JP5535204B2 - 抗ウイルス特性を有する化合物 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
Aは、窒素を含む環に融合した6員の芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
L−R1は0〜3個の置換基であって:
Lはそれぞれ独立に不在であるかまたはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)、−C1-3アルキレン−CZ2からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R1はそれぞれ以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1以上が場合により1以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
R3およびR4はそれぞれ以下からなる群:
水素、C3-6シクロアルキル、C1-10アルキル、C1-10NR5R6、−(CO)(CO)NR5R6
から独立に選択されるか、または
R3およびR4は結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成し、ここでSは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態であり、該複素環はハロ、C1-4アルキル、CO2C1-4アルキル、NR5R6;C1-4アルキルNR5R6から選択される1以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく、そしてさらに複素環の炭素原子の1つがカルボニル炭素であってよく;
R5およびR6はそれぞれHおよびC1-4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6は結合している窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成し、ここでSは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態であり、該複素環はハロおよびC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく;
R1がアルキルアリールであるとき、該アルキルアリール置換基のアリール基は、C1-10アルキル、−OC1-10アルキル、C1-10アルキルNRR3R4、−OC1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、−O−アルキルアリール、SO2NR3R4から選択される置換基で置換されていてもよく;
H1は、N、OおよびSからなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の飽和、一部飽和または芳香族環であり;
L2−R7は0〜2個の置換基であって、
L2はそれぞれ独立に不在であるか、またはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)、−C1-3アルキレン−CZ2からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R7はそれぞれ以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1またはそれ以上が1またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
XはCR8R8’であって、
R8およびR8’はそれぞれHおよびCH3、好ましくはH、からなる群から独立に選択され;
H2はN、OおよびSからなる群から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の飽和、一部飽和または芳香族環であり;
L3−R9は0〜3個の置換基であって、
L3はそれぞれ独立に不在であるかまたはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)、−C1-3アルキレン−CZ2からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R9は以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1またはそれ以上が1またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
但し、L−R1、L2−R7、およびL3−R9の少なくとも1つはヘテロ原子を含む基である]
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグを提供する。
Aは、窒素を含む環に融合した6員の芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
L−R1は0〜3個の置換基であって:
Lはそれぞれ独立に不在であるかまたはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)、−C1-3アルキレン−CZ2からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R1はそれぞれ以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1以上が場合により1以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
R3およびR4はそれぞれ以下からなる群:
水素、C3-6シクロアルキル、C1-10アルキル、C1-10NR5R6、−(CO)(CO)NR5R6
から独立に選択されるか、または
R3およびR4は結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成し、ここでSは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態であり、該複素環はハロ、C1-4アルキル、CO2C1-4アルキル、NR5R6;C1-4アルキルNR5R6から選択される1以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく、そしてさらに複素環の炭素原子の1つがカルボニル炭素であってよく;
R5およびR6はそれぞれHおよびC1-4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6は結合している窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成し、ここでSは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態であり、該複素環はハロおよびC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく;
R1がアルキルアリールであるとき、該アルキルアリール置換基のアリール基は、C1-10アルキル、−OC1-10アルキル、C1-10アルキルNRR3R4、−OC1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、−O−アルキルアリール、SO2NR3R4から選択される置換基で置換されていてもよく;
H1は、N、OおよびSからなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の飽和、一部飽和または芳香族環であり;
L2−R7は0〜2個の置換基であって、
L2はそれぞれ独立に不在であるか、またはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)、−C1-3アルキレン−CZ2からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R7はそれぞれ以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1またはそれ以上が1またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
XはCR8R8’であって、
R8およびR8’はそれぞれHおよびCH3、好ましくはH、からなる群から独立に選択され;
H2はN、OおよびSからなる群から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の飽和、一部飽和または芳香族環であり;
L3−R9は0〜3個の置換基であって、
L3はそれぞれ独立に不在であるかまたはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)、−C1-3アルキレン−CZ2からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R9は以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1またはそれ以上が1またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
但し、L−R1、L2−R7、およびL3−R9の少なくとも1つはヘテロ原子を含む基である]
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグを提供する。
経口投与のために、組成物は、好ましくは1.0〜1000ミリグラムの有効成分、特にこれは治療される患者の病状によって調整し、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラム、の有効成分を含む錠剤の形態にて提供される。化合物は、1日当たり1〜4回、好ましくは1日当たり1回または2回の投与レジメで投与することができる。
1.1 コア形成:
アミノ化合物は、スキーム1に示すようにフマル酸誘導体または適当なフマル酸の類縁体(例えばアセチル基がトシルもしくはメシルなどの他の適当な脱離基によって置きかわっている)と反応させることができる。反応は、メタノール、DME、DMA、DMSO、クロロホルム、THFまたはジオキサンなどの適当な溶媒中で行うことができる。反応は、加熱またはマイクロ波照射下で行う(例えばB. R. Roberts & C. R. Strauss, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 653-661, "Toward Rapid, ‘Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis"参照)。反応は、触媒量の酸または塩基の不存在下または存在下で行うことができる。
1.2.1 H1=1,3−オキサゾール、1,3−チアゾール、およびイミダゾール:
2.Editor R.R. Gupta, Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles, Springer Berlin / Heidelberg. ISSN: 1861-9282(Print) 1861-9290(Online), 2006
2. Tetrahedron Letters, 1994, 35(16), 2473-2476
3. Bioorg. Med. Chem. Chem. Lett. 2003, 13(24), 4467-72.
例:
R=3−F、4−Cl;3−Cl、4−F 国際特許出願PCT/AU2007/001980
R=4−F;2,4−Cl2 国際特許出願PCT/AU2007/001980
R=4−Cl:公知 Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(7), 2536-2543
R=2−NO2 公知 Tetrahedron 1994, 50(21) 6287-6298
方法
HPLC条件
HPLC測定はすべてVarian ProStar System またはWaters 2690 Alliance Systemにより行った。
方法1
カラム:
Waters Exterra C18カラム(品番186000410)、30℃、流速0.4mL/分、スペクトルを254nMで測定
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Merck C18 Chromolithカラム(品番1.02129.0001)、30℃、流速4mL/分、スペクトルを254nMで測定
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
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勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Merck C18 Chromolithカラム(品番1.02129.0001)、30℃、流速4mL/分、スペクトルを254nMで測定
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Phenomenex Gemini C18カラム(品番344382-3)、30℃、流速0.4mL/分、スペクトルを254nMで測定
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Phenomenex Gemini C18カラム(品番344382-3)、30℃、流速0.4mL/分、スペクトルを254nMで測定
緩衝液:
緩衝液A:100%水、緩衝液B:100%アセトニトリル、緩衝液C:2%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Waters Symmetry(登録商標)C18カラム(品番WAT045905)、25℃、流速1mL/分、スペクトルを254nMで測定
緩衝液:
緩衝液A:100%アセトニトリル、緩衝液B:0.1%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
カラム:
Waters Symmetry(登録商標)C18カラム(品番WAT045905)、25℃、流速1mL/分、スペクトルを254nMで測定
緩衝液:
緩衝液A:100%アセトニトリル、緩衝液B:0.1%TFA水溶液
勾配:(直線勾配曲線6)
1H NMR(300MHz,d−DMSO):δ 3.22(t,J=4.5Hz,4H)、δ 3.76(t,J=4.5Hz,4H)、δ 5.15(s,2H)、δ 7.34−7.48(m,5H)、δ 8.19(d,J=2.4Hz,1H)、δ 8.52(d,J=2.4Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 458(M−1).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.20−3.30(m,4H)、3.74−3.82(m,4H)、3.88(s,2H)、4.28(d,J=5.6Hz,2H)、5.14(s,2H)、7.14(t,J=9.0Hz,2H)、7.24(dd,J=6.2、8.8Hz,2H)、7.28−7.40(m,3H)、7.47−7.54(m,2H)、8.20(d,J=2.6Hz,1H)、8.54(d,J=2.6Hz,1H)、8.75(t,J=5.5Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 609(m[Br79]+1)、611(m[Br81]+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.21−3.29(m,4H)、3.75−3.81(m,4H)、4.14(s,2H)、5.18(s,2H)、7.13−7.21(m,3H)、7.28−7.45(m,7H)、8.18(d,J=2.6Hz,1H)、8.52(d,J=2.6Hz,1H).
