JP2019535789A - Ｒｎａスプライシングを調節する方法 - Google Patents

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Abstract

一態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に提供される化合物によって認識されることができるイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)である。別の態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含有する、方法であり、ここで、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用する。より具体的に、本明細書に記載されるのは、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含む、方法であり、ここで、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用することを含む。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物、及びタンパク質産生を調節するためのこれらの人工遺伝子構築物の使用である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMSを含むように内在性遺伝子を改変する方法、及びそのような改変された内在性遺伝子から産生されるタンパク質を調節するための本明細書に記載される化合物の使用である。【選択図】図１

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、引用により本明細書中に完全に組み込まれる、2016年11月28日に出願された仮出願第62/426,619号の恩典を主張する。
(電子的に提出された配列表の参照)
本出願は、2017年11月18日に作成された、1,112キロバイトのサイズを有する「10589-275-228_Sequence_Listing.txt」と題するテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表を引用により組み込む。
(序論)
一態様において、本明細書に記載されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、U1 snRNP及び/又はプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素によって、5'スプライス部位と認識されることができるイントロンに存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)(すなわち、「イントロン内REMS」又はiREMS)であり、ここで、遺伝子発現は、転写されたRNA中のイントロン内エキソン(iエキソン)の選択的スプライシングを誘導することにより調節される。別の態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMS、分岐点、及び3'スプライス部位を含有する、方法であり、該方法は、本明細書に記載される低分子化合物を利用して、iエキソンの選択的スプライシングを誘導する。より具体的に、本明細書に記載されるのは、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量をiエキソンの選択的スプライシングによって調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む、方法であり、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用して、iエキソン選択的スプライシングを誘導する。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS(内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む)を含む人工遺伝子構築物、及びタンパク質産生を低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下でiエキソン選択的スプライシングを介して調節するためのこれらの人工遺伝子構築物の使用である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含むように遺伝子を改変する方法、並びにiエキソンの選択的スプライシングを誘導し、その後、そのような改変された内在性又は非内在性の遺伝子転写物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節するための本明細書に記載される低分子化合物の使用である。
(背景)
異常な遺伝子産物の発現と関連する疾患(例えば、異常なRNA転写物又はタンパク質の産生が疾患を引き起こす場合)は、異常なタンパク質発現に影響を及ぼすことに重点を置いて治療されることが多い。しかしながら、異常なタンパク質が発現される前に低分子を用いて異常なRNAの産生の原因であるスプライシングプロセスの構成要素を標的化することにより、疾患又は障害の根本原因に影響を及ぼし、それにより、より効率的に、異常な遺伝子産物の発現によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は改善することができる。したがって、特定の遺伝子によってコードされる異常なRNA転写物の発現を低分子を用いて調節して、異常なRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連する疾患を予防又は治療する方法が必要とされている。
(概要)
一態様において、本明細書に提供されるのは、それによりスプライシング反応のエレメントが本明細書にさらに記載されるように影響される低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、U1 snRNP及び/又はプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素によって認識されることができる、イントロンに存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名「REMS」)(すなわち、「イントロン内REMS」)である。具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列GAgurngn(配列番号2)をRNAレベルで含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列GAguragu(配列番号3866)をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンである。具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列NNGAgurngn(配列番号1)をRNAレベルで含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列NNGAguragu(配列番号3862)をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供されるそのような具体的な実施態様のうちの1つ又は複数において、Nはアデニン又はグアニンである。
別の態様において、イントロン内REMS配列に加えて、RNA転写物は、上流の分岐点及び機能的な上流のiエキソンの3'スプライス部位を含む。限定されないが、iエキソンを含むある実施態様において、エキソンの5'スプライス部位、分岐点、及びイントロン内REMSから上流の機能的なiエキソンの3'スプライス部位は、下流の分岐点及び下流のエキソンの3'スプライス部位にさらに連結される(例えば、図1Aを参照)。限定されないが、延長されたエキソンを含む他の実施態様において、エキソンの分岐点及び機能的な3'スプライス部位は、イントロン内REMS配列から下流にある(例えば、図1B及び1Cを参照)。特定の実施態様において、RNA配列は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンは該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンは該イントロンの下流にあり、かつここで、該イントロンは、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位(別名、iエキソンの3'スプライス部位)、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含む。本明細書に記載される化合物の存在下で、iREMS配列は5'スプライス部位として機能し、該iREMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチド及び第一の3'スプライス部位の下流のイントロンヌクレオチドを保持させ、イントロン内エキソンとしてスプライシングさせて、非野生型mRNAを提供する。言い換えると、iREMSと第一の3'スプライス部位の間のヌクレオチドは保持され、イントロン内エキソンを形成し、それにより、非野生型mRNA配列の発現がもたらされる。本明細書に記載される化合物の存在下で、iREMS配列は5'スプライス部位として機能し、該iREMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチドと3'のiエキソンスプライス部位の間のイントロンヌクレオチドを保持させ、イントロン内エキソンとしてスプライシングさせて、非野生型mRNAを提供する。他の態様において、本明細書に記載される化合物及び下流の分岐点の存在下で、イントロン内REMSは、下流のエキソンの3'スプライス部位とともにスプライシングを受ける。この態様において、エキソンとREMS配列の間に介在する上流の分岐点及びiエキソンの3'スプライス部位が存在しないように、イントロン内REMSはエキソンの下流に位置する。本明細書に記載される化合物の存在下で、エキソンの5'スプライス部位は、下流の3'スプライス部位とともにスプライシングを受けない。むしろ、本明細書に記載される化合物の存在下で、5'スプライス部位として機能して、iREMS配列は、下流の3'スプライス部位とともにスプライシングを受ける。他の実施態様において、本明細書に記載される化合物の存在下で、上流のエキソンの5'スプライス部位、上流の分岐点、及びイントロン内REMSから上流の機能的なiエキソンの3'スプライス部位は、スプライシングを受ける。ある実施態様において、iエキソンスプライス接合部を形成するのに必要な1以上の配列エレメントは、内在性又は非内在性に存在し得る。例えば、以下の配列エレメントのうちの1つもしくは複数は、イントロンに天然に存在し得るか、又はイントロンは、5'から3'の順に、以下の配列のうちの1つもしくは複数を含むように改変され得る:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位。ある実施態様において、スプライシングに必要な1以上のsnRNP及びトランス因子エレメントは、様々なスプライス誘導配列組合せでの本明細書に記載される化合物の存在の結果として、内在性レベルを超えて存在し得る。任意の理論又は機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、iREMS配列とともに、弱く又は不完全に規定されたエキソン(すなわち、新生iエキソン)の周囲でのスプライシング構成要素のスプライソソームの会合を開始する。スプライシングモディファイヤー化合物は、機能的なU1 snRNP-REMS相互作用を可能にする可能性が最も高く、少なくとも、U1、U2、U4、U5、及びU6を含む、スプライシングに必要な1以上のsnRNP及びトランス因子エレメントの親和性を増大させることが示されており、それにより、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGA(配列番号3863)の間の相互作用が増強される。実際、本発明者らは、U1 snRNPとiREMSと本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の間の相互作用が、プレ-mRNAスプライシング装置とiREMS配列との結合親和性を増大させ、iREMS配列とのU1結合を安定化し、iREMSから上流の3'スプライス部位及び分岐点を活性化し、U2 snRNP及び他のトランス作用型スプライシング因子、例えば、U2AF(U2AF65及びU2AF35)並びにSF3A(SF3A1、SF3A2、及びSF3A3)を上流の分岐点及び3'スプライス部位に動員することにより、新生エキソンを規定する役割を果たすことを発見した。分岐点及び3'スプライス部位は、該化合物の非存在下では、完全に占められていることも占められていないこともあるが、該化合物が機能的U1 snRNP-REMS複合体の形成を可能にした後は占められるようになることが示されている。本発明者らは、これらの重要なスプライシング装置エレメントの相互作用について詳述し、低分子スプライシングモディファイヤー化合物、例えば、もちろん限定されないが、本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMS配列がU1 snRNP結合部位として機能するように、イントロン内スプライソソーム会合の機構をiREMSとそのような化合物との相互作用によって媒介し、成熟したRNA転写物中でスプライシングされたイントロンヌクレオチドをイントロン内エキソンとして生じさせることができることを示している。
図1Aで、イントロン内REMSは、RNA転写物(すなわち、前駆体mRNA)において、イントロン1中、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)、第一の分岐点(BP)配列、及び第一の3'スプライス部位配列から下流、かつ第二の分岐点配列及びエキソン2の第二の3'スプライス部位配列から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMSは5'スプライス部位として機能し、それにより、エキソン1の5'スプライス部位と第一の3'スプライス部位の間のヌクレオチドが除去されて、エキソン1と新生イントロン内エキソンの間のスプライス接合部を形成し、イントロン内REMSと第二の3'スプライス部位配列の間のヌクレオチドが除去されて、iエキソン1aとエキソン2と間のスプライス接合部を形成し、エキソン2と第一の3'スプライス部位からイントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分が接合されるのを可能にし、それにより、イントロン由来のiエキソン1aを導入し、非野生型mRNAを生成させる。図1Aのある実施態様において、スプライス接合部を形成するのに必要な1以上のエレメントは内在性に存在していても、導入されてもよく、ここで、該1以上のエレメントは、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位からなる群から選択される。ここではイントロン1について説明されているが、この概念は、プレ-mRNA転写物中の任意の他のイントロンに一般に当てはまる。
図1Bで、イントロン内REMSは、RNA転写物のイントロン中、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン1の分岐点配列及びエキソン2の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン2の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、エキソン1の5'スプライス部位とイントロン内REMSの間のヌクレオチドは保持され、イントロン内REMSとイントロン1の3'スプライス部位配列(イントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチドを除く)の間のヌクレオチドは除去され、エキソン1とエキソン1の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とエキソン2ヌクレオチドとが接合されるのを可能にする。本明細書に記載される本発明の範囲は、このエキソン1の配置で説明されているに過ぎないが、イントロン配列中の任意の他の新生iエキソンに一般に当てはまる。iエキソンのスプライシングを誘導するのに必要なエレメントは、スプライシング装置によって「エキソン」と認識することができる任意の配置で存在し得る。したがって、スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、スプライソソームは、該エレメントを、境界間の介在イントロンヌクレオチドの除去のためのエキソン境界として認識する。この場合の配置は、同じプレ-mRNA転写物の少なくとも1つの上流のエキソンと1つの下流のエキソンの間でスプライシングされるiエキソンを生じさせる。
図1Cで、イントロン内REMSは、RNA転写物において、イントロン2中、エキソン2の5'スプライス部位(すなわち、エキソン2の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン2の分岐点配列及びエキソン3の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン3の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMSとエキソン3の3'スプライス部位配列の間のヌクレオチドは除去され、エキソン3とエキソン2の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とが接合されるのを可能にする。この例において、エキソン1とエキソン2の間の内在性スプライシング反応は、本明細書に記載される化合物の存在によって影響されず、イントロン1の完全な除去が起こる。ここでは、エキソン2について説明されているが、この概念は、任意の他の内部の新生イントロン内エキソン、すなわち、少なくとも1つの上流のエキソンと同じプレ-mRNA転写物の1つの下流のエキソンの間に位置するエキソンに一般に当てはまる。
本明細書で使用される場合、「エキソンの5'スプライス部位(exon 5' splice site)」、「エキソンの5'スプライス部位(5' splice site of an exon)」などは、エキソンの3'末端の5'スプライス部位を指し、一方、「エキソンの3'スプライス部位(exon 3' splice site)」、「エキソンの3'スプライス部位(3' splice site of an exon)」などは、エキソンの5'末端の3'スプライス部位を指す。
本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、iエキソンの形成において保持されるiREMSヌクレオチドは、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される。iエキソンの形成は、オープンリーディングフレーム内のフレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部欠失の包含のために、非機能的なオープンリーディングフレームを有するRNA転写物を生じさせる可能性がある。他の実施態様において、iエキソンの包含は、機能的なオープンリーディングフレームを有する成熟mRNAを生じさせ、機能的である可能性も機能的でない可能性もある新規のタンパク質を産生する可能性がある。オープンリーディングフレーム内のフレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部欠失の包含のために非機能的なオープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、ナンセンス媒介性分解の基質であることができ、そのため、存在量が少ない。また、どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシング改変型RNA転写物も、改変された安定性、改変された細胞内輸送、改変された3'末端形成効率、及び改変された翻訳効率を有し得る。
したがって、一態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、例えば、遺伝子療法又はレポーターアッセイとの関連において使用され得る内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS又はさらなるイントロン内REMSを含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の遺伝子の産物として発現される1以上のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)又はそのタンパク質の量を調節する方法であって、該1以上の遺伝子によって転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を、式(I)の化合物又はその形態
Figure 2019535789
 (ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7は、本明細書に定義されている通りである)と接触させることを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを含有する細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが表1の遺伝子である、方法である。ある実施態様において、該前駆体RNAは、表7の遺伝子である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが表1の遺伝子である、方法である。いくつかの実施態様において、イントロン内REMSは、配列NNGAguragu(配列番号3862)をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。ある実施態様において、イントロン内REMSは、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。いくつかの実施態様において、イントロン内REMSは、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される配列をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、Nはアデニン又はグアニンである。
具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、RNAレベルで、以下の表に提示されている配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む。
表13。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表16又は表2〜7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、細胞を、式(I)の化合物又はその形態と、細胞培養物中で接触させる。他の実施態様において、細胞を、式(I)の化合物又はその形態と、対象(例えば、非ヒト動物対象又はヒト対象)中で接触させる。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又はその非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又はその非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、及びiREMSを含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
具体的な実施態様において、該RNA転写物は、本開示の表に記載されている遺伝子のRNA転写物である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンのDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
具体的な実施態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、下の表7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少している。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現のレベルの変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、下の表7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少している。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンのDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
具体的な実施態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、人工遺伝子構築物である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、3'スプライス部位及び分岐点及びイントロン内REMSを含むイントロンをコードする非内在性ヌクレオチド配列を導入するように修飾されている内在性DNAを含む人工遺伝子構築物である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の上流にあり得る、本明細書に記載される化合物の存在下で5'スプライス部位として機能する、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が、非内在性分岐点及び非内在性3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を内在性イントロン内REMSからさらに上流に導入するように修飾されている、人工遺伝子構築物である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の下流にあり得る、イントロン内REMSの5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列が非内在性分岐点及び非内在性3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を内在性イントロン内REMSからさらに下流に導入するように修飾されている、人工遺伝子構築物である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の5'スプライス部位、3'スプライス部位、及び分岐点を有するイントロン内REMSをコードするヌクレオチドを含む、イントロン内REMSをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物である。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、オープンリーディングフレーム内のフレームシフト又は未成熟終止コドン又は内部挿入もしくは欠失をコードする。他の実施態様において、該人工遺伝子構築物は、機能的オープンリーディングフレームを有する成熟mRNAをコードし、機能的なオープンリーディングフレームを有する成熟mRNAを生じさせ、機能的である可能性も機能的でない可能性もある新規のタンパク質を産生する。いくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。オープンリーディングフレーム内のフレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部挿入もしくは欠失の包含のために非機能的オープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、ナンセンス媒介性分解の基質であることができ、そのため、存在量が低い。また、どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシング改変型RNA転写物も、改変された安定性、改変された細胞内輸送、改変された3'末端形成効率、及び改変された翻訳効率を有し得る。
具体的な実施態様において、人工遺伝子構築物のヌクレオチド配列に導入されるイントロン内REMSのヌクレオチド配列は、配列NNGAgtrngn(配列番号3)(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む。具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
Figure 2019535789
 (ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。
さらなる具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
Figure 2019535789
 (ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。本明細書に提供される1以上の実施態様において、Nはアデニン又はグアニンである。様々な具体的な実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、DNAレベルで、以下の表に提示されている配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む。
表14。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
Figure 2019535789
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターを含む細胞である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的タンパク質をコードする。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、非機能的タンパク質をコードする。治療的タンパク質を産生するいくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。非機能的タンパク質を産生するいくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が投与される又は投与された、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって:(a)本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は該人工遺伝子構築物を含むベクターを該対象に投与すること;及び(b)式(I)の化合物又はその形態を該対象に投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物又はその形態を、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する遺伝子を保有する対象に投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が以前に投与された、方法である。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的又は非機能的タンパク質をコードすることができる。いくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。ある実施態様において、該対象は非ヒトである。具体的な実施態様において、該対象はヒトである。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が、
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSが配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が、
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、式(I)が、
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が配列NNGAgtrngn(配列番号3)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドであり、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、式(I)が、
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
本明細書に記載される態様及び実施態様の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2015/105657号に記載されていない遺伝子であるか、又はRNA転写物は、国際公開WO 2015/105657号に記載されていない遺伝子から転写される。本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子であるか、又はRNA転写物は、国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子から転写される。本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2015/105657号に記載されておらず、かつ国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子であるか、又はRNA転写物は、国際公開WO 2015/105657号に記載されておらず、かつ国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子から転写される。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
 。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
 。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
 。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
 。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
 。
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
Figure 2019535789
 。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、上記の人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が、
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
さらなる具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、Nはアデニン又はグアニンである。
様々な具体的な実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
一態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA転写物が:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のRNA転写物であり;該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつR7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA転写物が、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのどちらにも開示されていない遺伝子のRNA転写物であり;該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつR7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
ある実施態様において、iREMSは、RNA配列GAguragu(配列番号3866)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。いくつかの実施態様において、iREMSは、RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
ある実施態様において、iREMSは、RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。iREMSは、表13に提示されているRNA配列を含む。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン並びに5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性iREMSを含む1以上のイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含むDNA配列から産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
具体的な実施態様において、DNA配列は:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子中のものである。別の具体的な実施態様において、DNA配列は、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのどちらにも開示されていない遺伝子である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン並びに5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び非内在性iREMSを含む1以上のイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含むDNA配列から産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
ある実施態様において、iREMSはDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtrngn(配列番号3)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtrngn(配列番号3)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
ある実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtragt(配列番号3864)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtragt(配列番号3864)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、iREMSは、表14に提示されているDNA配列を含む。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。本明細書に記載される態様及び実施態様のある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞又は該細胞の溶解物中のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞又は該細胞の溶解物と接触させることを含む。本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法の具体的な実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞内のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞と接触させることを含む。本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該調節は、該RNA転写物から翻訳され、かつ細胞又は該細胞の溶解物中で産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する。
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、対象における該RNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該対象に投与することを含む。本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該調節は、該RNA転写物から翻訳され、対象において産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する。具体的な実施態様において、対象は非ヒト対象である。別の具体的な実施態様において、対象はヒト対象である。
ある実施態様において、RNA転写物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSを含み、かつ該iREMSが配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む細胞であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、かつ該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、細胞である。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンをコードするDNA配列を含む細胞であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSを含み、かつ該iREMSが配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、細胞である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含む細胞である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターを含む細胞である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA転写物が、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のRNA転写物であり;該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつR7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
ある実施態様において、RNA転写物は、
Figure 2019535789
 から選択される遺伝子のRNA転写物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
Figure 2019535789
 (式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり、;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
ある実施態様において、iREMSは内在性iREMSであり、かつRNA転写物は、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のRNA転写物である。
ある実施態様において、iREMSは内在性iREMSであり、かつRNA転写物は、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のRNA転写物である。
ある実施態様において、iREMSは非内在性iREMSである。具体的な実施態様において、iREMSは非内在性iREMSであり、かつRNA転写物は、
Figure 2019535789
 から選択される遺伝子のRNA転写物である。
一態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物をプレ-mRNA転写物から産生する方法であって、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。いくつかの実施態様において、プレ-mRNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書中の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
 から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。別の特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
 から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。いくつかの実施態様において、イントロンは、iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む。いくつかの実施態様において、プレ-mRNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書中の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。いくつかの実施態様において、該イントロンは、iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む。
