JPS61263974A - チエノオキサメ−ト化合物とその製造法 - Google Patents
チエノオキサメ−ト化合物とその製造法Info
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- JPS61263974A JPS61263974A JP11496186A JP11496186A JPS61263974A JP S61263974 A JPS61263974 A JP S61263974A JP 11496186 A JP11496186 A JP 11496186A JP 11496186 A JP11496186 A JP 11496186A JP S61263974 A JPS61263974 A JP S61263974A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、下記の一般弐■を有するチェノオキサメート
化合物とその製造法に関する。本発明の化合物はそれ自
体で抗アレルギー活性をもつが、下記式Ｉを有するチェ
ノ［２，３−ｄｌピリミジン類（非常に有用な抗アレル
ギー剤である）の合成の際の中間体として有用である。 本発明は又、下記式Ｖをもつチェノオキサジン類ｃ本発
明の化合物と同様にそれ自体で抗アレルギー活性をもち
、そして同様に式Ｉの化合物の合成の際の中間体として
有用である）と密接な関係をもつ。 式■ これらの物質は、アレルゲンの吸入又は摂取により誘発
される急性侵襲のエピソードを特徴とするアレルギー疾
患そして特に喘息、枯草熱、並びに食品アレルギーの処
置に有用である。これらの化合物は、他の薬理作用が実
質的にないという長期の予防的使用の場合の利点を有し
、毒性が低い。好適なメンバーは経口的に活性である。 弐■においては、記号Ｒ２は、カルボン酸置換分又はそ
の低級アルキルエステル又は非毒性の薬理学的に不活性
な金属塩をいう。それは又、Ｒ２がＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ
” （Ｒ”は、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級
アルキル、或は非毒性の薬理学的に不活性な金属陽イオ
ンである）の置換分であるビニル性カルボン酸、エステ
ル、並びに塩をいう。用語「非毒性の薬理学的に不活性
な陽イオン」は、その陽イオンを含有する塩の１種の投
与に必要な用量で陽イオンが宿主に対して悲影響又は害
薬理作用を有しないこと−６＝ を意味するものである。好適な金属陽イオンは、アルカ
リ金属ナトリウム及びカリウムであるが、カルシウム、
マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、並びにバリウムの
ような他の非毒性の某理学的に不活性な陽イオンも適当
である。 Ｒ２は又、メチロール基又はホルメート、或いはその低
級アルキルエステルであってよい。Ｒ２は又、カルボキ
シアルデヒド、５−テトラゾリル、或いはＮ−（テトラ
ゾール−５−イル）カルバミル基であってよい。要約す
ると、Ｒ２は、次の式Ｃ式中Ｒ３は、上に示した意味を
有し、Ｒは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキル
である）の一つを有する基である。 −ｃｏｇＲ”、−ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ”、−ＣＨ２０Ｈ
，ＣＨ２０ＣＨ。 ＨＨ 式Ｉにおいて、Ｒ３は上と同じであり Ｒ５及びＲ６は
、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、３〜６
個の炭素原子を有する低級アルケニル、１〜６個の炭素
原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ア
ミノ、塩素、臭累、ヨード、並びにフッ素を含むハロ、
フェニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルで
あってよく又はそれらは互に結合してチオフェン環に融
合しそして全部−Ｃ５〜゛１個の環状炭素原子を有する
シクロアルクン環又は５〜７個の環状環炭素原子を有す
るＲ−置換シクロアルケンＣ式中Ｒは、上と同じ意味を
有する）を形成する。 式■においては、Ｒ３は、上と同じ意味を有しそしてＡ
は、−ＣＯ２Ｒ”を環に結合する共有結合であるか又は
、−ＣＯ２Ｒ３を環につなぐ、ビニル基、−ＣＨ＝ＣＨ
−である。 記号り及びＢは、Ｒ５及びＲ６に対して定めた同じ基の
いくつかを意味するが、それらの定義はいくらか限定さ
れている。Ｌ及びＢは、水素、１〜８個の炭素原子を有
する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルケニル、フェニル、２〜６個の炭素原子を有するアル