MS(ESI+) m/z 591(m[Br79]+1)、593(m[Br81]+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.14−3.21(m,4H)、3.71−3.80(m,4H)、4.23(s,2H)、7.20(t,J=8.9Hz,2H)、7.26(s,1H)、7.42(dd,J=5.5、8.5Hz,2H)、8.04(d,J=2.4Hz,1H)、8.46(d,J=2.4Hz,1H)、10.60−10.80(brs,1H).
MS(ESI+) m/z 549(M+1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.24(t,J=4.6Hz,4H)、3.77(s,2H)、3.91(t,J=4.6Hz,4H)、4.34(d,J=4.7Hz,2H)、5.37(s,2H)、7.05(t,J=8.7Hz,2H)、7.22(dd,J=5.3、8.3Hz,2H)、7.25−7.36(m,3H)、7.48−7.62(m,3H)、7.70(d,J=9.7Hz,1H)、8.30(d,J=1.8Hz,1H)、8.32−8.40(brs,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.25(t,J=4.6Hz,4H)、3.91(t,J=4.6Hz,4H)、4.04(s,2H)、5.33(s,2H)、6.94−7.05(m,3H)、7.20(dd,J=5.3、8.3Hz,2H)、7.25−7.36(m,3H)、7.40−7.50(m,2H)、7.58(dd,J=9.8、2.6Hz,1H)、7.76(d,J=9.6Hz,1H)、8.34(d,J=2.4Hz,1H)。
MS(ESI+) m/z 513(M+1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.16−3.29(m,4H)、3.85−3.93(m,4H)、4.16(s,2H)、6.92(s,1H)、7.06(t,J=8.6Hz,2H)、7.26(?H)、7.45(dd,J=9.8、1.8Hz,1H)、7.63(d,J=9.8Hz,1H)、8.27(d,J=1.8Hz,1H)、11.03(s,1H).
MS(ESI+) m/z 423(M+1).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 3.20−3.27(m,4H)、3.75−3.84(m,4H)、3.88(s,2H)、4.23(d,J=5.6Hz,2H)、5.14(s,2H)、7.19−7.25(d,J=8.5Hz,2H)、7.30−7.41(m,5H)、7.48−7.53(m,2H)、7.69(d,J=10.0Hz,1H)、8.04(dd,J=2.6、9.8Hz,1H)、8.20(d,J=2.4Hz,1H)、8.79(t,J=5.5Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 545(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 3.17−3.27(m,4H)、3.74−3.85(m,4H)、4.28(s,2H)、5.22(s,2H)、7.30−7.45(m,7H)、7.49−7.55(m,2H)、7.66(d,J=9.9Hz,1H)、7.90(s,1H)、8.01(dd,J=2.7、9.8Hz,1H)、8.15(d,J=2.5Hz,1H).
MS(ESI+) m/z 545(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 3.14−3.23(m,4H)、3.74−3.82(m,4H)、4.32(s,2H)、7.35−7.45(m,4H)、7.53(d,J=9.8Hz,1H)、7.83(dd,J=2.6、9.6Hz,1H),7.95(s,1H)、8.03(d,J=2.6Hz,1H)、11.18−11.32(brs,1H).
MS(ESI-) m/z 453(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.22−3.27(m,4H)、3.78−3.83(m,4H)、5.16(s,2H)、7.33−7.42(m,3H)、7.54(dd,J=8.2、1.7Hz,2H)、7.65−7.70(m,2H)、7.89(s,1H)、8.02(dd,J=9.6、1.8Hz,1H)、8.201−8.209(d,J=1.8Hz,1H).
MS(ESI+) m/z 403(M+23).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.21−3.26(m,4H)、3.78−3.81(m,4H)、5.16(s,2H)、7.30−7.45(m,3H)、7.52(dd,J=8.1、1.8Hz,2H)、7.69(d,J=9.6Hz,1H)、8.03(dd,J=9.6、2.7Hz,1H)、8.20(d,J=2.6Hz,1H)、9.83(s,1H)、10.25(s,1H)
MS(ESI-) m/z 395(M−1)
2.3−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸(実施例5の生成物、100mg,0.263mmol)をTHF(1mL)およびDCM(11mL)に溶解し、−20℃に冷却した。N−メチルモルホリン(30μL、0.265mmol)を加え、温度を−12℃に上昇させた。エチルクロロホルメート、さらに2分後ジメチルヒドロキシルアミンの溶液を加えた。反応物を室温へ加温し、1時間攪拌した。その後、混合物を0.2M HClを添加することによりクエンチした。層を分離し、有機層を0.2M HCl、0.5M NaOH(2x)およびブラインで順次に洗浄した。次いで、乾燥および濃縮した。生成物を黄色の固体として単離し(112mg,100収率%)、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):8.39(1H、s、Ar−CH)、7.70−7.51(4H、m、Ar−CH)、7.40−7.31(3H、m、Ar−CH)、5.30(2H、s、CH2Ar)、3.91(4H、t、J=4.5Hz,CH2OCH2)、3.61(3H、s、OCH3)、3.37(3H、s、CH3N)、3.25(4H、t、J=4.5Hz,CH2NCH2).
MS m/z 425 [M+H]+
1H NMR(300MHz,CDCl3):10.3(1H、s、CHO)、8.32(1H、d,J=3.0Hz,Ar−CH)、7.75(1H、d,J=9.9Hz,Ar−CH)、7.58(1H、dd,J=9.9、2.7Hz,Ar−CH)、7.45−7.42(2H、m、Ar−CH)、7.38−7.34(3H、m、Ar−CH)、5.50(2H、s、CH2Ar)、3.92(4H、t、J=4.5Hz,CH2OCH2)、3.27(4H、t、J=4.5Hz,CH2NCH2).
MS m/z 366 [M+H]+
溶媒の大部分を減圧下でエバポレートした後、15mLの水を加えた。混合物をジクロロメタンで3回抽出し、および抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾固して標題の生成物を得た(807mg,80.7%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.43(t,J=4.5Hz,4H)、3.57−3.63(m,6H)、4.55(d,J=3.6Hz,2H)、5.14(s,2H)、7.30−7.54(m,5H)、7.69(dd,J=9.0Hz,1.1Hz,1H)、7.87(dd,J=9.0Hz,2.1Hz,1H)、δ 8.84(dd,J=1.1、2.1Hz,1H)、δ 9.63(s,1H).
MS(ESI-) m/z 408(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.43(t,J=3.6Hz,4H)、3.55−3.63(m,8H)、5.16(s,2H)、7.12−7.20(m,2H)、δ 7.29−7.41(m,5H)、7.54(dd,J=8.0Hz,1.5Hz,2H)、δ 7.71(dd,J=9.0Hz,0.9Hz,1H)、δ 7.88(dd,J=9.0Hz,1.8Hz,1H)、δ 8.85(dd,J=1.8、0.9Hz,1H)、10.44(s,H)、10.52(s,1H)
MS(ESI-) m/z 544(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.45(t,J=4.5Hz,4H)、3.57−3.65(m,6H)、4.39(s,2H)、5.22(s,2H)、7.15−7.25(m,2H)、7.27−7.45(m,7H)、7.74(d,J=9.0Hz,1H)、7.88(d,J=9.0Hz,1H)、8.85(s,1H)
MS(ESI-) m/z 526(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.43(t,J=4.5Hz,4H)、3.54−3.62(m,6H)、4.43(s,2H)、7.16−7.25(m,2H)、7.39−7.46(m,2H)、7.59−7.68(m,2H)、8.66(s,1H)、10.55(brs,1H).
