CN102143962A

CN102143962A - 具有抗病毒特性的化合物

Info

Publication number: CN102143962A
Application number: CN2009801340686A
Authority: CN
Inventors: 约翰·约瑟夫·戴德曼; 埃里克·戴尔·琼斯; 黎江成; 戴维·伊恩·罗兹; 内尔纳·天通; 尼古拉斯·安德鲁·范德格拉夫; 莉萨·简·温菲尔德
Original assignee: Avexa Ltd
Current assignee: Tali Digital Ltd
Priority date: 2008-07-02
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2011-08-03
Anticipated expiration: 2029-07-02
Also published as: BRPI0913934A2; EP2212324A1; US20130059865A1; CA2729663A1; WO2010000032A1; JP5535204B2; SG192452A1; US20110039842A1; CN102143962B; US8563562B2; AU2009266421A1; PL2212324T3; IL210207A0; AU2009266421B2; EP2759544A1; US8318732B2; NZ590126A; JP2011526248A; ES2459046T3; EP2212324B1

Abstract

本发明提供了化学式(I)的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体。本发明进一步提供了用于在主体中治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括给予所述主体有效量的化学式(I)的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体。还提供了包含化学式(I)的化合物的药物组合物。

Description

具有抗病毒特性的化合物

技术领域

本发明涉及一类化合物，其可用于治疗病毒感染，尤其是对已知HIV抑制剂显示抗性的HIV感染。

背景技术

称作“人免疫缺陷病毒”或“HIV”的逆转录病毒是复杂性疾病的病原体，其逐步破坏免疫系统。该疾病称作获得性免疫缺陷综合征或AIDS。如在2005年12月，世界各地估计有4千万人患有HIV并且每年发生3百万以上的死亡。

逆转录病毒复制的特点包括病毒基因组逆转录到前病毒DNA中以及其整合到宿主细胞基因组中。这些步骤是HIV复制所需要的并且分别由病毒编码酶、逆转录酶以及整合酶介导。

HIV感染遵循以下路径：病毒颗粒结合于细胞表面受体和共同受体，导致病毒颗粒和细胞的融合。病毒的内含物被释放到细胞质中，其中发生HIV基因组的逆转录。通过一系列步骤，产生双链前病毒DNA拷贝。将前病毒DNA转运到称作整合前复合物(PIC)的复合物的核中，其中上述复合物包含整合酶和其它病毒以及可能的细胞蛋白。在核内以后，经由整合酶的作用，前病毒DNA被整合到宿主细胞基因组中。在整合以后，可以发生病毒基因组的转录和翻译，导致产生病毒蛋白和新病毒RNA基因组。这些蛋白和基因组在细胞表面进行组装，并且取决于细胞类型、可能的其它细胞内膜区室。然后组装的颗粒从细胞芽出并在此过程期间、或以后不久，通过病毒蛋白酶的作用成熟为感染性HIV颗粒。

前病毒基因组整合到宿主细胞基因组中需要整合酶的作用，其以至少三个步骤、可能四个步骤进行此过程。第一步骤涉及将病毒基因组装配到稳定的核蛋白复合物中，第二步骤涉及加工来自基因组的3’末端的两个核苷酸以产生具有自由3’OH残基的交错末端，以及第三步骤涉及将这些末端转移到宿主细胞基因组中。最后步骤涉及在宿主基因组中插入位点的间隙充填和修复。关于是否整合酶进行该最后步骤或是否它是通过细胞修复酶进行，仍然存在一些猜测。

目前，可以用在市场上的许多抑制剂来治疗HIV感染，其中上述抑制剂靶向逆转录酶、蛋白酶，或进入细胞。已知用这些药物、或这些药物的组合来治疗HIV感染可以有效治疗AIDS和类似疾病。目前的抑制剂的缺点包括耐药性和许多副作用的快速出现和发生率增加。

已知在野生型病毒整合酶中的某些突变会赋予对许多在文献中公开的已知整合抑制剂的抗性。尤其是，在整合酶中包含Q148H/G140S双突变以及在整合酶中包含N155H/E92Q双突变的病毒变体代表两种更常见的已鉴定的疾病，其不能用艾生特(Isentress)(雷特格韦(Raltegravir)，MK-0518)来治疗。三重突变体Q148K/G140A/E138A还抗雷特格韦。参见：Kobayashi et al，Antiviral Research，received 17April 2008，accepted 17June 2008；以及Vacca et al；Discovery of MK-2048-subtle changes conferunique resistance properties to a series of tricyclic hydroxypyrrole integrasestrand transfer inhibitors；Abstract from the 4th IAS Conference on HIVPathogenesis Treatment and Prevention；22-25July 2007，Sydney，Australia。

澳大利亚临时专利申请号2006907283、2007902479、2007903401和2007904114的说明书以及从这些申请获得优先权的国际专利申请号PCT/AU2007/001980，描述了广泛的一类抑制HIV整合酶活性的化合物。本发明的发明人现已确定了，这些化合物的子类抗在整合酶中包含Q148H/G140S双突变和在整合酶中包含N155H/E92Q双突变的病毒变体是令人惊讶地有效的(当和该类的其它成员相比)。此子类的化合物抗三重突变体Q148K/G140A/E138A还显示令人惊讶的活性。

发明内容

在第一方面，本发明提供了化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体，其中：

A是稠合至(fused to)含氮环的六元芳族部分或杂芳族部分；

L-R₁是0-3个取代基，其中：

各L独立地不存在或选自由Z、C_1-3亚烷基、＞C＝Z、-CZ₂-、-C(＝Z)C_1-3亚烷基、-CZ₂-C_1-3亚烷基、-C_1-3亚烷基-C(＝Z)-、-C_1-3亚烷基-CZ₂-组成的组，其中各个Z独立地选自O、S、以及NH；

各R₁独立地选自由以下基团组成的组：氢，C_1-10烷基，其中该烷基链的一个或多个碳原子可以可选地被氧原子代替，C_1-10烷基NR₃R₄，卤基，NR₃R₄，烷芳基，S(O)NR₃R₄，SO₂NR₃R₄，SO₂C_1-10烷基，以及C_5-10环烷基，其中该环烷基环的一个或多个碳原子被一个或多个氧原子代替；

R₃和R₄各自独立地选自由氢、C_3-6环烷基、C_1-10烷基、C_1-10NR₅R₆、-(CO)(CO)NR₅R₆组成的组；或R₃和R₄连同所连接的氮一起形成包含0至两个选自N、O或S的另外杂原子的5-7元杂环，其中S可以处于S、S(O)或S(O)₂氧化态以及其中所述杂环可选地在碳或氮原子处被一个或多个选自卤基、C_1-4烷基、CO₂C_1-4烷基、NR₅R₆、C_1-4烷基NR₅R₆的取代基取代，以及进一步其中在杂环中的碳原子中的一个可选地是羰基碳；

R₅和R₆各自独立地选自由H和C_1-4烷基组成的组或R₅和R₆连同所连接的氮一起形成包含0至两个选自N、O或S的另外杂原子的5-7元杂环，其中S可以处于S、S(O)或S(O)₂氧化态，以及其中所述杂环可选地在碳或氮原子处被一个或多个选自卤基和C_1-4烷基的取代基取代；

当R₁是烷芳基时，所述烷芳基取代基的芳基基团可选地被选自C_1-10烷基、-O-C_1-10烷基、C_1-10烷基NRR₃R₄、-O-C_1-10烷基NR₃R₄、卤基、NR₃R₄、烷芳基、-O-烷芳基、SO₂NR₃R₄的取代基取代；

H₁是包含1至4个独立地选自由N、O以及S组成的组的杂原子的5或6元饱和环、部分饱和环或芳环；

L₂-R₇是0-2个取代基，其中：

各个L₂独立地不存在或选自由Z、C_1-3亚烷基、＞C＝Z、-CZ₂-、-C(＝Z)C_1-3亚烷基、-CZ₂-C_1-3亚烷基、-C_1-3亚烷基-C(＝Z)-、-C_1-3亚烷基-CZ₂-组成的组，其中各个Z独立地选自O、S、以及NH；

各个R₇独立地选自由以下基团组成的组：氢，C_1-10烷基，其中该烷基链的一个或多个碳原子可以可选地被氧原子代替，C_1-10烷基NR₃R₄，卤基，NR₃R₄，烷芳基，S(O)NR₃R₄，SO₂NR₃R₄，SO₂C_1-10烷基，以及C_5-10环烷基，其中该环烷基环的一个或多个碳原子可选地被一个或多个氧原子代替；

X是CR₈R_8’

R₈和R_8’各自独立地选自由H和CH₃组成的组，优选H；

H₂是包含0至4个独立地选自由N、O以及S组成的组的杂原子的5或6元饱和环、部分饱和环或芳环；

L₃-R₉是0-3个取代基，其中：

各个L₃独立地不存在或选自由Z、C_1-3亚烷基、＞C＝Z、-CZ₂-、-C(＝Z)C_1-3亚烷基、-CZ₂-C_1-3亚烷基、-C_1-3亚烷基-C(＝Z)-、-C_1-3亚烷基-CZ₂-组成的组，其中各个Z独立地选自O、S、以及NH；

各个R₉独立地选自由以下基团组成的组：氢、C_1-10烷基，其中该烷基链的一个或多个碳原子可以可选地被氧原子代替，C_1-10烷基NR₃R₄、卤基、NR₃R₄、杂环基、杂芳基、烷芳基、S(O)NR₃R₄、SO₂NR₃R₄、SO₂C_1-10烷基、以及C_5-10环烷基，其中该环烷基环的一个或多个碳原子可选地被一个或多个氧原子代替；

条件是L-R₁、L₂-R₇、以及L₃-R₉中至少一个是存在的并且是含杂原子的基团。

在第二方面，本发明提供了用于在主体中治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括给予所述主体有效量的化学式(I)的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体。

在第三方面，提供了化学式I的化合物或者其药用衍生物、盐或药物前体在制备用于在主体中治疗或预防病毒感染的药物中的用途。

在第四方面，本发明提供了药物组合物，该组合物包含根据第一方面的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。

具体实施方式

A是稠合至含氮环的六元芳族部分或杂芳族部分；

L-R₁是0-3个取代基，其中：

各个L独立地不存在或选自由Z、C_1-3亚烷基、＞C＝Z、-CZ₂-、-C(＝Z)C_1-3亚烷基、-CZ₂-C_1-3亚烷基、-C_1-3亚烷基-C(＝Z)-、-C_1-3亚烷基-CZ₂-组成的组，其中各个Z独立地选自O、S、以及NH；

各个R₁独立地选自由以下基团组成的组：氢、C_1-10烷基，其中该烷基链的一个或多个碳原子可以可选地被氧原子代替，C_1-10烷基NR₃R₄、卤基、NR₃R₄、烷芳基、S(O)NR₃R₄、SO₂NR₃R₄、SO₂C_1-10烷基、以及C_5-10环烷基，其中该环烷基环的一个或多个碳原子被一个或多个氧原子代替；

R₃和R₄各自独立地选自由氢、C_3-6环烷基、C_1-10烷基、C_1-10NR₅R₆、-(CO)(CO)NR₅R₆组成的组；或R₃和R₄连同所连接的氮一起形成包含0至两个选自N、O或S的另外杂原子的5-7元杂环，其中S可以处于S、S(O)或S(O)₂氧化态以及其中所述杂环可选地在碳或氮原子处被选自卤基、C_1-4烷基、CO₂C_1-4烷基、NR₅R₆、C_1-4烷基NR₅R₆的一个或多个取代基取代，并且进一步其中在杂环中的碳原子之一可选地是羰基碳；

R₅和R₆各自独立地选自由H和C_1-4烷基组成的组或R₅和R₆连同所连接的氮一起形成包含0至两个选自N、O或S的另外杂原子的5-7元杂环，其中S可以处于S、S(O)或S(O)₂氧化态以及其中所述杂环可选地在碳或氮原子处被选自卤基和C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；

当R₁是烷芳基时，所述烷芳基取代基的芳基基团可选地被选自C_1-10烷基、-O-C_1-10烷基、C_1-10烷基NRR₃R₄、-O-C_1-10烷基NR₃R₄、卤基、NR₃R₄，、烷芳基、-O-烷芳基、SO₂NR₃R₄的取代基取代；

L₂-R₇是0-2个取代基，其中：

X是CR₈R_8’

R₈和R_8’各自独立地选自由H和CH₃组成的组，优选H；

L₃-R₉是0-3个取代基，其中：

条件是L-R₁、L₂-R₇、以及L₃-R₉中的至少一个是存在的并且是含杂原子的基团。

在一种优选形式中，化学式I的化合物是化学式II的化合物：

优选地，LR₁是吗啉基。

优选地，H₁是五元芳族杂环，其选自由噻唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、咪唑、三唑、以及四唑组成的组。