一態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患又は障害を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。
一態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患又は障害を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはRNA配列GAguraguを含み、ここで、rはアデニン又はグアニンである。
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはRNA配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはRNA配列NNGAguragu(配列番号3862)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法の様々な実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞又は該細胞の溶解物中のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞又は細胞溶解物と接触させることを含む。具体的な実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞内のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞と接触させることを含む。具体的な実施態様において、該調節は、該RNA転写物から翻訳され、かつ細胞又は該細胞の溶解物中で産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する。
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法の様々な実施態様において、RNA転写物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはDNA配列GAgtragtを含み、ここで、rはアデニン又はグアニンである。
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtrngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtrngn(配列番号1)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtragt(配列番号3862)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtragt(配列番号3862)は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。
(図面の簡単な説明)
図1A〜1C。イントロン内REMSによって媒介されるイントロン内エキソンスプライシングの代表的模式図。ここで、5'ssは5'スプライス部位を表し、3'ssは3'スプライス部位を表し、BPはスプライシング分岐点を表す。エキソン1e及びエキソン2eは、延長されたエキソンを表す。iエキソン1aはイントロン内エキソンを表す。本明細書に記載される化合物の非存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は実線で示され、本明細書に記載される化合物の存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は破線で示されている。
図2A〜2D、3、4、5、6A。特定の化合物又は対照(DMSO)の存在下での特定の遺伝子(図で特定されている)のiエキソンの用量依存的産生が示されており、これらの各々は、イントロン内REMS及び本明細書に記載される化合物の動作の態様を表している。図3、4、5、及び6Aに示されている実験で使用された化合物が本明細書に記載されている。化合物774は、図2A〜2Dに示されている実験に使用された。
図6B及び6C。図6Bは、対照(DMSO)によるエキソンアイソフォームの産生を示している。図6Cは、本明細書に記載される化合物の存在下でのELMO2の特定のイントロン内エキソンアイソフォームELMO2の産生を示しており、これらの各々は、イントロン内REMSと1以上の分岐点と1以上の3'スプライス部位と本明細書に記載される化合物の相互作用の態様を表している。
(詳細な説明)
(イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS))
一態様において、本明細書に提供されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーによって認識されるイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名、「iREMS」)であり、この低分子スプライシングモディファイヤーによって、会合したiREMS複合体のエレメントは、本明細書にさらに記載されるスプライソソームとの相互作用に影響を及ぼす。具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列GAgurngn(配列番号2)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列GAguragu(配列番号3866)を有し、ここで、rはアデニン又はグアニンである。本明細書に提供されるそのような具体的な実施態様のうちの1つ又は複数において、nはアデニン又はグアニンである。より具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列NNGAgurngn(配列番号1)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。別のより具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列NNGAguragu(配列番号3862)を有し、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供されるそのようなより具体的な実施態様のうちの1つ又は複数において、Nはアデニン又はグアニンである。
別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、イントロン内分岐点及び機能的なイントロン内3'スプライス部位の下流にあり、ここで、該イントロン内REMSは、RNAレベルで、
Figure 2019535789
 からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドであり、これにより、該イントロン内REMSは、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロンの5'スプライス部位として機能し、REMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチド及びイントロン内3'スプライス部位からNNGA(配列番号3863)ヌクレオチドまでの(同ヌクレオチドを含む)間のイントロンヌクレオチド配列をイントロン内エキソンとして成熟RNAへとスプライシングさせて、非野生型の非機能的mRNAを提供する。
好ましい実施態様において、REMSは、RNAレベルで、
Figure 2019535789
 からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、NはA又はGである。
DNAとの関連において、具体的な実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列GAgtrngn(配列番号4)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列GAgtragt(配列番号3865)を有し、ここで、rはA又はGである。具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列NNGAgtrngn(配列番号3)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列NNGAgtragt(配列番号3864)を有し、ここで、rはA又はGであり、かつNは任意のヌクレオチドである。
具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
好ましい実施態様において、DNAとの関連において、該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
Figure 2019535789
 からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはA又はGであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、NはA又はGである。
イントロン内REMSは、内在性RNAの一部であることができるか、又はイントロン内REMS配列を天然には含有しないRNA配列に導入されることができる(この場合、導入されたイントロン内REMSは、非内在性のイントロン内REMS、すなわち、対応するRNA中に天然には存在しないイントロン内REMSである。イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、内在性DNA配列の一部であることもでき、又はイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を天然には含有しないDNA配列に導入されることができる。
具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、さらに含むイントロンに位置し、かつ分岐点及び低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、REMSが5'スプライス部位として機能するのを可能にする機能的3'スプライス部位の下流にある。具体的な実施態様において、イントロン内REMSはイントロンに位置し、かつ分岐点及び低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、REMSが5'スプライス部位として機能するのを可能にする機能的3'スプライス部位の下流にある。任意の理論又は機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGA(配列番号3863)の相互作用の親和性を増大させ、これにより、該化合物の存在下で、該イントロン内REMSは、U1 snRNP結合部位として機能し、イントロンヌクレオチドをイントロン内エキソンとしてスプライシングさせることが示されている。
(化合物)
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される方法において使用するための式(I)の化合物である:
Figure 2019535789
 。
又はその形態(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1はC-Raである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w1はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w2はC-Rbである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w2はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-Raである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-Raである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w5はC-Raである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w5はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w6はC-Rcである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w6はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w7はC-Raである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w7はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、かつw6はC-R2である。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、かつw6はC-R1である。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-R1であり、かつw7はC-R2である。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、かつw7はC-R1である。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、かつw1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、かつw1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw2はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw3はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw4はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw5はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw6はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw7はNである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、又は[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、又はヘテロシクリル-カルボニル-オキシであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたC3-14シクロアルキルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたアリール-C1-8アルキル-アミノである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたヘテロアリールである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
R1は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(2H)-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、又は6,9-ジアザスピロ[4.5]デシルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、アゼチジン-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル、アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-イル、又は6,9-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-イルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、(3aS,6aS)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、(3aS,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル、(3aR,6aR)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-エチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aR,7aR)-1-エチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aR,7aR)-1-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aS,7aS)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aS,7aS)-1-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aS)-8a-メチルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aR)-8a-メチルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(1R,5S,6s)-6-(ジメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(3-エキソ)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(1R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、又は(1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルから選択される置換ヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、又はピロリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、モルホリン-4-イル-メチル、モルホリン-4-イル-エチル、モルホリン-4-イル-プロピル、ピペリジン-1-イル-メチル、ピペラジン-1-イル-メチル、ピペラジン-1-イル-エチル、ピペラジン-1-イル-プロピル、ピペラジン-1-イル-ブチル、イミダゾール-1-イル-メチル、イミダゾール-1-イル-エチル、イミダゾール-1-イル-プロピル、イミダゾール-1-イル-ブチル、ピロリジン-1-イル-メチル、ピロリジン-1-イル-エチル、ピロリジン-1-イル-プロピル、又はピロリジン-1-イル-ブチルから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-C1-8アルコキシであり、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、ピロリジン-2-イル-メトキシ、ピロリジン-2-イル-エトキシ、ピロリジン-1-イル-メトキシ、ピロリジン-1-イル-エトキシ、ピペリジン-1-イル-メトキシ、ピペリジン-1-イル-エトキシ、モルホリン-4-イル-メトキシ、又はモルホリン-4-イル-エトキシから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルコキシであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-アミノであり、ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、又は(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、アゼチジン-3-イル-アミノ、ピロリジン-3-イル-アミノ、ピペリジン-4-イル-アミノ、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ,(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ、9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ,(3-エキソ)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ、又は(1R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノから選択されるヘテロシクリル-アミノであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1は(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノであり、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、(ピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ又は(ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノから選択される(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、3-(テトラヒドロフラン-3-イル-アミノ)プロピルから選択されるヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニル、又はピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、3-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]プロピル、3-[(チエニル-3-イルメチル)アミノ]プロピル、3-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]プロピル、又は3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]プロピルから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-オキシであり、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、ピロリジン-3-イル-オキシ又はピペリジン-4-イル-オキシから選択されるでありヘテロシクリル-オキシ;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-カルボニルであり、ここで、ヘテロシクリルはピペラジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、ピペラジン-1-イル-カルボニルから選択されるヘテロシクリル-カルボニルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-カルボニル-オキシであり、ここで、ヘテロシクリルはピペラジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1はピペラジン-1-イル-カルボニル-オキシから選択されるヘテロシクリル-カルボニル-オキシであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-14シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-8シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、3-(ベンジルアミノ)プロピルから選択されるアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1はピリジン-4-イルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロアリール-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは1H-イミダゾリルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は1H-イミダゾール-1-イル-メチルから選択されるヘテロアリール-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノであり、ここで、ヘテロアリールはピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は(ピリジン-3-イルメチル)(メチル)アミノから選択される(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、チエニル又はピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、チエン-3-イル-メチル-アミノ-プロピル、ピリジン-2-イル-メチル-アミノ-プロピル、ピリジン-3-イル-メチル-アミノ-プロピル、又はピリジン-4-イル-メチル-アミノ-プロピルから選択されるヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル,(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択される。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル,(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、ハロ-エチル、トリハロ-プロピル、ジハロ-プロピル、又はハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、トリハロ-プロピル、又はジハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、ジヒドロキシ-プロピル、ヒドロキシ-ブチル、又はジヒドロキシ-ブチルから選択されるヒドロキシ-C1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、ヒドロキシ-メチル、ジヒドロキシ-プロピル、ヒドロキシ-ブチル、又はジヒドロキシ-ブチルから選択されるヒドロキシ-C1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシから選択されるC1-8アルコキシである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、トリハロ-メトキシ、ジハロ-メトキシ、ハロ-メトキシ、トリハロ-エトキシ、ジハロ-エトキシ、ハロ-エトキシ、トリハロ-プロポキシ、ジハロ-プロポキシ、又はハロ-プロポキシから選択されるハロ-C1-8アルコキシであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、メトキシ-カルボニル-アミノ、エトキシ-カルボニル-アミノ、プロポキシ-カルボニル-アミノ、イソプロポキシ-カルボニル-アミノ、tert-ブトキシ-カルボニル-アミノから選択されるC1-8アルコキシ-カルボニル-アミノである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキルから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Raは、各々の場合に、任意にかつ独立に、重水素である。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rcは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキルから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rcは、各々の場合に、任意にかつ独立に、重水素である。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rbは重水素である。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-14シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-8シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4はC3-14シクロアルキル-C1-8アルキルであり、ここで、C3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4はC3-8シクロアルキル-C1-8アルキルであり、ここで、C3-8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4はC3-14シクロアルキル-アミノであり、ここで、C3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4はC3-8シクロアルキル-アミノであり、ここで、C3-8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4は、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、又はアリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキルであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、アリール-C1-8アルキル又はアリール-C1-8アルコキシ-カルボニルであり、ここで、各々の場合のアリールは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキサニル、又はモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、オキセタン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、又はモルホリン-4-イルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、ピロリジン-1-イル-C1-8アルキル又はピペリジン-1-イル-C1-8アルキルから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルキルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;ここで、ハロゲン及びハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5はヒドロキシである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R5は、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、ハロ-エチル、トリハロ-プロピル、ジハロ-プロピル、又はハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシから選択されるC1-8アルコキシである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、トリハロ-メトキシ、ジハロ-メトキシ、ハロ-メトキシ、トリハロ-エトキシ、ジハロ-エトキシ、ハロ-エトキシ、トリハロ-プロポキシ、ジハロ-プロポキシ、又はハロ-プロポキシから選択されるハロ-C1-8アルコキシであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R2は、R6及びR7置換基で任意に置換されたフェニルから選択されるアリールである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R2はアリール-アミノであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R2は、フェニル-アミノから選択されるアリール-アミノであり;ここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R2はアリール-アミノ-カルボニルであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R2は、フェニル-アミノ-カルボニルから選択されるアリール-アミノ-カルボニルであり;ここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
R2は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、又は2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R2は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、又は2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
R2は、チエニル、1H-ピラゾリル、1H-イミダゾリル、1,3-チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H-インドリル、2H-インドリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H-ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、9H-プリニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、又はキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R2は、チエン-2-イル、チエン-3-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1,3-チアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-4-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-6-イル、1H-インダゾール-5-イル、2H-インダゾール-5-イル、インドリジン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾチエン-2-イル、ベンゾチエン-3-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-6-イル、1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、1,3-ベンズオキサゾール-5-イル、1,3-ベンズオキサゾール-6-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1,3-ベンゾチアゾール-5-イル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、9H-プリン-8-イル、フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル、フロ[3,2-c]ピリジン-2-イル、フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル、ピロロ[1,2-a]ピリミジン-7-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-イル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、又はキノキサリン-2-イルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R2は、4-メチルチエン-2-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル、1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル、2-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル、4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル、4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-フルオロピリジン-4-イル、6-フルオロピリジン-2-イル、2-クロロピリジン-4-イル、4-クロロピリジン-3-イル、5-クロロピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、4-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、2-エトキシピリジン-3-イル、6-エトキシピリジン-2-イル、6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル、6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル、6-(メチルスルファニル)ピリジン-2-イル、6-(シクロブチルオキシ)ピリジン-2-イル、6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、2-メチルピリミジン-4-イル、2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル、2-シクロプロピルピリミジン-4-イル、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-2H-インダゾール-5-イル、2-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル、4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル 5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル、4-フルオロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、5-フルオロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、4-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、4-ヨード-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル、4-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、7-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、5-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル、4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル、5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル、4,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、2,4-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル、1-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、2-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-イル、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、2-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、3-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、2-エチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル、6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル(別名、2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル)、6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、7-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-エチル-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6-フルオロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-フルオロ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-クロロ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6-メチル-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル、6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル、7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル、6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル、2-メチル-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、6-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、3-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、又は2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルから選択される置換ヘテロアリールである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R2は、チエニル、1H-ピラゾリル、1H-イミダゾリル、1,3-チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H-インドリル、2H-インドリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H-ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、9H-プリニルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R2は、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、又はキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R2はヘテロアリール-アミノであり、ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル又はピリミジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R2は、ピリジン-2-イル-アミノ、ピリジン-3-イル-アミノ、又はピリミジン-2-イル-アミノから選択されるヘテロアリール-アミノであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;ここで、ハロゲン及びハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R6は、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R6は、エテニル、アリル、又はブタ-1,3-ジエニルから選択されるC2-8アルケニルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R6は、エテニル又はアリルから選択されるC2-8アルケニルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R6は、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、ハロ-エチル、トリハロ-プロピル、ジハロ-プロピル、又はハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R6は、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、ジヒドロキシ-プロピル、ヒドロキシ-ブチル、又はジヒドロキシ-ブチルから選択されるヒドロキシ-C1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R6は、ヒドロキシ-メチル、ジヒドロキシ-プロピル、ヒドロキシ-ブチル、又はジヒドロキシ-ブチルから選択されるヒドロキシ-C1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシから選択されるC1-8アルコキシである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R6は、トリハロ-メトキシ、ジハロ-メトキシ、ハロ-メトキシ、トリハロ-エトキシ、ジハロ-エトキシ、ハロ-エトキシ、トリハロ-プロポキシ、ジハロ-プロポキシ、又はハロ-プロポキシから選択されるハロ-C1-8アルコキシであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;ここで、C3-14シクロアルキルは、シクロプロピル又はシクロブトキシから選択され;ここで、アリールはフェニルから選択され;ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピロリジニル、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルから選択され;かつここで、ヘテロアリールは、チエニル又はピリジニルから選択される。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R7は、C3-14シクロアルキル又はC3-14シクロアルキル-オキシであり、ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択される。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R7は、C3-8シクロアルキル又はC3-8シクロアルキル-オキシであり、ここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択される。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R7は、フェニルから選択されるアリールである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R7は、オキセタニル、ピロリジニル、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R7は、オキセタン-3-イル、ピロリジン-1-イル、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルから選択されるヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R7は、チエニル又はピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R7は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R7は、チエン-2-イル又はピリジン-2-イルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R7は、ピリジン-2-イルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rcは、水素又はC1-8アルキルである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されており;かつ
ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(2H)-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、又は6,9-ジアザスピロ[4.5]デシルから選択される。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、アリールはフェニルであり;
ここで、ヘテロシクリルは、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、又は2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニルから選択され;
ここで、ヘテロアリールは、チエニル、1H-ピラゾリル、1H-イミダゾリル、1,3-チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H-インドリル、2H-インドリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H-ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、9H-プリニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、又はキノキサリニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(2H)-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、又は6,9-ジアザスピロ[4.5]デシルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されており;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、ヘテロシクリルは、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、又は2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルから選択され;
ここで、ヘテロアリールは、チエニル、1H-ピラゾリル、1H-イミダゾリル、1,3-チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H-インドリル、2H-インドリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H-ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、9H-プリニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、又はキノキサリニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリル及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、又は[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノであり;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されており;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、又はヘテロシクリル-カルボニル-オキシであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されており;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたヘテロシクリルであり;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたC3-14シクロアルキルであり;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ,(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル,(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されており;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたアリール-C1-8アルキル-アミノであり;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されており;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり、ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)から選択される化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(II)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(II)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(II)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w3及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(II)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w3及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(III)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、かつw1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNである。
式(III)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、かつw1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNである。
式(III)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(III)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(IV)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(IV)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(V)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w1、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(V)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w1、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(VI)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w1、w4、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(VI)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w1、w4、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(VI)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w1及びw3は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(VI)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w1及びw3は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(VII)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w1、w3、及びw5はC-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(VII)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w1、w3、及びw5はC-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(VIII)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w1、w4、及びw5はC-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(VIII)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w1、w4、及びw5はC-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(IX)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w4及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(IX)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w4及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
式(IX)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w2はC-Rb又はNであり、w3はC-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(IX)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w2はC-Rb又はNであり、w3はC-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(X)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w2はC-Rb又はNであり、かつw5及びw7は、独立に、C-Ra又はNである。
式(X)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w2はC-Rb又はNであり、かつw5及びw7は、独立に、C-Ra又はNである。
式(XI)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w2はC-Rb又はNであり、w5はC-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(XI)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w2はC-Rb又はNであり、w5はC-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(XII)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、かつw4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNである。
式(XII)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、かつw4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNである。
式(XII)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w3及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(XII)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w3及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
式(XIII)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、w2はC-Rb又はNであり、かつw4及びw5は、独立に、C-Ra又はNである。
式(XIII)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、w2はC-Rb又はNであり、かつw4及びw5は、独立に、C-Ra又はNである。
式(XIV)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w2はC-Rb又はNであり、かつw3及びw5は、独立に、C-Ra又はNである。
式(XIV)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w2はC-Rb又はNであり、かつw3及びw5は、独立に、C-Ra又はNである。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(II)、式(III)、式(IX)、式(XI)、又は式(XII)から選択される化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(III)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(IV)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(V)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(VI)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(VII)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(IX)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(X)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(XI)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(XII)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(XIII)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(XIV)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物は、それぞれ、式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、式(VIIIa)、式(IXa)、式(Xa)、式(XIa)、式(XIIa)、式(XIIIa)、又は式(XIVa)から選択される化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施態様において、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNである。
式(IIa)の化合物の使用の一実施態様において、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNである。
式(IIIa)の化合物の使用の一実施態様において、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNである。
式(IVa)の化合物の使用の一実施態様において、w4及びw7のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w4がC-R1である場合、w7はC-R2であるか;又はw4がC-R2である場合、w7はC-R1である。
式(Va)の化合物の使用の一実施態様において、w3及びw6のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w3がC-R1である場合、w6はC-R2であるか;又はw3がC-R2である場合w6はC-R1である。
式(VIa)の化合物の使用の一実施態様において、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNである。
式(VIIa)の化合物の使用の一実施態様において、w4及びw7のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w4がC-R1である場合、w7はC-R2であるか;又はw4がC-R2である場合、w7はC-R1である。
式(VIIIa)の化合物の使用の一実施態様において、w3及びw6のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w3がC-R1である場合、w6はC-R2であるか;又はw3がC-R2である場合w6はC-R1である。
式(IXa)の化合物の使用の一実施態様において、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNである。
式(Xa)の化合物の使用の一実施態様において、w3及びw6のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w3がC-R1である場合、w6はC-R2であるか;又はw3がC-R2である場合w6はC-R1である。
式(XIa)の化合物の使用の一実施態様において、w4及びw7のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w4がC-R1である場合、w7はC-R2であるか;又はw4がC-R2である場合、w7はC-R1である。
式(XIIa)の化合物の使用の一実施態様において、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNである。
式(XIIIa)の化合物の使用の一実施態様において、w3及びw6のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w3がC-R1である場合、w6はC-R2であるか;又はw3がC-R2である場合w6はC-R1である。
式(XIVa)の化合物の使用の一実施態様において、w4及びw7のうちの一方はC-R1であり、かつ他方はC-R2であり、ただし、w4がC-R1である場合、w7はC-R2であるか;又はw4がC-R2である場合、w7はC-R1である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)、式(II)、式(III)、式(IX)、式(XI)、又は式(XII)の化合物は、それぞれ、式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IXa)、式(XIa)、又は式(XIIa)から選択される化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(II)の化合物は、式(IIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(III)の化合物は、式(IIIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IV)の化合物は、式(IVa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(V)の化合物は、式(Va)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VI)の化合物は、式(VIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VII)の化合物は、式(VIIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIII)の化合物は、式(VIIIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IX)の化合物は、式(IXa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(X)の化合物は、式(Xa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XI)の化合物は、式(XIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XII)の化合物は、式(XIIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIII)の化合物は、式(XIIIa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIV)の化合物は、式(XIVa)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Ia)の化合物は、式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)、又は式(Ia4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIa)の化合物は、式(IIa1)、式(IIa2)、式(IIa3)、又は式(IIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIIa)の化合物は、式(IIIa1)、式(IIIa2)、式(IIIa3)、又は式(IIIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IVa)の化合物は、式(IVa1)又は式(IVa2)の化合物:
Figure 2019535789
 又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Va)の化合物は、式(Va1)又は式(Va2)の化合物:
Figure 2019535789
 又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIa)の化合物は、式(VIa1)、式(VIa2)、式(VIa3)、又は式(VIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIIa)の化合物は、式(VIIa1)又は式(VIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIIIa)の化合物は、式(VIIIa1)又は式(VIIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IXa)の化合物は、式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)、又は式(IXa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Xa)の化合物は、式(Xa1)又は式(Xa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIa)の化合物は、式(XIa1)又は式(XIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIa)の化合物は、式(XIIa1)、式(XIIa2)、式(XIIa3)、又は式(XIIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIIa)の化合物は、式(XIIIa1)又は式(XIIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIVa)の化合物は、式(XIVa1)又は式(XIVa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Ia)の化合物は、式(Ia1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Ia)の化合物は、式(Ia2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Ia)の化合物は、式(Ia3)の化合物である。:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Ia)の化合物は、式(Ia4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIa)の化合物は、式(IIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIa)の化合物は、式(IIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIa)の化合物は、式(IIa3)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIa)の化合物は、式(IIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIIa)の化合物は、式(IIIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIIa)の化合物は、式(IIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIIa)の化合物は、式(IIIa3)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IIIa)の化合物は、式(IIIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IVa)の化合物は、式(IVa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IVa)の化合物は、式(IVa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Va)の化合物は、式(Va1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Va)の化合物は、式(Va2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIa)の化合物は、式(VIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIa)の化合物は、式(VIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIa)の化合物は、式(VIa3)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIa)の化合物は、式(VIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIIa)の化合物は、式(VIIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIIa)の化合物は、式(VIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIIIa)の化合物は、式(VIIIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(VIIIa)の化合物は、式(VIIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IXa)の化合物は、式(IXa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IXa)の化合物は、式(IXa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IXa)の化合物は、式(IXa3)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(IXa)の化合物は、式(IXa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Xa)の化合物は、式(Xa1)の化合物:
Figure 2019535789
 又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(Xa)の化合物は、式(Xa2)の化合物:
Figure 2019535789
 又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIa)の化合物は、式(XIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIa)の化合物は、式(XIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIa)の化合物は、式(XIIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIa)の化合物は、式(XIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIa)の化合物は、式(XIIa3)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIa)の化合物は、式(XIIa4)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIIa)の化合物は、式(XIIIa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIIIa)の化合物は、式(XIIIa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIVa)の化合物は、式(XIVa1)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(XIVa)の化合物は、式(XIVa2)の化合物:
Figure 2019535789
又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、以下のものからなる群から選択される化合物:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
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又はその形態である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、
2-(4-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メトキシフェニル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-メトキシフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-メトキシフェニル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(3-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(3-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(3-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-メトキシフェニル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-フェニル-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-フルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-クロロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-クロロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(ピペラジン-1-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(ピペラジン-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-メチルフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-ニトロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イルアミノ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-フルオロ-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-フルオロ-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-フルオロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメチルフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメチルフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-ニトロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メチルフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
4-[4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンゾニトリル
2-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(ピペラジン-1-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-キノリジン-1-カルボニトリル
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-キノリジン-4-オン
2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5-クロロピリジン-3-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5-クロロピリジン-3-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1H-インドール-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1H-インドール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシフェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシフェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-キノリジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-キノリジン-4-オン
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-キノリジン-4-オン
2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(ピペラジン-1-イル)-2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(ピペラジン-1-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4,5-ジメトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-[4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンゾニトリル
2-メトキシ-5-[4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンゾニトリル
2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3S)-3-(プロパン-2-イルアミノ)ピロリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[3-フルオロ-4-(メチルスルファニル)フェニル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-{[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(ピペリジン-4-イルアミノ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,4R)-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-{4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-{[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-フルオロ-5-{7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル}ベンゾニトリル
3-フルオロ-5-[4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンゾニトリル
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3'S,4'S)-4'-ヒドロキシ-1,3'-ビピロリジン-1'-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-{メチル[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-キノリジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3aR,6aR)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-キノリジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[(3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル]-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-エチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-エチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-[(3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3aR,6aS)-5-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3aS,6aS)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(3aR,6aS)-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3aR,6aS)-5-エチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-9-メチル-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-[(4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-9-メチル-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-キノリジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-キノリジン-4-オン
7-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-キノリジン-4-オン
7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-キノリジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-キノリジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-9-メチル-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-9-メチル-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-9-エチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(エチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(プロパン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(メチルアミノ)シクロヘクス-1-エン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(ジメチルアミノ)シクロヘクス-1-エン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-{4-[エチル(メチル)アミノ]シクロヘクス-1-エン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-{4-[メチル(プロピル)アミノ]シクロヘクス-1-エン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