MS(ESI-) m/z 436(M−1)
HPLC:98.2%
1H NMR(300MHz,DMSO) δ 8.16(d,J=2.6Hz,1H)、8.07(dd,J=2.7、9.9Hz,1H)、7.70(d,J=9.7Hz,1H)、7.46(dd,J=2.1、8.2Hz,2H)、7.41−7.33(m,3H)、5.38(s,2H)、3.78(t,J=4.3Hz,4H)、3.25(t,J=4.7Hz,4H)
MS(ESI+) m/z 363(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ 9.86(s,1H)、8.17(d,J=2.4Hz,1H)、8.00(dd,J=2.5、9.6Hz,1H)、7.65(d,J=9.8Hz,1H)、7.56(dd,J=1.7、8.2Hz,2H)、7.41−7.31(m,3H)、5.77(s,2H)、5.09(s,2H)、3.79(t,J=4.6Hz,4H)、3.22(t,J=4.8Hz,4H).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ 8.20(d,J=2.6Hz,1H)、8.03(dd,J=2.5、9.9Hz,1H)、7.69(d,J=9.9Hz,1H)、7.52−7.47(m,2H)、7.38(dd,J=5.6、8.7Hz,2H)、7.35−7.28(m,3H)、7.17(t,J=8.8Hz,2H)、7.02−6.92(brs,2H)、5.12(s,2H)、3.81−3.75(m,6H)、3.23(t,J=4.8Hz,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ 8.22(d,J=2.6Hz,1H)、8.04(dd,J=2.9、9.9Hz,1H)、7.71(d,J=9.9Hz,1H)、7.46(dd,J=5.5、8.8Hz,2H)、7.37−7.27(m,5H)、7.21(t,J=8.8Hz,2H)、5.15(s,2H)、4.47(s,2H)、3.80(t,J=4.5Hz,4H)、3.25(t,J=4.5Hz,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ 10.13(s,1H)、8.00(d,J=2.3Hz,1H)、7.82(dd,J=2.3、9.7Hz,1H)、7.58(d,J=9.8Hz,1H)、7.46(dd,J=5.6、8.8Hz,2H)、7.22(t,J=8.8Hz,2H)、4.46(s,2H)、3.77(t,J=4.7Hz,4H)、3.19(t,J=4.9Hz,4H)
MS(ESI+) m/z 424(M+1)
HPLC 98.1%
1H NMR(300MHz,DMSO) δ 8.21(d,J=2.6Hz,1H)、8.05(dd,J=2.8、9.9Hz,1H)、7.77−7.62(m,3H)、7.42(dd,J=1.9、8.4Hz,1H)、7.36−7.25(m,5H)、5.14(s,2H)、4.52(s,2H)、3.80(t,J=4.5Hz,4H)、3.25(t,J=4.6Hz,4H)
MS(ESI-) m/z 562(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.44(s,1H)、8.15−8.23(m,1H)、7.71(d,J=10.0Hz,1H)、7.40−7.55(m,3H)、7.20−7.30(1H)、4.37(s,2H)、3.86−3.96(m,4H)、3.15−3.32(m,4H)
MS(ESI+) m/z 474(M+1)
HPLC 96.4%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) 4.09(s,2H)、7.25(ddd,J=0.8、2.0、8.2Hz,1H)、7.43(dd,J=2.0、10.0Hz,1H)、7.64(t,J=8.2Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 168(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) 3.64(s,2H)、7.14(ddd,J=0.6、2.1、8.2Hz,1H)、7.34(dd,J=2.1、10.6Hz,1H)、7.52(t,J=8.1Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 187(M−1)
45分間攪拌した後、実施例28の生成物(3.2g、15.5mmol)を滴加した。次いで、混合物を一晩室温にて攪拌した。反応混合物を濾過し、集めた抽出物を水で洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製(PE/EA=5/1)して標題の化合物を得た(2.5g、収率67.7%)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) 1.29(t,J=7.1Hz,3H)、4.30(q、J=7.1Hz,2H)、4.41(s,2H)、7.11(ddd,J=0.6、2.1、8.3Hz,1H)、7.34(dd,J=2.0、10.4Hz,1H)、7.54(t,J=8.1Hz,1H)、8.40(s,1H).
MS(ESI+) m/z 306(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) 3.96(s,2H)、4.03(s,2H)、7.10(dd,J=1.9、8.2Hz,1H)、7.29(d,J=1.9、10.4Hz,1H)、7.56(t,J=8.1Hz,1H)、8.15−8.42(brs,3H).
MS(ESI+) m/z 202(M+1)
MS(ESI+) m/z 296、298 Br [M+H+]
1H NMR CDCl3、300MHz:δ 2.86(s,6H、−N(CH3)2)、4.19(s,2H、−CH2C≡N)、7.35(m,1H、ArH)、7.69(m,2H、ArH).
MS(ESI+) m/z 243 [M+H+]、265 [M+Na+]
MS(ESI+) m/z 261 [M+]
2.上記ジアゾケトン溶液(ジエチルエーテル中)の3分の1を−30℃に冷却し、4M HClのジオキサン(3mL)溶液を加え、−30℃にて0.5時間、次いで室温にて0.5h攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を黄色みがかった油状物として得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン中15〜20%EtOAc)して標題の化合物を得た。
Rf=0.016(200mg,収率19%)
1H NMR:CDCl3、300MHz:δ 3.88(s,2H、−CH2Cl)、4.11(s,2H、−CH2(C=O))、7.04(t,J=8.7Hz,2H、ArH)、7.20(t,dd=4.8、8.8Hz,2H、ArH).
1H NMR CDCl3、300MHz:δ 3.82(s,2H、−CH2N−)、4.51(s,2H、−CH2(C=O))、7.04(m,2H、ArHF)、7.23(m,2H、ArHF)、7.74(m,2H、ArH)、7.86(m,2H、ArH).
MS(ESI+) m/z 298 [M+H+]
本実施例は国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例9.6に対応する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.18−3.24(m,4H)、3.75−3.83(m,4H)、4.47(s,2H)、7.40(dd,J=8.3、2.0Hz,1H)、7.61(d,J=9.8Hz,1H)、7.65(d,J=8.5Hz,1H)、7.72(d,J=2.0Hz,1H)、7.85(dd,J=9.9、2.5Hz,1H)、8.01(d,J=2.5Hz,1H)、10.41(s,1H)
HPL−Cmethod-7 94.1%/17.2分
本実施例は、国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例9.7に対応する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.20(t,J=4.8Hz,4H)、3.79(t,J=4.8Hz,4H)、4.42(s,2H)、7.21(t,J=9.0Hz,2H)、7.43(dd,J=8.8、5.5Hz,2H)、7.61(d,J=9.9Hz,1H)、7.85(dd,J=9.8、2.5Hz,1H)、8.00(d,J=2.5Hz,1H)、10.39(s,1H).