在一种实施方式中，H₁选自由N-烷基或N-芳基咪唑、N-烷基或N-芳基三唑、以及N-烷基或N-芳基四唑组成的组。

在另一种实施方式中，H₁选自由咪唑和噻唑组成的组。

优选，H₂是苯基。

优选地，L₂-R₇不存在。

优选地，L₃-R₉是至少2个取代基，其中第一L₃-R₉是卤基以及在第二L₃-R₉中，L₃不存在或选自＞C＝O，并且R₉选自由卤基、NR₃R₄以及SO₂NR₃R₄组成的组。

优选地，NR₃R₄是吗啉基、五元环状磺酰胺(如异噻唑烷)或六元环状磺酰胺。

优选地，L-R₁是至少2个取代基，其中第一L-R₁是卤基以及在第二L-R₁中，L不存在或选自＞C＝O，并且R₁选自由卤基、NR₃R₄以及SO₂NR₃R₄组成的组。

在一种实施方式中，L-R₁由在位置7和9处的两个取代基构成。

在一种实施方式中，上述条件的含杂原子的基团选自NR₃R₄和SO₂NR₃R₄。

优选地，化合物选自由以下化合物组成的组：

进一步优选的是如在实施例中陈述的化学式(I)的化合物。

如在本文中所使用的，术语″卤基″或″卤素″是指氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)。

如在本文中所使用的，术语″烷基″和“亚烷基”，单独使用或用于复合术语中如NH(烷基)或N(烷基)₂，分别是指单价和二价直链或支链烃基团，其具有1至3、1至6、或1至10个碳原子(视情况而定)。例如，适宜的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或4-甲基戊基、2-乙基丁基、正己基或2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或5-甲基戊基。

如在本文中所使用的，术语“链烯基”是指在碳原子之间具有一个或多个双键的直链或支链烃基团。适宜的链烯基基团包括但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基以及己烯基。

如在本文中所使用的，术语″环烷基″是指环烃基团。适宜的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。

如在本文中所使用的，术语″芳基″是指C₆-C₁₀芳烃基团，例如苯基或萘基。

术语″烷芳基″包括，例如，苄基。

当单独使用或用于复合词中时，术语″杂环″包括单环、多环、稠合或共轭烃残基，优选C_3-6，其中一个或多个碳原子(以及在适当情况下，与其连接的氢原子)被杂原子代替，以便提供非芳族残基。原子之间的键可以是饱和或不饱和的。适宜的杂原子包括O、N以及S。在两个或更多碳原子被代替的情况下，这可以是被两个或更多相同杂原子或被不同杂原子代替。杂环基团的适宜实例可以包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、喹啉基、异喹啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、2，2′-二甲基-[1，3]-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基等。

术语″杂芳基″包括包含选自O、N以及S的一个或多个杂原子的5元或6元芳杂环。杂芳基基团的适宜实例包括呋喃基、硫苯基、四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基等。芳杂环可以稠合于5元或6元芳或芳杂环以形成双环芳环体系例如苯并呋喃。

除非另有说明，烷基、亚烷基、环烷基、烷芳基、芳基、杂环基、或杂芳基基团各自可以可选地被以下一种或多种取代：C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基、C₆芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₃烷基OH、烷芳基、OH、OC₁-C₃烷基、卤基、CN、NO₂、CO₂H、CO₂C₁-C₃烷基、CONH₂、CONH(C₁-C₃烷基)、CON(C₁-C₃烷基)₂、三氟甲基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)或N(C₁-C₃烷基)₂。例如，可选取代的芳基基团可以是4-甲基苯基或4-羟基苯基基团，以及可选取代的烷基基团可以是2-羟乙基、三氟甲基、或二氟甲基。可选的烷基、环烷基、烷芳基、芳基、杂环基、或杂芳基取代基各自还可以是可选取代的。

可选取代基的实例还包括合适的氮保护基团(参见″Protective Groupsin Organic Synthesis″Theodora Greene and Peter Wuts，third edition，WileyInterscience，1999)。

化学式I的化合物的盐优选为药用的，但应当明了，非药用盐也属于本发明的范围，因为这些非药用盐可用作制备药用盐的中间体。

术语″药用衍生物″可以包括任何药用盐、水合物或药物前体，或任何其它化合物，其在给予主体以后能够提供(直接或间接地)化学式I的化合物或其抗菌活性代谢物或残基。

适宜药用盐包括但不限于药用无机酸的盐如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、以及氢溴酸的盐，或药用有机酸的盐如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸(mucic acid)、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸以及戊酸的盐。

碱式盐包括但不限于用药用阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵形成的那些碱式盐，如形成自三乙胺、烷氧基铵的盐如用乙醇胺形成的那些盐，以及形成自乙二胺、胆碱或氨基酸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸的盐。关于药用盐的类型和它们的形式的一般信息是本领域技术人员已知的并且描述在一般教科书中如“Handbook of Pharmaceutical salts”P.H.Stahl，C.G.Wermuth，1^st edition，2002，Wiley-VCH。

可以用这样的试剂如低级烷基卤化物诸如甲基、乙基、丙基、以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；以及其它试剂，来季铵化碱性含氮基团。

可以用基团，包括低级烷基羧酸，如乙酸和2，2-二甲基丙酸，来酯化羟基基团，或用基团，包括烷基磺酸，如甲基磺酸(参见，例如实施例15.10的化合物)，来磺化羟基基团。

本发明还包括包含化学式I的化合物的药物前体的药物组合物。本发明还包括在主体中通过给予化学式I的化合物的药物前体来治疗或预防病毒感染的方法。可以将具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的化学式I的化合物转化成药物前体。

药物前体包括这样的化合物：其中氨基酸残基、或两个或更多(例如，二、三或四个)氨基酸残基的多肽链共价连接于化学式I的化合物的游离氨基、羟基以及羧酸基团。氨基酸残基包括20种自然发生的氨基酸(通常用三个字母符号表示)并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸(demosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvlin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸以及蛋氨酸砜。药物前体还包括这样的化合物：其中通过羰基碳药物前体侧链，碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺以及烷基酯共价键合于化学式I的上述取代基。药物前体还包括化学式I的化合物的磷酸衍生物(如酸、酸的盐、或酯)，其通过磷-氧键连接于化学式I的化合物的游离羟基。

还应当明了，化学式I的化合物可以具有不对称中心，因而能够存在多于一个的立体异构形式。因此本发明还涉及具有一个或多个不对称中心的基本上纯同分异构形式的化合物，例如，大于约90％ee，如约95％或97％ee或大于99％ee，以及它们的混合物(包括外消旋混合物)。这样的异构体可以通过不对称合成来制备，例如利用手性中间体，或通过手性拆分。

在第三方面，提供了化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体在制备在主体用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。

优选地，第二和第三方面的病毒感染是HIV或SIV感染。

更优选地，HIV或SIV感染包括对其它整合酶抑制剂如艾生特(Isentress)(雷特格韦(Raltegravir)，MK-0158)或埃替拉韦(elvitegravir)具有抗性的病毒株。甚至更优选地，病毒株包括HIV整合酶，其包含Q148H/G140S双突变、N155H/E92Q双突变、F121Y/T124K双突变或Q148K/G140A/E138A三重突变。

在本发明的第二方面和第三方面的一种优选形式中，化学式(I)的化合物和雷特格韦共同给予。可以和雷特格韦同时给予化学式(I)的化合物，或可以在给予雷特格韦以前或以后给予化学式(I)的化合物，条件它们是在相同疗程中，如本领域技术人员所理解的。

在第四方面，本发明提供了药物组合物，该组合物包含根据第一方面的化合物以及药用载体、稀释剂或赋形剂。

本发明的组合物可以包含如下所描述的其它治疗剂，并且按照技术如药物制剂领域众所周知的那些技术，可以加以配制，例如，通过采用常规固体或液体载体或稀释剂，以及适合于所期望的给予方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)。

可以通过任何适宜的方式来给予本发明的化合物，例如，胃肠道外方式，如通过皮下、静脉内、肌肉、或脑池内注射，或输注技术(例如，作为无菌可注射水或非水溶液或悬浮液)。

药物制剂包括用于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或胃肠道外(包括肌肉、皮下以及静脉内)给予的那些剂型，或具有适合于通过吸入或吹入法给予的形式。本发明的化合物，连同常规佐剂、载体或稀释剂，因而可以被配制成药物组合物的形式和其单位剂量，并在这样的形式中可以用作固体，如片剂或填充胶囊，或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或用其填充的胶囊剂，均用于口服使用，具有栓剂的形式，用于直肠给予；或具有无菌可注射溶液的形式，用于胃肠道外(包括皮下)使用。

除灵长类如人类以外，根据本发明的方法还可以治疗各种其它哺乳动物。例如，可以治疗哺乳动物，其包括但不限于牛(cow)、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛科(bovine)、羊(ovine)、马科(equine)、犬科(canine)、猫科(feline)、啮齿动物或鼠科(murine)物种。然而，上述方法还可以用于其它物种，如鸟类物种(avian species)(例如，鸡)。

用上述方法治疗的主体是哺乳动物，其包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛科(bovine)、羊(ovine)、马科(equine)、犬科(canine)、猫科(feline)、啮齿动物或鼠科(murine)物种，并且优选人类(男性或女性)。

术语″有效量″是指主题组合物的量，其将诱发组织、系统、动物或人的生物或医疗反应，这是研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的。

如治疗病毒感染、尤其是HIV感染的领域中的技术人员所理解的，术语″治疗″并不一定意味着完全治愈病毒感染。术语″治疗″涵盖在待治疗主体中病毒载量的任何减小和/或复制的抑制。

如在本文中所使用的，术语″组合物″是指包含指定量的指定成分的产品，以及任何产品，其直接或间接地来自指定量的指定成分的组合。″药用″是指，载体、稀释剂或赋形剂必须相容于制剂的其它成分并且对于其受者不是有害的。

术语″给予″和/或“给药”化合物应理解为指，给需要治疗的个体提供本发明的化合物。

用于给予本发明的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过制药领域中众所周知的任何方法来制备。所有方法包括以下步骤：使活性成分联合载体，其构成一种或多种辅助成分。通常，通过均匀和密切地使活性成分结合液体载体或细分固体载体或两者来制备药物组合物，然后，如果有必要，将产品形成为所期望的制剂。在药物组合物中包括足够量的活性对象化合物以对疾病的过程或病症产生所预期的效果。如在本文中所使用的，术语″组合物″是指包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地来自指定量的指定成分的组合的任何产品。

药物组合物可以为无菌可注射含水或含油混悬剂的形式。可以按照已知技术并利用那些上文已提及的适宜的分散或湿润剂和悬浮剂来配制混悬剂。无菌可注射制剂还可以是在非毒性胃肠道外用稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油(fixed oil)可方便地用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以用于注射剂的制备。

本发明的药物组合物和方法可以进一步包括其它治疗活性化合物，其通常用来治疗上述病理状态。按照常规制药原则，本领域普通技术人员可以选择用于联合疗法的适当药剂。治疗剂的组合可以协同作用以进行治疗或预防上述各种疾病。利用这种方式，可以能够用更低剂量的每种药剂来达到疗效，因而降低不良副作用的可能性。

当连同本发明的组合物一起采用其它治疗剂时，它们的用量例如可以如在医师手册(Physician Desk Reference)(PDR)中所指出的或如由本领域普通技术人员来确定。

在需要HIV抑制或HIV整合酶抑制的病症的治疗或预防中，适当剂量水平将通常是约0.01至500mg/kg患者体重/天，其可以以单个或多个剂量给予。优选地，剂量水平将是约0.1至约250mg/kg/天，更优选约0.5至约100mg/kg/天。适宜剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天、或约0.1至50mg/kg/天。在此范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服，优选以片剂形式提供组合物，其中片剂包含1.0至1000毫克的活性成分，尤其是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、以及1000.0毫克的活性成分，用于对待治疗的患者进行剂量症状调节。给予化合物的方案可以是1至4次/天，优选一次或两次/天。

然而，应当明了，用于任何具体患者的特定剂量水平和剂量频率可以变化并且将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、总体健康水平、性别、饮食、给予方式和时间、排泄率、联合用药、具体病症的严重性、以及经受治疗的主体(host undergoing therapy)。