カノイルであってよく、或はつながってチオフェン環に
融合しそして５〜７個の環状環炭素原子を有するシクロ
アルクン環又は５〜７個の環状環炭素原子を有するＲ−
置換シクロアルケンＣ式中Ｒは、上と同じ意味を有する
）を形成していてよい。 式■においては、記号Ｒ”、Ａ、Ｌ及びＢは、式■につ
いて示されているのと同じ意味を有する。 弐夏、■及び■の化合物は、感作したマス）［胞の粗粒
減少を阻止する。喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、麻
疹、並びに食品アレルギーのような即時型敏感症は、免
疫ゾロプリンＥ（時にレアギン抗体といわれる）がマス
ト細胞の細胞膜上抗原と反応して窺極にブラジキニン、
ヒスタミン、セロトニン、或いは遅反応物［Ａ（ＳＲ８
−Ａ）のような調停剤を放出するマスト細胞内の反応を
開始させることにより調停されると考えられている。調
停剤は、気道、血管、皮膚、並びに粘膜のような末端器
官に変化をおこし、その結果アレルギー性侵襲の症状が
生じる。本物質は、調停剤の放出を防止し、それによっ
てアレルギー性侵襲を防止すると考えられている。然し
、それらは、前記の型の過敏症を有するヒトの予防的処
置に有用であり、喘息発作のような急性アレルギー性発
作を閉止する。好適な化合物は、経口的に活性があり、
きわめて低い毒性を有し、かつ抗ヒスタミン作用を含む
他の型の薬理作用を実質的に欠いているという事実が特
に特色である。従って、それらは急激なアレルギー反応
の処置に主として価値があるのではなく、過−１〇− 敏条件に対してアレルゲンに曝露された際アレルギー反
応の発現を防止するために過敏性のヒトにより予防的に
使用されるのに特に価値がある。 ラットにおける受身皮膚アナフィラキシ−反応（ＰＣＡ
）の場合の試験化合物の活性は、喘息のような即時型過
敏条件の処置の際の活性化合物の有用性と相関すること
が先行技術において示されている。雄スプラーグードー
レー（カーワース・７アームス）又はウィスター（バー
ラン）ラット体重１００〜１７５２を用いて実質的にモ
タ、Ｔｍｍｕｎｏｌｏｇｙη、６８１−６９９（１９６
４）の方法に従ってラットレアギン抗血清を調製する。 ラットに食塩水中卵アルブミンの溶液をｑ当り１０■の
用量で筋肉内に、ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）＠を腹腔内に注
射する。注射後１２日に、血清を集め、抗体力価を測定
する。１０倍希釈後ＰＣＡ試験においてラットの背部皮
膚に１０１ＩＪの斑点を生じるだけの抗体を含有する血
清をプールする。注射後４８〜７２時間にラットにＰＣ
Ａを起こすことができる抗血清の最高希釈は、普通５０
〜８０である。 この試験の実施に当っては、１群５〜１０匹の雄スプラ
ーグードーレー（カーワース・ファームス） （体車各
ｔｏ。 〜１５（１）を使用する。試験前４８時間に、背部の脱
毛皮膚の棟々の位置に希釈抗血清０．１ ｍｌを皮肉注
射することによって動物を受身感作する。チャレンジの
後直径２０〜２５１ＩＪｌの斑点が得られるように抗血
清の希釈を使用する。 比較的強くない化合物の活性を比較的敏感に測定するこ
とが少なくとも１位置でできるような比較的高希釈の抗
血清を注射する。動物をチャレンジする前通常４８時間
の潜伏期をおく。通常のスクリーニング操作によれば、
チャレンジの前１５分に、腹腔間注射か、靜詠内注射か
、或は経口摂増によって試験薬を投与する。チャレンジ
は、食塩水中２５η／Ｋｆの用量の卵アルブミン及び２
５■／Ｋｑのエバンス・ブルー色素の靜詠内注射によっ
て何なう。色素は、単にマーカーとして働ら〈。予め感
作されている皮膚の位置での抗原チャレンジに対する反
応によって、感作された場所に毛細管浸透性の増大がお
こり、感作された場所の周囲域に青色の色素が漏出する
。チャレンジ後２０〜３０分に切除及び逆の皮膚上の平
均斑点直径を測定することによってＰＣＡ反応を評点す
る。各実験において１群の楽を投与しない対照動物を用
いる。ＰＣＡの阻止パーセントは、対照及び処理動物に
おける斑点の平均直径を測定し、対照動物及び処理動物
の平均直径の自乗の差を計算し、この差を対照動物の平
均直径の自乗のパーセントとして表わすことによって計
算される。結果を阻止パーセントとして表わす。 ラットに、致死前１０分に１ｗｑ／−のヒスタミンを含
有する溶液０．１ ｍｌを皮肉注射してよい。このこと
によって、ＰＣＡを１泪止する際マスト細胞からの訓停
剤放出を妨害するのでは々く試験化合物が末端器官に抗
ヒスタミン効果を示すかどうかを決定することができる
。 活性化合物の間の力価の定址的比較のために用量反応曲
線を作るべき時には、平行実験において種々の相継の試
験化合物を用いる。ＰＣＡの５０チ阻止がおころ用量Ｉ