MS(ESI-) m/z 422(M−1)
HPL−Cmethod-7 94.1%/14.7分
本実施例は、国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例10.4に対応する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.15−3.25(m,4H)、3.70−3.85(m,4H)、4.60(s,2H)、7.42(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H)、7.60(d,J=9.8Hz,1H)、7.65(d,J=8.2Hz,1H)、7.74(d,J=2.1Hz,1H)、7.86(dd,J=9.8Hz,2.5Hz,1H)、8.01(d,J=2.3Hz,1H)、10.50−11.10(brs,1H)
MS(ESI-) m/z 488(M−1)
HPL−Cmethod-7 97.6%/19.3分
本実施例は、国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例10.5に対応する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.20(t,J=4.8Hz,4H)、3.78(t,J=4.8Hz,4H)、4.56(s,2H)、7.21(t,J=8.8Hz,2H)、7.47(dd,J=8.8Hz,5.5Hz,2H)、7.59(d,J=9.8Hz,1H)、7.85(dd,J=9.9Hz,2.7Hz,1H)、8.01(d,J=2.6Hz,1H)、10.80(s,1H)
MS(ESI-) m/z 438(M−1)
HPL−Cmethod-7 94.1%/14.2分
本実施例は、国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例13.5に対応する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.14−3.21(m,4H)、3.74−3.81(m,4H)、4.31(s,2H)、7.18(t,J=8.9Hz,2H)、7.39(dd,J=8.8Hz,5.5Hz,2H)、7.53(d,J=9.9Hz,1H)、7.83(dd,J=9.9Hz,2.6Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.04(d,J=2.5Hz,1H)、11.25(s,1H)
MS(ESI+) m/z 461(M+Na+)
HPL−Cmethod-7 86.3%/19.6分
本実施例は、国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例13.6に対応する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.14−3.21(m,4H)、3.74−3.82(m,4H)、4.33(s,2H)、7.36(dd,J=8.2Hz,2.1Hz,1H)、7.53(d,J=10.0Hz,1H)、7.62(d,J=8.2Hz,1H)、7.67(d,J=2.1Hz,1H)、7.74−7.86(m,1H)、7.96(s,1H)、8.01−8.06(m,1H)、11.18−11.28(brs,1H)
MS(ESI-) m/z 487(M−1)
HPL−Cmethod-7 97.1%/19.7分
ステップ1:
国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例2.1の生成物(3.66g,15.6mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(3.52g)およびイミダゾール(2.66g)をジクロロメタン/DMF(30mL/10mL)に添加し、混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 4:1)に付し、所望の化合物(5.02g,92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.32(s,6H)、0.99(s,9H)、2.39(s,3H)、3.97(s,3H)、7.42(dd,J=9.1、1.8Hz,1H)、7.62(d,J=9.2Hz,1H)、8.68(bs、1H).
四塩化炭素(80mL)中のステップ1の生成物(5g,14mmol)の攪拌した溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.1g)およびt−ブチルペルオキシド(0.348g)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を5時間還流した後、室温に冷却した。この溶液をジクロロメタン(200mL)とともに蒸留し、水で洗浄し、乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 8:1)に付して所望の化合物(3.0g,48%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.26(s,6H)、0.94(s,9H)、3.86(s,3H)、4.88(s,2H)、7.66(d,J=9.2Hz,1H)、7.79(dd,J=9.3、2.0Hz,1H)、9.03(d,J=1.8Hz,1H)
ステップ2の生成物(1.1g,2.6mmol)およびモルホリン(672mg,7.73mmol)をジクロロメタン/メタノールの混合溶媒(1:1、20mL)に溶解した。この溶液を室温にて4時間攪拌した後、減圧下で部分的に濃縮し、ジクロロメタン(40mL)とともに蒸留し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して減圧下でエバポレートした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製して所望の生成物(1.03g,92%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.26(s,6H)、0.93(s,9H)、2.43(t,J=4.5Hz,4H)、3.53−3.62(m,6H)、3.86(s,3H)、7.64(dd,J=9.1、0.6Hz,1H)、7.76(dd,J=9.2、1.9Hz,1H)、8.74(dd,J=1.8、0.6Hz,1H)
ステップ4の生成物(100mg,0.23mmol)を氷酢酸/水/テトラヒドロフランの混合溶媒(1:1:3、5mL)に加え、混合物を一晩室温にて攪拌した。水(10mL)を加えた後、固体の炭酸水素ナトリウムを加えてpHを約7に調整した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、集めた有機層を洗浄、乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物(65mg,88%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 2.42(t,J=4.5Hz,4H)、3.53−3.63(m,6H)、3.88(s,3H)、7.58(d,J=9.2Hz,1H)、7.64(dd,J=9.4、1.7Hz,1H)、8.62−8.67(m,1H)、10.24(s,1H)
国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例8.1(溶媒としてDMFを用いて70℃で反応を行うことを除いて)、国際特許出願PCT/AU2007/001980の実施例8.2、実施例12.2、実施例13.1および実施例12.4に記載の手順に従い、2−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−3−ヒドロキシ−7−モルホリン−4−イルメチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.40(m,4H、N−CH2−CH2−O)、3.53(s,2H、Ar−CH2−N)、3.57(t,J=4.7Hz,4H、N−CH2−CH2−O)、4.30(s,2H、CH2−チアゾール)、7.17(t,J=8.9Hz,2H、ArH)、7.39(dd,J=8.9Hz,5.4Hz,2H、ArH)、7.52(d,J=8.9Hz,1H、H9)、7.65(dd,J=8.9、2,4Hz,1H、H8)、7.95(s,1H、CH(チアゾール))、8.66(m,1H、H6)、11.33(s,1H、OH).
MS(ESI+) m/z 453(M+1)
トリフルオロ−アセテート2−(3−ベンジルオキシ−7−モルホリン−4−イル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−5−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−1−イウム
MS:[M+H]+512
LC:Rf:1.89分;純度95.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:8.14(1H、d)、7.63(2H、m)、7.28(2H、m)、7.24(2H、m)、7.15(2H、m)、7.0(2H、m)、6.91(1H、s)、6.50(br)、5.52(2H、s)、3.93(6H、m);3.26(4H、m).
5−(4−フルオロ−ベンジル)−2−(3−ヒドロキシ−7−モルホリン−4−イル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イウムクロリド
51mg,76.5%
MS:[M+H]+422
LC:Rf:2.36分;純度96.19%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ:9.60(1H、br)、8.05(1H、s)、7.85(1H、d,J=9.64Hz)、7.58(1H、d,J=9.59Hz)、7.49(1H、s)、7.39(2H、dd;J=8.54、5.86Hz);7.15(2H、dd;J=9.09、8.62Hz);4.13(2H、br)、3.78(4H、br)、3.20(4H、br)
MS:[M+H]+590/592
LC:Rf:1.93分;純度95%
MS:[M+H]+500/502
LC:Rf:2.76分;純度96.52%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ:8.38(1H、br)、8.04(1H、s)、7.38(3H、m、br)、7.15(2H、dd,J=8.59、8.69Hz)、4.12(2H、s)、3.76(4H、br)、3.20(4H、br)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.5Hz,3H)、1.35−1.49(m,2H)、1.61−1.74(m,2H)、3.23(t,J=4.6Hz,4H)、3.73−3.90(m,9H)、4.67(d,J=2.0Hz,1H)、5.06(d,J=2.1Hz,1H)、5.18(s,2H)、7.30−7.48(m,5H)、8.03(d,J=2.7Hz,1H)、8.26(d,J=2.7Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 516(M+23)
1H NMR(300MHz,CDCl3) 2.90(s,3H)、3.26(t,J=4.6Hz,4H)、3.84−3.96(m,7H)、5.33(s,2H)、7.30−7.43(m,3H)、7.46−7.57(m,2H)、7.97(d,J=2.4Hz,1H)、8.44(d,J=2.6Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 460(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) 2.71(s,3H)、3.21−3.31(m,4H)、3.73−3.86(m,4H)、5.18(s,2H)、7.29−7.44(m,3H)、7.45−7.56(m,2H)、8.10(d,J=2.6Hz,1H)、8.28(d,J=2.6Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 446(M+23)
MS(ESI+) m/z 628(m+39)、644(m+55)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) 2.81(s,3H)、3.20−3.27(m,4H)、3.74−3.84(m,4H)、4.28(s,2H)、5.24(s,2H)、7.17(t,J=8.6Hz,2H)、7.28−7.42(m,5H)、7.51−7.60(m,2H)、7.92(s,1H)、8.07(d,J=2.8Hz,1H)、8.24(d,J=2.6Hz,1H).