为了可以更清楚地理解本发明的特性，现将参照以下非限制性实施例来描述本发明的优选形式。

1.合成路线

1.1用于核心形成：

图解1：嘧啶酮双环体系的制备

以Avexa的名义的国际专利申请号PCT/AU2007/001980。

如在图解1中，氨基化合物可以和富马酸酯衍生物或富马酸酯的适宜类似物反应，其中例如乙酰基基团可以被其它适宜离去基团如甲苯磺酰基或甲磺酰基代替。可以在适宜溶剂中进行反应，如甲醇、DME、DMA、DMSO、氯仿、THF或二氧杂环己烷。可以对反应进行加热或微波照射(参见例如B.R.Roberts & C.R.Strauss，Acc.Chem.Res.2005，38，653-661，″Toward Rapid，‘Green’Predictable Microwave-assisted Synthesis″)。可以在没有或有催化量酸或碱存在的条件下进行反应。

1.2通用图解：唑形成

1.2.1对于H1＝1，3-噁唑、1，3-噻唑、以及咪唑：

图解2：借助于盖布瑞尔法(Gabriel method)或鲁宾逊-盖布瑞尔法(Robinson-Gabriel method)，制备1，3-噁唑和1，3-噻唑

1.以Avexa的名义的国际专利申请号PCT/AU2007/001980。

2.Editor R.R.Gupta，Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles，Springer Berlin/Heidelberg.ISSN：1861-9282(Print)1861-9290(Online)，2006。

图解3：咪唑的制备

Editor R.R.Gupta，Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles，Springer Berlin/Heidelberg.ISSN：1861-9282(Print)1861-9290(Online)，2006。

图解4：借助于汉奇法(Hantzsch method)制备1，3-噻唑

1.Wawzonek，O.，In；Heterocyclic Compounds，John Wiley and Sons，New York，1975。

2.Tetrahedron Letters，1994，35(16)，2473-2476。

3.Bioorg.Med.Chem.Chem.Lett.2003，13(24)，4467-72。

图解5：1，3-噻唑的可替换制备

Tetrahedron.2001，57(20)，4323-4336。

Org Lett.2003，5(16)，2785-88；

Synthesis.1976，696-697。

图解6：可替换地从醛制备1，3-噻唑

1.2.2对于H1＝1，3，4-噁二唑以及1，3，4-噁噻唑：

以Avexa的名义的国际专利申请号PCT/AU2007/001980。

图解7：1，3，4-噁二唑和1，3，4-噻二唑的制备

1.2.3对于H1＝1，2，4-噁二唑

图解8：1，2，4-噁二唑的制备

以Avexa的名义的国际专利申请号PCT/AU2007/001980。

图解9：1，2，4-噁二唑的制备(逆转作用)

以Avexa的名义的国际专利申请号PCT/AU2007/001980。

1.3通用图解：酮胺的制备

图解10：1-氨基-3-芳基-丙-2-酮盐酸盐的制备

Tetrahedron，1994，50(21)，6287-6298和Chem.Pharm.Bull.1984，32(7)，2536-2543。

实施例：

R＝3-F，4-Cl；3-Cl，4-F国际专利申请号PCT/AU2007/001980

R＝4-F；2，4-Cl₂国际专利申请号PCT/AU2007/001980

R＝4-Cl；已知的，Chem.Pharm.Bull.1984，32(7)，2536-2543

R＝2-NO₂已知的：Tetrahedron 1994，50(21)6287-6298。

图解11：1-氨基-3-芳基-丙-2-酮盐酸盐的可替换制备

US20040229909；‘Antiviral agent”，Shionogi。

图解12：1-氨基-3-芳基-丙-2-酮盐酸盐的可替换制备

Journal of Organic Chemistry(2003)，68(7)，2798-2802。(关于来自氯酮的酮氮化物)。

图解13：1-氨基-3-芳基-丙-2-酮盐酸盐的可替换制备

图解14：邻酯酮胺的制备

J.Org.Chem.1991，56(24)，6933-6937。

图解15：邻氨基甲基酮胺的制备

J.Org.Chem.1991，56(24)，6933-6937。

1.4通用图解：衍生

图解16：噻唑-咪唑实例的衍生：在位置3处的变化(经由甲酰胺)

图解17：芳环的衍生：金属诱导的与R2R3NH的偶联

图解18：芳环的衍生：金属诱导的和R2XH的偶联

图解19：芳环的衍生：金属诱导的与CO₂的偶联

图解20：芳环的衍生：金属诱导的与DMF的偶联

图解21：芳环的衍生：在邻位形成酰胺

图解22：芳环的衍生：在邻位的胺

图解23：噻唑取代基的衍生

2合成实施例

方法

HPLC条件

用Varian ProStar系统或Waters 2690Alliance系统进行所有HPLC测量。

方法1

柱：

Waters Exterra C18柱(部件#186000410)，30℃，流速0.4mL/分钟，在254nM处测得光谱。

缓冲液：

缓冲液A：100％水，缓冲液B：100％乙腈，缓冲液C：2％TFA水溶液。

梯度：(线性梯度曲线6)

方法2

柱：

Merck C18Chromolith柱(部件#1.02129.0001)，30℃，流速4mL/分钟，在254nM处测得光谱。

缓冲液：

梯度：(线性梯度曲线6)

方法3

柱：

Merck C18 Chromolith柱(部件#1.02129.0001)，30℃，流速4mL/分钟，在254nM处测得光谱。

缓冲液：

梯度：(线性梯度曲线6)

方法4

柱：

缓冲液：

梯度：(线性梯度曲线6)

方法5

柱：

Phenomenex Gemini C18柱(部件#344382-3)，30℃，流速0.4mL/分钟，在254nM处测得光谱。

缓冲液：

梯度：(线性梯度曲线6)

方法6

柱：

缓冲液：

梯度：(线性梯度曲线6)

方法7

柱：

Waters

C18柱(部件号WAT045905)，25℃，流速1mL/分钟，在254nM处测得光谱。

缓冲液：

缓冲液A：100％乙腈，缓冲液B：0.1％TFA水溶液。

梯度：(线性梯度曲线6)

方法8

柱：

WatersC18柱(部件号WAT045905)，25℃，流速1mL/分钟，在254nM处测得光谱。

缓冲液：

缓冲液A：100％乙腈，缓冲液B：0.1％TFA水溶液。

梯度：(线性梯度曲线6)

实施例1：3-苄氧基-9-溴-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸的制备

通过采用以Avexa的名义的国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例8.1所描述的方法来制备标题化合物。

¹HNMR(300MHz，d-DMSO)：δ3.22(t，J＝4.5Hz，4H)，δ3.76(t，J＝4.5Hz，4H)，δ5.15(s，2H)，δ7.34-7.48(m，5H)，δ8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，δ8.52(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 458(M-1)。

实施例2：3-苄氧基-9-溴-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

在室温下，向实施例1的产物(270mg，0.586mmol)在DMF(3ml)中的溶液依次添加1-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙-2-酮盐酸盐(240mg，1.176mmol)、EDCI.HCl(140mg，0.732mmol)、HOBt(100mg，0.74mmol)以及三乙胺(240mg，2.376mmol)。搅拌混合物过夜，其后添加饱和碳酸氢钠溶液(15ml)并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤合并萃取液，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过柱层析法(CH₂Cl₂/MeOH＝100/1)来纯化残余物以产生标题化合物(190mg，产率57％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.20-3.30(m，4H)，3.74-3.82(m，4H)，3.88(s，2H)，4.28(d，J＝5.6Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.14(t，J＝9.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝6.2，8.8Hz，2H)，7.28-7.40(m，3H)，7.47-7.54(m，2H)，8.20(d，J＝2.6Hz，1H)，8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，8.75(t，J＝5.5Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 609(M[Br⁷⁹]+1)，611(M[Br⁸¹]+1)。

实施例3：3-苄氧基-9-溴-2-[5-(4-氟-苄基)-噁唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

在室温下，向实施例2的产物(140mg，0.23mmol)在乙腈(2ml)中的溶液依次添加四氯化碳(213mg，1.383mmol)、三乙胺(117mg，1.1584mmol)以及三苯膦(302mg，1.151mmol)。搅拌混合物3小时。通过柱层析法(CH₂Cl₂/MeOH＝150/1)纯化产物以给出标题化合物(25mg，产率20％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.21-3.29(m，4H)，3.75-3.81(m，4H)，4.14(s，2H)，5.18(s，2H)，7.13-7.21(m，3H)，7.28-7.45(m，7H)，8.18(d，J＝2.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 591(M[Br⁷⁹]+1)，593(M[Br⁸¹]+1)。

实施例4：2-[5-(4-氟-苄基)-噁唑-2-基]-3-羟基-9-碘-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

在室温下，向实施例3的产物(25mg，0.042mmol)在乙腈(1ml)中溶液添加碘代三甲硅烷(TMSI)(0.05ml，0.338mmol)。在室温下搅拌混合物8小时，其后添加甲醇(0.1ml)以淬灭反应。然后滴加Na₂S₂O₃的饱和溶液直到沉淀黄色固体。过滤收集产生的固体，用乙酸乙酯洗涤，以产生标题化合物(13mg，产率60％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.14-3.21(m，4H)，3.71-3.80(m，4H)，4.23(s，2H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.42(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，10.60-10.80(brs，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 549(M+1)。

实施例5：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

采用实施例2的步骤并使用3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸(AU2007001980)作为起始原料。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.24(t，J＝4.6Hz，4H)，3.77(s，2H)，3.91(t，J＝4.6Hz，4H)，4.34(d，J＝4.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.22(dd，J＝5.3，8.3Hz，2H)，7.25-7.36(m，3H)，7.48-7.62(m，3H)，7.70(d，J＝9.7Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32-8.40(brs，1H)。

实施例6：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-噁唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

采用实施例3的步骤并使用实施例5的产物作为起始原料。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.25(t，J＝4.6Hz，4H)，3.91(t，J＝4.6Hz，4H)，4.04(s，2H)，5.33(s，2H)，6.94-7.05(m，3H)，7.20(dd，J＝5.3，8.3Hz，2H)，7.25-7.36(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)，7.58(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)，7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 513(M+1)。

实施例7：2-[5-(4-氟-苄基)-噁唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

采用实施例4的步骤并使用实施例6的产物作为起始原料。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.16-3.29(m，4H)，3.85-3.93(m，4H)，4.16(s，2H)，6.92(s，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，7.26(？H)，7.45(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.8Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，11.03(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 423(M+1)。

实施例8：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氯-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

采用实施例2的步骤并使用3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸和1-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙-2-酮盐酸盐(AU2007001980)作为起始原料。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ3.20-3.27(m，4H)，3.75-3.84(m，4H)，3.88(s，2H)，4.23(d，J＝5.6Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.19-7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.41(m，5H)，7.48-7.53(m，2H)，7.69(d，J＝10.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.6，9.8Hz，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，8.79(t，J＝5.5Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z545(M-1)。

实施例9：3-苄氧基-2-[5-(4-氯-苄基)-噻唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

用甲苯(10mL)混合来自实施例8的产物(0.23mmol)和Lawensson试剂(120mg，0.3mmol)并回流12小时。真空浓缩反应混合物，然后急骤层析提供标题产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ3.17-3.27(m，4H)，3.74-3.85(m，4H)，4.28(s，2H)，5.22(s，2H)，7.30-7.45(m，7H)，7.49-7.55(m，2H)，7.66(d，J＝9.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.01(dd，J＝2.7，9.8Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 545(M+1)。

实施例10：2-[5-(4-氯-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

采用实施例4的步骤并使用实施例9的产物作为起始原料。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ3.14-3.23(m，4H)，3.74-3.82(m，4H)，4.32(s，2H)，7.35-7.45(m，4H)，7.53(d，J＝9.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.6，9.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，11.18-11.32(brs，1H)。

MS(ESI^-)m/z 453(M-1)。

实施例11：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸酰胺的制备

通过采用例如PCT/AU2007/001980(Avexa的专利)的8.1所描述的方法来制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.22-3.27(m，4H)，3.78-3.83(m，4H)，5.16(s，2H)，7.33-7.42(m，3H)，7.54(dd，J＝8.2，1.7Hz，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.89(s，1H)，8.02(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，8.201-8.209(d，J＝1.8Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 403(M+23)。

实施例12：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-硫代羟酸酰胺的制备

在甲苯(5ml)中混合实施例11的产物(50mg，0.131mmol)和劳森试剂(Lawesson agent)(32mg，0.079mmol)。在80～90℃下加热混合物2小时。然后将其冷却至室温并在减压下除去溶剂。使残余物经受柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝20∶1)以给出标题产物(12mg，产率24％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.21-3.26(m，4H)，3.78-3.81(m，4H)，5.16(s，2H)，7.30-7.45(m，3H)，7.52(dd，J＝8.1，1.8Hz，2H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，8.20(d，J＝2.6Hz，1H)，9.83(s，1H)，10.25(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 395(M-1)。