Ｄｓ。 は、補間法によって決定される。他の変法においては、
薬の処理とチャレンジとの間に種々の間隔をおいて薬の
効果の持続性を確める。 免疫学的に誘導された気管収縮の処置の際の本物質の有
用性を反映する更に複雑な試験は、ラットにおけるアレ
ルギー呼吸モデルであり、レアゲン抗血清の調製のため
に前と同様各体重２２５〜２７５２の雄バーランラット
を卵アルブミン及びＢ、ペルツシスワクチン（ラット当
り２×１０１０個の菌）で能動感作する。感作後１３〜
１５日に、小さな賜の切開を通して十二指腸を曝露する
ことによってラットを化合物の十二指腸内投与の準１＃
をし、頚静腓、頚勧Ｈ本、並びに気管にカヌーレをｊ出
す。頼靜１陣カヌーレは、卵アルブミンチャレンジの投
与に使用し、血圧は、カヌーレを通した頚動詠から測定
する。気骨カヌーレはガラ２フ字管に接続し、その−腕
は大気に開放されており、その他腕は圧力変換器に接続
され、吸気及び呼気圧を測定する。 吸気及び呼気圧の変化は、卵アルブミン抗原によるチャ
レンジの後の気道抵抗の変化の反映としてモニターされ
る。 卵アルブミンの注射によるチャレンジの前１５分に薬を
十二指腸内に投与し、対照動物と比較した気道抵抗の変
化を測定する。抗原のチャレンジ用量は、吸気及び呼気
圧の約３６％の低下−これがほぼ動物が生存し得る最大
であることが見出されたーをおこすように調節される。 次にこの呼気及び吸気圧の低下に対する薬の効果を、薬
の神々の用量に対して測定する。半最大反応を生じるよ
うな相継を用量反応曲線から補間法によって決定する（
ＩＤｙ２最大）。 次の表中示すデータは、前記の試験における本発明の物
質のいくつかの経口抗アレルギー作用を反映する。 ラットにおける経口抗アレルギー作用 操作２ １５．４ ３．８
＞３１６０操作２７ １１．４ 操作２８ ＜５．０ 操作２９ ３．１ １．０ １
６００−５０００”操作３６ １５．０ 操作４３ ６７ 操作４４ １３．０ 操作５３ ２８．０ 操作５５３４、Ｏ” 操作５６ ２８．０ 来 ラットにおける経口急性毒性。 ＩＨＬＤｓＱは１６００■／匂より大きいが、５ｏｏｏ
ｑ／−より小さい。 ｍ 薬の投与とチャレンジとの間隔２時間。 クロモリンナトリウムは、前記の試験において経口投与
の際不活性である。この物質は、経口吸入によって喘息
患者の予防的処置に臨床的に使用されており、その活性
は、靜詠内又は腹腔的注射により投与される時、前記の
ラットＰＣＡ試験において反映される。クロモリンナト
リウムを抗原と同時に靜詠内に投与する時、ＰＣＡ試験
においてラットで約１ ｗｉ／ＫｇのＩ Ｉ）ｓｏを示
すことができる。同様にして、前記の表に示した物質の
活性に比し、経口投与する時ＰＣＡ試験において活性水
準の低下を示すような本発明の物質の固有の活性は、腹
腔内か又は靜詠内の径路で試験動物にそれを投与するこ
とによって示すことができる。 アレルギー調停剤物質の放出を妨害する時の本物質の活
性は、受身感作ラットの腹腔マスト細胞からの抗原誘導
ヒスタミン放出の拮抗からなる試験によって試験管内で
示すことができる。用いられる方法は、クスナー等、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ １８４．４１〜４６（１９７３）により記載さ
れているものと同様である。この試験は、腹腔の洗浄に
よるラットからのマスト細胞の牟離及び洗浄液からの細
胞材料の嘔離より々る。受身皮膚アナフィラキシ−に関
して前述したようにして感作したラットからの抗血清中
掘ることによって細胞を感作する。次に感作細胞を卵ア
ルブミン抗原に曝露し、自動化螢光光間法によって細胞
からのヒスタミンの放出を測定する。感作細胞のチャレ
ンジの間の試験化合物の存在によるヒスタミン放出のｌ
止は、試験化合物の活性の一尺度である。種々の製産の
試験化合物を用いて用量反応曲線を作成し、５０％ヒス
タミン放出を閉止する濃度（ＩＣｓｏ）を補間法によっ
て決定する。クロモリンナトリウムは、この試験系にお
いて１μｍのＩ ｃｓｏを示すことが見出された。操作
２．３及び３６により製造される本発明の化合物は、０
．３〜０８μｍの範囲のＩ Ｃｓｏ価を示す点でクロモ
リンナトリウムより実質的に強力であった。 かくして、本発明によって起因アレルゲンに曝露する際
感受性の温血動物における即時型過敏症のアレルギー発
現を抑制する方法が提供される。即時型過敏症感作を受
けるｔ＋ｔａ動物は、ヒト、マウス、ラット、ハムスタ
ー、アンチネズミ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、
ウシ等を包含する。本方法は、経口、局所、非経口、或
いは吸入の径路により本発明の化合物の一つの有効量を
投与することよりなる。ラットにおける有効用量範囲は
、体重Ｋｇ当り約１〜２００岬であり、好適な化合物は