7-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[シス-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(ピペリジン-3-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[4-(プロピルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-エチル-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-エチル-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[4-(プロパン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-エチル-7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-7-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-{4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-エチル-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-エチル-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-{4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-エチル-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-9-エチル-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-{4-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-3-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-3-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-(2-メトキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-{(3S)-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-シクロブチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-(2-メトキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-{(3S)-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-3-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-4-シクロブチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-{4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[4-(プロピルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(エチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチルオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-{4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[4-(プロパン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-メトキシ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-ヒドロキシ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-3-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-3-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-4-シクロプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-4-シクロブチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-4-シクロブチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-4-シクロブチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(3-フルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-4-(2-フルオロエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-4-(3-フルオロプロピル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-{(3R)-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[8-(ヒドロキシメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[8-(ヒドロキシメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-[8-(ヒドロキシメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-シクロプロピル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-シクロプロピル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-シクロプロピル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-シクロプロピル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[4-(ジメチルアミノ)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
2-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オン
7-[1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ピペリジン-4-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(1,3-ジヒドロキシプロパン2-イル)ピペリジン-4-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(ジメチルアミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-(エチルアミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[4-メチル-4-(プロピルアミノ)ピペリジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-{4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-[(3R)-3-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3S)-3-エチルピペラジン-1-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-[2-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-[2-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-[2-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-[2-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-アミノプロパ-1-イン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(3-アミノプロピル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(1-エチル-3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[3-(ジエチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[3-(ピロリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[3-(ピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(6-メチル-4-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{(3S)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{(3S)-3-[(ジエチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-{(3S)-3-[(エチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]アゼチジン-1-イル}-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{3-[(ジエチルアミノ)メチル]アゼチジン-1-イル}-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(1-エチル-3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-9-メチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-7-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-9-メチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9-メチル-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(2S,6S)-2,6-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{(3R)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(2S,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル]-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-[2-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-メチル-6-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル)-2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aS)-8a-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(8a-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-{[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-{[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、もしくは
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-[(3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
からなる群から選択される化合物:又はこれらの塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体である。
別の実施態様において、本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、
2-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩
7-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4H-キノリジン-4-オン酢酸塩
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-4H-ピリミド[1,2-b]ピリダジン-4-オントリフルオロ酢酸塩(1:1)、もしくは
2-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:2)
からなる群から選択される化合物:又はこれらの遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体である。
式(I)の化合物は、その内容全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2013年2月8日に出願され、かつ2013年8月15日に国際公開WO 2013/119916号として公開された、国際出願PCT/US2013/025292号(特に、段落[001126]〜[001159]の一般的な合成方法、スキームA〜J;並びに段落[001160]〜[001573]の具体的な合成例、及びその中の表1を参照)に提示されている方法を含む、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて調製することができる。
(専門用語)
上で、かつ本明細書における説明の全体を通して使用されている化学用語は、別途具体的に定義されない限り、以下の示された意味を有することが当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置中に1〜8個の炭素原子を有する飽和炭素水素ラジカルを指し、これには、メチル、エチル、n-プロピル(別名、プロピル又はプロパニル)、イソプロピル、n-ブチル(別名、ブチル又はブタニル)、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル(別名、ペンチル又はペンタニル)、n-ヘキシル(別名、ヘキシル又はヘキサニル)、n-ヘプチル(別名、ヘプチル又はヘプタニル)、n-オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、C1-8アルキルには、C1-6アルキル、C1-4アルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。C1-8アルキルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「C2-8アルケニル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置中に2〜8個の炭素原子、及びその中に1以上の炭素-炭素二重結合を有する部分不飽和炭素水素ラジカルを指し、これには、エテニル(別名、ビニル)、アリル、プロペニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、C2-8アルケニルには、C2-6アルケニル、C2-4アルケニルなどが含まれるが、これらに限定されない。C2-8アルケニルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「C2-8アルキニル」という用語は、一般に、直鎖又は分岐鎖配置中に2〜8個の炭素原子、及びその中に1以上の炭素-炭素三重結合を有する部分不飽和炭素水素ラジカルを指し、これには、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、C2-8アルキニルには、C2-6アルキニル、C2-4アルキニルなどが含まれるが、これらに限定されない。C2-8アルキニルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ」という用語は、一般に、式:-O-C1-8アルキルの直鎖又は分岐鎖配置中に1〜8個の炭素原子を有する飽和炭素水素ラジカルを指し、これには、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、C1-8アルコキシには、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシなどが含まれるが、これらに限定されない。C1-8アルコキシラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「C3-14シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和又は部分不飽和単環式、二環式、又は多環式炭素水素ラジカルを指し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H-インダニル、インデニル、テトラヒドロ-ナフタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、C3-14シクロアルキルには、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルキル、C3-10シクロアルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。C3-14シクロアルキルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式、又は多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、これには、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリールラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、1以上の炭素原子環員が、構造的な安定性によって許容される場合、1以上のヘテロ原子、例えば、O、S、又はN原子と置換されている単環式、二環式、又は多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、これには、フラニル(別名、フリル)、チエニル(別名、チオフェニル)、ピロリル、2H-ピロリル、3H-ピロリル、ピラゾリル、1H-ピラゾリル、イミダゾリル、1H-イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、1,3-チアゾリル、トリアゾリル(例えば、1H-1,2,3-トリアゾリルなど)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルなど)、チアジアゾリル、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)、ピリジニル(別名、ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、1H-インドリル、インダゾリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル(別名、ベンゾチオフェニル)、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル(別名、1,3-ベンゾオキサゾリル)、プリニル、9H-プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3-ジアジニル、1,2-ジアジニル、1,2-ジアゾリル、1,4-ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、6H-チエノ[2,3-b]ピロリル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、炭素又は窒素原子環員上で、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、1以上の炭素原子環員が、構造的な安定性によって許容される場合、ヘテロ原子、例えば、O、S、又はN原子と置換されている飽和又は部分不飽和単環式、二環式、又は多環式炭素原子環構造ラジカルを指し、これには、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ-2H-ピラニル、チオピラニル、1,3-ジオキサニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジアゼパニル、1,3-ベンゾジオキソリル(別名、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、1,4-ベンゾジオキサニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル(別名、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(2H)-オン、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、6,9-ジアザスピロ[4.5]デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、利用可能な原子価によって許容される場合、炭素又は窒素原子環員上で、本明細書に記載される置換基種で任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ-カルボニル」という用語は、式: -C(O)-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ-カルボニル-C2-8アルケニル」という用語は、式: -C2-8アルケニル-C(O)-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ」という用語は、式: -NH-C(O)-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル」という用語は、式: -C2-8アルケニル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル」という用語は、式: -C2-8アルケニル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ」という用語は、式: -N[C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2]2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)[C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2]のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル」という用語は、式: -C2-8アルキニル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル」という用語は、式: -C2-8アルキニル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-カルボニル」という用語は、式: -C(O)-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-カルボニル-アミノ」という用語は、式: -NH-C(O)-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C1-8アルキル-チオ」という用語は、式: -S-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-C2-8アルケニル」という用語は、式: -C2-8アルケニル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-NH2)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-NH2)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ-C2-8アルキニル」という用語は、式: -C2-8アルキニル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル」という用語は、式: -C(O)-O-C1-8アルキル-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-アリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-アリール)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-アリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-アリール)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール-アミノ」という用語は、式: -NH-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール-アミノ-カルボニル」という用語は、式: -C(O)-NH-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-O-SO2-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ベンズオキシ-カルボニル」という用語は、式: -C(O)O-CH2-フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C3-14シクロアルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「C3-14シクロアルキル-オキシ」という用語は、式: -O-C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む、ハロゲン原子ラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-ハロのラジカルを指し、ここで、C1-8アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1以上のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ハロ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-ハロのラジカルを指し、ここで、C1-8アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1以上のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ハロ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ハロ)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-ハロ)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-ヘテロアリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ヘテロアリール)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-ヘテロアリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ヘテロアリール)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-アミノ」という用語は、式: -NH-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-アミノ」という用語は、式: -NH-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-カルボニル」という用語は、式: -C(O)-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ」という用語は、式: -O-C(O)-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル-オキシ」という用語は、式: -O-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、式: -OHのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-O-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-OHのラジカルを指し、ここで、C1-8アルキルは、利用可能な原子価によって許容される場合、1以上のヒドロキシラジカルで部分的に又は完全に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式: -C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式: -O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)[C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-OH)2]のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式: -NH-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル,C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式: -N(C1-8アルキル)[C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-OH)]のラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「置換基」という用語は、指定された原子上の1以上の水素原子を置換する、指定された原子位置で結合しているコア分子の原子上の位置変数を意味し、ただし、置換が安定な化合物を生じさせるように、結合原子は利用可能な原子価又は共有原子価を超えない。したがって、置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。本明細書に記載されているか又は示されているような満たされないように見える原子価レベルを有する任意の炭素原子及びヘテロ原子は、記載されているか又は示されている原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると仮定されることにも留意すべきである
この説明のために、式(I)の化合物の1以上の置換基変数が式(I)の化合物に組み込まれた官能基を包含する場合、開示された化合物中の任意の位置に出現する各々の官能基は、独立に選択されてもよく、適当な場合、独立に及び/又は任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「独立に選択される」又は「各々選択される」という用語は、各々の出現時の置換のパターンが他のどの出現時のパターンからも独立している場合、コア分子の構造上で複数回結合し得る置換基リスト中の機能的変数を指す。さらに、本明細書に提供される化合物のコア構造上での一般的な置換基の使用は、一般的な置換基と特定の属に含まれる種置換基との置換を含むものと理解され、例えば、アリールは、独立に、フェニル又はナフタレニル(別名、ナフチル)などと置換されていてもよく、その結果、得られる化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、「…アリール、アリール-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-8アルキル、ここで、各々の場合のアリール及びヘテロシクリルは、1つ又は2つの置換基で任意に置換されている…」などの語句において使用されるときの「各々の場合の」という用語は、各々の該アリール及びヘテロシクリル環の上の並びにアリール-C1-8アルキル及びヘテロシクリル-C1-8アルキルのアリール及びヘテロシクリル部分の上の任意の独立した置換基を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は、特定の置換基変数、基、ラジカル、又は部分が属の範囲を表し、かつ必要に応じて、コア分子の指定された結合原子上の1以上の水素原子を置換するために独立に選択され得ることを意味する。
本明細書で使用される場合、「安定な化合物」又は「安定な構造」という用語は、反応混合物及びその製剤から有用な純度まで単離されて有効な治療剤になるのに十分に頑健である化合物を意味する。
本明細書に提供される化合物名は、ACD Labsによって提供されるACD Labs Index Nameソフトウェア及び/又はCambridgeSoft(登録商標)によって提供されるChemDraw Ultraソフトウェアを用いて得られた。本明細書に開示される化合物名が描かれた構造と矛盾する場合、示された構造が、意図された化合物を定義するための名前の使用に優先することになる。本明細書で定義される置換基ラジカルの用語体系は、それが由来する化学名と若干異なっていてもよく;当業者は、置換基ラジカルの定義が化学名に見られるようなラジカルを含むことが意図されることを認識しているであろう。
本明細書で使用される場合、「異常な」という用語は、例えば、平均的な健康対象又は健康対象由来の細胞もしくは組織試料の標準的な状況からの逸脱を指す。本明細書で使用される「異常発現」という用語は、対応する正常で健康な細胞、組織試料、又は対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象による遺伝子産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の異常発現(上方調節又は下方調節されて、その量の過剰又は欠損をもたらすこと)を指す。具体的な実施態様において、「異常発現」は、対応する正常で健康な細胞、組織試料、又は対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象における遺伝子産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の変化したレベルを指す。本明細書で使用される「異常量」という用語は、対応する正常で健康な細胞、組織試料、又は対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象における遺伝子産物(例えば、RNA、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチド)の変化したレベルを指す。具体的な実施態様において、健康対象由来の対応する細胞もしくは組織試料又は健康対象と比べた、細胞、組織試料、又は対象における遺伝子産物(例えば、RNA、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチド)の量は、健康対象由来の対応する細胞もしくは組織試料又は健康対象における遺伝子産物の量を1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6倍、又はそれを超えて上回るか又は下回る場合、異常とみなされる。
「イントロン内REMS」という用語は、本明細書に記載される化合物の存在下で5'スプライス部位として機能するイントロンに存在するREMS配列を指す。イントロン内REMSは、第一の分岐点(BP)配列及び第一の3'スプライス部位(3'ss)配列の下流にあり、かつ第二の分岐点(BP)配列及び第二の3'スプライス部位(3'ss)配列の上流にある場合)(図1Aに示される通り)、並びに本明細書に記載される化合物の存在下で、5'スプライス部位として機能することができる。イントロン内REMSはまた、第一の分岐点及び第一の3'スプライス部位の上流にある場合、本明細書に記載される化合物の存在下で、5'スプライス部位として機能することができる(図1B又は1Cを参照)。以下のもの:イントロン内REMS、第一のBP、第二のBP、第一の3'ss、及び第二の3'ssのうちのいずれか1つ、2つ、3つ、もしくはそれより多く、又は全てが、影響を受けるイントロンに内在性又は非内在性に存在し得る。
本明細書で使用される場合、「非内在性」ヌクレオチド配列(例えば、非内在性5'スプライス部位、非内在性分岐点、又は非内在性3'スプライス部位)は、プレ-RNAの部分又はプレ-RNA配列をコードするDNA配列であると天然に認められないヌクレオチド配列である。言い換えると、RNA又はDNA配列を合成又は操作して、該ヌクレオチド配列を導入するためには、人の手が必要である。
本明細書で使用される場合、「非内在性のイントロン内REMS」という用語は、RNA配列の一部であると天然に認められることもなく、DNA配列によって天然にコードされてもいない、REMS配列を指す。言い換えると、RNA又はDNA配列を操作して、イントロン内REMS又はREMSをコードするヌクレオチド配列をイントロンに導入するためには、人の手が必要である。
本明細書で使用される場合、「イントロン由来エキソン」、「イントロン内エキソン」、「iエキソン」、及び「イントロン内エキソン」(まとめて、iエキソン)という用語は、本明細書に記載される化合物又はイントロンの5'スプライス部位として機能するiREMSを生じさせる別の薬剤の存在下でのRNA転写物のスプライシング後にイントロンに存在するRNA配列からのエキソンの形成を指す。特に、iエキソンは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA転写物のRNAスプライシングが本明細書に記載される化合物の存在下で起こるときに、以下のRNA配列をエキソンとして含み、ここで、第一のエキソンは該イントロンの上流にあり、かつ第二のエキソンは該イントロンの下流にあり、かつここで、該イントロンは、第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み:第一の3'スプライス部位とiREMSの間のRNA配列は、図1Aに示されている通りである。iREMS配列、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ又は複数は、イントロンに天然に存在していてもよく、又はイントロンに導入されてもよい。全てのそのようなエレメントが存在するか又は導入される場合、本明細書に記載される化合物の存在下で、該エレメントは、スプライシング装置がRNA中のiエキソンを生成させることを可能にするエキソン境界を規定する。これは、スプライシングモジュレーター化合物の添加がなければ、天然には起こらない結果である。
本明細書で使用される場合、「シュードエキソン」という用語は、通常は成熟mRNAへとスプライシングされないプレ-mRNAのイントロン領域内の潜在的エキソンを指す。シュードエキソンのサブセットは、本明細書に記載される化合物又はシュードエキソン内の5'スプライス部位として機能するiREMSを生じさせる別の薬剤の存在下でスプライシングされて、iエキソンを形成する。イントロン内REMSを含有するシュードエキソンは、iエキソンを産生するためのスプライシング装置によって内在性に認識されることが知られていないが、本明細書に記載されるスプライシングモジュレーター化合物の存在下で、該スプライシング装置はiエキソンを産生する。したがって、シュードエキソンからのiエキソンの産生は、「iエキソン」という総称の様々な態様の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、「注釈が付けられていないエキソン」という用語は、実験的証拠によって成熟mRNA産物中のエキソンとして天然に存在するが、NCBIのRefSeqデータベース(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/)で注釈が付けられていない内在性配列を指す。一部の注釈が付けられていないエキソンは、イントロン内REMSを5'スプライス部位で含有する。REMSを含有する注釈が付けられていないエキソンは、iエキソンを産生するためのスプライシング装置によって内在性に認識されることが知られていないが、本明細書に記載されるスプライシングモジュレーター化合物の存在下で、該スプライシング装置はiエキソンを産生する。したがって、注釈が付けられていないエキソンからのiエキソンの産生は、「iエキソン」という総称の様々な態様の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、遺伝子の1つ又は複数の産物として各々表される、1以上のRNA転写物(例えば、rRNA、tRNA、miRNA、siRNA、piRNA、lncRNA、プレ-mRNA、もしくはmRNA転写物)、その選択的スプライシングバリアントもしくはそのアイソフォーム、又はその1以上のタンパク質の量との関連における「実質的な変化」という用語は、そのような産物の量が、統計的に有意な量、例えば、非限定的な例において、0.1、0.01、0.001、又は0.0001から選択される値未満のp値だけ変化することを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、感覚及び随意運動力を有し、かつその存在のために酸素及び有機食物を必要とする、動物又は任意の生物を指すために互換的に使用される。非限定的な例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌ、及びネコ種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施態様において、対象は、哺乳動物又は温血脊椎動物である。ある実施態様において、対象は非ヒト動物である。具体的な実施態様において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「機能的タンパク質」という用語は、特定の生物学的機能又は遺伝子によってコードされる完全長タンパク質もしくはタンパク質アイソフォームの機能を保持するタンパク質の形態を指す。したがって、機能的タンパク質を発現するmRNAのタンパク質コード領域に位置するiエキソンの包含は、本明細書における説明の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、「非機能的タンパク質」という用語は、本明細書に記載されるスプライシングモディファイヤー化合物の非存在下では、遺伝子によってコードされる完全長タンパク質もしくはタンパク質アイソフォームと比較して、いかなる生物学的機能も保持しないタンパク質の形態を指す。したがって、非機能的タンパク質を発現するmRNAのタンパク質コード領域に位置するiエキソンの包含は、本明細書における記載の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、人工構築物から産生される機能的タンパク質との関連において、「実質的により少なく産生する」という用語は、本明細書に記載される化合物の存在下で産生される機能的タンパク質の量が、該化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも少なくとも実質的に20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、又は100％少ないことを意味する。
(化合物形態)
本明細書で使用される場合、「式(Ia)の化合物」、「式(Ia1)の化合物」、「式(Ia2)の化合物」、「式(Ia3)の化合物」、「式(Ia4)の化合物」、「式(II)の化合物」、「式(IIa)の化合物」、「式(IIa1)の化合物」、「式(IIa2)の化合物」、「式(IIa3)の化合物」、「式(IIa4)の化合物」、「式(III)の化合物」、「式(IIIa)の化合物」、「式(IIIa1)の化合物」、「式(IIIa2)の化合物」、「式(IIIa3)の化合物」、「式(IIIa4)の化合物」、「式(IV)の化合物」、「式(IVa)の化合物」、「式(IVa1)の化合物」、「式(IVa2)の化合物」、「式(V)の化合物」、「式(Va)の化合物」、「式(Va1)の化合物」、「式(Va2)の化合物」、「式(VI)の化合物」、「式(VIa)の化合物」、「式(VIa1)の化合物」、「式(VIa2)の化合物」、「式(VIa3)の化合物」、「式(VIa4)の化合物」、「式(VII)の化合物」、「式(VIIa)の化合物」、「式(VIIa1)の化合物」、「式(VIIa2)の化合物」、「式(VIII)の化合物」、「式(VIIIa)の化合物」、「式(VIIIa1)の化合物」、「式(VIIIa2)の化合物」、「式(IX)の化合物」、「式(IXa)の化合物」、「式(IXa1)の化合物」、「式(IXa2)の化合物」、「式(IXa3)の化合物」、「式(IXa4)の化合物」、「式(X)の化合物」、「式(Xa)の化合物」、「式(Xa1)の化合物」、「式(Xa2)の化合物」、「式(XI)の化合物」、「式(XIa)の化合物」、「式(XIa1)の化合物」、「式(XIa2)の化合物」、「式(XII)の化合物」、「式(XIIa)の化合物」、「式(XIIa1)の化合物」、「式(XIIa2)の化合物」、「式(XIIa3)の化合物」、「式(XIIa4)の化合物」、「式(XIII)の化合物」、「式(XIIIa)の化合物」、「式(XIIIa1)の化合物」、「式(XIIIa2)の化合物」、「式(XIV)の化合物」、「式(XIVa)の化合物」、「式(XIVa1)の化合物」、及び「式(XIVa2)の化合物」という用語は、各々、式(I)の化合物の亜属又はその形態を指す。