实施例13：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的制备

1.将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(26mg，0.263mmol)溶解于DCM(0.5mL)中并冷却至0℃。添加N-甲基吗啉(30μL，0.265mmol)并保持溶液冷却，用于下一步骤。

2.将3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸(实施例5的产物，100mg，0.263mmol)溶解于THF(1mL)和DCM(11mL)中并冷却至-20℃。添加N-甲基吗啉(30μL，0.265mmol)并升高温度至-12℃。添加氯甲酸乙酯并在2分钟以后添加二甲基羟基胺的溶液。加热反应至室温并搅拌1小时。其后，通过添加0.2M HCl来淬灭混合物。分层并相继用0.2M HCl、0.5M NaOH(2x)以及盐水洗涤有机层。然后干燥和浓缩。分离产物为黄色固体(112mg，产率100％)并在没有进一步纯化的情况下使用。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：8.39(1H，s，Ar-CH)，7.70-7.51(4H，m，Ar-CH)，7.40-7.31(3H，m，Ar-CH)，5.30(2H，s，CH₂Ar)，3.91(4H，t，J＝4.5Hz，CH₂OCH₂)，3.61(3H，s，OCH₃)，3.37(3H，s，CH₃N)，3.25(4H，t，J＝4.5Hz，CH₂NCH₂)。

MS m/z 425[M+H]⁺。

实施例14：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲醛的制备

在-45℃下将3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例14的产物，112mg，0.264mmol)溶解于THF(1mL)中并加入在THF中的LAH(14mg，0.369mmol)的搅拌溶液。加热反应至室温并搅拌2天。其后，通过添加水来淬灭反应，通过C盐(celite)过滤残余物，然后用醚洗涤。用1M HCl提取合并的有机层。用饱和碳酸氢盐水溶液碱化水层，然后用EtOAc提取。用水和盐水洗涤合并有机层，然后干燥和浓缩。通过柱层析法来实现纯化以提供产物(25mg，产率26％)，作为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：10.3(1H，s，CHO)，8.32(1H，d，J＝3.0Hz，Ar-CH)，7.75(1H，d，J＝9.9Hz，Ar-CH)，7.58(1H，dd，J＝9.9，2.7Hz，Ar-CH)，7.45-7.42(2H，m，Ar-CH)，7.38-7.34(3H，m，Ar-CH)，5.50(2H，s，CH₂Ar)，3.92(4H，t，J＝4.5Hz，CH₂OCH₂)，3.27(4H，t，J＝4.5Hz，CH₂NCH₂)。

MS m/z 366[M+H]⁺。

实施例15：3-苄氧基-7-吗啉-4-基甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸酰肼的制备

在室温下，向3-苄氧基-7-吗啉-4-基甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(AU2007001980)(1g，2.44mmol)在甲醇(15ml)中的溶液添加水合肼(1.44g，含量85％，24.4mmol)。搅拌混合物1小时。在减压下蒸发大部分溶剂以后，添加15ml水。用二氯甲烷提取混合物三次，用盐水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干燥，以给出标题产物(807mg，80.7％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.43(t，J＝4.5Hz，4H)，3.57-3.63(m，6H)，4.55(d，J＝3.6Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.30-7.54(m，5H)，7.69(dd，J＝9.0Hz，1.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.0Hz，2.1Hz，1H)，δ8.84(dd，J＝1.1，2.1Hz，1H)，δ9.63(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 408(M-1)。

实施例16：3-苄氧基-7-吗啉-4-基甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸N′-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-酰肼的制备

向实施例15的产物(807mg，1.97mmol)和碳酸钠(418mg，3.95mmol)在四氢呋喃(25ml)中的混合物滴加4-氟苯基乙酰氯(374mg，2.17mmol)。在室温下搅拌获得的混合物过夜。然后添加水(25ml)并搅拌混合物1小时。过滤收集产生的固体，依次用水和PE洗涤，然后干燥，以给出标题产物(697mg，64.8％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.43(t，J＝3.6Hz，4H)，3.55-3.63(m，8H)，5.16(s，2H)，7.12-7.20(m，2H)，δ7.29-7.41(m，5H)，7.54(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，2H)，δ7.71(dd，J＝9.0Hz，0.9Hz，1H)，δ7.88(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，1H)，δ8.85(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，10.44(s，H)，10.52(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 544(M-1)。

实施例17：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-7-吗啉-4-基甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

在乙腈(15ml)中混合实施例16的产物(250mg，0.46mmol)、四氯化碳(354mg，2.3mmol)以及三乙胺(116mg，1.15mmol)。在室温下向上述混合物添加三苯膦(302mg，1.15mmol)并搅拌过夜。然后添加水(50ml)并用二氯甲烷提取混合物三次。用盐水洗涤合并有机层，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。使残余物经受硅胶层析，其中使用PE-乙酸乙酯(1∶4v/v)作为洗脱液，以给出标题产物(195mg，80.7％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.45(t，J＝4.5Hz，4H)，3.57-3.65(m，6H)，4.39(s，2H)，5.22(s，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.27-7.45(m，7H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.85(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 526(M-1)。

实施例18：2-[5-(4-氟-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮

在室温并在有N₂存在的条件下向实施例17的产物(34mg，0.065mmol)在乙腈(7ml)中的溶液滴加TMSI(0.08ml，0.516mmol)，然后在室温下搅拌2小时。添加甲醇(5ml)以淬灭反应。然后将混合物倒入水(15ml)中并滴加0.5N氢氧化钠溶液以调节pH 8-9。用二氯甲烷提取混合物三次。用含水亚硫酸氢钠和水洗涤合并提取液，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。从DCM/PE的混合溶剂重结晶残余物以给出标题产物(18mg，63.8％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.43(t，J＝4.5Hz，4H)，3.54-3.62(m，6H)，4.43(s，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.39-7.46(m，2H)，7.59-7.68(m，2H)，8.66(s，1H)，10.55(brs，1H)。

MS(ESI^-)m/z 436(M-1)。

HPLC：98.2％。

实施例19：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-腈的制备

在室温下，向实施例11的产物(32mg，0.079mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液添加氰尿酰氯(16.0mg，0.087mmol)。搅拌混合物2小时，然后倒入水(10ml)中。过滤收集产生的固体并真空干燥以给出标题产物(27mg，产率88.4％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(d，J＝2.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.7，9.9Hz，1H)，7.70(d，J＝9.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.1，8.2Hz，2H)，7.41-7.33(m，3H)，5.38(s，2H)，3.78(t，J＝4.3Hz，4H)，3.25(t，J＝4.7Hz，4H)。

MS(ESI⁺)m/z 363(M+1)。

实施例20：3-苄氧基-N-羟基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲脒的制备

将实施例10的产物(1.10g，3.04mmol)溶解于EtOH(10ml)中。向上述溶液添加NH₂OH.HCl(1.07g，15.2mmol)和NaHCO₃的饱和水溶液(1.28g，15.2mmol)，然后在回流下加热混合物4小时。在冷却至室温以后，过滤收集固体，用乙醇洗涤并干燥，以给出标题产物(1.11g，产率92.0％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ9.86(s，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.5，9.6Hz，1H)，7.65(d，J＝9.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.7，8.2Hz，2H)，7.41-7.31(m，3H)，5.77(s，2H)，5.09(s，2H)，3.79(t，J＝4.6Hz，4H)，3.22(t，J＝4.8Hz，4H)。

实施例21：3-苄氧基-N-[2-(4-氟-苯基)-乙酰氧基]-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲脒的制备

将实施例20的产物(200mg，0.51mmol)和4-氟苯基乙酰氯(0.073mL，0.53mmol)溶解于THF(5ml)中。在0℃下向此溶液滴加TEA(0.14mL，1.02mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后倒入水(30ml)中。通过过滤获得粗产物，并从CH₂Cl₂/PE重结晶，以给出标题产物(261mg，产率97.0％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝2.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，7.69(d，J＝9.9Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.38(dd，J＝5.6，8.7Hz，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02-6.92(brs，2H)，5.12(s，2H)，3.81-3.75(m，6H)，3.23(t，J＝4.8Hz，4H)。

实施例22：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

在回流下加热实施例21的产物(261mg，0.49mmol)在甲苯(5ml)中的溶液2小时。在冷却至室温以后，过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，以给出标题产物(190mg，产率75.3％)。

¹H NMR (300MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.9，9.9Hz，1H)，7.71(d，J＝9.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.5，8.8Hz，2H)，7.37-7.27(m，5H)，7.21(t，J＝8.8Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.47(s，2H)，3.80(t，J＝4.5Hz，4H)，3.25(t，J＝4.5Hz，4H)。

实施例23：2-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

向实施例22的产物(40mg，0.078mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液添加FeCl₃(38mg，0.234mmol)，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后添加1MHCl(8ml)并用二氯甲烷提取混合物三次。用水和盐水洗涤合并提取液，干燥并蒸发至干燥。由CH₂Cl₂/MeOH重结晶残余物以给出标题产物(10mg，产率30.3％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ10.13(s，1H)，8.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.3，9.7Hz，1H)，7.58(d，J＝9.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.77(t，J＝4.7Hz，4H)，3.19(t，J＝4.9Hz，4H)。

MS(ESI⁺)m/z 424(M+1)。

HPLC 98.1％。

实施例24：3-苄氧基-2-[5-(3，4-二氯-苄基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

使用实施例20的产物和3，4-二氯苯基乙酰氯并按照实施例21的步骤。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.8，9.9Hz，1H)，7.77-7.62(m，3H)，7.42(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.36-7.25(m，5H)，5.14(s，2H)，4.52(s，2H)，3.80(t，J＝4.5Hz，4H)，3.25(t，J＝4.6Hz，4H)。

MS(ESI^-)m/z 562(M-1)。

实施例25：2-[5-(3，4-二氯-苄基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

采用用于实施例23的步骤并使用实施例24的产物作为起始原料。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.44(s，1H)，8.15-8.23(m，1H)，7.71(d，J＝10.0Hz，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.20-7.30(1H)，4.37(s，2H)，3.86-3.96(m，4H)，3.15-3.32(m，4H)。

MS(ESI⁺)m/z 474(M+1)。

HPLC 96.4％。

实施例26：(4-氯-3-氟-苯基)-乙腈的制备

向4-氯-3-氟苄基溴化物(10g，44.8mmol)在无水乙醇(40ml)中的沸腾溶液添加氰化钾(2.9g，44.8mmol)的水(6ml)溶液。回流混合物1.5小时，然后在减压上馏出大部分乙醇并将冷却的残余物倒入水中。用醚提取溶液三次。用盐水洗涤合并有机层，干燥并浓缩至干燥，以给出标题产物(7.8g，产率93％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)4.09(s，2H)，7.25(ddd，J＝0.8，2.0，8.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.2Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 168(M-1)。

实施例27：(4-氯-3-氟-苯基)-乙酸的制备

在回流下加热实施例26的产物(7.8g，0.046mol)、水(7.5ml)、浓硫酸(7.5ml)以及乙酸(7.5ml)的混合物2小时。在冷却至室温以后，将混合物倒入冰水中。过滤收集产生的固体并用乙醚洗涤以给出标题产物(6.8g，79％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)3.64(s，2H)，7.14(ddd，J＝0.6，2.1，8.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.1，10.6Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 187(M-1)。

实施例28：(4-氯-3-氟-苯基)-乙酰氯的制备

回流实施例28的产物(4.9g，26mmol)和亚硫酰氯(50ml)的混合物3小时。然后在减压下除去亚硫酰氯。在减压下再蒸馏残余物以产生粗标题酰氯，其直接用于下一步反应。(3.2g，产率60％)。

实施例29：5-(4-氯-3-氟-苄基)-噁唑-4-羧酸乙酯的制备

在5℃下，向叔丁醇钾(3.5g，31.25mmol)在THF(50ml)中的溶液滴加异氰基乙酸乙酯(3.5g，31.25mmol)。在搅拌45分钟以后，滴加实施例28的产物(3.2g，15.5mmol)。然后在室温下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过柱层析法(PE/EA＝5/1)来纯化残余物以产生标题化合物(2.5g，产率67.7)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.11(ddd，J＝0.6，2.1，8.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.0，10.4Hz，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，8.40(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 306(M+23)。

实施例30：1-氨基-3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙-2-酮盐酸盐的制备

回流实施例29的产物(2.5g，10.53mmol)和盐酸(6mol/1，30ml)的混合物约3小时，然后冷却至室温。过滤收集固体，用EA洗涤并干燥，以产生标题产物(1.7g，81％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)3.96(s，2H)，4.03(s，2H)，7.10(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝1.9，10.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，8.15-8.42(brs，3H)。