、体重Ｋｐ当シ約１〜１５■の範囲で経口的に有効であ
る。操作２９の物質について推定ヒト用量は、経口で１
〜５００１１ｑの範囲である。 錠剤、注射又は吸入用溶液又は懸濁液のような、式■、
■、並びに■の物ノａの前記の適用のだめの適当な投与
量単位形態は、医業技術における確立された実地に従っ
て常用の医薬用担体を用いて製造することができる。 本発明の化合物（式■）は、次の図式に示される式■の
２−アミノ−チオフェン−３−カルボキシアミド又は２
−アミノチオフェン−３−カルボン酸（式中２は、−〇
Ｈ又は−ＮＨ２である）から製造される。式■の化合物
は、以前ゲバルト等、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ
９８．３５７１ （１９６５ン、並びに同誌９９．９４
（１９６６）によって記載されている。本発明の化合物
を製造する際使用するための新規な式■の化合物は、ゲ
バルト等の方法の明白な応用によって製造することがで
きる。式■において記号り及びＢは、水素、１〜８個の
炭素数を有する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有
する低級アルケニル、フェニル、２〜６個の炭素原子を
有するアルカノイルよりなる群から独立して選択され、
或いは合せて５〜７個の環状環炭素原子を有するシクロ
アルケン又は５〜７個の環状環炭素原子を有するＲ−置
換シクロアル７７１式中Ｒは、１〜８個の炭素原子を有
する低級アルキル基である）を構成する。 ■ 中間体式Ｈの２−アミノチオフェン−３−カルボキシア
ミド又は２−アミノチオフェン−３−カルボン酸は、弐
■のアシル化剤と反応させると、式■のチオフェン誘導
体又は式■のオキサジン誘導体を生じる。式■、ｖｌ並
びに■におけるＲ３は、Ｈ１１〜８個の炭素原子を有す
る低級アルキル、或いはＭ（式中Ｍは、非毒性の薬理学
的に使用可能な金属陽イオンである）である。式１１１
のアシル化剤は、シュウ酸又はＲ４−ブドー２−エンジ
オン酸誘導体である。 即ち、上の式中Ａは、示された基に直接つながる共有結
合か、又はビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。Ｘは、
クロロ、ブロモ、或いは１〜８個の炭素原子を有する低
級アルコキシであり、好適には２が−ＯＨである場合の
式■の出発物質に対して鋤らかせる時にはエトキシ基で
あり、そして２が−ＮＨ２である場合の式■の出発物質
に対して拗らかせる時にはクロロである。 Ａがビニル基である場合の式Ｖ及び■の
化合物とその製造法に関する。本発明の化合物はそれ自
体で抗アレルギー活性をもつが、下記式Ｉを有するチェ
ノ［２，３−ｄｌピリミジン類（非常に有用な抗アレル
ギー剤である）の合成の際の中間体として有用である。 本発明は又、下記式Ｖをもつチェノオキサジン類ｃ本発
明の化合物と同様にそれ自体で抗アレルギー活性をもち
、そして同様に式Ｉの化合物の合成の際の中間体として
有用である）と密接な関係をもつ。 式■ これらの物質は、アレルゲンの吸入又は摂取により誘発
される急性侵襲のエピソードを特徴とするアレルギー疾
患そして特に喘息、枯草熱、並びに食品アレルギーの処
置に有用である。これらの化合物は、他の薬理作用が実
質的にないという長期の予防的使用の場合の利点を有し
、毒性が低い。好適なメンバーは経口的に活性である。 弐■においては、記号Ｒ２は、カルボン酸置換分又はそ
の低級アルキルエステル又は非毒性の薬理学的に不活性
な金属塩をいう。それは又、Ｒ２がＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ
” （Ｒ”は、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級
アルキル、或は非毒性の薬理学的に不活性な金属陽イオ
ンである）の置換分であるビニル性カルボン酸、エステ
ル、並びに塩をいう。用語「非毒性の薬理学的に不活性
な陽イオン」は、その陽イオンを含有する塩の１種の投
与に必要な用量で陽イオンが宿主に対して悲影響又は害
薬理作用を有しないこと−６＝ を意味するものである。好適な金属陽イオンは、アルカ
リ金属ナトリウム及びカリウムであるが、カルシウム、
マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、並びにバリウムの
ような他の非毒性の某理学的に不活性な陽イオンも適当
である。 Ｒ２は又、メチロール基又はホルメート、或いはその低
級アルキルエステルであってよい。Ｒ２は又、カルボキ
シアルデヒド、５−テトラゾリル、或いはＮ−（テトラ
ゾール−５−イル）カルバミル基であってよい。要約す
ると、Ｒ２は、次の式Ｃ式中Ｒ３は、上に示した意味を
有し、Ｒは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキル
である）の一つを有する基である。 −ｃｏｇＲ”、−ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ”、−ＣＨ２０Ｈ
，ＣＨ２０ＣＨ。 ＨＨ 式Ｉにおいて、Ｒ３は上と同じであり Ｒ５及びＲ６は
、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、３〜６
個の炭素原子を有する低級アルケニル、１〜６個の炭素
原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ア
ミノ、塩素、臭累、ヨード、並びにフッ素を含むハロ、
フェニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルで
あってよく又はそれらは互に結合してチオフェン環に融
合しそして全部−Ｃ５〜゛１個の環状炭素原子を有する
シクロアルクン環又は５〜７個の環状環炭素原子を有す
るＲ−置換シクロアルケンＣ式中Ｒは、上と同じ意味を
有する）を形成する。 式■においては、Ｒ３は、上と同じ意味を有しそしてＡ
は、−ＣＯ２Ｒ”を環に結合する共有結合であるか又は
、−ＣＯ２Ｒ３を環につなぐ、ビニル基、−ＣＨ＝ＣＨ
−である。 記号り及びＢは、Ｒ５及びＲ６に対して定めた同じ基の
いくつかを意味するが、それらの定義はいくらか限定さ
れている。Ｌ及びＢは、水素、１〜８個の炭素原子を有
する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルケニル、フェニル、２〜６個の炭素原子を有するアル
カノイルであってよく、或はつながってチオフェン環に
融合しそして５〜７個の環状環炭素原子を有するシクロ
アルクン環又は５〜７個の環状環炭素原子を有するＲ−
置換シクロアルケンＣ式中Ｒは、上と同じ意味を有する
）を形成していてよい。 式■においては、記号Ｒ”、Ａ、Ｌ及びＢは、式■につ
いて示されているのと同じ意味を有する。 弐夏、■及び■の化合物は、感作したマス）［胞の粗粒
減少を阻止する。喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、麻
疹、並びに食品アレルギーのような即時型敏感症は、免
疫ゾロプリンＥ（時にレアギン抗体といわれる）がマス
ト細胞の細胞膜上抗原と反応して窺極にブラジキニン、
ヒスタミン、セロトニン、或いは遅反応物［Ａ（ＳＲ８
−Ａ）のような調停剤を放出するマスト細胞内の反応を
開始させることにより調停されると考えられている。調
停剤は、気道、血管、皮膚、並びに粘膜のような末端器
官に変化をおこし、その結果アレルギー性侵襲の症状が
生じる。本物質は、調停剤の放出を防止し、それによっ
てアレルギー性侵襲を防止すると考えられている。然し
、それらは、前記の型の過敏症を有するヒトの予防的処
置に有用であり、喘息発作のような急性アレルギー性発
作を閉止する。好適な化合物は、経口的に活性があり、
きわめて低い毒性を有し、かつ抗ヒスタミン作用を含む
他の型の薬理作用を実質的に欠いているという事実が特
に特色である。従って、それらは急激なアレルギー反応
の処置に主として価値があるのではなく、過−１〇− 敏条件に対してアレルゲンに曝露された際アレルギー反
応の発現を防止するために過敏性のヒトにより予防的に
使用されるのに特に価値がある。 ラットにおける受身皮膚アナフィラキシ−反応（ＰＣＡ
）の場合の試験化合物の活性は、喘息のような即時型過
敏条件の処置の際の活性化合物の有用性と相関すること
が先行技術において示されている。雄スプラーグードー
レー（カーワース・７アームス）又はウィスター（バー
ラン）ラット体重１００〜１７５２を用いて実質的にモ
タ、Ｔｍｍｕｎｏｌｏｇｙη、６８１−６９９（１９６
４）の方法に従ってラットレアギン抗血清を調製する。 ラットに食塩水中卵アルブミンの溶液をｑ当り１０■の
用量で筋肉内に、ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）＠を腹腔内に注
射する。注射後１２日に、血清を集め、抗体力価を測定
する。１０倍希釈後ＰＣＡ試験においてラットの背部皮
膚に１０１ＩＪの斑点を生じるだけの抗体を含有する血
清をプールする。注射後４８〜７２時間にラットにＰＣ
Ａを起こすことができる抗血清の最高希釈は、普通５０
〜８０である。 この試験の実施に当っては、１群５〜１０匹の雄スプラ
ーグードーレー（カーワース・ファームス） （体車各
ｔｏ。 〜１５（１）を使用する。試験前４８時間に、背部の脱
毛皮膚の棟々の位置に希釈抗血清０．１ ｍｌを皮肉注
射することによって動物を受身感作する。チャレンジの
後直径２０〜２５１ＩＪｌの斑点が得られるように抗血
清の希釈を使用する。 比較的強くない化合物の活性を比較的敏感に測定するこ