式(I)の化合物の様々な亜属の反復実施態様ではなく、ある実施態様において、「式(I)の化合物又はその形態」という用語は、式(Ia)の化合物もしくはその形態、式(Ia1)の化合物もしくはその形態、式(Ia2)の化合物もしくはその形態、式(Ia3)の化合物もしくはその形態、式(Ia4)の化合物もしくはその形態、式(II)の化合物もしくはその形態、式(IIa)の化合物もしくはその形態、式(IIa1)の化合物もしくはその形態、式(IIa2)の化合物もしくはその形態、式(IIa3)の化合物もしくはその形態、式(IIa4)の化合物もしくはその形態、式(III)の化合物もしくはその形態、式(IIIa)の化合物もしくはその形態、式(IIIa1)の化合物もしくはその形態、式(IIIa2)の化合物もしくはその形態、式(IIIa3)の化合物もしくはその形態、式(IIIa4)の化合物もしくはその形態、式(IV)の化合物もしくはその形態、式(IVa)の化合物もしくはその形態、式(IVa1)の化合物もしくはその形態、式(IVa2)の化合物もしくはその形態、式(V)の化合物もしくはその形態、式(Va)の化合物もしくはその形態、式(Va1)の化合物もしくはその形態、式(Va2)の化合物もしくはその形態、式(VI)の化合物もしくはその形態、式(VIa)の化合物もしくはその形態、式(VIa1)の化合物もしくはその形態、式(VIa2)の化合物もしくはその形態、式(VIa3)の化合物もしくはその形態、式(VIa4)の化合物もしくはその形態、式(VII)の化合物もしくはその形態、式(VIIa)の化合物もしくはその形態、式(VIIa1)の化合物もしくはその形態、式(VIIa2)の化合物もしくはその形態、式(VIII)の化合物もしくはその形態、式(VIIIa)の化合物もしくはその形態、式(VIIIa1)の化合物もしくはその形態、式(VIIIa2)の化合物もしくはその形態、式(IX)の化合物もしくはその形態、式(IXa)の化合物もしくはその形態、式(IXa1)の化合物もしくはその形態、式(IXa2)の化合物もしくはその形態、式(IXa3)の化合物もしくはその形態、式(IXa4)の化合物もしくはその形態、式(X)の化合物もしくはその形態、式(Xa)の化合物もしくはその形態、式(Xa1)の化合物もしくはその形態、式(Xa2)の化合物もしくはその形態、式(XI)の化合物もしくはその形態、式(XIa)の化合物もしくはその形態、式(XIa1)の化合物もしくはその形態、式(XIa2)の化合物もしくはその形態、式(XII)の化合物もしくはその形態、式(XIIa)の化合物もしくはその形態、式(XIIa1)の化合物もしくはその形態、式(XIIa2)の化合物もしくはその形態、式(XIIa3)の化合物もしくはその形態、式(XIIa4)の化合物もしくはその形態、式(XIII)の化合物もしくはその形態、式(XIIIa)の化合物もしくはその形態、式(XIIIa1)の化合物もしくはその形態、式(XIIIa2)の化合物もしくはその形態、式(XIV)の化合物もしくはその形態、式(XIVa)の化合物もしくはその形態、式(XIVa1)の化合物もしくはその形態、又は式(XIVa2)の化合物もしくはその形態を別々に又は一緒に指すために、包括的に使用される。
したがって、「式(I)の化合物」に対する実施態様及び言及は、式(Ia)、式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)、式(Ia4)、式(II)、式(IIa)、式(IIa1)、式(IIa2)、式(IIa3)、式(IIa4)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIa1)、式(IIIa2)、式(IIIa3)、式(IIIa4)、式(IV)、式(IVa)、式(IVa1)、式(IVa2)、式(V)、式(Va)、式(Va1)、式(Va2)、式(VI)、式(VIa)、式(VIa1)、式(VIa2)、式(VIa3)、式(VIa4)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIa1)、式(VIIa2)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIa1)、式(VIIIa2)、式(IX)、式(IXa)、式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)、式(IXa4)、式(X)、式(Xa)、式(Xa1)、式(Xa2)、式(XI)、式(XIa)、式(XIa1)、式(XIa2)、式(XII)、式(XIIa)、式(XIIa1)、式(XIIa2)、式(XIIa3)、式(XIIa4)、式(XIII)、式(XIIIa)、式(XIIIa1)、式(XIIIa2)、式(XIV)、式(XIVa)、式(XIVa1)、及び式(XIVa2)の化合物を含むものであることが意図される。
本明細書で使用される場合、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は互変異性体から選択される式(I)の化合物を意味する。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、その塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は互変異性体から選択される。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は互変異性体から選択される。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、その遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は互変異性体から選択される。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、又は塩である。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物の形態は、医薬として許容し得る形態である。
本明細書に記載されるある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態は、使用のために単離される。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、合成プロセスから(例えば、反応混合物から)もしくは天然源から又はその組合せから、本明細書に記載されているか又は当業者に周知である1つ又は複数の単離又は精製プロセス(例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など)に従って、本明細書に記載されているか又は当業者に周知の標準的な分析的手法によって特徴解析可能となるのに十分な純度で単離及び/又は精製された後の式(I)の化合物又はその形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用される場合、「保護された」という用語は、式(I)の化合物が反応に供されたときに、該化合物上の官能基が保護された部位で望ましくない副反応を起こさないように修飾されている形態にあることを意味する。好適な保護基は、当業者によって及び例えば、T. W. Greeneらの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991), Wiley, New Yorkなどの標準的な教科書を参照することにより認識されるであろう。
式(I)の化合物又はその形態のプロドラッグも本明細書で企図される。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、式(I)の化合物上の官能基が、インビボで変換されて、活性のある又はより活性のある式(I)の化合物又はその形態を生じる形態にある(例えば、活性のある又は活性のない薬物前駆体として作用する)ことを意味する。変換は、例えば、血液、肝臓、並びに/又は他の器官及び組織における加水分解及び/又は代謝などの様々なメカニズムによって(例えば、代謝的及び/又は非代謝的化学プロセスによって)起こり得る。プロドラッグの使用に関する考察は、V.J. Stellaらの文献、「バイオテクノロジー:医薬的側面、プロドラッグ:挑戦及び報酬(Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards)」、American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007により提供されている。
1つの例において、式(I)の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子と官能基、例えば、アルキルなどとの置換によって形成されるエステルを含むことができる。別の例において、式(I)の化合物又はその形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と官能基、例えば、アルキル又は置換カルボニルなどとの置換によって形成されることができる。別の例において、式(I)の化合物又はその形態がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、1以上のアミン水素原子と官能基、例えば、アルキル又は置換カルボニルとの置換によって形成されることができる。別の例において、式(I)の化合物又はその形態が水素置換基を含有する場合、プロドラッグは、1以上の水素原子とアルキル置換基との置換によって形成されることができる。
式(I)の化合物又はその形態の医薬として許容し得るプロドラッグは、適当な場合、以下の基:カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステル、一リン酸、二リン酸、もしくは三リン酸エステル、又はアルキル置換基のうちの1つ又は複数で置換された化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基のうちの1つ又は複数を用いて、プロドラッグとして使用するための式(I)の化合物又はその形態を提供し得ることが当業者によって理解される。
式(I)の化合物は、この説明の範囲に含まれることが意図される塩を形成することができる。別途示されない限り、本明細書における式(I)の化合物への言及は、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で利用される「塩」という用語は、無機酸及び/又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機塩基及び/又は有機塩基とともに形成される塩基性塩を意味する。さらに、式(I)の化合物が、限定されないが、ピリジン又はイミダゾールなどの塩基性部分と限定されないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。
本明細書で使用される「医薬として許容し得る塩」という用語は、哺乳動物における使用のために安全かつ効果的であり(すなわち、無毒で生理的に許容し得る)、かつ生体活性を保有する本明細書に記載される化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、ある量、例えば、等量又は化学量論的量の酸又は塩基と、該塩が沈殿する媒体などの媒体中で又は水性媒体中で反応させ、その後、凍結乾燥させることにより形成され得る。
医薬として許容し得る塩には、本明細書に記載される化合物中に存在する酸性基又は塩基性基の1以上の塩が含まれる。酸付加塩の実施態様には、酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(別名、トシル酸塩)、トリフルオロ酢酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。酸付加塩の1以上の実施態様には、塩化物塩、塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩が含まれる。より具体的な実施態様には、塩化物塩、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
さらに、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸は、例えば、P. Stahlらの文献、Camille G.(編)、医薬塩のハンドブック。特性、選択、及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use)(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Bergeらの文献、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gouldの文献、International J. of Pharmaceutics(1986) 33, 201-217; Andersonらの文献、医薬品化学の実践(The Practice of Medicinal Chemistry)(1996), Academic Press, New Yorkによって;及びオレンジブック(The Orange Book)(米国食品医薬品局、Washington, D.C.のウェブサイトを参照)において論じられている。これらの開示は、それに対する引用により本明細書中に組み込まれる。
好適な塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される特定の化合物は、有機塩基(例えば、有機アミン)、例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、tert-ブチルアミンなどとともに、及び様々なアミノ酸、例えば、限定されないが、アルギニン、リジンなどとともに、医薬として許容し得る塩を形成することもできる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば、塩化メチル、塩化エチル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、及びヨウ化ブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、及び塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、及び臭化ステアリル、並びにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、及びヨウ化ステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル)などの薬剤、並びにその他のもので四級化することができる。
そのような酸塩及び塩基塩は全て、本明細書における説明の範囲内の医薬として許容し得る塩であることが意図され、そのような酸塩及び塩基塩は全て、本明細書に記載される目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
式Iの化合物及びその形態はさらに、互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本明細書において、本説明の一部として想定される。
式(I)の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得、それゆえ、様々な立体異性体形態で存在し得る。本説明は、式(I)の化合物の全ての立体異性体形態、及びラセミ混合物を含む、その混合物を含むことが意図される。
本明細書に記載される式(I)の化合物は、1以上のキラル中心を含み得、したがって、ラセミ混合物(R/S)として又は実質的に純粋なエナンチオマー及びジアステレオマー存在し得る。該化合物は、実質的に純粋な(R)又は(S)エナンチオマーとしても存在し得る(1つのキラル中心が存在する場合)。一実施態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は(S)異性体であり、(S)異性体のみを実質的に含むエナンチオマー的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は(R)異性体であり、(R)異性体のみを実質的に含むエナンチオマー的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識しているように、複数のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載される式(I)の化合物は、IUPAC命名法勧告によって定義されているような、(R,R)、(R,S)、(S,R)、又は(S,S)異性体として記載される部分も含み得る。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」という用語は、単一の異性体の90％よりも多いもしくはそれに等しい量の、92％よりも多いもしくはそれに等しい量の、95％よりも多いもしくはそれに等しい量の、98％よりも多いもしくはそれに等しい量の、99％よりも多いもしくはそれに等しい量の、又は100％に等しい量の単一の異性体から実質的になる化合物を指す。
一態様において、式(I)の化合物は、90％よりも多いもしくはそれに等しい量で、92％よりも多いもしくはそれに等しい量で、95％よりも多いもしくはそれに等しい量で、98％よりも多いもしくはそれに等しい量で、99％よりも多いもしくはそれに等しい量で、又は100％に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)エナンチオマーである。
一態様において、式(I)の化合物は、90％よりも多いもしくはそれに等しい量で、92％よりも多いもしくはそれに等しい量で、95％よりも多いもしくはそれに等しい量で、98％よりも多いもしくはそれに等しい量で、99％よりも多いもしくはそれに等しい量で、又は100％に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)エナンチオマーである。
本明細書で使用される場合、「ラセミ化合物」は、「エナンチオマー的に純粋な」ものではない異性体形態の任意の混合物であり、これには、限定されないが、約50/50、約60/40、約70/30、約80/20、約85/15、又は約90/10の比などの混合物が含まれる。
さらに、本説明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス形態とトランス形態の両方、及び混合物が本明細書における説明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化などによって、その物理化学的な差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離することができる。
エナンチオマーは、適当な光学活性化合物(例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する(例えば、加水分解する)ことにより分離することもできる。また、式(I)の化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、これは、本説明の一部と考えられる。
エナンチオマー形態(これは、不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、ジアステレオマー形態、及び位置異性体形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る本化合物(その塩、溶媒和物、エステル、並びにプロドラッグ及び変換されたプロドラッグを含む)の全ての立体異性体形態(例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体など)は、本明細書における説明の範囲内で想定される。例えば、式(I)の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス形態とトランス形態の両方、及びその混合物は、本明細書における説明の範囲内に含まれる。また、例えば、該化合物のケト-エノール及びイミン-エナミン互変異性形態は全て、本明細書における説明に含まれる。本明細書に記載される式(I)の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、又は上記のように、ラセミ混合物として存在してもよい。
「塩」、「プロドラッグ」、及び「変換されたプロドラッグ」という用語の使用は、本化合物の全ての想定されるアイソトポログ、立体異性体、ラセミ化合物、又は互変異性体の塩、プロドラッグ、及び変換されたプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
「アイソトポログ」という用語は、1以上の原子が天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実がなければ、本明細書に列挙されているものと同一である同位体濃縮された化合物を指す。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、H2、H3、C13、C14、N15、O18、O17、P31、P32、S35、F18、Cl35、及びCl36が挙げられ、これらの各々も本説明の範囲内である。
本明細書に記載される特定の同位体濃縮された化合物(例えば、H3及びC14で標識されているもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、H3)及び炭素-14(すなわち、C14)同位体は、その調製の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素との置換(すなわち、「重水素濃縮された」)は、より大きい代謝的安定性(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬必要量の低下)から得られる特定の治療的利益を提供することができ、それゆえ、いくつかの状況では好ましい場合がある。同位体濃縮された式(I)の化合物は、通常、適当な同位体濃縮試薬を非同位体濃縮試薬の代わりに使用することにより、当業者に公知の手順を用いて調製することができる。
化合物が重水素で濃縮されている場合、分子の重水素化原子上での重水素対水素比は、天然の重水素対水素比を実質的に超える。
本明細書に記載される実施態様は、式(I)の化合物のアイソトポログ形態を含み得、ここで、該アイソトポログは、式(I)の化合物の1以上の原子成員上で、1以上の水素原子の代わりに、1以上の重水素原子で置換されている。
本明細書に記載される実施態様は、式(I)の化合物及びその形態を含み得、ここで、炭素原子は、重水素で任意に置換された1〜3個の水素原子を有し得る。
本明細書に記載される1以上の化合物は、非溶媒和形態及び医薬として許容し得る溶媒例えば、水、エタノールなどを含む溶媒和形態で存在し得、本明細書における説明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載される化合物と1以上の溶媒分子との物理的関連を意味する。この物理的関連は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離することができる。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。
本明細書に記載される1以上の化合物は、溶媒和物に任意に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に知られている。典型的で非限定的なプロセスは、化合物の所望の量を所望の溶媒(有機溶媒もしくは水又はこれらの混合物)に周囲温度よりも高い温度で溶解させること、及び標準的な方法によって後に単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却することを含む。例えば、赤外線分光法などの分析技法は、結晶中の溶媒(又は水)の存在を溶媒和物(又は水和物)として示す。
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式(I)の化合物、並びに式(I)の化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグの多形結晶形態及び非晶質形態は、本明細書に記載される化合物の範囲に含まれることがさらに意図される。
(どの遺伝子が化合物によって調節され得るかを決定する方法)
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いかどうかを決定する方法であって、遺伝子イントロン配列中のイントロン内REMS(すなわち、5'スプライス部位として機能する配列)の存在を探索することを含み、ここで、該遺伝子配列中のイントロン内REMSの3'スプライス部位及びイントロン内分岐点の存在によって、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いことが示され、かつ遺伝子配列中のイントロン内REMS及びイントロン内3'スプライス部位及びイントロン内分岐点の不在によって、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が低いことが示される、方法である。ある実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。具体的な実施態様において、該方法は、遺伝子配列中のイントロン内REMSとイントロン内3'スプライス部位とイントロン内分岐点の組合せの存在を探索することをさらに含む。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いかどうかを決定する方法であって、該遺伝子配列中のイントロン内REMSの存在を探索することを含み、ここで、該遺伝子配列中のイントロン内REMSとイントロン内3'スプライス部位とイントロン内分岐点の組合せの存在によって、該遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いことが示され、かつ該遺伝子配列中のイントロン内REMSとイントロン内3'スプライス部位とイントロン内分岐点の組合せの不在によって、該遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が低いことが示される、方法である。ある実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。具体的な実施態様において、該方法は、遺伝子配列中のイントロン内REMS、イントロン内3'スプライス部位、及びイントロン内分岐点のいずれかの存在を探索することをさらに含む。
本明細書に記載される遺伝子配列中のイントロン内REMS、イントロン内3'スプライス部位、及びイントロン内分岐点の存在を探索する工程は、該遺伝子配列中のイントロン内REMS、イントロン内3'スプライス部位、及びイントロン内分岐点の存在を探索するための記憶保持命令を含むコンピュータシステムによって実施することができるか、又はそのような探索は、手作業で実施することができる。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが、iエキソン包含を介して、式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いかどうかを決定する方法である。1つの特定の態様において、該方法は、順に、遺伝子イントロン配列中の上流の分岐点及び上流の3'スプライス部位と組み合わされた、イントロン内REMS(すなわち、5'スプライス部位として機能する配列)の存在を探索することを含む。遺伝子配列中のイントロン内REMSを伴うこれらのエレメントの存在並びに下流の3'スプライス部位及び下流の分岐点の内在性存在は、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いことを示す。この態様において、イントロン内の上流の分岐点及び上流の3'スプライス部位及びREMSの存在は、式(I)の化合物又はその形態の存在がiエキソン包含を調節する、すなわち、iエキソンを下流の内在性エキソンとともにスプライシングするのを可能にする(図1Aに示されている通り)。それ以外の場合、これらのエレメントの非存在下で、iREMSは、スプライソソームによって無視されるか、又は限られた組の状況下で、上流の内在性エキソンの延長された/隠れた5'スプライス部位になるかのいずれかである(図1B及び1Cに示されている通り)。遺伝子配列中のイントロン内REMSの不在によって、該遺伝子の前駆体RNAのスプライシングが、iエキソン包含を介して、式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が低いことが示される。ある実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。他の具体的な実施態様において、該方法は、5'から3'の順に:遺伝子配列中の上流の分岐点と上流の3'スプライス部位とイントロン内REMSと下流の分岐点と下流の3'スプライス部位の組合せの存在を探索することをさらに含む。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が、iエキソン包含を介して、式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いかどうかを決定する方法であって、遺伝子配列中のイントロン内REMSの存在を探索することを含み、ここで、該遺伝子配列中の少なくとも上流の分岐点と上流の3'スプライス部位とイントロン内REMSの組合せの存在によって、該遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が、iエキソン包含を介して、式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いことが示され、かつ該遺伝子配列中の上流の分岐点と上流の3'スプライス部位とイントロン内REMSの組合せの不在によって、該遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の量が、iエキソン包含を介して、式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が低いことが示される、方法である。ある実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。具体的な実施態様において、該方法は、5'から3'の順に:遺伝子配列中の上流の分岐点、上流の3'スプライス部位、イントロン内REMS、下流の3'スプライス部位、及び下流の分岐点のいずれかの存在を探索することをさらに含む。
本明細書に記載される遺伝子のいずれかにおける遺伝子配列のいずれかの中の上流の分岐点、上流の3'スプライス部位、及びイントロン内REMSの存在を探索する工程は、該遺伝子配列中のイントロン内REMS、上流の3'スプライス部位、及び上流の分岐点の存在を探索するための記憶保持命令を含むコンピュータシステムによって実施することができるか、又はそのような探索は、手作業で実施することができる。
ある実施態様において、イントロン内REMSを含有する前駆体RNAのスプライシングは、本明細書に記載される化合物を細胞培養物中の前駆体RNAと接触させることにより評価される。いくつかの実施態様において、イントロン内REMSを含有する前駆体RNAのスプライシングは、本明細書に記載される化合物を無細胞抽出物中の前駆体RNAと接触させることにより評価される。具体的な実施態様において、該化合物は、エキソン内REMSを含有する前駆体RNAのスプライシングを調節することが知られている化合物である。例えば、化合物が特定の遺伝子の発現を調節するかどうかを決定する方法に関する下記の節、及びこれらの評価において使用することができる技法に関する下記の実施例を参照されたい。
(どの式(I)の化合物が特定の遺伝子の発現を調節するかを決定する方法)
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態が、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くの遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物(例えば、プレ-mRNAもしくはmRNA転写物又はこれらのアイソフォーム)の量を調節するかどうかを決定する方法である。いくつかの実施態様において、遺伝子は、表2〜7に開示されている遺伝子のいずれか1つ又は表1に開示されている遺伝子のいずれか1つである。ある実施態様において、遺伝子は、表2〜6に開示されている遺伝子である。いくつかの実施態様において、遺伝子は、表7に開示されている遺伝子である。他の実施態様において、遺伝子は、表1に開示されている遺伝子である。ある実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのいずれにも開示されていない遺伝子である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、及び(b)細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物の量を調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、(b)第二の細胞を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;並びにc)該第一の細胞及び該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量を該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物の量を調節することが示される、方法である。ある実施態様において、該細胞と該化合物との接触は、細胞培養物中で起こる。他の実施態様において、該細胞と該化合物との接触は、非ヒト動物対象などの対象で起こる。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること;及び(b)該細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物の存在下での該2以上のRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物のスプライシングを調節することが示される、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること;(b)一定期間の後、2以上のRNA転写物スプライスバリアントを該細胞から単離すること;及び(c)該細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物の存在下での2以上のRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物のスプライシングを調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって、(a)第一の細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること;(b)第二の細胞を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)の存在下で培養すること;(c)該第一の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントを単離し、該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントを単離すること;(d)該第一の細胞及び該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定すること;並びに(e)該第一の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を、該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比較することを含み、ここで、該第二の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該第一の細胞によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態が該RNA転写物のアプライシング(aplicing)を調節することが示される、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、及び(b)該無細胞系によって産生されるRNA転写物を量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、(b)第二の無細胞系を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;及び(c)該第一の無細胞系及び該第二の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量を該第二の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の無細胞系によって産生されるRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。ある実施態様において、該無細胞系は、完全合成RNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び核抽出物を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び核抽出物を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び全細胞抽出物を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び全細胞抽出物を含む。ある実施態様において、該無細胞系は、調節性RNA(例えば、マイクロRNA)をさらに含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって:(a)無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること;及び(b)該無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物の存在下での該2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の無細胞系を式(I)の化合物又はその形態と接触させること;(b)第二の無細胞系を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;及び(c)該第一の無細胞系及び該第二の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定すること;並びに(d)該第一の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を該第二の無細胞系によって発現されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該第一の無細胞系によって産生される2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを調節することが示される、方法である。ある実施態様において、該無細胞系は、完全合成RNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA、合成又は組換え(精製)酵素、及びタンパク質因子を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び核抽出物を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び核抽出物を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、完全合成RNA及び全細胞抽出物を含む。他の実施態様において、該無細胞系は、合成DNA鋳型から転写されたRNA及び全細胞抽出物を含む。ある実施態様において、該無細胞系は、調節性RNA(例えば、マイクロRNA)をさらに含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること、(b)一定期間の後、RNA転写物を該細胞から単離すること;及び(c)該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって、(a)第一の細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること、(b)第二の細胞を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)の存在下で培養すること;(c)該第一の細胞によって産生されるRNA転写物を単離し、該第二の細胞によって産生されるRNA転写物を単離すること;(d)該第一の細胞及び該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(e)該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量を該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の細胞によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の細胞によって産生されるRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。
ある実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、対象由来の初代細胞である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、疾患を有する対象由来の初代細胞である。具体的な実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子のRNA転写物の異常量と関連する疾患を有する対象由来の初代細胞である。いくつかの具体的な実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子のアイソフォームの異常量と関連する疾患を有する対象由来の初代細胞である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、線維芽細胞(例えば、GM03813もしくはPNN 1-46線維芽細胞)、免疫細胞(例えば、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ)、又は筋肉細胞である。ある実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、癌細胞である。