MS(ESI+) m/z 593(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) 2.77(s,3H)、3.12−3.24(m,4H)、3.70−3.84(m,4H)、4.32(s,2H)、7.17(t,J=8.3Hz,2H)、7.32−7.46(m,2H)、7.88−8.03(m,2H)、8.13(s,1H)、11.29(s,1H).
MS(ESI+) m/z 503(M+23)
1H NMR(300MHz,CD−C3) 3.207−3.24(m,4H)、3.89−3.92(m,4H)、4.20(s,2H)、5.44(s,2H)、7.05(m,2H)、7.19−7.31(m,5H)、7.52−54(m,2H)、7.88(s,1H)、7.94(d,J=2.7Hz,1H)、8.29(d,J=1.8Hz,1H).
MS(ESI+) m/z 607/609(M+1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.13(d,J=6.7Hz,6 H)、3.17−3.29(m,4H)、3.56(t,J=7.6Hz,2H)、3.80−3.92(m,4H)、4.06−4.25(m,3H)、4.44(t,J=7.9Hz,2H)、5.43(s,2H)、7.03(t,J=8.4Hz,2H)、7.12−7.38(m,5H)、7.45−7.57(m,2H)、7.84(s,1H)、7.96(s,1H)、8.22(s,1H).
MS(ESI+) m/z 677(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.12(d,J=6.8Hz,6 H)、3.08−3.21(m,4H)、3.47(t,J=7.7Hz,2H)、3.68−3.82(m,4H)、3.94−4.08(m,3H)、4.31(s,2H)、7.17(t,J=9.0Hz,2H)、7.36(dd,J=5.8、8.8Hz,2H)、7.84(d,J=2.3Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.98(d,J=2.4Hz,1H)、11.17(s,1H).
MS(ESI-) m/z 563(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.93(s,3H)、3.25(m,4H)、3.54(t,J=7.8Hz,2H)、3.82−3.92(m,7H)、4.08(t,J=7.8Hz,2H)、5.31(s,2H)、7.29−7.56(m,5H)、7.96(d,J=2.1Hz,1H)、8.25(d,J=2.1Hz,1H)
H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.78(s,3H)、3.15−3.26(br、4H)、3.41−3.52(t,J=8.1Hz,2H)、3.72−3.83(m,4H)、3.91(s,2H)、4.05−4.14(t,J=7.5Hz,2H)、4.22−4.30(d,J=5.1Hz,2H)、5.15(s,2H)、7.16−7.60(m,8H)、7.69−7.76(m,1H)、7.94−8.02(d,J=2.4Hz,1H)、8.11−8.17(d,J=2.4Hz,1H)、8.64−8.73(m,1H)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.93(s,3H)、3.18−3.29(br、4H)、3.55−3.67(t,J=8.1Hz,2H)、3.80−3.93(br、4H)、4.16(s,2H)、4.37−4.49(t,J=7.8Hz,2H)、5.44(s,2H)、7.04−7.16(m,2H)、7.23−7.36(m,4H)、7.48−7.56(m,2H)、7.81−7.86(d,J=2.4Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.22(s,1H)
MS(ESI-) m/z 659(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.80(s,3H)、3.08−3.22(br、4H)、3.45−3.60(t,J=8.1Hz,2H)、3.68−3.85(br、4H)、3.98−4.13(t,J=8.1Hz,2H)、4.33(s,2H)、7.30−7.43(m,2H)、7.56−7.66(d,J=6.3Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.96(s,1H)、7.98(s,1H)
MS(ESI+) m/z 571(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 6.80−8.40(brs,2H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H)、8.84(d,J=2.4Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 264(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 4.54(s,2H)、5.06(s,2H)、7.32(d,J=2.4Hz,1H)、7.45(d,J=2.6Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 236(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.72(s,6 H)、5.32(s,2H)、7.48(d,J=2.6Hz,1H)、7.62(d,J=2.6Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 264(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.31(s,3H)、3.03(s,6H)、3.90(s,3H)、8.00(d,J=2.4Hz,1H)、8.56(d,J=2.7Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 454(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.97(s,6H)、3.89(s,3H)、7.84(d,J=2.3Hz,1H)、8.35(d,J=2.5Hz,1H)、10.18(s,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.02(s,6H)、3.84(s,3H)、5.17(s,2H)、7.28−7.48(m,5H)、8.05(d,J=2.7Hz,1H)、8.49(d,J=2.7Hz,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.50(s,3H? overlapped with DMSO?) 3.04(s,6H)、3.54(t,J=7.3Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.94(t,J=7.1Hz,2H)、5.17(s,2H)、7.32−7.50(m,5H)、7.89(d,J=2.7Hz,1H)、7.99(d,J=2.9Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 474(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.77(s,3H)、3.01(s,6H)、3.47(t,J=7.9Hz,2H)、3.88(s,2H)、4.10(t,J=7.8Hz,2H)、4.24(d,J=5.5Hz,2H)、5.14(s,2H)、7.14(t,J=9.0Hz,2H)、7.24(dd,J=5.8、9.1Hz,2H)、7.28−7.40(m,3H)、7.48−7.56(m,2H)、7.88(d,J=2.9Hz,1H)、7.97(d,J=2.7Hz,1H)、8.66(t,J=5.5Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 609(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.78(s,3H)、3.00(s,6H)、3.51(t,J=7.8Hz,2H)、4.12(t,J=8.1Hz,2H)、4.27(s,2H)、5.20(s,2H),7.18(t,J=8.6Hz,2H)、7.27−7.43(m,5H)、7.53−7.60(m,2H)、7.84−7.96(m,3H)
MS(ESI+) m/z 607(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.80(s,3H)、2.96(s,6H)、3.52(t,J=7.8Hz,2H)、4.06(t,J=7.8Hz,2H)、4.30(s,2H)、7.17(t,J=8.7Hz,2H)、7.38(dd,J=6.1、8.5Hz,2H)、7.74(d,J=2.2Hz,1H)、7.81(d,J=2.2Hz,1H)、7.92(s,1H)、11.05(s,1H).
MS(ESI-) m/z 493(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.93(s,3H)、3.05(s,6H)、3.64(t,J=8.1Hz,2H)、3.92(s,2H)、4.48(t,J=8.0Hz,2H)、5.37(s,2H)、6.86(s,1H)、6.97(t,J=8.9Hz,2H)、7.10−7.21(m,2H)、7.28−7.34(m,3H)、7.35−7.43(m,2H)、7.86(d,J=2.6Hz,1H)、8.05(d,J=2.6Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 568(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.85(s,3H)、2.99(s,6H)、3.55(t,J=7.7Hz,2H)、
4.06−4.19(m,4H)、7.18(t,J=8.9Hz,2H)、7.40(dd,J=5.9、8.4Hz,2H)、7.49(s,1H)、7.76(d,J=2.6Hz,1H)、7.81(d,J=2.6Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 478(M−Cl-)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.78(s,3H)、3.16−3.25(m,4H),3.50(t,J=7.5Hz,2H)、3.72−3.81(m,4H)、4.08(t,J=7.5Hz,2H)、5.13(s,2H)、7.30−7.43(m,3H)、7.50−7.57(m,2H)、7.69(s,1H)、7.81(s,1H)、7.96(d,J=2.4Hz,1H)、8.16(d,J=2.2Hz,1H)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.48(s,3H)、2.97(s,3H),3.20−3.30(m,4H)、3.60(t,J=7.8Hz,2H)、3.82−3.91(m,4H)、4.37(t,J=7.8Hz,2H)、5.42(s,2H)、7.28−7.42(m,3H)、7.43−7.57(m,2H)、7.95(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(d,J=2.4Hz,1H).
