(.-iydroxytnethyl )-aminomethan, wurden die folgenden
wasserlöslichen Salze von 2-(2-n-Propoxyohenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
hergestellt:
Diäthanolaminsalz, c 14H 14N6O 2 #C4HiiNO2» F " 138 bis 143°
Triäthanolamxnsalz, C14H14NgO2*C6Hl5NO3>
F = 146 bis l99°
tris-(Hydroxymethyl)-
aminomethansalz Ci4Hi4N6O2°C4HllNO3» F a l8° bis 195
Durch Ersatz des 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-lH-tetrazolyl )-pyrimidin-4(3H)-ons
bei den Arbeitsweisen der Beispiele 19 bis 21 durch eine äquimolare Gewichtsmenge der anderen
5-(5-lH-Tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Verbindungen, hergestellt
in den Beispielen 1, 3 bis 11 und 13 bis 17, erhält man die entsprechenden Salze jeder der aufgeführten Verbindungen.
7 -
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Claims (13)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
12 3
worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl,
niedrig-Alkoxy, -O-niedrig-Alkenyl,
-0-(CHp)-CH (CH2) , worin m = O oder eine ganze Zahl von
1 bis 6 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 7, -OCH2(CH2)xO(CH2) CH3, worin x=0 oder eine ganze Zahl
von 1 bis 6 und y = O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
CF3, -OCF3, -OCH2CF3, Hydroxy, niedrig-Alkylthio, Amino,
Nitro, -N (CH2)r, worin r - 4 oder 5, -N 0, niedrig-Alkyl-
amino, Di-niedrig-alkylamino, Carboxyl, -COp-niedrig-Alkyl,
-0(CH2) CO2R , worin u = eine ganze Zahl von 1 bis 6 und
Ra = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, Acyl, Acylamino,
Acyloxy, -O-C-NHR , worin R » niedrig-Alkyl, -O(CH2)kOH,
worin k = eine ganze Zahl von 2 bis 6, -OCH2-CH-CH2OH,
OH
-OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5 bedeuten,
OH
und die pharmazeutisch brauchbaren Salze
12 3
davon, wobei nicht alle Substituenten R , R und R gleich
sein können, ausgenommen der Fall, wo sie niedrig-Alkoxy bedeuten.
709834/1007
OWGiNAL INSPECTED
«/leosi -y. 270b609
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
1
worin R = niedrig-Alkyoxy, -O-niedrig-Alkenyl oder
worin R = niedrig-Alkyoxy, -O-niedrig-Alkenyl oder
-O-(CH„) -CH (CH_) , v/orin m = 0 oder eine ganze Zahl von
2 m >^ / 2 n7
1 bis 6 und η = eine ganze Zahl von 2 bis 7, und R = Wasserstoff,
niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder Di-niedrigalkylamino, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon,
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R = Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy,
2 Allyloxy oder Cyclopropylmethoxy und R = Wasserstoff,
Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Amino, Nitro oder Dimethylamino, oder
ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, worin R =
n-Propoxy und R = Wasserstoff, oder ein pharmazeutisch
brauchbares Salz davon.
5. Das Natriumsalz der Verbindung des Anspruchs 4.
6. Das Äthanolaminsalz der Verbindung von Anspruch 4,
7. Das Äthylendiaminsalz der Verbindung von Anspruch 4,
709834/1007
M/18051 - 94~- 2706609
8. Verfahren ζ ir Herstellung der Verbindungen gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes
Benzamidin der Formel
Z'
(VII)
12 3
worin R , R und R wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, und Athylathoxymethylencyanoacetat in einem
inerten organischen Lösungsmittel mit einer äquimolaren Menge an Natriumazid und Ammoniumchlorid umsetzt und gegebenenfalls
die so erhaltene Verbindung in ein entsprechendes pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittel aus der Gruppe von Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, DirnethylsuIfoxid und Hexamethylphosphoramid
wählt.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 10O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems
durchführt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine der Verbindungen
gemäß Anspruch 1 bis 7 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, enthaltend eine Mediatorinhibierend
wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem Träger.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 11 oder 12 in zur oralen Verabreichung
geeigneter Form·
709834/1007
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1977
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