MS(ESI⁺)m/z 202(M+1)

实施例31：5-氟-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺的制备

在室温下搅拌5-氟-2-甲基苯磺酰氯(2.1mL，14.3mmol)在THF(18mL)中的和2M二甲胺在甲醇(18mL)中的混合物0.5小时。减压浓缩获得的混合物以产生粗产物，作为白色固体和无色油状液的混合物。通过柱(在己烷中的30％EtOAc)纯化粗产物以产生标题化合物，作为无色油状液(3.09g，产率99％)。

实施例32：2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺的制备

在80℃下向实施例31的产物(3g，13.8mmol)在DCE(40mL)中的溶液添加n-溴琥珀酰胺(2.8g，15.19mmol)并在添加AIBN(300mg，0.016mmol)以前搅拌5分钟，然后在80℃下加热5小时(95％转化)。减压浓缩反应混合物以产生粗产物，作为黄色固体。通过柱(在己烷中的10-20％乙酸乙酯)来纯化粗产物以产生标题产物。(产率50％)。

MS(ESI⁺)m/z 296，298Br[M+H⁺]。

实施例33：2-氰甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺的制备

在室温下搅拌实施例32的产物(～90％纯，729mg，2.46mmol)在DMF∶H₂O(3mL∶2mL)和氰化钠(362mg，7.4mmol)的混合物中的混合物过夜。用饱和NaHCO₃(12mL)淬灭获得的混合物并用乙酸乙酯(3×30mL)提取。合并提取液并用饱和NaCl(2×30mL)和水(2×30mL)洗涤。分离有机层，用无水MgSO₄干燥，然后减压浓缩，以给出标题产物，作为无色油状液(503mg，产率85％)。

¹H NMR CDCl₃，300MHz：δ2.86(s，6H，-N(CH₃)₂)，4.19(s，2H，-CH₂C≡N)，7.35(m，1H，ArH)，7.69(m，2H，ArH)。

MS(ESI⁺)m/z 243[M+H⁺]，265[M+Na⁺]。

实施例34：(2-二甲基氨磺酰-4-氟-苯基)-乙酸的制备

在40℃下，加热实施例33的产物(300mg，1.24mmol)在二氧杂环己烷中的4M HCl(14mL)中的溶液2小时。减压浓缩反应混合物以给出标题化合物，作为黄色油，并在没有进一步纯化的情况下使用。

MS(ESI⁺)m/z 261[M⁺]。

实施例35：1-氯-3-(4-氟-苯基)-丙-2-酮的制备

1.向4-氟-苯基乙酰氯(14.07mmol，2.43g)在乙醚(15mL)中的冷冻(0℃)溶液添加新鲜蒸馏的重氮甲烷在乙醚(16mmol)中的冷溶液并在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌15分钟。获得的重氮酮混合物用于下一步骤而没有进一步纯化(通过质谱证实)。

2.将三分之一的上述重氮酮溶液(在乙醚中)冷却至-30℃并添加在二氧杂环己烷(3mL)中的4M HCl，然后在-30℃下搅拌0.5小时，接着在室温下搅拌0.5小时。用水(20mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(30mL)提取。分离有机层并用无水MgSO₄干燥，然后减压浓缩，以给出粗产物，作为微黄色油。通过柱层析法(在己烷中的15-20％EtOAc)来纯化粗产物以产生标题化合物，其中R_f＝0.016(200mg，产率19％)。

¹H NMR：CDCl₃，300MHz：δ3.88(s，2H，-CH₂Cl)，4.11(s，2H，-CH₂(C＝O))，7.04(t，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.20(t，dd＝4.8，8.8Hz，2H，ArH).

实施例36：2-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-异吲哚-1，3-二酮的制备

在氮气气氛下，向实施例35的产物(85mg，0.45mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加邻苯二酰胺的钾盐(96mg，0.52mmol)。在室温下搅拌获得的混合物1小时。用冰水的混合物淬灭反应混合物并过滤。用水洗涤微粉红色固体以产生标题化合物，作为白色产物(79mg，产率62％)。

¹H NMR CDCl₃，300MHz：δ3.82(s，2H，-CH₂N-)，4.51(s，2H，-CH₂(C＝O))，7.04(m，2H，ArHF)，7.23(m，2H，ArHF)，7.74(m，2H，ArH)，7.86(m，2H，ArH)。

MS(ESI⁺)m/z 298[M+H⁺]

实施例37：2-[5-(3，4-二氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此实施例对应于国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例9.6。

使用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例2.3中制备的起始原料，并采用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例9.1-9.4中描述的步骤，来制备2-[5-(3，4-二氯-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-羟基-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.18-3.24(m，4H)，3.75-3.83(m，4H)，4.47(s，2H)，7.40(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H)，10.41(s，1H)。

HPLC_方法794.1％/17.2分钟。

实施例38：2-[5-(4-氟-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此实施例对应于在国际专利申请号PCT/AU2007/001980中的实施例9.7。

使用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例2.3中所制备的起始原料，并采用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例9.1-9.4中所描述的步骤，来制备2-[5-(4-氟-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-羟基-7-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.20(t，J＝4.8Hz，4H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，4.42(s，2H)，7.21(t，J＝9.0Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.61(d，J＝9.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.8，2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝2.5Hz，1H)，10.39(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 422(M-1)。

HPLC_方法794.1％/14.7分钟。

实施例39：2-[5-(3，4-二氯-苄基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此实施例对应于国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例10.4。

使用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例2.3中所制备的起始原料，并采用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例10.1-10.2中所描述的步骤，来制备2-[5-(3，4-二氯-苄基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.15-3.25(m，4H)，3.70-3.85(m，4H)，4.60(s，2H)，7.42(dd，J＝8.2Hz，2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝9.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝9.8Hz，2.5Hz，1H)，8.01(d，J＝2.3Hz，1H)，10.50-11.10(brs，1H)。

MS(ESI^-)m/z 488(M-1)。

HPLC_方法797.6％/19.3分钟。

实施例40：2-[5-(4-氟-苄基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此实施例对应于国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例10.5。

使用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例2.3中所制备的起始原料，并采用在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例9.1-9.4中所描述的步骤，来制备2-[5-(4-氟-苄基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.20(t，J＝4.8Hz，4H)，3.78(t，J＝4.8Hz，4H)，4.56(s，2H)，7.21(t，J＝8.8Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，5.5Hz，2H)，7.59(d，J＝9.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.9Hz，2.7Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，10.80(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 438(M-1)。

HPLC_方法794.1％/14.2分钟。

实施例41：2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此实施例对应于国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例13.5。

使用来自国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例2.3和实施例12.7的材料，并采用来自国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例13.1至13.2的步骤，提供了2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.14-3.21(m，4H)，3.74-3.81(m，4H)，4.31(s，2H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.8Hz，5.5Hz，2H)，7.53(d，J＝9.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝9.9Hz，2.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，11.25(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 461(M+Na⁺)。

HPLC_方法786.3％/19.6分钟。

实施例42：2-[5-(3，4-二氯-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此实施例对应于国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例13.6。

使用来自国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例2.3和实施例12.8的材料，并采用来自国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例13.1至13.2的步骤，提供了2-[5-(3，4-二氯-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.14-3.21(m，4H)，3.74-3.82(m，4H)，4.33(s，2H)，7.36(dd，J＝8.2Hz，2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝10.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74-7.86(m，1H)，7.96(s，1H)，8.01-8.06(m，1H)，11.18-11.28(brs，1H)。

MS(ESI^-)m/z 487(M-1)。

HPLC_方法797.1％/19.7分钟。

实施例43：2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此实施例对应于国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例13.7。

步骤1：

将来自国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例2.1的产物(3.66g，15.6mmol)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(3.52g)以及咪唑(2.66g)加入二氯甲烷/DMF(30mL/10mL)，并在室温下搅拌混合物2小时。用二氯甲烷(30mL)稀释混合物并用水洗涤有机相，干燥，过滤，然后真空浓缩。使残余物经受柱层析(己烷/乙酸乙酯4∶1)以提供所期望的化合物(5.02g，92％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.32(s，6H)，0.99(s，9H)，2.39(s，3H)，3.97(s，3H)，7.42(dd，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，8.68(bs，1H)。

步骤2：

在氮气气氛下，向来自步骤1的产物(5g，14mmol)在四氯化碳(80mL)中的搅拌溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(4.1g)和叔丁基过氧化物(0.348g)。回流反应混合物5小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷(200mL)稀释溶液，用水洗涤，干燥，过滤，然后真空浓缩。使残余物经受柱层析(己烷/乙酸乙酯8∶1)以提供所期望的化合物(3.0g，48％)，作为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ0.26(s，6H)，0.94(s，9H)，3.86(s，3H)，4.88(s，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，9.03(d，J＝1.8Hz，1H)。

步骤3：

将来自步骤2的产物(1.1g，2.6mmol)和吗啉(672mg，7.73mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1，20mL)的混合溶剂中。在室温下搅拌溶液4小时，然后部分地真空浓缩并用二氯甲烷(40mL)稀释，用盐水洗涤，干燥，过滤，然后在减压下蒸发。通过硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯1∶1)的纯化可以提供所期望的产物(1.03g，92％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ0.26(s，6H)，0.93(s，9H)，2.43(t，J＝4.5Hz，4H)，3.53-3.62(m，6H)，3.86(s，3H)，7.64(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.2，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)。

步骤4：

将来自步骤4的产物(100mg，0.23mmol)加入冰醋酸/水/四氢呋喃(1∶1∶3，5mL)的搅拌混合溶剂并在室温下搅拌混合物过夜。添加剂水(10mL)，然后添加固体碳酸氢钠，以调节pH～7。用二氯甲烷提取混合物两次并洗涤合并有机层，干燥，然后真空浓缩，以产生所期望的化合物(65mg，88％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)：δ2.42(t，J＝4.5Hz，4H)，3.53-3.63(m，6H)，3.88(s，3H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，8.62-8.67(m，1H)，10.24(s，1H)。

步骤5-9：

在国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例8.1(不同之处在于在70℃下进行反应并使用DMF作为溶剂)、国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例8.2、实施例12.2、实施例13.1以及实施例12.4中描述的步骤用来提供2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.40(m，4H，N-CH₂-CH₂-O)，3.53(s，2H，Ar-CH2-N)，3.57(t，J＝4.7Hz，4H，N-CH₂-CH₂-O)，4.30(s，2H，CH₂-噻唑)，7.17(t，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.39(dd，J＝8.9Hz，5.4Hz，2H，ArH)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H，H9)，7.65(dd，J＝8.9，2，4Hz，1H，H8)，7.95(s，1H，CH(噻唑))，8.66(m，1H，H6)，11.33(s，1H，OH)。

MS(ESI⁺)m/z 453(M+1)。

实施例44和45的反应图解

实施例44

三氟乙酸2-(3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-1-鎓

将3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺(实施例5)(225mg)溶解于乙酸(10ml)和对二甲苯(35ml)中。添加乙酸铵(4g)并在回流下搅拌反应混合物，其中利用迪安-斯塔克接收器(Dean-Stark receiver)来除去水。在4小时以后真空除去所有溶剂并用反相制备HPLC来纯化残余物以提供黄色固体。103mg(TFA盐)，38.8％。

MS：[M+H]⁺ 512。

LC：Rf：1.89分钟；95.8％纯度。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ：8.14(1H，d)，7.63(2H，m)，7.28(2H，m)，7.24(2H，m)，7.15(2H，m)，7.0(2H，m)，6.91(1H，s)，6.50(br)，5.52(2H，s)，3.93(6H，m)；3.26(4H，m)。

实施例45

5-(4-氟-苄基)-2-(3-羟基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物

将3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(91mg，0.145mmol)溶解于乙腈(2ml)中并添加TMSBr(0.6ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。除去所有挥发性溶剂，并从MeOH(10ml)蒸发残余物。用反相制备HPLC来纯化残余物。将获得的TFA盐溶解于乙腈(10ml)和水(0.5ml)中，并添加HCl的饱和醚溶液(5ml)。真空除去所有溶剂并再重复步骤两次。从乙腈/水混合物冷冻干燥残余物以提供标题产物，作为褐色固体。

51mg，76.5％。

MS：[M+H]⁺ 422。

LC：Rf：2.36分钟；96.19％纯度。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ：9.60(1H，br)，8.05(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.64Hz)，7.58(1H，d，J＝9.59Hz)，7.49(1H，s)，7.39(2H，dd；J＝8.54，5.86Hz)；7.15(2H，dd；J＝9.09，8.62Hz)；4.13(2H，br)，3.78(4H，br)，3.20(4H，br)。