ある実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、細胞株由来のものである。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、疾患を有する対象に由来する細胞株である。ある実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子の異常なRNA転写物レベルを有することが知られている細胞株由来のものである。具体的な実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子の異常なRNA転写物レベルを有することが知られている疾患を有する対象に由来する細胞株由来のものである。ある実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、癌細胞株である。いくつかの具体的な実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、特定の遺伝子のRNAアイソフォーム及び/又はタンパク質アイソフォームの異常量を有することが知られている疾患を有する対象に由来する細胞株由来のものである。細胞株の非限定的な例としては、3T3、4T1、721、9L、A2780、A172、A20、A253、A431、A-549、ALC、B16、B35、BCP-1、BEAS-2B、bEnd.3、BHK、BR 293、BT2O、BT483、BxPC3、C2C12、C3H-10T1/2、C6/36、C6、Cal-27、CHO、COR-L23、COS、COV-434、CML T1、CMT、CRL7O3O、CT26、D17、DH82、DU145、DuCaP、EL4、EM2、EM3、EMT6、FM3、H1299、H69、HB54、HB55、HCA2、HDF(ヒト皮膚線維芽細胞)、HEK-293、HeLa、Hepa1c1c7、HL-60、HMEC、Hs578T、HsS78Bst、HT-29、HTB2、HUVEC、Jurkat、J558L、JY、K562、Ku812、KCL22、KG1、KYO1、LNCap、Ma-Mel、MC-38、MCF-7、MCF-10A、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435、MDCK、MG63、MOR/0.2R、MONO-MAC 6、MRC5、MTD-1A、NCI-H69、NIH-3T3、NALM-1、NS0、NW-145、OPCN、OPCT、PNT-1A、PNT-2、Raji、RBL、RenCa、RIN-5F、RMA、Saos-2、Sf21、Sf9、SH-SY5Y、SiHa、SKBR3、SKOV-3、T2、T-47D、T84、THP1、U373、U87、U937、VCaP、Vero、VERY、W138、WM39、WT-49、X63、YAC-1、及びYAR細胞が挙げられる。一実施態様において、該細胞は患者由来のものである。別の実施態様において、患者細胞はGM03813細胞である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)組織試料を式(I)の化合物又はその形態と接触させること;及び(b)該組織試料によって産生されるRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)第一の組織試料を式(I)の化合物又はその形態と接触させること、(b)第二の組織試料を陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBS又はDMSO)と接触させること;及び(c)該第一の組織試料及び該第二の組織試料によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の組織試料によって産生されるRNA転写物の量を該第二の組織試料によって産生されるRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の組織試料によって産生されるRNA転写物の量と比べた、該第一の組織試料によって産生されるRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。細胞を含有する任意の組織試料を、これらの方法に従って使用することができる。ある実施態様において、該組織試料は、血液試料、皮膚試料、筋肉試料、又は腫瘍試料である。当業者に公知の技法を用いて、対象から組織試料を得ることができる。
いくつかの実施態様において、用量応答アッセイが実施される。一実施態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させること;(b)該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること(ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される);(c)工程(a)及び(b)を反復すること(ここで、変化する唯一の実験的変数は、該化合物又はその形態の濃度である);並びに(d)様々な濃度の該化合物又はその形態で産生されるRNA転写物の量を比較することを含む。別の実施態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を式(I)の化合物又はその形態の存在下で培養すること、(b)一定期間の後、RNA転写物を該細胞から単離すること;(c)該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること(ここで、該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、該化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される);(d)工程(a)、(b)、及び(c)を反復すること(ここで、変化する唯一の実験的変数は、該化合物又はその形態の濃度である);並びに(e)様々な濃度の該化合物又はその形態で産生されるRNA転写物の量を比較することを含む。別の実施態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を含有するマイクロタイタープレートの各々のウェルを様々な濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させること;(b)各々のウェル中に細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;及び(c)様々な濃度の該化合物又はその形態でRNA転写物の量の変化を評価することを含む。
一実施態様において、用量応答アッセイは:(a)細胞を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させること(ここで、該細胞は、各々のウェル中にほぼ同じ密度で、組織培養容器(例えば、96ウェルプレート)のウェル中に存在し、かつここで、該細胞は、異なるウェル中の異なる濃度の化合物と接触させられる);(b)RNAを各々のウェル中の該細胞から単離すること;(c)各々のウェル中の該細胞によって産生されるRNA転写物の量を決定すること;及び(d)異なる濃度の該化合物の存在下又は該化合物の非存在下又は陰性対照(例えば、ビヒクル対照、例えば、PBSもしくはDMSO)の存在下でのRNA転写物の量と比べた、1以上の濃度の化合物の存在下でのRNA転写物の量の変化を評価することを含む。
ある実施態様において、該細胞と該化合物との接触は、細胞培養物中で起こる。他の実施態様において、該細胞と該化合物との接触は、非ヒト動物対象などの対象で起こる。
本明細書に記載されるある実施態様において、15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、又はそれより長い間、細胞を式(I)の化合物もしくはその形態と接触させ、又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を式(I)の化合物もしくはその形態、又は陰性対照と接触させる。本明細書に記載される他の実施態様において、15分〜1時間、1〜2時間、2〜4時間、6〜12時間、12〜18時間、12〜24時間、28〜24時間、24〜48時間、48〜72時間、細胞を式(I)の化合物もしくはその形態と接触させ、又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を式(I)の化合物もしくはその形態、又は陰性対照と接触させる。
本明細書に記載されるある実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させ、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、0.0001μM、0.0003μM、0.001μM、0.003μM、0.01μM、0.05μM、1μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、50μM、75μM、100μM、又は150μMである。本明細書に記載される他の実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させ、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、0.0001μM、0.0003μM、0.0005μM、0.001μM、0.003μM、0.005μM、0.01μM、0.03μM、0.05μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、又は1μMである。本明細書に記載される他の実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させ、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、175μM、200μM、250μM、275μM、300μM、350μM、400μM、450μM、500μM、550μM、600μM、650μM、700μM、750μM、800μM、850μM、900μM、950μM、又は1mMである。本明細書に記載されるいくつかの実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させ、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、5nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、150nM、200nM、250nM、300nM、350nM、400nM、450nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、又は950nMである。本明細書に記載されるある実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させ、又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養するか、或いは組織試料を一定濃度の式(I)の化合物又はその形態と接触させ、ここで、該一定濃度は、0.0001μM〜0.001μM、0.0001μM〜0.01μM、0.0003μM〜0.001μM、0.0003μM〜0.01μM、0.001μM〜0.01μM、0.003μM〜0.01μM、0.01μM〜0.1μM、0.1μM〜1μM、1μM〜50μM、50μM〜100μM、100μM〜500μM、500μM〜1nM、1nM〜10nM、10nM〜50nM、50nM〜100nM、100nM〜500nM、500nM〜1000nMである。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を対象(ある実施態様において、非ヒト動物)に投与すること;及び(b)該対象から得られる試料中のRNA転写物の量を決定することを含み、ここで、該化合物もしくはその形態の投与前の該対象由来の試料又は該化合物もしくはその形態が投与されていない同じ種由来の異なる対象由来の試料中のRNA転写物の量と比べた、該化合物もしくはその形態が投与された該対象由来の試料中で測定されたRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を調節するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を第一の対象(ある実施態様において、非ヒト動物)に投与すること;(b)陰性対照(例えば、医薬担体)を該第一の対象と同じ種の第二の対象(ある実施態様において、非ヒト動物)に投与すること;及び(c)該第一の対象由来の第一の組織試料中のRNA転写物の量及び該第二の対象由来の第二の組織試料中のRNA転写物の量を決定すること;並びに(d)該第一の組織試料中のRNA転写物の量を該第二の組織試料中のRNA転写物の量と比較することを含み、ここで、該第二の組織試料中のRNA転写物の量と比べた、該第一の組織試料中のRNA転写物の量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物の量を調節することが示される、方法である。ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態は、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の用量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、単一用量の式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。他の実施態様において、2、3、4、5、又はそれより多くの用量の式(I)の化合物は、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。具体的な実施態様において、式(I)の化合物又はその形態は、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤中で、対象に投与される。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を対象(ある実施態様において、非ヒト動物)に投与すること;及び(b)該対象から得られる試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定することを含み、ここで、該化合物もしくはその形態の投与前の該対象由来の試料又は該化合物もしくはその形態が投与されていない同じ種由来の異なる対象由来の試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該化合物又はその形態が投与された対象由来の試料中で測定された2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを調節することが示される、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物(例えば、mRNA転写物)のスプライシングを調節するかどうかを決定する方法であって:(a)式(I)の化合物又はその形態を第一の対象(ある実施態様において、非ヒト動物)に投与すること;(b)陰性対照(例えば、医薬担体)を該第一の対象と同じ種の第二の対象(ある実施態様において、非ヒト動物)に投与すること;並びに(c)該第一の対象由来の第一の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量及び該第二の対象由来の第二の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を決定すること;並びに(d)該第一の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量を該第二の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比較することを含み、ここで、該第二の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量と比べた、該第一の組織試料中の2以上のRNA転写物スプライスバリアントの量の変化によって、式(I)の化合物又はその形態がRNA転写物のスプライシングを調節することが示される、方法である。ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態は、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の用量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、単一用量の式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。他の実施態様において、2、3、4、5、又はそれより多くの用量の式(I)の化合物は、本明細書に記載される方法に従って対象に投与される。具体的な実施態様において、式(I)の化合物又はその形態は、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤中で、対象に投与される。
いくつかの実施態様において、細胞もしくは組織試料と接触させられる又は細胞もしくは組織試料とともに培養されるか、或いは対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、細胞もしくは組織試料と接触させられる又は細胞もしくは組織試料とともに培養されるか、或いは対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される化合物である。
当業者に公知の技法を用いて、RNA転写物の量を決定することができる。いくつかの実施態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、ILLUMINA(登録商標) RNASeq、ILLUMINA(登録商標)次世代シークエンシング(NGS)、ION TORRENT(商標) RNA次世代シークエンシング、454(商標)パイロシークエンシング、又はオリゴライゲーション検出によるシークエンシング(SOLID(商標))などのディープシークエンシングを用いて測定される。他の実施態様において、複数のRNA転写物の量は、GENECHIP(登録商標)ヒトエキソンアレイなどのエキソンアレイを用いて測定される。ある実施態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-PCRによって決定される。他の実施態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-qPCR又はデジタルカラーコード化バーコード技術によって測定される。これらのアッセイを実施するための技法は、当業者に公知である。
いくつかの実施態様において、解析は、スプライシングの程度を測定して、該化合物の非存在下又は陰性対照の存在下での量と比べた、該化合物の存在下で産生されるmRNA転写物へとスプライシングされるエキソンの量を決定するアッセイから得られたデータで実施される。好ましい実施態様において、利用される方法は、スプライスイン率の変化(ΔPSI)の計算である。該方法は、RNAseq(又はmRNAスプライスアイソフォームを区別することができる任意の他の方法)からの読み取りデータを利用して、包含(上流のエキソンと対象となるエキソンの間の接合部)又は排除(対象となるエキソンを除く、上流のエキソンと下流のエキソンの間の接合部)のいずれかを示す読み取り間の比率(パーセンテージ)を計算し、該化合物の存在によって、該化合物の非存在下又は陰性対照の存在下での包含の量と比べたエキソン包含の量が影響を受けるかどうかを示す。
ΔPSI値は、次式から導き出される:
ΔPSI(％)={(a+b)/2/[(a+b)/2+c]}C-{(a+b)/2/[(a+b)/2+c]}U×100
ここで、「U」は、化合物の非存在下でのiエキソン包含の確率の値(a+b)/2/[(a+b)/2+c]Uを表し;かつここで、「C」は、化合物の存在下でのiエキソン包含の確率の値(a+b)/2/[(a+b)/2+c]Cを表す。「a」及び「b」の値は、RNA転写物中のiエキソンの包含を裏付ける読み取り数を表す。言い換えると、「a」値は、5'から3'の順に:(新生iエキソンの上流の)第一のイントロン内3'スプライス部位にさらに機能的に連結され、かつそこから上流の第一の分岐点を含む第一のイントロンヌクレオチド配列に機能的に連結され、かつそこから上流の5'スプライス部位を有する第一のエキソンを含む第一のイントロンヌクレオチド配列の読み取りの量から導き出される。「b」値は、5'から3'の順に:第一のイントロン内3'スプライス部位から下流に、及び第二のエキソンの第二のイントロン内3'スプライス部位にさらに機能的に連結され、かつそこから上流の第二の分岐点を含む第二のイントロンヌクレオチド配列から上流に機能的に連結されたiREMS配列を含む第二のイントロンヌクレオチド配列の読み取りの量から導き出される。「c」の値は、iエキソンの除外を裏付ける読み取り数を表す。したがって、化合物によって、スプライシング装置が新生iエキソンを認識することが可能になる場合、スプライシングモディファイヤー化合物の存在下での(a+b)/2/[(a+b)/2+c]Cの値は、該化合物の非存在下での(a+b)/2/[(a+b)/2+c]Uの値と異なることになる。iエキソン包含の可能性の統計的に有意な値は、統計解析法又は当業者に公知の他の確率解析法に従って得ることができる。
いくつかの実施態様において、統計解析又は他の確率解析は、RNA転写物を測定するために使用されるアッセイからのデータに対して実施される。ある実施態様において、例えば、フィッシャーの正確確率検定統計解析は、RNA転写物の量が該化合物の非存在下又は陰性対照の存在下での量と比べて該化合物の存在下で変化するどうかを測定するために使用される1以上のアッセイからのデータに基づくiエキソン(又は領域)の包含の読み取りの総数とiエキソン(又は領域)の除外の読み取りの総数を比較することにより実施される。具体的な実施態様において、統計解析は、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、又は0.0001％の変化を有するRNA転写物の信頼値を生じる。いくつかの具体的な実施態様において、該信頼値は、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、又は0.0001％の変化したRNA転写物のp値である。ある具体的な実施態様において、変化を有するRNA転写物の正確確率検定、スチューデントのt-検定、又はp値は、それぞれ、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、もしくは0.1％、及び10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.01％、0.001％、又は0.0001％である。
ある実施態様において、さらなる解析を実施して、式(I)の化合物又はその形態がいかにしてRNA転写物の量を変化させているかということを決定する。具体的な実施態様において、さらなる解析を実施して、化合物もしくはその形態の非存在下又は陰性対照の存在下でのRNA転写物の量と比べた、式(I)の化合物又はその形態の存在下でのRNA転写物の量の変化が、RNA転写物の転写、スプライシング、及び/又は安定性の変化によるものであるかどうかを決定する。当業者に公知の技法を用いて、式(I)の化合物又はその形態が、例えば、RNA転写物の転写、スプライシング、及び/又は安定性を変化させるかどうかを決定することができる。
ある実施態様において、1以上のRNA転写物の安定性は、遺伝子発現の連続解析(SAGE)、ディファレンシャルディスプレイ解析(DD)、RNA任意プライマー(RAP)-PCR、示差発現配列の制限エンドヌクレアーゼ溶解解析(READS)、増幅制限断片長多型(ALFP)、全遺伝子発現解析(TOGA)、RT-PCR、RT-qPCR、RNA-Seq、デジタルカラーコード化バーコード技術、高密度cDNAフィルターハイブリダイゼーション解析(HDFCA)、サプレッションサブトラクティブハイブリダイゼーション(SSH)、ディファレンシャルスクリーニング(DS)、cDNAアレイ、オリゴヌクレオチドチップ、又は組織マイクロアレイによって決定される。他の実施態様において、1以上のRNA転写物の安定性は、ノーザンブロット、RNアーゼ保護、又はスロットブロットによって決定される。
いくつかの実施態様において、細胞又は組織試料における転写は、該細胞又は該組織試料を、α-アマニチン、DRB、フラボピリドール、トリプトリド、もしくはアクチノマイシン-Dなどの転写の阻害剤と接触させるか又は該転写の阻害剤とともに培養する前に(例えば、5分、10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、もしくは72時間前に)、又はその後に(例えば、5分、10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、もしくは72時間後に)阻害される。他の実施態様において、細胞又は組織試料における転写は、該細胞又は組織試料を式(I)の化合物もしくはその形態と接触させているか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養している間に、α-アマニチン、DRB、フラボピリドール、トリプトリド、もしくはアクチノマイシン-Dなどの転写の阻害剤で阻害される。
ある実施態様において、1以上のRNA転写物の転写のレベルは、核ランオンアッセイ又はインビトロ転写開始伸長アッセイによって決定される。いくつかの実施態様において、転写の検出は、放射能又は蛍光の測定に基づく。いくつかの実施態様において、PCRベースの増幅工程が使用される。
具体的な実施態様において、特定の遺伝子のRNA転写物の選択的スプライシング形態の量を測定して、該遺伝子のRNA転写物の1つ、2つ、又はそれより多くの選択的スプライシング形態の量の変化があるかどうかを確かめる。いくつかの実施態様において、特定の遺伝子によってコードされるアイソフォームの量を測定して、該アイソフォームの量の変化があるかどうかを確かめる。ある実施態様において、RNAのスプライシング形態のレベルは、RT-PCR、RT-qPCR、RNA-Seq、デジタルカラーコード化バーコード技術、又はノーザンブロットによって定量される。他の実施態様において、配列特異的技法を用いて、個々のスプライソ形態(spliceoform)のレベルを検出することができる。ある実施態様において、スプライシングは、核抽出物を用いてインビトロで測定される。いくつかの実施態様において、検出は、放射能又は蛍光の測定に基づく。当業者に公知の技法を用いて、遺伝子のRNA転写物の選択的スプライシング形態の量の変化及び遺伝子によってコードされるアイソフォームの量の変化を測定することができる。具体的な実施態様において、RNA転写物の調節は、本明細書に記載される実施例に記載されている通りに評価される。
また本明細書に提供されるのは、そのDNA又はRNA配列中にイントロン内REMSを含む遺伝子の産物(例えば、前駆体RNA、mRNA、又はタンパク質)の量を調節することができる新しい化合物をスクリーニングする方法である。遺伝子の産物(例えば、前駆体RNA、mRNA、又はタンパク質)の量が式(I)の化合物又はその形態によって調節される可能性が高いかどうかを決定することに関するこの節の上記の方法は、新しい化合物のスクリーニング方法において使用することもできる。具体的な実施態様において、該方法は、候補化合物をRNA転写物と接触させることを含み、ここで、該RNA転写物は、エキソン及び1以上のイントロンを含み、ここで、少なくとも1つのイントロンは、5'から3'の順に、分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む。別の具体的な実施態様において、該方法は、候補化合物をRNA転写物と接触させることを含み、ここで、該RNA転写物は、エキソン及び1以上のイントロンを含み、ここで、少なくとも1つのイントロンは、分岐点及び3'スプライス部位の下流のイントロン内REMSを含む。該RNA転写物は、細胞内又は細胞溶解物中に存在し得る。化合物をRNA転写物と接触させる技法、投薬などに関する上記の方法は、スクリーニング方法において使用することもできる。スクリーニングされるべき候補化合物は、任意の供給源によって提供されることができる。例えば、スクリーニングされるべき候補化合物は、化合物ライブラリー、例えば、市販の化合物ライブラリーからのものであることができる。
(医薬組成物及び投与様式)
患者に投与される場合、式(I)の化合物又はその形態は、好ましくは、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を任意に含む組成物中の成分として投与される。該組成物は、経口的に、又は任意の他の好都合な経路によって、例えば、注入もしくはボーラス注射によって、上皮内層もしくは皮膚粘膜内層(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜)からの吸収によって投与することができ、かつ別の生体活性剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的又は局所的であることができる。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入が知られており、これらを用いて、該化合物を投与することができる。
投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、眼球内、腫瘍内、大脳内、膣内、経皮、眼内、経直腸、吸入によるもの、又は局所、特に、耳、鼻、眼、もしくは皮膚へのものが挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は、施術者の判断に任される。ほとんどの場合、投与は、血流、組織、又は細胞への化合物の放出をもたらす。具体的な実施態様において、化合物は、経口投与される。
異常な量のmRNA転写物に起因する疾患の治療において有効である式(I)の化合物又はその形態の量は、例えば、投与の経路、治療されている疾患、対象の全般的な健康、対象の民族性、年齢、体重、及び性別、食生活、時間、及び疾患進行の重症度によって決まり、これは、施術者の判断及び各々の患者又は各々の対象の状況によって決定されるべきである。
具体的な実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態又はこれらの組成物もしくは医薬の投与との関連における「有効量」は、治療的な効果及び/又は有益な効果を有する患者に対する式(I)の化合物又はその形態の量を指す。ある具体的な実施態様において、患者に対する式(I)の化合物もしくはその形態又はこれらの組成物もしくは医薬の投与との関連における「有効量」は、以下の効果:(i)疾患の重症度の低下もしくは改善;(ii)疾患の開始の遅延;(iii)疾患の進行の阻害;(iv)対象の入院の減少;(v)対象の入院期間の短縮;(vi)対象の生存の増加;(vii)対象の生活の質の改善;(viii)疾患と関連する症状の数の低下;(ix)疾患と関連する症状の重症度の低下もしくは改善;(x)関連疾患と関連する症状の持続期間の低下;(xi)疾患と関連する症状の再発の予防;(xii)疾患の症状の発症もしくは開始の阻害;及び/又は(xiii)疾患と関連する症状の進行の阻害のうちの1つ、2つ、又はそれより多くをもたらす。ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、遺伝子のRNA転写物の量を健康な患者又は健康な患者由来の細胞で検出可能なRNA転写物の量にまで回復させるのに有効な量である。他の実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、遺伝子のRNAアイソフォーム及び/又はタンパク質アイソフォームの量を健康な患者又は健康な患者由来の細胞で検出可能なRNAアイソフォーム及び/又はタンパク質アイソフォームの量にまで回復させるのに有効な量である。
ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患と関連する遺伝子のRNA転写物の異常な量を減少させるのに有効な量である。ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、遺伝子のアイソフォームの異常な発現の量を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、RNA転写物(例えば、mRNA転写物)、選択的スプライスバリアント、又はアイソフォームの量の実質的な変化をもたらすのに有効な量である。
ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患の予防及び/又は治療に有益である遺伝子のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)の量を増加又は減少させるのに有効な量である。ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患の予防及び/又は治療に有益である遺伝子のRNA転写物の選択的スプライスバリアントの量を増加又は減少させるのに有効な量である。ある実施態様において、式(I)の化合物又はその形態の有効量は、疾患の予防及び/又は治療に有益である遺伝子のアイソフォームの量を増加又は減少させるのに有効な量である。式(I)の化合物又はその形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
例えば、有効量は、ヒト対象における遺伝子のmRNA転写物の異常な量と関連する疾患を予防及び/又は治療するのに必要とされる量であり得る。
一般に、有効量は、約1kg〜約200kgの範囲の体重を有する患者に対して、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である。典型的な成人対象は、約70〜約100kgの範囲の中央値体重を有すると考えられる。
本説明の範囲内において、医薬の製造、医薬キットの調製において、又はそれを必要としているヒト対象の疾患を予防及び/もしくは治療する方法において使用するための式(I)の化合物又はその形態の「有効量」は、約0.001mg〜約35,000mgの範囲の量を含むことが意図される。
本明細書に記載される組成物は、当技術分野で公知の任意の薬物送達経路による対象への投与のために製剤化される。非限定的な例としては、口腔、眼内、直腸、頬側、局所、鼻腔内、眼球、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラス及び注入)、大脳内、経皮、及び肺への投与経路が挙げられる。
本明細書に記載される実施態様は、医薬組成物中での式(I)の化合物又はその形態の使用を含む。具体的な実施態様において、本明細書に記載されるのは、それを必要としているヒト対象の疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物中での式(I)の化合物又はその形態の使用であって、式(I)の化合物又はその形態の有効量を医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して投与することを含む、使用である。具体的な実施態様において、ヒト対象は、mRNA転写物の異常な量と関連する疾患を有する患者である。
式(I)の化合物又はその形態は、任意に、該化合物又はその形態及び任意の担体、賦形剤、又は希釈剤を含む組成物の形態のものであってもよい。本明細書に提供される他の実施態様には、有効量の式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物が含まれる。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、動物及び/又はヒトへの投与に好適である。本明細書に提供される医薬組成物は、該組成物が対象に投与されるのを可能にする任意の形態のものであることができる。
具体的な実施態様において、及びこれとの関連において、「医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤」という用語は、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局に承認されているか、又は米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されている担体、賦形剤、又は希釈剤を意味する。「担体」という用語は、それとともに治療剤が投与される希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントのアジュバント(完全もしくは不完全))、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのような医薬担体は、滅菌液、例えば、水及び油であることができ、油には、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。水は、静脈内投与される医薬組成物のための具体的な担体である。食塩水溶液並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液を、特に、注射用溶液のための液体担体として利用することもできる。
典型的な組成物及び剤形は、1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は調剤学の分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組み込みに好適であるかどうかは、限定されないが、剤形が患者に投与される方法及び剤形中の特定の活性成分を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。さらに本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される1以上の式(I)の化合物又はその形態を含む無水医薬組成物及び剤形である。該組成物及び単一単位剤形は、液剤もしくはシロップ剤(任意に、香味剤を含む)、懸濁剤(任意に、香味剤を含む)、エマルジョン、錠剤(例えば、チュアブル錠)、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤(任意に、再構成用)、味がマスキングされた製剤又は持続放出製剤などの形態を取ることができる。
経口投与に好適である本明細書に提供される医薬組成物は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、及び液剤などの、個別の剤形として提示することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤方法によって調製することができる。
本明細書に提供される経口剤形において使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。
(特定の遺伝子によってコードされるRNA転写物の量を調節する方法)
一態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含有し、本明細書に記載される化合物を使用する、方法である。ある実施態様において、遺伝子は、内在性イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、該イントロン内REMSから上流に分岐点及び3'スプライス部位をさらに含有する。ある実施態様において、遺伝子は、表2〜7又は1に開示されている遺伝子のうちのいずれか1つである。ある実施態様において、遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表2〜7又は1に開示されている、遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、細胞を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンのDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、細胞を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、細胞を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、細胞を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、細胞を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む、方法である。
具体的な実施態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、該イントロン内REMSから上流に分岐点及び3'スプライス部位をさらに含有する。
ある実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのどちらにも開示されていない遺伝子である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、該イントロン内REMSから上流に分岐点及び3'スプライス部位をさらに含有する。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、細胞を、式(I)の化合物又はその形態と、細胞培養物中で接触させる。他の実施態様において、細胞を、式(I)の化合物又はその形態と、対象(例えば、非ヒト動物対象又はヒト対象)中で接触させる。具体的な実施態様において、該RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。
一態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物からiエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。いくつかの実施態様において、該プレ-mRNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書中の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
 から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。別の特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
 から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。いくつかの実施態様において、該イントロンは、iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む。いくつかの実施態様において、該プレ-mRNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書中の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。いくつかの実施態様において、該イントロンは、iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む。
ある実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、初代細胞又は細胞株由来の細胞である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、線維芽細胞、免疫細胞、又は筋肉細胞である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させられる又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養される細胞は、癌細胞である。細胞株の非限定的な例としては、3T3、4T1、721、9L、A2780、A172、A20、A253、A431、A-549、ALC、B16、B35、BCP-1、BEAS-2B、bEnd.3、BHK、BR 293、BT2O、BT483、BxPC3、C2C12、C3H-10T1/2、C6/36、C6、Cal-27、CHO、COR-L23、COS、COV-434、CML T1、CMT、CRL7O3O、CT26、D17、DH82、DU145、DuCaP、EL4、EM2、EM3、EMT6、FM3、H1299、H69、HB54、HB55、HCA2、HDF、HEK-293、HeLa、Hepa1c1c7、HL-60、HMEC、Hs578T、HsS78Bst、HT-29、HTB2、HUVEC、Jurkat、J558L、JY、K562、Ku812、KCL22、KG1、KYO1、LNCap、Ma-Mel、MC-38、MCF-7、MCF-10A、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435、MDCK、MG63、MOR/0.2R、MONO-MAC 6、MRC5、MTD-1A、NCI-H69、NIH-3T3、NALM-1、NS0、NW-145、OPCN、OPCT、PNT-1A、PNT-2、Raji、RBL、RenCa、RIN-5F、RMA、Saos-2、Sf21、Sf9、SH-SY5Y、SiHa、SKBR3、SKOV-3、T2、T-47D、T84、THP1、U373、U87、U937、VCaP、Vero、VERY、W138、WM39、WT-49、X63、YAC-1、及びYAR細胞が挙げられる。一実施態様において、該細胞は、患者由来のものである。別の実施態様において、患者細胞はGM03813細胞である。
本明細書に記載されるある実施態様において、15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、又はそれより長い間、細胞を、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養する。本明細書に記載される他の実施態様において、15分〜1時間、1〜2時間、2〜4時間、6〜12時間、12〜18時間、12〜24時間、28〜24時間、24〜48時間、48〜72時間、細胞を、式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養する。
本明細書に記載されるある実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、0.01μM、0.05μM、1μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、50μM、75μM、100μM、又は150μMである。本明細書に記載される他の実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、175μM、200μM、250μM、275μM、300μM、350μM、400μM、450μM、500μM、550μM、600μM、650μM、700μM、750μM、800μM、850μM、900μM、950μM、又は1mMである。本明細書に記載されるいくつかの実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、5nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、150nM、200nM、250nM、300nM、350nM、400nM、450nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、又は950nMである。本明細書に記載されるある実施態様において、細胞を、一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態とともに培養し、ここで、該一定濃度は、0.01μM〜0.1μM、0.1μM〜1μM、1μM〜50μM、50μM〜100μM、100μM〜500μM、500μM〜1nM、1nM〜10nM、10nM〜50nM、50nM〜100nM、100nM〜500nM、500nM〜1000nMである。本明細書に記載されるある実施態様において、細胞を、遺伝子(例えば、下の表1の遺伝子)のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)、選択的スプライシングバリアント、又はアイソフォームの量の実質的変化をもたらす一定濃度の式(I)の化合物もしくはその形態と接触させるか又は該一定濃度の式(I)化合物もしくはその形態とともに培養する。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、該イントロン内REMSから上流に分岐点及び3'スプライス部位をさらに含有する。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている対象における遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている対象における遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。