MS(ESI+) m/z 509(M+1)、531(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.85(s,3H)、3.10−3.19(m,4H)、3.54(t,J=7.5Hz,2H)、3.70−3.78(m,4H)、4.10(t,J=7.5Hz,2H)、4.17(s,2H)、7.32−7.41(m,2H)、7.56(s,1H)、7.66(d,J=6.6Hz,1H)、7.79(d,J=2.7Hz,1H)、7.95(d,J=2.4Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 588(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.83(s,3H)、3.10−3.22(m,4H)、3.57(t,J=7.2Hz,2H)、3.71−3.82(m,4H)、4.15(t,J=6.8Hz,2H)、4.18(s,2H)、7.33−7.44(m,2H)、7.49(s,1H)、7.47−7.55(m,1H)、7.80(d,J=2.7Hz,1H)、7.97(d,J=2.1Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 572(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.16−2.30(m,2H)、2.60(t,J=7.8Hz,2H)、3.25(t,J=5.1Hz,4H)、3.90(s,7H)、4.18(t,J=7.5Hz,2H)、5.31(s,2H)、7.29−7.42(m,3H)、7.47−7.55(m,2H)、7.78(s,1H)、8.30(s,1H)
MS(ESI+) m/z 501(M+23)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.27−2.41(m,2H)、2.69(t,J=8.1Hz,2H)、3.18−3.31(m,4H)、3.77(s,2H) 3.91(m,4H)、4.10−4.21(t,J=6.6Hz,2H)、4.34(d,J=4.5Hz,2H)、5.34(s,2H)、7.05(t,J=8.1Hz,2H)、7.15−7.39(m,5H)、7.53−7.64(m,2H)、7.69−7.76(d,J=2.7Hz,1H)、8.22−8.35(m,2H)
MS(ESI-) m/z 612(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.20−2.37(m,2H)、2.67(t,J=7.8Hz,2H)、3.24(t,J=4.5Hz,4H)、3.80−4.02(m,6H)、4.38(t,J=6.9Hz,2H)、5.38(s,2H)、6.97(t,J=9Hz,2H)、7.41−7.49(m,8H)、7.80(d,J=2.7Hz,1H)、8.26(d,J=2.7Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 595(M+1)、617(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.10−2.25(m,2H)、2.50(t,J=7.8Hz,2H)、3.12−3.24(m,4H)、3.70−3.83(m,4H)、3.94(t,J=6Hz,2H)、4.12(s,2H)、7.15(t,J=8.1Hz,2H)、7.38(t,J=7.2Hz,2H)、7.48(s,1H)、7.89(d,J=2.1Hz,1H)、8.01(s,1H)
MS(ESI+) m/z 505(M−Cl-)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.19−3.30(m,4H)、3.90(m,7H)、4.54(m,4H)、5.32(s,2H)、7.29−7.55(m,5H)、7.93(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 481(M+1)、503(M+23)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.17−3.30(m,4H)、3.77(s,2H)、3.82−3.94(m,4H)、4.33(d,J=4.5Hz,2H)、4.53(t,J=7.8Hz,2H)、4.66(t,J=7.8Hz,2H)、5.37(s,2H)、7.06(t,J=8.4Hz,2H)、7.14−7.39(m,5H)、7.50−7.61(m,2H)、7.90(d,J=2.1Hz,1H)、8.23(d,J=2.4Hz,1H)、8.27−8.36(br、1H)
MS(ESI-) m/z 614(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.18−3.33(m,4H)、3.82−3.99(m,6H)、4.63−4.80(m,4H)、5.40(s,2H)、6.84−7.04(m,3H)、7.09−7.21(m,2H)、7.28−7.40(m,5H)、7.94(d,J=1.5Hz,1H)、8.25(s,1H)
MS(ESI+) m/z 597(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.09−3.27(m,4H)、3.68−3.86(m,4H)、4.16(s,2H)、4.25(t,J=7.5Hz,2H)、4.58(t,J=7.2Hz,2H)、7.16(t,J=9Hz,2H)、7.39(dd,J=8.2、5.5Hz,2H)、7.50(s,1H)、7.98−8.07(m,2H)
MS(ESI+) m/z 507(M−Cl-)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.75(s,3H)、3.18−3.28(m,4H)、3.56(t,J=6.6Hz,2H)、3.73−3.87(m,7H)、4.16(t,J=6.6Hz,2H)、5.19(s,2H)、7.31−7.49(m,5H)、7.95(d,J=2.4Hz,1H)、8.16(d,J=2.0Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 530(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.86(s,3H)、3.18−3.30(m,6H)、3.46(t,J=8.1Hz,2H)、3.81−3.96(m,6H)、4.23(t,J=8.4Hz,2H)、5.16(s,2H)、6.93−7.31(m,10H)、7.87(s,1H)、8.29(s,1H)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.84(s,3H)、3.11−3.29(m,4H)、3.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.83−3.96(m,4H)、4.01(s,2H)、4.14(t,J=5.8Hz,2H)、5.44(s,2H)、6.90−7.40(m,9H)、7.55−7.70(m,2H)、8.16(s,1H)
MS(ESI+) m/z 646(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ 2.85(s,3H)、3.10−3.23(m,4H)、3.55(t,J=7.2Hz,2H)、3.71−3.84(m,4H)、4.04−4.19(m,4H)、7.18(t,J=8.7Hz,2H)、7.35−7.44(m,2H)、7.50(s,1H)、7.82(d,J=2.8Hz,1H)、7.99(d,J=2.7Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 556(M−Cl-)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.16−3.29(m,7H)、3.42(s,3H)、3.83−3.95(m,7H)、5.32(s,2H)、7.30−7.57(m,5H)、7.72−7.90(d,J=2.4Hz,1H)、8.26−8.34(d,J=2.7Hz,1H)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.17−3.32(m,7H)、3.46(s,3H)、3.77(s,2H)、3.82−3.94(t,J=5.1Hz,4H)、4.26−4.34(d,J=4.5Hz,2H)、5.38(s,2H)、7.00−7.11(t,J=9Hz,2H)、7.15−7.38(m,5H)、7.49−7.60(m,2H)、7.71−7.78(d,J=2.7Hz,1H)、8.23−8.29(d,J=2.7Hz,1H)、8.34−8.44(m,1H)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.16−3.29(m,4H)、3.45(s,3H)、3.50(s,3H)、3.82−3.96(m,6H)、5.41(s,2H)、6.90−7.20(m,5H)、7.32−7.50(m,5H)、7.70(d,J=2.1Hz,1H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 619(M+1)、641(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.11−3.27(m,7H)、3.48(s,3H)、3.70−3.84(m,4H)、4.14(s,2H)、7.11−7.25(m,2H)、7.31−7.51(m,3H)、7.92(s,1H)、8.06(s,1H)
MS(ESI+) m/z 529(M−Cl-)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.25−2.40(m,2H)、2.65−2.79(t,J=7.5Hz,2H)、3.18−3.32(m,4H)、3.80−4.00(m,6H)、4.35(t,J=6Hz,2H)、5.39(s,2H)、6.84−7.42(m,10H)、7.78(d,J=2.1Hz,1H)、8.24(d,J=2.1Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 612(M+1)、634(M+23)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.12−2.26(m,2H)、2.40−2.60(m,2H)、3.12−3.26(m,4H)、3.70−3.85(m,4H)、3.90−4.04(m,2H)、4.16(s,2H)、7.08−7.51(m,5H)、7.66(s,1H)、7.90(d,J=2.4Hz,1H)、8.03(d,J=2.4Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 522(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.76(s,3H)、3.12−3.26(m,4H)、3.62(t,J=6.3Hz,2H)、3.72−3.85(m,4H)、4.21−4.35(m,4H)、5.23(s,2H)、7.18(t,J=8.8Hz,2H)、7.27−7.43(m,5H)、7.51−7.61(m,2H)、7.88−7.96(m,2H)、8.13(d,J=2.0Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 663(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.75(s,3H)、3.11−3.22(m,4H)、3.58(t,J=6.5Hz,2H)、3.72−3.84(m,4H)、4.22(t,J=6.6Hz,2H)、4.32(s,2H)、7.18(t,J=8.8Hz,2H)、7.38(dd,J=5.5、8.7Hz,2H)、7.79(d,J=2.0Hz,1H)、7.94(s,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、11.46(s,1H)