用于实施例46和47的反应图解

实施例46：三氟乙酸2-(3-苄氧基-9-溴-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-1-鎓

开始于235mg的3-苄氧基-9-溴-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺(实施例2)并利用实施例208的步骤，获得产率为16.6％(45.5mg)的标题产物。

MS：[M+H]⁺590/592。

LC：Rf：1.93分钟；95％纯度。

实施例47：2-(9-溴-3-羟基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物

开始于45mg三氟乙酸2-(3-苄氧基-9-溴-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-1-鎓并利用实施例209的步骤，获得产率为33.6％(14mg)的标题产物。

MS：[M+H]⁺500/502。

LC：Rf：2.76分钟；96.52％纯度。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ：8.38(1H，br)，8.04(1H，s)，7.38(3H，m，br)，7.15(2H，dd，J＝8.59，8.69Hz)，4.12(2H，s)，3.76(4H，br)，3.20(4H，br)。

实施例48：3-苄基-9-(1-丁氧基-乙烯基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯

在DMF(15ml)中混合3-苄基-9-碘-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(1g，1.92mmol)、正丁基乙烯基醚(961mg，9.59mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(24mg，0.058mmol)、Pd(OAc)₂(11mg，0.048mmol)。在80℃并在N₂气氛下加热混合物过夜，其后添加水，然后用二氯甲烷提取。合并提取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。通过柱层析法来纯化残余物以产生所期望的产物(540mg，产率54％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，3.23(t，J＝4.6Hz，4H)，3.73-3.90(m，9H)，4.67(d，J＝2.0Hz，1H)，5.06(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，7.30-7.48(m，5H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 516(M+23)。

实施例49：9-乙酰基-3-苄基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯

在室温下搅拌实施例212的产物(100mg，0.20mmol)、稀盐酸(2N，1.6ml)的混合物5小时。用二氯甲烷提取反应混合物。用水洗涤合并有机层，干燥和浓缩。通过柱层析法来纯化残余物以产生标题化合物(79mg，产率89％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)2.90(s，3H)，3.26(t，J＝4.6Hz，4H)，3.84-3.96(m，7H)，5.33(s，2H)，7.30-7.43(m，3H)，7.46-7.57(m，2H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.44(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 460(M+23)。

实施例50：9-乙酰基-3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸

通过采用在Avexa的国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例8.2中所描述的方法并使用实施例49的产物，来制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)2.71(s，3H)，3.21-3.31(m，4H)，3.73-3.86(m，4H)，5.18(s，2H)，7.29-7.44(m，3H)，7.45-7.56(m，2H)，8.10(d，J＝2.6Hz，1H)，8.28(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 446(M+23)。

实施例51：9-乙酰基-3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-硫代羟酸S-[2-(4-氟-苯基)-1-甲酰-乙基]酯的制备

此化合物是通过采用共同未决国际专利申请(2009年7月2日提交，Avexa Ltd，题目为“Imidazopyrimidinones and uses thereof”)的实施例36和39并使用实施例50的产物来制备。

MS(ESI⁺)m/z 628(M+39)，644(M+55)。

实施例52：9-乙酰基-3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

此化合物是通过采用共同未决国际专利申请(2009年7月2日提交，Avexa Ltd，题目为“Imidazopyrimidinones and uses thereof”)的实施例36和39并使用实施例51的产物来制备。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)2.81(s，3H)，3.20-3.27(m，4H)，3.74-3.84(m，4H)，4.28(s，2H)，5.24(s，2H)，7.17(t，J＝8.6Hz，2H)，7.28-7.42(m，5H)，7.51-7.60(m，2H)，7.92(s，1H)，8.07(d，J＝2.8Hz，1H)，8.24(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 593(M+23)。

实施例53：9-乙酰基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

将实施例52的产物溶解于无水三氟乙酸中并70℃下加热直到消耗所有起始原料。真空除去挥发物并通过制备HPLC来纯化残余物以提供标题产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)2.77(s，3H)，3.12-3.24(m，4H)，3.70-3.84(m，4H)，4.32(s，2H)，7.17(t，J＝8.3Hz，2H)，7.32-7.46(m，2H)，7.88-8.03(m，2H)，8.13(s，1H)，11.29(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 503(M+23)。

实施例54：3-苄氧基-9-溴-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮

此化合物是通过采用共同未决国际专利申请(2009年7月2日提交，Avexa Ltd，题目为“Imidazopyrimidinones and uses thereof”)的实施例36、39和39并使用实施例1的产物来制备。

¹H NMR(300MHz，CDC₃)3.207-3.24(m，4H)，3.89-3.92(m，4H)，4.20(s，2H)，5.44(s，2H)，7.05(m，2H)，7.19-7.31(m，5H)，7.52-54(m，2H)，7.88(s，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 607/609(M+1)。

实施例55：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-9-(3-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

在无水二氧杂环己烷(5ml)中混合3-苄氧基-9-溴-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(实施例218的产物，110mg，0.18mmol)、1-异丙基-咪唑烷-2-酮(30mg，0.22mmol)、Pd₂(dba)₃(15mg，0.02mmol)、氧杂葸膦(Xantphos)(15mg，0.2mmol)、Cs₂CO₃(58.5mg，0.18mmol)。在90℃并在N₂气氛下加热混合物4小时，其后添加水，然后用乙酸乙酯提取。合并提取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。通过柱层析法来纯化残余物以给出所期望的产物(95mg，产率81％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.13(d，J＝6.7Hz，6H)，3.17-3.29(m，4H)，3.56(t，J＝7.6Hz，2H)，3.80-3.92(m，4H)，4.06-4.25(m，3H)，4.44(t，J＝7.9Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.38(m，5H)，7.45-7.57(m，2H)，7.84(s，1H)，7.96(s，1H)，8.22(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 677(M+23)。

实施例56：2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-9-(3-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例53并使用实施例55的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，3.08-3.21(m，4H)，3.47(t，J＝7.7Hz，2H)，3.68-3.82(m，4H)，3.94-4.08(m，3H)，4.31(s，2H)，7.17(t，J＝9.0Hz，2H)，7.36(dd，J＝5.8，8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，11.17(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 563(M-1)。

实施例57：3-苄氧基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

在无水二氧杂环己烷(25ml)中混合3-苄氧基-9-溴-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(1g，2.1mmol)、1-甲基咪唑烷-2-酮(300mg，3mmol)、Pd₂(dba)₃(100mg，0.11mmol)、氧杂葸膦(100mg，0.17mmol)、Cs₂CO₃(800mg，2.46mmol)。在100℃并在N₂气氛下加热混合物4小时，其后添加水并用乙酸乙酯提取。合并提取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。通过柱层析法来纯化残余物以给出所期望的产物(0.7g，产率67％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.93(s，3H)，3.25(m，4H)，3.54(t，J＝7.8Hz，2H)，3.82-3.92(m，7H)，4.08(t，J＝7.8Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.29-7.56(m，5H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)。

实施例58：3-苄氧基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

按照实施例1和2并使用实施例221的产物。

H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.78(s，3H)，3.15-3.26(br，4H)，3.41-3.52(t，J＝8.1Hz，2H)，3.72-3.83(m，4H)，3.91(s，2H)，4.05-4.14(t，J＝7.5Hz，2H)，4.22-4.30(d，J＝5.1Hz，2H)，5.15(s，2H)，7.16-7.60(m，8H)，7.69-7.76(m，1H)，7.94-8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11-8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64-8.73(m，1H)。

实施例59：3-苄氧基-2-[5-(3-氯-4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例9并使用实施例58的产物。

¹H NMR (300MHz，CDCl₃)δ2.93(s，3H)，3.18-3.29(br，4H)，3.55-3.67(t，J＝8.1Hz，2H)，3.80-3.93(br，4H)，4.16(s，2H)，4.37-4.49(t，J＝7.8Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.23-7.36(m，4H)，7.48-7.56(m，2H)，7.81-7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.22(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 659(M-1)。

实施例60：2-[5-(3-氯-4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

回流3-苄氧基-2-[5-(3-氯-4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(50mg，0.076mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液3小时。然后在减压下除去三氟乙酸并添加MeOH(3ml)。过滤收集产生的沉淀物并用MeOH洗涤以产生标题化合物(40mg，93％)。

¹H NMR (300MHz，DMSO-d⁶)δ2.80(s，3H)，3.08-3.22(br，4H)，3.45-3.60(t，J＝8.1Hz，2H)，3.68-3.85(br，4H)，3.98-4.13(t，J＝8.1Hz，2H)，4.33(s，2H)，7.30-7.43(m，2H)，7.56-7.66(d，J＝6.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.96(s，1H)，7.98(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 571(M+1)。

实施例61：3-碘-5-硝基-吡啶-2-基胺的制备

在稀硫酸(2N，200ml)中混合5-硝基吡啶-2-胺(14g，10mmol)、KI(16.6g，10mmol)、KIO₃(10.7g，5mmol)。在80℃下搅拌混合物过夜，其后添加NaOH溶液(5N，80ml)以调节pH至约10。过滤收集产生的固体，依次用水和乙醇洗涤，然后真空干燥，以产生标题化合物(25g，产率94％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ6.80-8.40(brs，2H)，8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 264(M-1)。

实施例62：3-碘-吡啶-2，5-二胺的制备

在EtOH(100ml)中混合实施例225的产物(5.3g，20mmol)、SnCl₂·2H₂O(22.6g，100mmol)。回流混合物10小时，其后将混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯提取三次。合并提取液，用硫酸钠干燥。通过柱层析法来纯化产物以给出所期望的产物(2.5g，产率50％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ4.54(s，2H)，5.06(s，2H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 236(M+1)。

实施例63：3-碘-N⁵，N⁵-二甲基吡啶-2，5-二胺的制备

将低聚甲醛(Paraformaldehyde)(1g，33.3mmol)悬浮在MeOH(30ml)中并回流2小时，然后冷却至室温。然后将3-碘吡啶-2，5-二胺(2g，8.5mmol)加入上述混合物，接着以小部分添加NaCNBH₃(4.7g，76mmol)。在TLC板表明反应已完成以后，在减压下除去大部分溶剂。添加水并用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤合并有机层，干燥并真空浓缩。通过柱层析法来纯化残余物以给出所期望的产物(0.8g，产率35％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.72(s，6H)，5.32(s，2H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 264(M+1)。

实施例64：3-乙酰氧基-7-二甲基氨基-9-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

在MeOH(0.5ml)中混合实施例227的产物(100mg，0.38mmol)、对甲苯磺酸(10mg，0.52mmol)、DAF(400mg，1.53mmol)。在80℃下搅拌混合物8小时，其后蒸发溶剂并添加在吡啶(5ml)中的乙酸酐(400mg，4mmol)。回流混合物1小时。在冷却至室温以后，减压浓缩混合物。通过柱层析法来纯化获得的残余物以给出所期望的产物(20mg，产率12％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.31(s，3H)，3.03(s，6H)，3.90(s，3H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(d，J＝2.7Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 454(M+23)。

实施例65：7-(二甲基氨基)-3-羟基-9-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

向实施例228的产物(15mg，0.035mmol)在MeOH(5ml)中的溶液添加K₂CO₃(30mg，0.217mmol)。回流混合物5小时，然后用二氯甲烷和水提取。将有机层浓缩至干燥以给出标题产物(12mg，产率80％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.97(s，6H)，3.89(s，3H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，10.18(s，1H)。

实施例66：3-苄氧基-7-二甲基氨基-9-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

通过采用在Avexa Limited的国际专利申请号PCT/AU2007/001980的实施例8.1-8.2中所描述的方法并使用实施例65的产物，来制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.02(s，6H)，3.84(s，3H)，5.17(s，2H)，7.28-7.48(m，5H)，8.05(d，J＝2.7Hz，1H)，8.49(d，J＝2.7Hz，1H)。

实施例67：3-苄氧基-7-二甲基氨基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

按照实施例57并使用实施例66的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.50(s，3H？与DMSO重叠？)3.04(s，6H)，3.54(t，J＝7.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.94(t，J＝7.1Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.32-7.50(m，5H)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝2.9Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 474(M+23)。

实施例68：3-苄氧基-7-二甲基氨基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

按照实施例1和2并使用实施例67的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.77(s，3H)，3.01(s，6H)，3.47(t，J＝7.9Hz，2H)，3.88(s，2H)，4.10(t，J＝7.8Hz，2H)，4.24(d，J＝5.5Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.14(t，J＝9.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝5.8，9.1Hz，2H)，7.28-7.40(m，3H)，7.48-7.56(m，2H)，7.88(d，J＝2.9Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)，8.66(t，J＝5.5Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 609(M+23)。