特定の態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMS(例えば、内在性イントロン内REMS又は非内在性のイントロン内REMS)を含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、5'から3'の順に、分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。表1に掲載されている前述の態様の具体的な実施態様において、遺伝子は、
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
である。
表2に掲載されている前述の態様の具体的な実施態様において、遺伝子は:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
である。
前述の態様の具体的な実施態様において、遺伝子は:
Figure 2019535789
 である。
前述の態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は:
Figure 2019535789
 である。
前述の態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
である。
前述の態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は:
Figure 2019535789
Figure 2019535789
である。
表7に掲載されている前述の態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、
Figure 2019535789
 である。
前述の態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、
Figure 2019535789
 である。
前述の態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、
Figure 2019535789
 である。
前述の態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、
Figure 2019535789
 である。
別の特定の態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMS(例えば、内在性イントロン内REMS又は非内在性のイントロン内REMS)を含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。
別の特定の態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が非内在性のイントロン内REMSを含み、該対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、該前駆体RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンのDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
具体的な実施態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。具体的な実施態様において、該RNA転写物は、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含有する。具体的な実施態様において、式(I)の化合物又はその形態を用いて遺伝子の1以上のRNA転写物の量を調節する方法は、本明細書に記載される実施例に記載されている通りである。
ある実施態様において、細胞と接触させられるもしくは細胞とともに培養されるか、又は対象に投与される、式(I)の化合物又はその形態は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、細胞と接触させられるもしくは細胞とともに培養されるか、又は対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される化合物である。
表1は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なp値を有すると考えられる。
表1
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
表2は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なp値を有すると考えられる。
表2
Figure 2019535789
Figure 2019535789
Figure 2019535789
表3は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なp値を有すると考えられる。
表3
Figure 2019535789
表4は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なp値を有すると考えられる。
表4
Figure 2019535789
表5は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なp値を有すると考えられる。
表5
Figure 2019535789
表6は、本明細書に記載される化合物の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有するRNAにおけるiエキソン生成の結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含に対する効果を示すと考えられる特定の遺伝子を示している。存在量の変化は、統計的に有意なp値を有すると考えられる。
表6
Figure 2019535789
表7は、統計的に有意な調整済みのフィッシャーの正確確率検定p値を有する、化合物774(0.3μM〜3μMの範囲の用量)の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有する結果としてのアイソフォーム存在量の変化に対する効果を示す遺伝子を示している。
表7
Figure 2019535789
表7aは、統計的に有意な調整済みのフィッシャーの正確確率検定p値を有する、化合物774(0.3μM〜3μMの範囲の用量)の存在下でのイントロン内REMSエレメントを有する結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うiエキソンの包含に対する効果を示す遺伝子を示している。
表7a
Figure 2019535789
表7bは、統計的に有意な調整済みのフィッシャーの正確確率検定p値を有する、化合物774(0.3μM〜3μMの範囲の用量)の存在下でのiREMSエレメントを有する結果としての対応するアイソフォーム存在量の変化を伴うエキソンの包含に対する効果を示す遺伝子を示している。
表7b
Figure 2019535789
(疾患を予防及び/又は治療する方法)
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
ある実施態様において、遺伝子は、表2〜7又は1に開示されている遺伝子のうちのいずれか1つである。ある実施態様において、遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。ある実施態様において、遺伝子は、内在性イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、上の表1に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、イントロンの少なくとも1つが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表2〜7に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、非限定的な例として、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのどちらにも開示されていない遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表1に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表7に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
ある実施態様において、遺伝子は、表2〜7又は1に開示されている遺伝子のうちのいずれか1つである。ある実施態様において、遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。ある実施態様において、遺伝子は、内在性イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、上の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表2〜7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのどちらにも開示されていない遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、上の表7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少している。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
ある実施態様において、遺伝子は、表2〜7又は1に開示されている遺伝子のうちのいずれか1つである。ある実施態様において、遺伝子は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。ある実施態様において、遺伝子は、内在性イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、上の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表2〜7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、上の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、上の表7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少している。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。具体的な実施態様において、遺伝子は、少なくとも1つのイントロンが5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、1以上のイントロンを含む。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンのDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)を該対象に投与することを含む、方法である。
具体的な実施態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
いくつかの実施態様において、対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、対象に投与される式(I)の化合物又はその形態は、本明細書に記載される化合物である。
具体的な実施態様において、本明細書に記載される疾患を予防する方法は、該疾患の1つ又は症状の開始又は発症を予防する。別の実施態様において、本明細書に記載される疾患を予防する方法は、該疾患の再発を予防するか又は該疾患の再発を遅延させる。別の実施態様において、本明細書に記載される疾患を治療する方法は、以下の効果:(i)疾患の重症度の低下もしくは改善;(ii)疾患の進行の阻害;(iii)対象の入院の減少;(iv)対象の入院期間の短縮;(v)対象の生存の増加;(vi)対象の生活の質の改善;(vii)疾患と関連する症状の数の低下;(viii)疾患と関連する症状の重症度の低下もしくは改善;(ix)疾患と関連する症状の持続期間の低下;(x)疾患と関連する症状の再発の予防;(xi)疾患の症状の発症もしくは開始の阻害;及び/又は(xii)疾患と関連する症状の進行の阻害のうちの1つ、2つ、又はそれより多くを有する。
ある実施態様において、本明細書に記載される方法に従って予防及び/又治療される疾患又は障害は、表1又は表7に掲載されている遺伝子と関連する疾患又は障害である。具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法に従って予防及び/又治療される疾患又は障害は、白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、胃癌、黄斑変性症、急性単球性白血病、乳癌、メチルマロン酸性尿症とホモシスチン尿症の合併症cblC型、肝細胞癌、錐体桿体ジストロフィー、胞巣状軟部肉腫、骨髄腫、皮膚黒色腫、前立腺炎、膵炎、膵癌、網膜炎、腺癌、咽頭炎、腺様嚢胞癌、白内障、網膜変性、消化管間質腫瘍、ウェゲナー肉芽腫症、肉腫、ミオパチー、前立腺腺癌、アルツハイマー病、高プロリン血症、座瘡、結核、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症、食道炎、精神遅滞、食道腺癌、グリシン脳症、クローン病、二分脊椎、結核、常染色体劣性疾患、統合失調症、神経管欠損症、肺癌、骨髄異形成症候群、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、前庭神経炎、胚細胞腫瘍、パーキンソン病、内反尖足、ジストロフィン異常症、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、虚血、急性リンパ芽球性白血病、腎細胞癌、移行細胞癌、結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病、未分化大細胞型リンパ腫、腎臓癌、脳炎、膀胱関連障害、乳癌、子宮頸癌、口唇裂、口蓋裂、子宮頸管炎、痙直、脂肪腫、強皮症、ギッテルマン症候群、急性灰白髄炎、麻痺、アーゲナエス症候群、又は動眼神経麻痺である。
具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法に従って予防及び/又治療される疾患又は障害は、基底細胞癌、杯細胞化生、又は悪性神経膠腫である。他の具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法に従って予防及び/又治療される疾患又は障害は、肝臓、乳房、肺、前立腺、子宮頸部、子宮、結腸、膵臓、腎臓、胃、膀胱、卵巣、又は脳の癌である。
他の具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法に従って予防及び/又治療される疾患又は障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)、脊髄性筋萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、先天性ミオパチー、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、認知機能障害、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、慢性炎症の疾患、免疫チェックポイント依存性疾患、網膜色素変性症、無虹彩症、ドラベ病、又はてんかんである。
ある実施態様において、本明細書に記載される方法に従って予防及び/又治療される疾患は、本明細書に記載される遺伝子又はそのアイソフォームの下方調節による治療に適した癌を含む、1以上の異常なRNA転写物の発現によって引き起こされる疾患である。具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法に従って予防及び/又は治療することができる癌としては、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、食道、胸部、骨、肺、腎臓、結腸、直腸もしくは他の消化管器官、胃、脾臓、骨格筋、皮下組織、前立腺、乳房、卵巣、睾丸もしくは他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、又は中枢神経系の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される方法に従って予防及び/又は治療することができる癌の具体的な例としては、以下のもの:腎臓癌、腎臓癌、多形性膠芽腫、転移性乳癌;乳癌;乳房肉腫;神経線維腫;神経線維腫症;小児腫瘍;神経芽腫;悪性黒色腫;表皮の癌;白血病、例えば、限定されないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病性白血病及び骨髄異形成症候群(myclodysplastic syndrome)、慢性白血病、例えば、限定されないが、慢性骨髄性(myclocytic)(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病;真性赤血球増加症;リンパ腫、例えば、限定されないが、ホジキン病、非ホジキン病;多発性骨髄腫、例えば、限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫(mycloma)、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫、及び髄外性形質細胞腫;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症;良性単クローン性免疫グロブリン血症;重鎖病;骨癌及び結合組織肉腫、例えば、限定されないが、骨肉腫、骨髄腫、骨疾患、多発性骨髄腫、真珠腫誘導性骨肉腫、骨のパジェット病、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫(血管肉腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、及び滑膜肉腫;脳腫瘍、例えば、限定されないが、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、及び原発性脳リンパ腫;限定されないが、腺癌、小葉(小細胞)癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状腺乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病(若年性パジェット病を含む)、及び炎症性乳癌を含む、乳癌;副腎癌、例えば、限定されないが、褐色細胞腫及び副腎皮質癌;甲状腺癌、例えば、限定されないが、乳頭状又は濾胞状甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び未分化甲状腺癌;膵癌、例えば、限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイド又は島細胞腫瘍;下垂体癌、例えば、限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、及び尿崩症;眼癌、例えば、限定されないが、眼黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、及び毛様体黒色腫、並びに網膜芽腫;膣内癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び黒色腫;外陰癌、例えば、扁平上皮細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、及びパジェット病;子宮頸癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌及び腺癌;子宮癌、例えば、限定されないが、子宮内膜癌及び子宮肉腫;卵巣癌、例えば、限定されないが、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質性腫瘍;子宮頸癌;食道癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、及び燕麦細胞(小細胞)癌;胃癌、例えば、限定されないが、腺癌、菌状発育性(ポリープ状)、潰瘍形成性、表在拡大型、びまん性拡散性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫;結腸癌; KRAS突然変異結腸直腸癌; PD-1依存性癌;PD-1L依存性癌;結腸癌;直腸癌;肝臓癌、例えば、限定されないが、肝細胞癌及び肝芽腫、胆嚢癌、例えば、腺癌;胆管癌、例えば、限定されないが、乳頭状、結節性、及びびまん性;肺癌、例えば、KRAS突然変異非小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌、及び小細胞肺癌;肺癌;精巣癌、例えば、限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、退形成性、古典的(定型)、精母細胞性、非精上皮腫、胎生期癌、奇形腫癌、絨毛腫(卵黄嚢腫瘍)、前立腺癌、例えば、限定されないが、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫;陰茎癌;口腔癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌;基底癌;唾液腺癌、例えば、限定されないが、腺癌、粘液性類表皮癌、及び腺様嚢胞癌;咽頭癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌、及び疣状;皮膚癌、例えば、限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫;腎臓癌、例えば、限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌(腎盂及び/又は尿管);腎臓癌;ウィルムス腫瘍;膀胱癌、例えば、限定されないが、移行細胞癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、癌肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、癌としては、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、及び乳頭腺癌が挙げられる。
ある実施態様において、本明細書に提供される方法に従って予防及び/又は治療することができる癌としては、以下のもの:小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、神経線維腫、表皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、乳房肉腫、転移性乳癌、HIV関連カポジ肉腫、前立腺癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、神経線維腫症、肺癌、非小細胞肺癌、KRAS突然変異非小細胞肺癌、悪性黒色腫、黒色腫、結腸癌、KRAS突然変異結腸直腸癌、多形性膠芽腫、腎臓癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、肝細胞癌、甲状腺癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
ある実施態様において、本明細書に提供される方法に従って予防及び/又治療される癌及びそれと関連する疾病は、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、肝臓癌、卵巣癌、莢膜細胞腫、男化腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮内膜過形成、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛腫、頭頸部癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、肝芽腫、カポジ肉腫、黒色腫、皮膚癌、血管腫、海綿状血管腫、血管芽腫、膵臓癌、網膜芽腫、星細胞腫、膠芽腫、シュワン細胞腫、乏突起膠腫、髄芽腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、前立腺癌、母斑症と関連する異常血管増殖、浮腫(例えば、脳腫瘍と関連するもの)、又はメイグス症候群である。具体的な実施態様において、癌は、星細胞腫、乏突起膠腫、乏突起膠腫と星細胞腫要素の混合、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、又はCNS胚細胞腫瘍である。具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に従って治療される癌は、聴神経腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、又は髄膜腫である。他の具体的な実施態様において、本明細書に提供される方法に従って治療される癌は、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫、髄芽腫、視神経神経膠腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、又は横紋筋肉腫様腫瘍である。
本明細書に記載される方法に従って予防及び/又は治療することができる1以上の異常なRNA転写物の発現によって引き起こされる疾病の具体的な例としては、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー、多嚢胞性常染色体優性腎疾患、癌誘発性悪液質、良性前立腺肥大症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、網膜症(糖尿病性網膜症及び早産児網膜症を含む)、水晶体後線維形成症、新生血管緑内障、加齢黄斑変性症、滲出性黄斑変性症、甲状腺過形成(グレーブス病を含む)、角膜及び他の組織の移植、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズ過剰装用症、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、及び翼状片乾性角膜炎、ウイルス感染、ウイルス感染と関連する炎症、慢性炎症、肺炎、ネフローゼ症候群、子癇前症、腹水、心膜滲出(例えば、心膜炎と関連するもの)、胸水、シェーグレン症候群、酒さ性座瘡、フリクテン症、梅毒、脂肪変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、蚕食性角膜潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、全身性狼瘡、結節性多発動脈炎、外傷、ウェゲナーサルコイドーシス、パジェット病、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開術、イールズ病、ベーチェット病、鎌状赤血球貧血、弾力繊維性仮性黄色腫、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、眼ヒストプラズマ症、マイコバクテリア感染症、ライム病、ベスト病、近視、視窩、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、サルコイドーシス、外傷、レーザー後合併症、ルベオーシス(虹彩及び隅角の血管新生)と関連する疾患、並びに増殖性(prolific)硝子体網膜症の全ての形態を含む、線維血管性又は線維性組織の異常増殖によって引き起こされる疾患が挙げられる。本明細書に記載される方法に従って予防及び/又は治療することができる非腫瘍性疾病の特定の例としては、限定されないが、フラビウイルス科に属するウイルス、フラビウイルス、ペスチウイルス、ヘパシウイルス、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、又はヒトパピローマウイルス(HPV)と関連するものを含む、ウイルス感染が挙げられる。
本明細書に記載される方法に従って予防及び/又は治療することができる1以上の異常なRNA転写物の発現によって引き起こされる疾病の特定の例としては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)、脊髄性筋萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、先天性ミオパチー、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、認知機能障害、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、慢性炎症の疾患、免疫チェックポイント依存性疾患、網膜色素変性症、無虹彩、ドラベ病、又はてんかんが挙げられる。
(人工遺伝子構築物)
また本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、少なくとも1つのイントロンのヌクレオチド配列が、5'から3'の順に、分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流のイントロン内REMSをコードする、人工遺伝子構築物、並びにエキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、少なくとも1つのイントロンが、5'から3'の順に、分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含む、人工遺伝子構築物である。本明細書に記載されるDNA配列は、例えば、ゲノムDNA配列もしくはそのDNA類似体であるか、又はこれらに由来することができる。本明細書に記載されるRNA配列は、例えば、前駆体RNA転写物もしくはそのRNA類似体であるか、又はこれらに由来することができる。本明細書で使用される場合、「人工遺伝子構築物」という用語は、天然には見られないヌクレオチド配列を含むDNA又はRNA遺伝子構築物を指す。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列が図1Aに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列が図1Bに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列が図1Cに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列含み、ここで、該DNA配列が図1Aに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列が図1Bに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む、人工遺伝子構築物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列が図1Cに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む、人工遺伝子構築物である。
一態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物である。一実施態様において、人工遺伝子構築物は、ゲノムDNA又はエキソン及び1つ、2つ、もしくはそれより多くのイントロンをコードするDNAを含み、ここで、分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の上流又は下流にあり得る、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を導入するように修飾されている。別の実施態様において、人工遺伝子構築物は、エキソン、イントロン内REMS、3'スプライス部位、及び分岐点配列をコードするDNAを含み、ここで、分岐点をコードする少なくとも1つのヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードする少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流又は下流にあり得る、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を導入するように修飾されている。別の実施態様において、人工遺伝子構築物は、ゲノムDNA又はエキソン及び1つ、2つ、もしくはそれより多くのイントロンをコードするDNAを含み、ここで、分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の上流又は下流にあり得る、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、遺伝子工学によってイントロンに導入されている。別の実施態様において、人工遺伝子構築物は、ゲノムDNA又はエキソン及び1つ、2つ、もしくはそれより多くのイントロンをコードするDNAを含み、ここで、分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の上流又は下流にあり得る、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、イントロンに内在性に存在する。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を導入するように遺伝子改変されているDNA配列を含み、ここで、該イントロン内REMSの位置は、図1A〜1Cのいずれかに示されている通りである。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、以下のもの:イントロン内REMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全てを含むように遺伝子改変されているDNA配列を含む。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、5'から3'の順に、分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含むように遺伝子改変されているDNA配列を含む。ある実施態様において、人工遺伝子構築物の産生において使用するために選択されるDNA配列は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有することができ、イントロン内REMS又は分岐点又は3'スプライス部位配列をコードするさらなるヌクレオチド配列が導入される。具体的な実施態様において、イントロン内REMS又は分岐点又は3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列は、非内在性配列、すなわち、人工遺伝子構築物のDNA配列中に天然には見られない配列である。ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、プロモーター(例えば、構成的、誘導性、又は組織特異的プロモーター)、ポリ(A)部位、転写終結部位、及び転写結合部位などの、他のエレメントを含む。ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、少なくとも治療的タンパク質をコードする配列を含む。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、表1〜7に掲載されている遺伝子の少なくともイントロン内REMSを含む。具体的な実施態様において、人工遺伝子構築物は、表1〜7に掲載されている遺伝子のエキソンをさらに含む。ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、検出可能なレポーター遺伝子、例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、赤色蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、ウミシイタケルシフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼなどの少なくともエキソンを含む。
ある実施態様において、人工遺伝子構築物を次のように産生する:イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を、ゲノムDNA又は2以上のエキソン及び1以上のイントロンをコードするDNAの既存のイントロン内分岐点及びイントロン内3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列に導入し、ここで、該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、分岐点及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流(好ましい実施態様において)又は上流にある。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物を次のように産生する:イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を、ゲノムDNA又は2以上のエキソン及び1以上のイントロンをコードするDNAの分岐点及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流(好ましい実施態様において)又は上流に導入する。具体的な実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列をイントロンをコードするヌクレオチド配列の内部に導入する。ある実施態様において、人工遺伝子構築物を次のように産生する:イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をcDNAに導入し、ここで、該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、分岐点及び3'スプライス部位の上流にあってもよく;又はそれぞれ、3'スプライス部位及び分岐点の下流にあってもよい(好ましい実施態様において)。イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、5'スプライス部位として機能する。ある実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列をイントロンの内部に導入する。具体的な実施態様において、ゲノムDNA又は人工遺伝子構築物の産生において使用するために選択されるDNAは、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列又は分岐点をコードするヌクレオチド配列又は3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列のうちの1つ又は複数を含有しない。ある実施態様において、ゲノムDNA又は人工遺伝子構築物の産生において使用するために選択されるDNAはイントロン内REMSを含有し、さらなるイントロン内REMSが導入される。いくつかの実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列をDNA配列中に導入する際に、オープンリーディングフレームを破壊しないように又は終止コドンを導入しないように注意を払うべきである。DNA配列中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす場合も、該変化をもたらさない場合もある。ある実施態様において、DNA配列中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす。いくつかの実施態様において、このアミノ酸変化は、保存的アミノ酸置換である。他の実施態様において、DNA配列中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらさない。当業者に公知の技法を用いて、イントロン内REMS及び他のエレメント、例えば、分岐点配列又は3'スプライス部位配列をDNA配列中に導入することができ、例えば、CRISPR-Casアプローチ、転写アクチベーター様ヌクレアーゼ(TALEN)、又はジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)などの、遺伝子編集技法を使用することができる。
ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、エキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、3'スプライス部位の下流にあるイントロン内REMSの5'スプライス部位は、遺伝子工学によってイントロンに導入されている。別の実施態様において、人工遺伝子構築物は、エキソン、1つ、2つ、又はそれより多くのイントロン、5'スプライス部位、3'スプライス部位、及び分岐点を含むRNA配列を含み、ここで、3'スプライス部位の下流にあるイントロン内REMSは、遺伝子工学によってイントロンに導入されている。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、以下のもの:分岐点、3'スプライス部位、及び/又はイントロン内REMSのうちの1つ、2つ、又は全てを含むように遺伝子改変されているDNA配列を含む。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、5'から3'の順に、分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含むように遺伝子改変されているDNA配列を含む。別の実施態様において、人工遺伝子構築物は、エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、少なくとも1つのイントロンは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを含み、ここで、該イントロン内REMSは、イントロンに内在性に存在する。別の実施態様において、人工遺伝子構築物は、5'スプライス部位、3'スプライス部位、及び分岐点を内在性に有するエキソンを含むRNA配列を含み、ここで、3'スプライス部位の上流にあるイントロンは、非内在性分岐点、非内在性3'スプライス部位、及び非内在性のイントロン内REMSを導入するように修飾されている。具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、非内在性である、すなわち、人工遺伝子構築物のRNA配列中に天然には見られない。ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、例えば、プロモーター(例えば、組織特異的プロモーター又は構成的に発現されるプロモーター)、5'非翻訳領域、3'非翻訳領域、RNA結合タンパク質の結合部位、低分子RNAセンサー、例えば、リボスイッチ、ステムループ構造、及び/又は内部リボソーム侵入部位(IRES)などの、他のエレメントを含む。ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、治療的タンパク質をコードする遺伝子の少なくともイントロンを含む。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、表1〜7に掲載されている遺伝子の少なくともイントロンを含む。具体的な実施態様において、人工遺伝子構築物は、表1〜7に掲載されている遺伝子のエキソンをさらに含む。具体的な実施態様において、人工遺伝子構築物の産生において使用するために選択されるRNA転写物は、イントロン内REMSを含有しない。ある実施態様において、人工遺伝子構築物の産生において使用するために選択されるRNA転写物は、イントロン内REMSを含有し、さらなるエキソンREMS又はイントロン内REMSが導入される。ある実施態様において、人工遺伝子構築物の産生において使用するために選択されるRNA転写物は、イントロン内REMSを含有し、さらなるイントロン内REMSが導入される。他の実施態様において、人工遺伝子構築物は、少なくとも1つのイントロン及び検出可能なレポーター遺伝子、例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、赤色蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、ウミシイタケルシフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼなどの2つのエキソンを含む。