MS(ESI-) m/z 571(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.93(s,3H)、3.18−3.29(m,4H)、3.61(t,J=8.4Hz,2H)、3.80−3.93(m,4H)、4.19(s,2H)、4.43(t,J=8.4Hz,2H)、5.42(s,2H)、7.03(t,J=8.4Hz,2H)、7.12−7.35(m,5H)、7.48−7.56(m,2H)、7.83(s,1H)、7.91(d,J=2.1Hz,1H)、8.22(d,J=1.8Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 627(M+1)、649(M+23)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.94(s,3H)、3.15−3.27(m,4H)、3.57(t,J=8.7Hz,2H)、3.80−3.93(m,4H)、4.17−4.31(m,4H)、7.05(t,J=8.7Hz,2H)、7.17−7.29(m,2H)、7.66(s,1H)、7.71(s,1H)、8.20(s,1H)
MS(ESI+) m/z 537(M+1)、559(M+23)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.23(t,J=5.4Hz,4H)、3.89(t,J=5.1Hz,4H)、4.19(s,2H)、4.63(m,4H)、5.43(s,2H)、7.04(t,J=8.4Hz,2H)、7.15−7.37(m,5H)、7.47−7.57(m,2H)、7.82(s,1H)、7.90(d,J=2.4Hz,1H)、8.26(d,J=2.7Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 614(M+1)、636(M+23)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.20(t,J=4.8Hz,4H)、3.89(t,J=4.4Hz,4H)、4.22(s,2H)、4.42(t,J=7.8Hz,2H)、4.61(t,J=7.8Hz,2H)、7.05(t,J=8.7Hz,2H)、7.19−7.29(m,2H)、7.66(s,1H)、7.70(d,J=2.4Hz,1H)、8.23(d,J=2.4Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 524(M+1)、546(M+23)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.48−2.64(m,2H? 重複?)、3.17−3.27(m,4H)、3.67−3.84(m,6H)、3.98(t,J=7.0Hz,2H)、4.27(s,2H)、5.26(s,2H)、7.18(t,J=9.0Hz,2H)、7.30−7.42(m,2H)、7.48−7.70(m,5H)、7.89(s,1H)、7.99(d,J=2.3Hz,1H)、8.14(d,J=2.3Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 648(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.54−2.68(m,2H)、2.97−3.08(m,4H)、3.69−3.78(m,4H)、3.83−4.02(m,4H)、4.13(s,2H)、7.07−7.18(m,3H)、7.31(dd,J=5.9、8.9Hz,2H)、7.54(s,1H)、7.71(d,J=2.5Hz,1H).
MS(ESI-) m/z 556(M−1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.63−2.77(m,2H)、3.17−3.28(m,4H)、3.60(t,J=7.3Hz,2H)、3.77(s,2H)、3.83−3.94(m,4H)、4.09(t,J=7.0Hz,2H)、4.31(d,J=4.8Hz,2H)、5.34(s,2H)、6.83(d,J=8.8Hz,2H)、7.05(d,J=8.6Hz,2H)、7.15−7.25(m,2H)、7.48(d,J=8.7Hz,2H)、7.73(d,J=2.5Hz,1H)、8.22(d,J=2.6Hz,1H)、8.60(t,J=4.7Hz,1H)
MS(ESI+) m/z 700(M+1)
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 2.47(s,3H)、2.57−2.72(m,2H)、3.23(t,J=4.7Hz,4H)、3.48(t,J=7.3Hz,2H)、3.88(t,J=4.8Hz,4H)、4.12−4.30(m,4H)、7.08(dd,J=2.2、8.7Hz,1H)、7.36(d,J=2.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.88(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H).
MS(ESI+) m/z 650(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.54−2.68(m,2H)、2.98−3.08(m,4H)、3.68−3.78(m,4H)、3.83−4.00(m,4H)、4.17(s,2H)、7.12(d,J=2.1Hz,1H)、7.29(dd,J=2.0、8.2Hz,1H)、7.53−7.61(m,3H)、7.72(d,J=2.3Hz,1H)
MS(ESI-) m/z 606(M−1)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ:7.98(m,1H)、7.79(m,1H)、7.45(s,1H)、7.38(m,2H)、7.16(m,2H)、4.09(m,4H)、3.78(m,4H)、3.53(m,2H)、3.16(m,4H)、2.84(s,3H)
MS(ESI-) m/z 520(M+1)
実施例3.1
野生型および変異型インテグレースおよびHIV−sに対する選択された実施例の活性
PhenoScreenアッセイ
Monogram BioscienceのPhenoScreenアッセイは、インテグレース阻害剤を様々なHIV変異体に対する活性について評価することが可能である。このアッセイでは、2つのDNA構築物から作製したウイルスを用いる。1つは、HIV LTR、gagおよびpol領域、並びにウイルスエンベロープ遺伝子の代りにルシフェラーゼレポーター遺伝子を含み、もう1つのDNA構築物は、偽ビリオンに必要な両種指向性マウス白血病ウイルス(A−MLV)エンベロープ遺伝子を含んでおり、これにより標的細胞への侵入が可能である。これら構築物を用いて293T等のプロデューサーセルラインにトランスフェクションすることにより作製したウイルスは、1ラウンドのみの感染が可能である。インテグレーションイベントの成功は、感染48時間後のルシフェラーゼ発現のレベルに正比例する。
インテグレース阻害剤をスクリーニングするために本発明者によって選択されたウイルスの変異は、文献に記載された数多くの公知のインテグレース阻害剤に対する耐性を付与することが知られているウイルスインテグレース酵素内の突然変異からなる。具体的には、ウイルス変異体は、インテグレースにQ148H/G140S二重突然変異およびインテグレースにN155H/E92Q二重突然変異を含み、この2つは、より一般的なウイルスのなかでアイセントレス(ラルテグラビル、MK−0518)による治療ができない患者にみられるとされるものである。
PhenoScreenアッセイと同様、IN-Screenアッセイは、感染58時間後のレポーター遺伝子発現レベルに基づいている。但し、Monogram Bioscieで開発されたPhenoScreenアッセイとは対照的である。
HIVインテグレースは、HIV−1 gagおよびpol配列の大部分を含むシャトルベクター(pGEM)内で部位特異的変異誘発を用いて変異させ、文献に記載のインテグレース阻害剤に対し耐性を付与することが知られているインテグレース配列を作成した。これらは、Q148Kなどの変異を含むが、これに限定されない。次いでインテグレースコード領域をPCRにかけ、細菌発現ベクターにクローン化した。目的変異の特異的導入を、配列解析によって確認した。タンパク質を発現させ、精製し、ストランドトランスファーアッセイに用いた。
文献に記載された(オベンデン(Ovenden)ら、Phytochemistry. 2004 Dec;65(24):3255-9.)のと同様の鎖移行アッセイ法を用いる。簡潔に言えば、野生型または薬剤耐性変異型の酵素400ngを試験する化合物と混合し、30nM基質DNAとインキュベートする。基質DNAは3'末端プロセシングを受けるHIV DNA末端を模倣するように設計し、ジゴキシゲニン(DIG;5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3')またはビオチン(5'-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3')でタグを付けた、アニールしたU5 LTR配列オリゴヌクレオチドからなり、各基質が、向かい合う鎖上にDIGタグまたはBioタグのいずれか一方を有するようにする。反応は37℃で1時間行う。ストランドトランスファー活性の結果として産生する生成物は、ストレプトアビジンプレートに結合し、抗DIGアルカリホスファターゼ複合体およびp−ニトロフェニルホスフェート基質を用いて検出される。
レポーターウイルス:
1ラウンドで感染が可能なレンチウイルス由来のレポーターウイルスを用いた感染性試験を化合物の活性(E−C50)を測定するために使用した。感染のためのウイルスを作製するために用いたDNAは、エンベロープを除去した全長HIV−1ゲノムとした。さらに、レポーター遺伝子(Photinus pyralis由来の蛍ルシフェラーゼ)をHIVバックボーンのnef領域にクローニングして、アッセイの読み取りを容易にした。ウイルスは、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク(VSV−G)発現プラスミド一緒にレンチウイルス由来DNAバックボーンを293T細胞へリポソームトランスフェクションすることにより作製した。VSV−G偽ビリオンを含む培地上清をトランスフェクションの64時間後に回収し、遠心により細胞デブリを除去することにより清澄化し、使用するまで−70℃で凍結した。