とが少なくとも１位置でできるような比較的高希釈の抗
血清を注射する。動物をチャレンジする前通常４８時間
の潜伏期をおく。通常のスクリーニング操作によれば、
チャレンジの前１５分に、腹腔間注射か、靜詠内注射か
、或は経口摂増によって試験薬を投与する。チャレンジ
は、食塩水中２５η／Ｋｆの用量の卵アルブミン及び２
５■／Ｋｑのエバンス・ブルー色素の靜詠内注射によっ
て何なう。色素は、単にマーカーとして働ら〈。予め感
作されている皮膚の位置での抗原チャレンジに対する反
応によって、感作された場所に毛細管浸透性の増大がお
こり、感作された場所の周囲域に青色の色素が漏出する
。チャレンジ後２０〜３０分に切除及び逆の皮膚上の平
均斑点直径を測定することによってＰＣＡ反応を評点す
る。各実験において１群の楽を投与しない対照動物を用
いる。ＰＣＡの阻止パーセントは、対照及び処理動物に
おける斑点の平均直径を測定し、対照動物及び処理動物
の平均直径の自乗の差を計算し、この差を対照動物の平
均直径の自乗のパーセントとして表わすことによって計
算される。結果を阻止パーセントとして表わす。 ラットに、致死前１０分に１ｗｑ／−のヒスタミンを含
有する溶液０．１ ｍｌを皮肉注射してよい。このこと
によって、ＰＣＡを１泪止する際マスト細胞からの訓停
剤放出を妨害するのでは々く試験化合物が末端器官に抗
ヒスタミン効果を示すかどうかを決定することができる
。 活性化合物の間の力価の定址的比較のために用量反応曲
線を作るべき時には、平行実験において種々の相継の試
験化合物を用いる。ＰＣＡの５０チ阻止がおころ用量Ｉ
Ｄｓ。 は、補間法によって決定される。他の変法においては、
薬の処理とチャレンジとの間に種々の間隔をおいて薬の
効果の持続性を確める。 免疫学的に誘導された気管収縮の処置の際の本物質の有
用性を反映する更に複雑な試験は、ラットにおけるアレ
ルギー呼吸モデルであり、レアゲン抗血清の調製のため
に前と同様各体重２２５〜２７５２の雄バーランラット
を卵アルブミン及びＢ、ペルツシスワクチン（ラット当
り２×１０１０個の菌）で能動感作する。感作後１３〜
１５日に、小さな賜の切開を通して十二指腸を曝露する
ことによってラットを化合物の十二指腸内投与の準１＃
をし、頚静腓、頚勧Ｈ本、並びに気管にカヌーレをｊ出
す。頼靜１陣カヌーレは、卵アルブミンチャレンジの投
与に使用し、血圧は、カヌーレを通した頚動詠から測定
する。気骨カヌーレはガラ２フ字管に接続し、その−腕
は大気に開放されており、その他腕は圧力変換器に接続
され、吸気及び呼気圧を測定する。 吸気及び呼気圧の変化は、卵アルブミン抗原によるチャ
レンジの後の気道抵抗の変化の反映としてモニターされ
る。 卵アルブミンの注射によるチャレンジの前１５分に薬を
十二指腸内に投与し、対照動物と比較した気道抵抗の変
化を測定する。抗原のチャレンジ用量は、吸気及び呼気
圧の約３６％の低下−これがほぼ動物が生存し得る最大
であることが見出されたーをおこすように調節される。 次にこの呼気及び吸気圧の低下に対する薬の効果を、薬
の神々の用量に対して測定する。半最大反応を生じるよ
うな相継を用量反応曲線から補間法によって決定する（
ＩＤｙ２最大）。 次の表中示すデータは、前記の試験における本発明の物
質のいくつかの経口抗アレルギー作用を反映する。 ラットにおける経口抗アレルギー作用 操作２ １５．４ ３．８
＞３１６０操作２７ １１．４ 操作２８ ＜５．０ 操作２９ ３．１ １．０ １
６００−５０００”操作３６ １５．０ 操作４３ ６７ 操作４４ １３．０ 操作５３ ２８．０ 操作５５３４、Ｏ” 操作５６ ２８．０ 来 ラットにおける経口急性毒性。 ＩＨＬＤｓＱは１６００■／匂より大きいが、５ｏｏｏ
ｑ／−より小さい。 ｍ 薬の投与とチャレンジとの間隔２時間。 クロモリンナトリウムは、前記の試験において経口投与
の際不活性である。この物質は、経口吸入によって喘息
患者の予防的処置に臨床的に使用されており、その活性
は、靜詠内又は腹腔的注射により投与される時、前記の
ラットＰＣＡ試験において反映される。クロモリンナト
リウムを抗原と同時に靜詠内に投与する時、ＰＣＡ試験
においてラットで約１ ｗｉ／ＫｇのＩ Ｉ）ｓｏを示
すことができる。同様にして、前記の表に示した物質の
活性に比し、経口投与する時ＰＣＡ試験において活性水
準の低下を示すような本発明の物質の固有の活性は、腹
腔内か又は靜詠内の径路で試験動物にそれを投与するこ
とによって示すことができる。 アレルギー調停剤物質の放出を妨害する時の本物質の活
性は、受身感作ラットの腹腔マスト細胞からの抗原誘導
ヒスタミン放出の拮抗からなる試験によって試験管内で
示すことができる。用いられる方法は、クスナー等、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ １８４．４１〜４６（１９７３）により記載さ