实施例69：3-苄氧基-7-二甲基氨基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例9并使用实施例68的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.78(s，3H)，3.00(s，6H)，3.51(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(t，J＝8.1Hz，2H)，4.27(s，2H)，5.20(s，2H)，7.18(t，J＝8.6Hz，2H)，7.27-7.43(m，5H)，7.53-7.60(m，2H)，7.84-7.96(m，3H)。

MS(ESI⁺)m/z 607(M+23)。

实施例70：7-二甲基氨基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例53并使用实施例69的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.80(s，3H)，2.96(s，6H)，3.52(t，J＝7.8Hz，2H)，4.06(t，J＝7.8Hz，2H)，4.30(s，2H)，7.17(t，J＝8.7Hz，2H)，7.38(dd，J＝6.1，8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，11.05(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 493(M-1)。

实施例71：3-苄氧基-7-二甲基氨基-2-[5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例44并使用实施例68的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.93(s，3H)，3.05(s，6H)，3.64(t，J＝8.1Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.48(t，J＝8.0Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.86(s，1H)，6.97(t，J＝8.9Hz，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.28-7.34(m，3H)，7.35-7.43(m，2H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 568(M+1)。

实施例72：2-(7-(二甲基氨基)-3-羟基-9-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-5-(4-氟苄基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的制备

回流在三氟乙酸(2ml)中的2-(5-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-基)-3-(苄氧基)-7-(二甲基氨基)-9-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(50mg，0.88mmol)3小时，其后添加乙酸乙酯(20ml)。向上述溶液添加一滴HCl溶液(37％)。过滤收集产生的固体并用乙酸乙酯洗涤以产生标题化合物(30mg，60％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.85(s，3H)，2.99(s，6H)，3.55(t，J＝7.7Hz，2H)，4.06-4.19(m，4H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，7.40(dd，J＝5.9，8.4Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.81(d，J＝2.6Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 478(M-Cl^-)。

实施例73：3-苄氧基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸酰胺的制备

混合3-苄氧基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(实施例221，1g，2.03mmol)和氨水(28％，50ml)，并在40℃下加热混合物过夜。过滤收集沉淀物并真空干燥以产生标题化合物(600mg，62％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.78(s，3H)，3.16-3.25(m，4H)，3.50(t，J＝7.5Hz，2H)，3.72-3.81(m，4H)，4.08(t，J＝7.5Hz，2H)，5.13(s，2H)，7.30-7.43(m，3H)，7.50-7.57(m，2H)，7.69(s，1H)，7.81(s，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)。

实施例74：3-苄氧基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-硫代羟酸酰胺的制备

在无水四氢呋喃(THF，15ml)中的实施例73的产物(239mg，0.5mmol)中添加劳森试剂(240mg，0.6mmol)并回流混合物1小时。在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯洗涤产生的固体并真空干燥以产生标题化合物(150mg，60％)，其直接用于下一步骤。

实施例75：3-苄氧基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-胺代羧酸硫甲酯(3-Benzyloxy-9-(3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-7-mo rpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyrido[1，2-a]pyrimidine-2-carboximidothioic acid methyl ester)的制备

向实施例74的产物(250mg，0.5mmol)在THF(20ml)中的溶液添加二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)和甲基碘(140mg，1mmol)，并在60℃下搅拌混合物1.5小时。在反应混合物中添加冰水，并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以产生标题产物(190mg，74％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.48(s，3H)，2.97(s，3H)，3.20-3.30(m，4H)，3.60(t，J＝7.8Hz，2H)，3.82-3.91(m，4H)，4.37(t，J＝7.8Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.28-7.42(m，3H)，7.43-7.57(m，2H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 509(M+1)，531(M+23)。

实施例76：3-苄氧基-2-[5-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

向实施例75的产物(120mg，0.23mmol)在乙酸(4ml)中的溶液添加1-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-酮盐酸盐(71mg，0.3mmol)。在70℃下加热混合物1.5小时。在冷却至室温以后，减压浓缩混合物，倒入冰水中并用乙酸乙酯提取。干燥合并有机层并真空浓缩以产生标题化合物(100mg，65％)，其直接用于下一步骤。

实施例77：5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(3-羟基-9-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-吗啉基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的制备

回流实施例76的产物(80mg，0.12mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液3小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后添加一滴HCl溶液(37％)。过滤收集沉淀物并用乙酸乙酯洗涤以产生标题化合物(40mg，56％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.85(s，3H)，3.10-3.19(m，4H)，3.54(t，J＝7.5Hz，2H)，3.70-3.78(m，4H)，4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，4.17(s，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.56(s，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 588(M-1)。

实施例78：3-苄氧基-2-[5-(3，4-二氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例76的步骤并使用实施例75的产物和1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙-2-酮盐酸盐。标题产物直接用于下一步骤。

实施例79：5-(3，4-二氟苄基)-2-(3-羟基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物

按照实施例77的步骤并使用实施例78的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.83(s，3H)，3.10-3.22(m，4H)，3.57(t，J＝7.2Hz，2H)，3.71-3.82(m，4H)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H)，4.18(s，2H)，7.33-7.44(m，2H)，7.49(s，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 572(M-1)。

实施例80：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-9-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

按照实施例57并使用吡咯烷-2-酮。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.16-2.30(m，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，3.25(t，J＝5.1Hz，4H)，3.90(s，7H)，4.18(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.29-7.42(m，3H)，7.47-7.55(m，2H)，7.78(s，1H)，8.30(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 501(M+23)。

实施例81：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-9-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

按照实施例1和2并使用实施例70的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.27-2.41(m，2H)，2.69(t，J＝8.1Hz，2H)，3.18-3.31(m，4H)，3.77(s，2H)3.91(m，4H)，4.10-4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(d，J＝4.5Hz，2H)，5.34(s，2H)，7.05(t，J＝8.1Hz，2H)，7.15-7.39(m，5H)，7.53-7.64(m，2H)，7.69-7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，8.22-8.35(m，2H)。

MS(ESI^-)m/z 612(M-1)。

实施例82：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-7-吗啉-4-基-9-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例76并使用实施例81的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.20-2.37(m，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.24(t，J＝4.5Hz，4H)，3.80-4.02(m，6H)，4.38(t，J＝6.9Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.41-7.49(m，8H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 595(M+1)，617(M+23)。

实施例83：5-(4-氟苄基)-2-(3-羟基-7-吗啉基-4-氧代-9-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的制备

按照实施例77并使用实施例82的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.10-2.25(m，2H)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，3.12-3.24(m，4H)，3.70-3.83(m，4H)，3.94(t，J＝6Hz，2H)，4.12(s，2H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 505(M-Cl^-)。

实施例84：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-9-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

按照实施例57并使用噁唑烷-2-酮。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.19-3.30(m，4H)，3.90(m，7H)，4.54(m，4H)，5.32(s，2H)，7.29-7.55(m，5H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 481(M+1)，503(M+23)。

实施例85：3-苄氧基-7-吗啉-4-基-4-氧代-9-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

按照实施例1和2并使用实施例84的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.17-3.30(m，4H)，3.77(s，2H)，3.82-3.94(m，4H)，4.33(d，J＝4.5Hz，2H)，4.53(t，J＝7.8Hz，2H)，4.66(t，J＝7.8Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.06(t，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.39(m，5H)，7.50-7.61(m，2H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27-8.36(br，1H)。

MS(ESI^-)m/z 614(M-1)。

实施例86：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-7-吗啉-4-基-9-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例76并使用实施例85的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.18-3.33(m，4H)，3.82-3.99(m，6H)，4.63-4.80(m，4H)，5.40(s，2H)，6.84-7.04(m，3H)，7.09-7.21(m，2H)，7.28-7.40(m，5H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 597(M+1)。

实施例87：5-(4-氟苄基)-2-(3-羟基-7-吗啉基-4-氧代-9-(2-氧代噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的制备

按照实施例77并使用实施例86的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.09-3.27(m，4H)，3.68-3.86(m，4H)，4.16(s，2H)，4.25(t，J＝7.5Hz，2H)，4.58(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16(t，J＝9Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.98-8.07(m，2H)。

MS(ESI⁺)m/z 507(M-C1^-)。

实施例88：3-苄氧基-9-(5-甲基-1，1-二氧代-116-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

按照实施例57并使用2-甲基-[1，2，5]噻二唑烷1，1-二氧化物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.75(s，3H)，3.18-3.28(m，4H)，3.56(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.87(m，7H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.31-7.49(m，5H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 530(M+1)。

实施例89：3-苄氧基-9-(5-甲基-1，1-二氧代-116-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

按照实施例1和2并使用实施例88的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.86(s，3H)，3.18-3.30(m，6H)，3.46(t，J＝8.1Hz，2H)，3.81-3.96(m，6H)，4.23(t，J＝8.4Hz，2H)，5.16(s，2H)，6.93-7.31(m，10H)，7.87(s，1H)，8.29(s，1H)。

实施例90：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-9-(5-甲基-1，1-二氧代-116-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例76并使用实施例89的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.84(s，3H)，3.11-3.29(m，4H)，3.59(t，J＝5.8Hz，2H)，3.83-3.96(m，4H)，4.01(s，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.90-7.40(m，9H)，7.55-7.70(m，2H)，8.16(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 646(M+1)。

实施例91：4-(4-氟-苄基)-2-[3-羟基-9-(5-甲基-1，1-二氧代-116-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-3H-咪唑-1-鎓氯化物的制备

按照实施例77并使用实施例90的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ2.85(s，3H)，3.10-3.23(m，4H)，3.55(t，J＝7.2Hz，2H)，3.71-3.84(m，4H)，4.04-4.19(m，4H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.44(m，2H)，7.50(s，1H)，7.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 556(M-C1^-)。

实施例92：3-苄氧基-9-(甲磺酰-甲基-氨基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备

按照实施例57并使用N-甲基-甲基磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.16-3.29(m，7H)，3.42(s，3H)，3.83-3.95(m，7H)，5.32(s，2H)，7.30-7.57(m，5H)，7.72-7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26-8.34(d，J＝2.7Hz，1H)。

实施例93：3-苄氧基-9-(甲磺酰-甲基-氨基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

按照实施例1和2并使用实施例92的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.17-3.32(m，7H)，3.46(s，3H)，3.77(s，2H)，3.82-3.94(t，J＝5.1Hz，4H)，4.26-4.34(d，J＝4.5Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.00-7.11(t，J＝9Hz，2H)，7.15-7.38(m，5H)，7.49-7.60(m，2H)，7.71-7.78(d，J＝2.7Hz，1H)，8.23-8.29(d，J＝2.7Hz，1H)，8.34-8.44(m，1H)。

实施例94：N-{3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基}-N-甲基-甲磺酰胺的制备

按照实施例76并使用实施例93的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.16-3.29(m，4H)，3.45(s，3H)，3.50(s，3H)，3.82-3.96(m，6H)，5.41(s，2H)，6.90-7.20(m，5H)，7.32-7.50(m，5H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 619(M+1)，641(M+23)。

实施例95：5-(4-氟苄基)-2-(3-羟基-9-(N-甲基甲磺酰氨基)-7-吗啉基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的制备

按照实施例77并使用实施例94的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ3.11-3.27(m，7H)，3.48(s，3H)，3.70-3.84(m，4H)，4.14(s，2H)，7.11-7.25(m，2H)，7.31-7.51(m，3H)，7.92(s，1H)，8.06(s，lH)。

MS(ESI⁺)m/z 529(M-C1^-)。

实施例96：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-7-吗啉-4-基-9-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例9并使用实施例81的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.25-2.40(m，2H)，2.65-2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，3.18-3.32(m，4H)，3.80-4.00(m，6H)，4.35(t，J＝6Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.84-7.42(m，10H)，7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 612(M+1)，634(M+23)。

实施例97：2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-9-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例60并使用实施例96的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.12-2.26(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，3.12-3.26(m，4H)，3.70-3.85(m，4H)，3.90-4.04(m，2H)，4.16(s，2H)，7.08-7.51(m，5H)，7.66(s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 522(M+1)。

实施例98：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-9-(5-甲基-1，1-二氧代-116-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例9并使用实施例89的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.76(s，3H)，3.12-3.26(m，4H)，3.62(t，J＝6.3Hz，2H)，3.72-3.85(m，4H)，4.21-4.35(m，4H)，5.23(s，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.27-7.43(m，5H)，7.51-7.61(m，2H)，7.88-7.96(m，2H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 663(M+1)。

实施例99：2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-9-(5-甲基-1，1-二氧代-116-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例60并使用实施例98的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.75(s，3H)，3.11-3.22(m，4H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72-3.84(m，4H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，4.32(s，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.38(dd，J＝5.5，8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，11.46(s，1H)。