ある実施態様において、人工遺伝子構築物を次のように産生する:イントロン内REMSを前駆体RNAの既存の5'スプライス部位に導入し、ここで、該RNAは、2以上のエキソン及び1以上のイントロンを含み、かつここで、イントロン内REMSは、分岐点配列及び3'スプライス部位配列の上流にある。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物を次のように産生する:イントロン内REMSを前駆体RNAの3'スプライス部位の上流に導入し、ここで、該RNAは、2以上のエキソン及びイントロンを含む。具体的な実施態様において、イントロン内REMSをイントロンの内部に導入する。ある実施態様において、人工遺伝子構築物を次のように産生する:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSを前駆体RNA中に導入し、ここで、該REMSは、分岐点及び3'スプライス部位の下流又は上流のいずれかにあり得る。ある実施態様において、人工遺伝子構築物を次のように産生する:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSをmRNA中に導入し、ここで、該REMSは、分岐点及び3'スプライス部位の下流又は上流のいずれかにあり得る。イントロン内REMSは、5'スプライス部位として機能する。いくつかの実施態様において、イントロン内REMSをRNA配列中に導入する際に、オープンリーディングフレームを破壊しないように又は終止コドンを導入しないように注意を払うべきである。RNA転写物中へのイントロン内REMSの導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす場合も、該変化をもたらさない場合もある。ある実施態様において、RNA転写物中へのイントロン内REMSの導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす。いくつかの実施態様において、このアミノ酸変化は、保存的アミノ酸置換である。他の実施態様において、RNA転写物中へのイントロン内REMSの導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらさない。当業者に公知の技法を用いて、イントロン内REMS及び他のエレメント、例えば、分岐点又は3'スプライス部位配列をRNA転写物中に導入することができる。
いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、ウイルスベクター(例えば、アデノ随伴ウイルス(AAV)、自己相補性アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス(例えば、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、もしくは改変型ヒト免疫不全ウイルス)、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス)、アルファウイルス、ワクシニアウイルスなど)、プラスミド、又は他のベクター(例えば、非ウイルスベクター例えば、リポプレックス、リポソーム、ポリメロソーム、もしくはナノ粒子)中に存在する。
いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物は、細胞取込みを可能にするように修飾されたRNA分子である。ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、細胞取込み及び遺伝子発現の増強ためのシュードウリジン又は他の修飾/人工ヌクレオチドを含有するRNA分子である。
遺伝子療法における本明細書に記載される人工遺伝子構築物の使用は、本明細書に記載される化合物が存在するか否かに応じて、該構築物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節するのを可能にする。該化合物は、本質的に、該化合物の量及び投与の期間に応じて、産生されるタンパク質の量及び種類を調節する調節可能なスイッチである。
ある実施態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、機能的タンパク質を産生しないか、又は本明細書に記載される化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも実質的に少ない機能的タンパク質を本明細書に記載される化合物の存在下で産生するであろう。例えば、人工遺伝子構築物が、分岐点及び3'スプライス部位をコードするイントロンヌクレオチド配列の下流にあるイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む場合、イントロン内エキソンの生成は、最終的に、本明細書に記載される化合物の存在下で産生されるもとのタンパク質(すなわち、イントロン内エキソンに由来するアミノ酸配列を含まないもの)の量の減少をもたらすであろう。或いは、ある実施態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、機能的タンパク質を産生するか、又は本明細書に記載される化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも実質的に少ない機能的タンパク質を本明細書に記載される化合物の存在下で産生するであろう。
ある実施態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、細胞培養物中で使用される。例えば、人工遺伝子構築物がトランスフェクトされた又は人工遺伝子構築物を含むベクターが形質導入された細胞において、該人工遺伝子構築物から産生されるタンパク質の量及び種類は、本明細書に記載される化合物が該トランスフェクトされた細胞と接触しているか否かに応じて変化させることができる。例えば、人工遺伝子構築物が、分岐点及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む場合、イントロン内エキソンを産生する可能性は、該化合物の非存在下でより小さいであろう。したがって、本明細書に記載される人工遺伝子構築物の使用は、本明細書に記載される化合物が存在するか否かに応じて、該構築物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節することを可能にする。言い換えると、本明細書に記載される化合物は、本質的に、産生されるタンパク質の量及び種類を調節するスイッチである。このタンパク質産生の調節は、例えば、特定の遺伝子の役割又は経路に対する特定の薬剤の効果を評価しようとする場合に有用であり得る。産生されるタンパク質の量は、トランスフェクトされた細胞と接触させられる本明細書に記載される化合物の量及び/又は該化合物がトランスフェクトされた細胞と接触させられる期間に基づいて改変することができる。
ある実施態様において、動物(例えば、非ヒト動物、例えば、マウス、ラット、ハエなど)は、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターを含有するように改変される。当業者に公知の技法を用いて、そのような動物を改変することができる。この改変動物によって産生されるタンパク質の量は、本明細書に記載される化合物が動物に投与されるか否かによって調節することができる。産生されるタンパク質の量は、改変動物に対する本明細書に記載される化合物の投与の用量及び/又は期間に基づいて増減させることができる。ある実施態様において、人工遺伝子構築物は、検出可能なレポーター遺伝子、例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、赤色蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、ウミシイタケルシフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼなどをコードする。この実施態様に従って、改変動物を用いて、様々な段階における発生をモニタリングすること、組織機能を可視化すること、などができる。他の実施態様において、人工遺伝子構築物は、治療的遺伝子産物、例えば、表2〜7及び1の遺伝子の遺伝子産物に記載されているものをコードする。この実施態様に従って、改変動物を用いて、様々な段階における又は特定のタンパク質もしくはタンパク質アイソフォームが構成的ではなく、一定期間だけ発現される必要がある機能的生物学的研究における発生をモニタリングすること、などができる。
ある実施態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、遺伝子療法で使用される。ベクターの非限定的な例としては、プラスミド並びにウイルスベクター、例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、及びバキュロウイルスに由来するベクターが挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、RNAベクター、又は好ましくは、DNAベクターであることができる。
(遺伝子療法)
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子療法において使用するための人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターである。遺伝子療法における本明細書に記載される人工遺伝子構築物の使用は、本明細書に記載される化合物が存在するか否かに応じて、該構築物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節することを可能にする。該化合物は、本質的に、産生されるタンパク質の量及び種類を調節するスイッチである。
ある実施態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、タンパク質を産生しないか、又は本明細書に記載される化合物の存在下で産生されるタンパク質の量よりも実質的に多くのタンパク質を本明細書に記載される化合物の非存在下で産生するであろう。ある実施態様において、人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、タンパク質を産生しないか、又は本明細書に記載される化合物の存在下で産生されるタンパク質の量よりも実質的に多くのタンパク質を本明細書に記載される化合物の非存在下で産生するであろう。例えば、人工遺伝子構築物が、分岐点及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む場合、イントロン内エキソンを産生する可能性は、本明細書に記載される化合物の非存在下でより少ないであろうし、それにより、最終的に、産生されるもとのタンパク質(すなわち、イントロン内エキソンに由来するアミノ酸配列を含まないもの)の量の増加がもたらされるであろう。したがって、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターの使用は、遺伝子と関連する特定の疾病又は疾患を治療及び/又は予防するのに有用であり得る。該疾病又は疾患には、本明細書に記載されるものが含まれ得る。或いは、ある実施態様において、DNAである人工遺伝子構築物から転写されるRNA転写物は、本明細書に記載される化合物の非存在下で産生される機能的タンパク質の量よりも実質的に少ない機能的タンパク質を本明細書に記載される化合物の存在下で産生するであろう。例えば、ある実施態様において、人工遺伝子構築物がイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む場合、機能的タンパク質であるもとのタンパク質(すなわち、イントロン内エキソンに由来するアミノ酸配列を含まないもの)の産生は、本明細書に記載される化合物の存在下で低下するであろう。しかしながら、本明細書に記載される化合物の非存在下では、通常のスプライシングが起こり、機能的なタンパク質の産生は低下しない。産生されるタンパク質の量及び種類は、該化合物の用量及び投与期間に基づいて増減させることができる。
具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、一方のエキソンは該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンは該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列は、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、かつここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、一方のエキソンは該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンは該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列は、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSはRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、かつここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列は、図1Aに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列は、図1Bに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含み、ここで、該RNA配列は、図1Cに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列は該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列は該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列は、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSはDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列は該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列は該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列は、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSはDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列は、図1Aに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列は、図1Bに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む。
別の具体的な実施態様において、遺伝子療法で使用される人工遺伝子構築物は、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含み、ここで、該DNA配列は、図1Cに示されているエキソン及びイントロンエレメントを含む。
人工遺伝子構築物、人工遺伝子構築物を含むベクター、又は細胞取込みを可能にするように修飾された人工遺伝子構築物を含むRNA分子は、細胞内に導入されるか又は患者に直接投与されることができる。一実施態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、エクスビボ又はインビボで細胞内に導入される。具体的な実施態様において、人工遺伝子構築物又はベクターは、エクスビボで細胞内に導入され、該細胞が対象に投与され得る。例えば、エレクトロポレーション、トランスフェクション、形質転換などの、当業者に公知の様々な技法を用いて、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、細胞内に導入することができる。別の実施態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、対象に投与される。人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、当業者に公知の任意の技法によって、対象に、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、局所、髄腔内、腹腔内、腫瘍内などへ投与することができる。いくつかの実施態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、対象に全身投与される。他の実施態様において、人工遺伝子構築物又は人工遺伝子構築物を含むベクターは、対象に局所投与される。
(内在性遺伝子の改変)
別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有するか、又はイントロン内REMSをコードするさらなるヌクレオチド配列(言い換えると、内在性遺伝子に天然には見られないイントロン内REMS、すなわち、非内在性のイントロン内REMS)を含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有し、かつ該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の上流に分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。本明細書で使用される場合、「内在性遺伝子」という用語は、細胞又は生きている対象に天然に見られる遺伝子を指す。当業者に公知の技法を用いて、以下のもの:分岐点、3'スプライス部位、及びイントロン内REMSのうちのいずれか1つ、2つ、又は全てを内在性遺伝子に導入することができ、例えば、CRISPR-Casアプローチ、TALEN、又はZFNを使用することができる。ある実施態様において、既存の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列をイントロン内REMSと置き換えることができ、又はイントロン内REMSをイントロンの内部に挿入することができる。ある実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を内在性遺伝子に導入する際に、オープンリーディングフレームを破壊しないように又は終止コドンを導入しないように注意を払うべきである。内在性遺伝子中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす場合も、該変化をもたらさない場合もある。ある実施態様において、内在性遺伝子中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらす。いくつかの実施態様において、このアミノ酸変化は、保存的アミノ酸置換である。他の実施態様において、内在性遺伝子中へのイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の導入は、タンパク質レベルでのアミノ酸変化をもたらさない。
(キット)
一態様において、本明細書に提供されるのは、容器中に、人工遺伝子構築物又は人工構築物を含むベクターを含むキットである。ある実施態様において、該キットは、別の容器中の本明細書に記載される化合物、及び/又は別の容器中の陰性対照、例えば、リン酸緩衝生理食塩水もしくはイントロン内REMSを認識しない化合物をさらに含む。具体的な実施態様において、該キットは、陽性対照、例えば、陽性対照としての本明細書に記載される化合物をさらに含む。いくつかの実施態様において、該キットは、人工遺伝子構築物からのmRNA転写物の産生及び/又はそれからのタンパク質の産生を評価するためのプライマー及び/又は抗体を1以上の別の容器中にさらに含む。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の容器中に、人工遺伝子構築物及び/又は人工遺伝子構築物を含むベクターを産生するのに必要な構成要素及び/又は試薬を含むキットである。別の態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の容器中に、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列又はイントロン内REMSをコードするさらなるヌクレオチド配列(言い換えると、内在性遺伝子に天然には見られないREMS、すなわち、非内在性REMS)を含有するように内在性遺伝子を改変するのに必要な構成要素及び/又は試薬を含むキットである。別の態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の容器中に、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有し、かつ該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列の上流に分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含有するように内在性遺伝子を改変するのに必要な構成要素及び/又は試薬を含むキットである。いくつかの実施態様において、該キットは、改変された内在性遺伝子からのmRNA転写物の産生及び/又はそれからのタンパク質の産生を評価するためのプライマー及び/又は抗体を1以上の別の容器中にさらに含む。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、容器中に、本明細書に記載される化合物及び使用説明書を含むキットである。いくつかの実施態様において、該キットは、陰性対照、例えば、リン酸緩衝生理食塩水又はイントロン内REMSを認識しない化合物を別の容器中にさらに含む。
(実施例)
より詳細に説明し、かつ本説明の理解を助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例は、本説明の範囲をより完全に示すために提供されており、これは、その範囲を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。現在公知であり得る又は後に開発され得る本説明のそのようなバリエーションは、確かめる当業者の技能の範囲内であるが、これは、本説明の範囲内にかつ本明細書で後に特許請求される通りに含まれると考えられる。下の実施例は、本明細書に記載される化合物の認識に重要であるイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)の存在を示しており、前駆体RNA上の該イントロン内REMSに対するそのような化合物の結合は、該前駆体RNAのスプライシングを可能にするか又は増強し、RNAスプライシングの調節に対する及び遺伝子産物の量の調節に対する本明細書に記載される化合物と組み合わせたイントロン内REMSの有用性を示唆している。
(材料及び方法)
(細胞処理:)
GM04856リンパ球細胞をDMEM、10％FBS、及び1×Pen/Strepから構成される培地中で2.5e5細胞/mLの濃度に希釈した。2mL(500K細胞)を6ウェルプレートに播種し、37℃、5％CO2で4時間回復させた。化合物希釈液を培地中の2×化合物ストックとして調製した(例えば、最終100nMの場合、200nMストックを作製した)。4時間の回復の後、2mLの2×化合物ストックを各々のウェルに添加すると、1×最終化合物濃度の4mL/ウェルが得られた。細胞を37℃、5％CO2で〜20時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を1000rpmで5分間ペレット化した。上清を真空除去し、細胞を350μlのRLTバッファー(10μl/mLのβ-メルカプト-エタノールを含む、RNeasyキット)に再懸濁した。製造元の指示に従ってQiagen製のRNeasy Mini Kitを用いて、全RNAを単離した。Nanodropを用いて、得られた全RNAの濃度を決定し、25ng/μLの最終濃度まで水で希釈した。
(終点PCR:)
20μLの終点RT-PCRを、製造元に従ってAgPath-ID One-Step RT-PCR試薬(Applied Biosystems)を用いて、96ウェルプレート中に準備した。各々の反応物は、200nMのフォワードプライマー、200nMのリバースプライマー、及び50ngの全RNAを含有していた。以下のRT-PCRプロトコルを使用した: 48℃で15分間の逆転写、95℃で10分間の変性、95℃で30秒間の変性、58℃で30秒間のアニーリング、及び68℃で1分間の伸長を伴う35回のPCRサイクル、最後に4℃で保持。10μLの各々のRT-PCR反応物を2％の48ウェルE-Gels(Invitrogen)(1分間のプレ泳動、14分間の泳動)で解析し、BioRad Gel Doc EZ Imagerを用いてイメージングした。以下のサイズマーカーを使用した: TrackIt 1Kb Plus DNAラダー及びTrackIt 100bp DNAラダー(10μL/ウェル、どちらもInvitrogen)。
(結果:)
iエキソンが位置するイントロンに隣接するエキソンに対応するオリゴヌクレオチドを用いて、未処理(DMSO)細胞又は化合物774(10nM、1μM、もしくは10μMの用量レベル)で処理した細胞から精製した全RNAを増幅させた。得られた産物をアガロースゲル上で泳動させた。図2A〜D及び3〜6Aに示されているように、得られた対象となるバンドは、矢印で定められている。全ての場合において、化合物濃度の増加により、イントロン由来エキソンを含有するよりゆっくりと移動するPCR産物が出現する。全ての場合において、見られた追加のバンドは、中間スプライシング産物である。
(終点RT-PCR:)
培養細胞における選択的スプライシングされたmRNAの解析
SMA I型を有する患者(Coriell Institute)から得られたGM03813細胞(Coriell Institute)を、10％FBSを含む200μLのDMEMに入れて、96ウェルプレートに、5,000細胞/ウェルでプレーティングし、細胞培養インキュベーター(37℃、5％CO2、100％相対湿度)で6時間インキュベートした。その後、細胞を、(0.5％DMSO中の)様々な濃度の特定の代表的化合物(例えば、化合物774、化合物702、及び化合物170)で2連で24時間処理した。上清を除去した後、細胞をCells-To-Ct溶解バッファー(Life Technologies社)に溶解させた。5μLの細胞溶解物及びiScript RT酵素キット(Bio-Rad Laboratories社)を用いて、逆転写を実施した。5μLのcDNA及びPlatinum Taq HiFi DNAポリメラーゼ(Life Technologies,社)を以下のPCR条件で用いて、PCRを実施した:ステップ1: 94℃(2分)、ステップ2: 94℃(30秒)、ステップ3: 55℃(30秒)、ステップ4: 68℃(1分)、その後、ステップ2〜4を33サイクルにわたって繰り返し、その後、4℃で保持する。選択的スプライシングされたmRNAを、表8及び9に掲載されているプライマーを用いて同定した。PCR産物を2％アガロースE-ゲル上で分離し、臭化エチジウムで染色し、ゲルイメージャー(UVP)を用いて可視化した。化合物774による処理によって生成されたイントロン内エキソンによる影響を受けた遺伝子の結果が表10に示されている。
表8
Figure 2019535789
表9
Figure 2019535789
(結果:)
3μMの化合物774で処理されたPNN及びHDF細胞株についてのフィッシャーの正確確率検定(FET)によるiエキソン産生の可能性(ΔPSI)の統計的に有意な値及び試験された特定の遺伝子の減少倍率(FD)が表10に示されている(ここで、NRは「未報告」を表す)。
iエキソンの包含のΔPSI及び同定されたRNA転写物の結果として得られた調節発現は星印で表されており、ここで、星印1つ(*)は≦25％の発現の変化を表し、星印2つ(**)は＜26％〜≦50％の変化の範囲の発現の変化を表し、星印3つ(***)は＜51％〜≦75％の変化の範囲の発現の変化を表し、星印4つ(****)は＜75％〜≦100％の変化の範囲の発現の変化を表す。
表10
Figure 2019535789
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(結果:)
3μMの化合物774で処理されたPNN及びHDF細胞株についてのフィッシャーの正確確率検定(FET)によるエキソン包含の可能性(ΔPSI)の統計的に有意な値及び試験された特定の遺伝子の減少倍率(FD)が表10aに示されている(ここで、NRは「未報告」を表す)。
エキソンの包含のΔPSI及び同定されたRNA転写物の結果として得られた調節発現は星印で表されており、ここで、星印1つ(*)は≦25％の発現の変化を表し、星印2つ(**)は＜26％〜≦50％の変化の範囲の発現の変化を表し、星印3つ(***)は＜51％〜≦75％の変化の範囲の発現の変化を表し、星印4つ(****)は＜75％〜≦100％の変化の範囲の発現の変化を表す。
表10a
Figure 2019535789
表10の影響を受けた遺伝子中で産生されるiエキソンの位置に関する詳細が表11に示されている。
表11
Figure 2019535789
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表11の表示された座標の特定の影響を受けた遺伝子中で産生されるiエキソンの配列が表12に示されている。場合によっては、iエキソン配列の量及び種類の検出及び解析は、細胞を本明細書に記載される化合物と接触させるか又はそれを必要としている対象に本明細書に記載される化合物を投与する結果としてもたらされる有用なバイオマーカーである。
表12
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本明細書に記載される特定の遺伝子の異常な遺伝子産物の発現と関連する疾患又は障害が表15に掲載されており、ここで、患者細胞を本明細書に記載される化合物と接触させるか又はそれを必要としている対象に本明細書に記載される化合物を投与することは、関連RNA転写物の発現を調節することが示されており、したがって、異常な遺伝子産物の発現によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は改善するのに有用であると考えられる。
表15 特定の遺伝子の異常な遺伝子産物の発現と関連する疾患又は障害
Figure 2019535789
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本発明の具体的な実施態様が例示目的で本明細書に記載されているが、本明細書に記載される発明は、本明細書に開示される具体的な実施態様によって範囲が限定されるものではないことが理解されるであろう。これらの実施態様は、本発明のいくつかの態様の例示として意図される。任意の等価な実施態様は本発明の範囲内であることが意図される。実際、本明細書に示され、かつ記載されているものに加えた本発明の様々な修正が前述の説明から当業者に明らかになるであろうし、この修正もまた、本発明の範囲内であることが意図される。
本明細書に引用される参考文献は全て、各々の個々の刊行物又は特許又は特許出願があらゆる目的のために引用により完全に組み込まれることが具体的かつ個別的に示される場合と同じ程度に完全にかつあらゆる目的のために引用により本明細書中に組み込まれる。

Claims (16)

  1. iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
    Figure 2019535789
     から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
    Figure 2019535789
     (式中:
    w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
    w2はC-Rb又はNであり;
    w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
    w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
    ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、
    ただし、
    w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
    w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
    ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
    R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
    R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
    ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
    Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
    Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
    Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
    R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
    R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
    R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
    R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
    R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
    である、前記方法。
  2. プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
    Figure 2019535789
    Figure 2019535789
    から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
    Figure 2019535789
     (式中:
    w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
    w2はC-Rb又はNであり;
    w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
    w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
    ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
    w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
    w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
    ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
    R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
    R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
    ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
    Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
    Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
    Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
    R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
    R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
    R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
    R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
    R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
    である、前記方法。
  3. 前記イントロンが、前記iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む、請求項2記載の方法。
  4. iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
    Figure 2019535789
     (式中:
    w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
    w2はC-Rb又はNであり;
    w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
    w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
    ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
    w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
    w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
    ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
    R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
    R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
    ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
    Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
    Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
    Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
    R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
    R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
    R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
    R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
    R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
    である、前記方法。
  5. プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
    Figure 2019535789
     (式中:
    w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
    w2はC-Rb又はNであり;
    w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
    w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
    ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
    w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
    w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
    w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
    ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
    R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
    ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
    R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
    ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
    Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
    Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
    Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
    R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
    R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
    R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
    R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
    R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
    である、前記方法。
  6. 前記iREMSがRNA配列GAguraguを含み、ここで、rがアデニン又はグアニンである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
  7. 前記iREMSがRNA配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
  8. 前記RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)が、
    Figure 2019535789
     からなる群から選択され、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドである、請求項7記載の方法。
  9. 前記iREMSがRNA配列NNGAguragu(配列番号3862)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつNが任意のヌクレオチドである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
  10. 前記RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)が、
    Figure 2019535789
     からなる群から選択され、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつNが任意のヌクレオチドである、請求項9記載の方法。
  11. エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物。
  12. 2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物。
  13. 2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物。
  14. 前記プレ-mRNA転写物が細胞又は該細胞の溶解物中にあり、かつ該細胞又は細胞溶解物を前記化合物と接触させることを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
  15. 前記成熟mRNA転写物の産生の調節が、該成熟mRNA転写物から翻訳され、かつ前記細胞又は該細胞の溶解物中で産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する、請求項14記載の方法。
  16. 前記プレ-mRNA転写物が検出可能なレポータータンパク質をコードする、請求項1〜10、14、及び15のいずれか一項記載の方法。
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