れているものと同様である。この試験は、腹腔の洗浄に
よるラットからのマスト細胞の牟離及び洗浄液からの細
胞材料の嘔離より々る。受身皮膚アナフィラキシ−に関
して前述したようにして感作したラットからの抗血清中
掘ることによって細胞を感作する。次に感作細胞を卵ア
ルブミン抗原に曝露し、自動化螢光光間法によって細胞
からのヒスタミンの放出を測定する。感作細胞のチャレ
ンジの間の試験化合物の存在によるヒスタミン放出のｌ
止は、試験化合物の活性の一尺度である。種々の製産の
試験化合物を用いて用量反応曲線を作成し、５０％ヒス
タミン放出を閉止する濃度（ＩＣｓｏ）を補間法によっ
て決定する。クロモリンナトリウムは、この試験系にお
いて１μｍのＩ ｃｓｏを示すことが見出された。操作
２．３及び３６により製造される本発明の化合物は、０
．３〜０８μｍの範囲のＩ Ｃｓｏ価を示す点でクロモ
リンナトリウムより実質的に強力であった。 かくして、本発明によって起因アレルゲンに曝露する際
感受性の温血動物における即時型過敏症のアレルギー発
現を抑制する方法が提供される。即時型過敏症感作を受
けるｔ＋ｔａ動物は、ヒト、マウス、ラット、ハムスタ
ー、アンチネズミ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、
ウシ等を包含する。本方法は、経口、局所、非経口、或
いは吸入の径路により本発明の化合物の一つの有効量を
投与することよりなる。ラットにおける有効用量範囲は
、体重Ｋｇ当り約１〜２００岬であり、好適な化合物は
、体重Ｋｐ当シ約１〜１５■の範囲で経口的に有効であ
る。操作２９の物質について推定ヒト用量は、経口で１
〜５００１１ｑの範囲である。 錠剤、注射又は吸入用溶液又は懸濁液のような、式■、
■、並びに■の物ノａの前記の適用のだめの適当な投与
量単位形態は、医業技術における確立された実地に従っ
て常用の医薬用担体を用いて製造することができる。 本発明の化合物（式■）は、次の図式に示される式■の
２−アミノ−チオフェン−３−カルボキシアミド又は２
−アミノチオフェン−３−カルボン酸（式中２は、−〇
Ｈ又は−ＮＨ２である）から製造される。式■の化合物
は、以前ゲバルト等、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ
９８．３５７１ （１９６５ン、並びに同誌９９．９４
（１９６６）によって記載されている。本発明の化合物
を製造する際使用するための新規な式■の化合物は、ゲ
バルト等の方法の明白な応用によって製造することがで
きる。式■において記号り及びＢは、水素、１〜８個の
炭素数を有する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有
する低級アルケニル、フェニル、２〜６個の炭素原子を
有するアルカノイルよりなる群から独立して選択され、
或いは合せて５〜７個の環状環炭素原子を有するシクロ
アルケン又は５〜７個の環状環炭素原子を有するＲ−置
換シクロアル７７１式中Ｒは、１〜８個の炭素原子を有
する低級アルキル基である）を構成する。 ■ 中間体式Ｈの２−アミノチオフェン−３−カルボキシア
ミド又は２−アミノチオフェン−３−カルボン酸は、弐
■のアシル化剤と反応させると、式■のチオフェン誘導
体又は式■のオキサジン誘導体を生じる。式■、ｖｌ並
びに■におけるＲ３は、Ｈ１１〜８個の炭素原子を有す
る低級アルキル、或いはＭ（式中Ｍは、非毒性の薬理学
的に使用可能な金属陽イオンである）である。式１１１
のアシル化剤は、シュウ酸又はＲ４−ブドー２−エンジ
オン酸誘導体である。 即ち、上の式中Ａは、示された基に直接つながる共有結
合か、又はビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。Ｘは、
クロロ、ブロモ、或いは１〜８個の炭素原子を有する低
級アルコキシであり、好適には２が−ＯＨである場合の
式■の出発物質に対して鋤らかせる時にはエトキシ基で
あり、そして２が−ＮＨ２である場合の式■の出発物質
に対して拗らかせる時にはクロロである。 Ａがビニル基である場合の式Ｖ及び■の
【白質の製造の
場合には、Ｚが一〇Ｈである場合の弐Ｈの出発物質を用
いそしてアシル化剤として１，４−ブドー２−エンジオ
ン酸の低級アルキルジエステル又は低級アルキルモノエ
ステルを用いることが好適である。 Ｒ３が低級アルキルである場合の式■の化合物の製造に
対しては、２が−ＮＨ２である場合の式■の２−アミノ
チオフェン−３−カルボキシアミドを、ピリジン又は弐
■のアシル化反応剤にれは好適には塩化エチルオキザリ
ルである）に対して少なくとも１分子の割合のピリジン
を含有するアセトニトリル、ベンゼン、陵はジイソプロ
ピルエーテルのような他のアプロトン性の溶媒中処理す
る。反応容器の冷却下刃ルポキシアミド中間体にアシル