MS(ESI^-)m/z 571(M-1)。

实施例100：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例1、2以及9并使用实施例57的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.93(s，3H)，3.18-3.29(m，4H)，3.61(t，J＝8.4Hz，2H)，3.80-3.93(m，4H)，4.19(s，2H)，4.43(t，J＝8.4Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.35(m，5H)，7.48-7.56(m，2H)，7.83(s，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 627(M+1)，649(M+23)。

实施例101：2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例53并使用实施例100的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.94(s，3H)，3.15-3.27(m，4H)，3.57(t，J＝8.7Hz，2H)，3.80-3.93(m，4H)，4.17-4.31(m，4H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17-7.29(m，2H)，7.66(s，1H)，7.71(s，1H)，8.20(s，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 537(M+1)，559(M+23)。

实施例102：3-苄氧基-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-7-吗啉-4-基-9-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例9并使用实施例85的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.23(t，J＝5.4Hz，4H)，3.89(t，J＝5.1Hz，4H)，4.19(s，2H)，4.63(m，4H)，5.43(s，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.37(m，5H)，7.47-7.57(m，2H)，7.82(s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 614(M+1)，636(M+23)。

实施例103：2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-9-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例53并使用实施例102的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.20(t，J＝4.8Hz，4H)，3.89(t，J＝4.4Hz，4H)，4.22(s，2H)，4.42(t，J＝7.8Hz，2H)，4.61(t，J＝7.8Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.19-7.29(m，2H)，7.66(s，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 524(M+1)，546(M+23)。

实施例104：3-苄氧基-9-(1，1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例57、1、2以及9并使用异噻唑烷1，1-二氧化物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.48-2.64(m，2H？overlapped？)，3.17-3.27(m，4H)，3.67-3.84(m，6H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，4.27(s，2H)，5.26(s，2H)，7.18(t，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.48-7.70(m，5H)，7.89(s，1H)，7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(d，J＝2.3Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 648(M+1)。

实施例105：9-(1，1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基]-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照实施例53并使用实施例104的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.54-2.68(m，2H)，2.97-3.08(m，4H)，3.69-3.78(m，4H)，3.83-4.02(m，4H)，4.13(s，2H)，7.07-7.18(m，3H)，7.31(dd，J＝5.9，8.9Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.71(d，J＝2.5Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 556(M-1)。

实施例106：3-苄氧基-9-(1，1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸[3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-丙基]-酰胺的制备

按照实施例57、1、以及2并使用异噻唑烷1，1-二氧化物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.63-2.77(m，2H)，3.17-3.28(m，4H)，3.60(t，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.83-3.94(m，4H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，4.31(d，J＝4.8Hz，2H)，5.34(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，8.60(t，J＝4.7Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 700(M+1)。

实施例107：乙酸2-[5-(3，4-二氯-苄基)-噻唑-2-基]-9-(1，1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基酯的制备

按照本申请的实施例9和共同未决国际专利申请(2009年7月2日提交，Avexa Ltd，题目为“Imidazopyrimidinones and uses thereof”)的实施例171，并使用本申请的实施例106的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.47(s，3H)，2.57-2.72(m，2H)，3.23(t，J＝4.7Hz，4H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，4.12-4.30(m，4H)，7.08(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS(ESI⁺)m/z 650(M+1)。

实施例108：2-[5-(3，4-二氯-苄基)-噻唑-2-基]-9-(1，1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-3-羟基-7-吗啉-4-基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

按照共同未决国际专利申请(2009年7月2日提交，Avexa Ltd，题目为“Imidazopyrimidinones and uses thereof”)的实施例172并使用实施例107的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ2.54-2.68(m，2H)，2.98-3.08(m，4H)，3.68-3.78(m，4H)，3.83-4.00(m，4H)，4.17(s，2H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.72(d，J＝2.3Hz，1H)。

MS(ESI^-)m/z 606(M-1)。

实施例109：5-(4-氟-苄基)-2-[3-羟基-9-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1H-咪唑-1-鎓氯化物

按照实施例1、2、44以及45并使用实施例57的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶)δ：7.98(m，1H)，7.79(m，1H)，7.45(s，1H)，7.38(m，2H)，7.16(m，2H)，4.09(m，4H)，3.78(m，4H)，3.53(m，2H)，3.16(m，4H)，2.84(s，3H)。

MS(ESI^-)m/z 520(M+1)。

3生物实施例

实施例3.1

所选实施例抗野生型和突变整合酶和HIV-s的活性

PhenoScreen测定(PhenoScreen assay)

Monogram Bioscience的PhenoScreen测定可以评价整合酶抑制剂抗各种HIV变种的活性。该测定使用产生自两种DNA构建物的病毒；第一种DNA构建物包含HIV LTR，gag和pol区，以及代替病毒包膜基因的荧光素酶报道基因，以及第二种DNA构建物包含双嗜性小鼠白血病病毒(A-MLV)包膜基因，其是假型病毒体所需要的，并使它们能够进入靶细胞。利用这些构建物并通过转染到生产者细胞系如293T中所产生的病毒仅能够单轮感染。成功的整合事件与在感染后48小时的荧光素酶表达水平直接成正比。

由本发明人选择的用来筛查整合抑制剂的病毒变体包括在病毒整合酶中的突变，已知其赋予对在文献中公开的许多已知整合抑制剂的抗性。尤其是，包含整合酶中的Q148H/G140S双突变以及整合酶中的N155H/E92Q双突变的病毒变体代表两种最常见的已鉴定出现在患者中的病毒，其不能用艾生特(Isentress)(雷特格韦(Raltegravir)，MK-0518)来治疗。

IN-Screen测定

类似于PhenoScreen测定，IN-Screen测定依赖于感染后58小时的报道基因表达水平。然而，不同于由Monogram Bioscie开发的PhenoScreen测定。

突变酶：

在包含大多数HIV-1gag和pol序列的穿梭载体(pGEM)中并利用定位诱变来突变HIV整合酶以产生这样的整合酶序列：其已公开为赋予对公开的整合酶抑制剂的抗性。这些包括但不限于突变如Q148K。然后使整合酶编码区经受PCR并克隆到细菌表达载体中。通过序列分析证实了所期望突变的特异性引入。表达和纯化蛋白，并用于链转移测定。

链转移测定(酶测定)

使用了一种链转移测定程序，其类似于公开的程序(Ovenden et al.Phytochemistry.2004Dec；65(24)：3255-9)。简单地说，将400ng酶(野生型或抗药性突变型)混合于待测试的化合物并用30nM底物DNA温育。底物DNA设计成已经历3’末端处理的模拟HIV DNA末端，并且包括用地高辛(Digoxigenin)(DIG；5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3’)或生物素(5’-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3’)标记的退火的U5LTR序列寡核苷酸，以致每种底物具有在相对链上DIG或Bio标记。在37℃下进行反应1小时。将由于链转移活性所产生的产物结合于链霉亲和素板(streptavidin plate)并利用抗DIG-碱性磷酸酶结合物和磷酸对硝基苯酯底物进行检测。

表1：所选实施例抗野生型和突变整合酶和HIV-s的活性

++++表示数值为0.001μM至0.1μM；

+++表示数值为0.1μM至1μM；

++表示数值为1μM至10μM；

+表示数值大于10μM。

a和比较实施例3相比，活性改善2.5倍。

b和比较实施例3相比，活性改善2倍。

和并不属于本发明的“酰胺”类似物相比，本发明的组合物具有优越的抗突变HIV整合酶的活性性能。

实施例3.2

报道病毒：

利用源自慢病毒载体(能够单轮感染)的报道病毒进行的感染性测定用来确定化合物的活性(EC₅₀)。用来产生用于感染的病毒的DNA是已被包膜缺失的(envelope-deleted)全长HIV-1基因组。此外，将报道基因(来自Photinus pyralis的萤火虫荧光素酶基因)克隆到HIV主链的nef区中以便于测定读出。经由源自慢病毒的DNA主链的脂质体转染连同进入293T细胞的水泡性口炎病毒糖蛋白(VSV-G)表达质粒来产生病毒。在转染后64小时，收获包含VSV-G假型病毒体的培养上清液，离心澄清以除去细胞碎片，然后冷冻于-70℃直到使用。

突变整合酶病毒：

在包含大部分HIV-1gag和pol序列在穿梭载体(pGEM)内并利用定位诱变来突变HIV整合酶以产生这样的序列：已知其赋予对公开的整合酶抑制剂的抗性。这些包括但不限于突变如Q148H/G140S(在表#QHGS中)、N155H/E92Q(在表#NHEQ中)、F121Y/T124K(在表FYTK中)、Y143R(在表#Y143R中)以及三重突变体Q148K/G140A/E138A(在表#QKGAEA中)。序列证实了在穿梭载体中的突变整合酶编码区，然后交换在报道病毒DNA主链中的野生型(WT)编码序列。

测定方法：

在添加化合物以前16小时，以12000个细胞/孔将293T细胞平板接种在CellView 96孔细胞培养板(Invitrogen)上。在37℃下在用细胞预温育化合物4小时，然后添加足以产生大约10000荧光素酶光单位(如通过Victor Wallace光度计所测得的)的病毒，利用Bright-Glo^TM试剂(Promega)并根据制造商的使用说明在感染后48小时测定。

本发明的化合物显示出抗三重突变体QKGAEA活性，其中上述三重突变体QKGAEA对许多公开的整合酶抑制剂具有抗性。

EC₅₀1nM-100nM＝+++

EC₅₀100nM to 1uM＝++

EC₅₀＞1uM＝+

ND：未测定。

在整个说明书中，单词″包括″或变体是指“包括”或“包含”所陈述的要素、完整物或步骤、或要素组、多个完整物或多个步骤，但不排除任何其它要素、完整物或步骤、或要素组、多个完整物或多个步骤。

在本说明书中提及的所有出版物以引用方式结合于本文。包括在本说明书中的文献、法令、材料、装置、制品等的任何讨论仅是为了提供本发明的背景。而不应视作承认任何或所有这些事项形成现有技术基础的一部分或是在与本发明有关的领域中的常见的一般知识，如在本申请的每项权利要求的优先权日期以前它存在于澳大利亚或其它地方。

本领域技术人员应当明了，可以对本发明(如在具体实施方式中所示的)进行许多变化和/或改进而不偏离如大致描述的本发明的精神或范围。因此，本发明的实施方式在各方面被认为是说明性的而不是限制性的。

Claims

1.一种化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或药物前体，其中：

A是稠合至含氮环的六元芳族部分或杂芳族部分；

L-R₁是0-3个取代基，其中：

各个R₁独立地选自由以下基团组成的组：氢，C_1-10烷基，其中该烷基链的一个或多个碳原子可以可选地被氧原子代替，C_1-10烷基NR₃R₄，卤基，NR₃R₄，烷芳基，S(O)NR₃R₄，SO₂NR₃R₄，SO₂C_1-10烷基，以及C_5-10环烷基，其中该环烷基环的一个或多个碳原子被一个或多个氧原子代替；

R₃和R₄各自独立地选自由氢、C_3-6环烷基、C_1-10烷基、C_1-10NR₅R₆、-(CO)(CO)NR₅R₆组成的组；或R₃和R₄连同所连接的氮一起形成包含零至两个选自N、O或S的另外杂原子的5-7元杂环，其中S可以处于S、S(O)或S(O)₂氧化态以及其中所述杂环可选地在碳或氮原子处被一个或多个选自卤基、C_1-4烷基、CO₂C_1-4烷基、NR₅R₆、C_1-4烷基NR₅R₆的取代基取代，以及进一步其中在所述杂环中的碳原子之一可选地是羰基碳；

R₅和R₆各自独立地选自由H和C_1-4烷基组成的组或R₅和R₆连同所连接的氮一起形成包含0至两个选自N、O或S的另外杂原子的5-7元杂环，其中S可以处于S、S(O)或S(O)₂氧化态以及其中所述杂环可选地在所述碳或氮原子处被选自卤基和C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；

H₁是包含1至4个独立选自由N、O以及S组成的组的杂原子的5或6元饱和环、部分饱和环或芳环；

L₂-R₇是0-2个取代基，其中：

X是CR₈R_8’；

R₈和R_8’各自独立地选自由H和CH₃组成的组，优选H；

L₃-R₉是0-3个取代基，其中：

各个R₉各自独立地选自由以下基团组成的组：氢，C_1-10烷基，其中该烷基链的一个或多个碳原子可以可选地被氧原子代替，C_1-10烷基NR₃R₄，卤基，NR₃R₄，杂环基，杂芳基，烷芳基，S(O)NR₃R₄，SO₂NR₃R₄，SO₂C_1-10烷基，以及C_5-10环烷基，其中该环烷基环的一个或多个碳原子可选地被一个或多个氧原子代替；

2.根据权利要求1所述的的化合物，具有化学式II：