HIVインテグレースをHIV−1 gagおよびpol配列の大部分を含むシャトルベクター(pGEM)内で突然変異導入し、文献に記載のインテグレース阻害剤に対し耐性を付与することが知られている配列を作製した。これらには、Q148H/G140S(表中#QHGS)、N155H/E92Q(表中#NHEQ)、F121Y/T124K(表中FYTK)、Y143R(表中#Y143R)および三重変異Q148K/G140A/E138A(表中#QKGAEA)等の突然変異が含まれるがこれに限定されない。シャトルベクター内の変異導入したインテグレースコード領域の配列をベリファイした後、レポーターウイルスDNAバックボーンの野生型(WT)コード配列と交換した。
化合物を添加する16時間前に、293T細胞をCellView96−ウェルセルカルチャープレート(Invitrogen)に播種した(各ウェルにつき12000細胞)。ウイルス添加する前に、37℃にて4時間、化合物を細胞とプレインキュベーションした後、感染から48時間後に取扱説明書に従いBright-Glo(商標)試薬(Promega)を用いてアッセイしたときに約10000ルシフェラーゼ発光単位(Luciferase light unit)(Victor Wallace luminometerで測定)を発生するよう、十分なウイルスを添加した。
Claims (26)
- 式II:
で示される化合物または製薬的に許容し得る水和物、塩、またはプロドラッグ
[式中、
L−R1は、それぞれ7位および9位の2個の置換基であり、
Lはそれぞれ独立に不在であるかまたはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2 −、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)−、−C1-3アルキレン−CZ2 −からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R1はそれぞれ以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1以上が1以上の酸素原子で置き換わっている)
から独立に選択され;
R3およびR4はそれぞれ以下からなる群:
水素、C3-6シクロアルキル、C1-10アルキル、C1-10 アルキルNR5R6、−(CO)(CO)NR5R6
から独立に選択されるか、または
R3およびR4は結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成し、ここでSは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態であり、該複素環はハロ、C1-4アルキル、CO2C1-4アルキル、NR5R6;C1-4アルキルNR5R6から選択される1以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく、そしてさらに複素環の炭素原子の1つがカルボニル炭素であってよく;
R5およびR6はそれぞれHおよびC1-4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6は結合している窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成し、ここでSは、S、S(O)またはS(O)2の酸化状態であり、該複素環はハロおよびC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく;
R1がアルキルアリールであるとき、該アルキルアリール置換基のアリール基は、C1-10アルキル、−O−C1-10アルキル、C1-10アルキルNR 3R4、−O−C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、−O−アルキルアリール、SO2NR3R4から選択される置換基で置換されていてもよく;
H1は、N、OおよびSからなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の飽和、一部飽和または芳香族環であり;
L2−R7は0〜2個の置換基であって、
L2はそれぞれ独立に不在であるか、またはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2 −、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)−、−C1-3アルキレン−CZ2 −からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R7はそれぞれ以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1またはそれ以上が1またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
XはCR8R8’であって、
R8およびR8’はそれぞれHおよびCH 3 からなる群から独立に選択され;
H2はN、OおよびSからなる群から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の飽和、一部飽和または芳香族環であり;
L3−R9は0〜3個の置換基であって、
L3はそれぞれ独立に不在であるかまたはZ、−C1-3アルキレン、>C=Z、−CZ2 −、−C(=Z)−C1-3アルキレン、−CZ2−C1-3アルキレン、−C1-3アルキレン−C(=Z)−、−C1-3アルキレン−CZ2 −からなる群から選択され、ここでZはそれぞれ独立にO、S、およびNHから選択され;
R9は以下からなる群:
水素、C1-10アルキル(ここでアルキル鎖の炭素原子の1以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい)、C1-10アルキルNR3R4、ハロ、NR3R4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、S(O)NR3R4、SO2NR3R4、SO2C1-10アルキル、およびC5-10シクロアルキル(ここでシクロアルキル環の炭素原子の1またはそれ以上が1またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい)
から独立に選択され;
但し、L−R1、L2−R7、およびL3−R9の少なくとも1つはヘテロ原子を含む基であり、
該プロドラッグは、(i)アミノ酸残基、または2またはそれ以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式IIの化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合で結合した化合物、(ii)炭酸、カルバミン酸、アミドまたはアルキルエステルが、カルボニル基を介して式IIの化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合で結合した化合物、または(iii)リン−酸素結合を介して式IIの化合物のフリーのヒドロキシルに結合した、式IIの化合物のリン酸エステルである。]。 - R 8 およびR 8 ’がそれぞれHである、請求項1記載の化合物。
- 少なくとも1つのLR1がモルホリノである、請求項1または2記載の化合物。
- H1が、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される5員の芳香族複素環である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- H1が、イミダゾールおよびチアゾールからなる群から選択される、請求項4記載の化合物。
- H2がフェニルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- L2−R7が不在である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- L3−R9が少なくとも2個の置換基であり、1つ目のL3−R9はハロであって、2つ目のL3−R9において、L3は不在または>C=Oから選択され、R9はハロ、NR3R4およびSO2NR3R4からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのNR3R4が、モルホリノ、5員の環状スルホンアミドまたは6員の環状スルホンアミドである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 5員の環状スルホンアミドがイソチアゾリジンである、請求項9に記載の化合物。
- L−R1が少なくとも2個の置換基であって、1つ目のL−R1はハロであり、2つ目のL−R1において、Lは不在または>C=Oから選択され、R1はハロ、NR3R4およびSO2NR3R4からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 但書のヘテロ原子を含む基がNR3R4およびSO2NR3R4から選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 患者におけるウイルス感染の治療または予防において使用するための、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
- ウイルス感染がHIVまたはSIV感染である、請求項14記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
- HIVまたはSIV感染が、他のインテグレース阻害剤に耐性のあるウイルス株を含んでなる、請求項15記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
- 前記他のインテグレース阻害剤がラルテグラビルまたはエルビテグラビルである、請求項16記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
- ウイルス株が、Q148H/G140S二重突然変異、N155H/E92Q二重突然変異、121Y/T124K二重突然変異またはQ148K/G140A/E138A三重突然変異を含むHIVインテグレース酵素を含んでなる、請求項15〜17のいずれか記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
- 患者におけるウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る水和物、塩またはプロドラッグの使用。
- ウイルス感染がHIVまたはSIV感染である、請求項19記載の使用。
- HIVまたはSIV感染が、他のインテグレース阻害剤に耐性のあるウイルス株を含んでなる、請求項20記載の使用。
- 前記他のインテグレース阻害剤がラルテグラビルまたはエルビテグラビルである、請求項21記載の使用。
- ウイルス株が、Q148H/G140S二重突然変異、N155H/E92Q二重突然変異、121Y/T124K二重突然変異またはQ148K/G140A/E138A三重突然変異を含むHIVインテグレース酵素を含んでなる、請求項20〜22のいずれか記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
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