化剤を少しづつ添加することか又はその逆を用いて室温
においてアシル化剤を中間体の溶液と注意深く混合する
。反応開始の前に反応剤を予冷することは望１しく々い
。反応が停市して後、通常室温においである期間攪拌を
行なって念のため反応を完了させる。次に反応混合物を
イソプロパツールのようなアブロトン性の溶媒中に注ぎ
、濾過により沈殿した式■の中間体を集めることによっ
てこの中間体を回収する。 式■のチェニル中間体は、抗アレルギー活性を有する新
規な化合物であり、本発明の目的化合物である。Ｒ３が
低級アルキルである場合の式■のチェニル化合物は、約
２００〜２６５℃の範囲の温度、好適には後者において
浴融状態で加熱することによって弐■を有するチェノピ
リミジン類に変換される。この反応の進行は、この方法
中側生物として形成される水の気化によって起こる発泡
によシ見積ることができる。各特定の場合に、熱分解を
実施する至適の温度は、試験管内で加熱される時の溶融
物を、水蒸気のはげしい発生が起こる温匿を決定するこ
とによって見積ることができる。 式■のオキサジン類も、抗アレルギー活性を有する新規
な化合物である。Ｒ３が低級アルキルである場合の式■
のオキサジン類は、本発明の式■の化合物の製造につい
て前述したのと全く同じ条件下に、２が−ＯＨである場
合の式■の２−アミノチオフェン−３−カルボン酸を弐
■のアシル化剤と反応させることによって製造される。 この場合２分子の部分のアシル化剤を用いることが好適
である。１分子部分のアシル化剤を用いる場合には、構
造上式■のチオフェンカルボキシアミド類に類似の中間
体２−カルバミルチオフェン−３−カルボン酸を含有す
る混合物が得られることがある。この２−カルバミルチ
オフェン−３−カルボン酸は、更に１分子部分の弐■の
アシル化剤又は５ＯＣ１２のような他のシクロ脱水剤で
処理することによって環化させて式■のオキサジンを得
ることができる。このような段階的操作が可能であるが
、利点はない。第一の場合式■のアシル化剤の２分子の
部分を用い、反応生成物として純オキサジンを得ること
が好適である。 式■のオキサジン類は、Ｒが上に定義したとおりである
式ＲＮＨ２のアミン又は反応媒質中可溶性であるアンモ
ニウム塩と反応させることによって式■のチェノピリミ
ジン類に変換される。反応媒質としてプロトン性の溶媒
、好適にはエタノール又はインプロパツールのような低
級アルカノールが用いられる。この反応は速流温度にお
いて実施され、冷却すると通常生成物が反応混合物から
晶出させる。適当なアンモニウム塩は次のとおりである
：フッ化アンモニウム、フロロスルホン酸アンモニウム
、フルオ珪酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ヨウ化
アンモニウム、硝酸アンモニウム、次亜燐酸アンモニウ
ム、並びにバレリアン酸アンモニウム。任意に約１化学
当量の酢酸の存在下に酢酸アンモニウムを用いて緩衝系
を形成させ、２−カルボキシエステル基からのアミドの
生成を最小にすることが好適である。 Ｒ３がＨヌはＭである場合の式Ｉ及び■の化合物は、操
作３及び３２により例示されるように、対応するエステ
ル（Ｒ”が低級アルキルである）の加水分解及び中和に
より製造される。式■の化合物（Ｒ″がＨ又はＭである
場合）は、時に式■の化合物から式■の化合物の製造の
際副生物として得られる。それらは又、式■の化合物（
Ｒ３が低級アルキルである場合）の加水分解及び中和に
よって得ることができる。式Ｖの化合物（Ｒ”がＨであ
る場合）は、対応する酸ハロゲン化物の選択的加水分解
により製造することができ、次の中和によりＭ塩が生成
する。 弐■の化合物は、Ｒ２がＣ０２Ｒ３又はＣＨ＝ＣＨＣ０
２Ｒ”である場合の式Ｉの化合物のサブグループを構成
し、式ｉのＲ５及びＲ６は、夫々式■のＬ＆びＢに部分
的に対応する。 それらは、他の式■の化合物（Ｒ５及びＲ６は、ヒドロ
キシ、いはＲ２は、ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２ＯＣＨ３−Ｃ
Ｈ２０δＲ１５−テトラゾリル、Ｎ−（テトラゾール−
５−イル）カルバミル、或いはＣＨＯである）のだめの
中間体として役立つ。置換チオフェン類に対して用いる
ことができる常用の芳香族置換反応を、Ｌ及びＢの一つ
が水素である場合の式■の化合物に対して用いてＲ５及
びＲ６基を導入することができる。 ？１Ｊえは、Ｒ５又はＲ６がニトロ基である場合の式Ｉ
の化合物は、トリクロロ酢酸及び無水酢酸中Ｒ５又はＲ
６が夫々水素原子である対応する化合物をトリクロロ酢
酸中硝酸の溶液で処理することによって、そのニトロ化
により製造される。 この反ｒ口は、約−１５℃の温度において反応剤の溶液
にニトロ化溶液を注意深く添加するどとにより実施され
る。約θ〜−２０℃の任意の好都合な温度を用いてよい
。水で急冷１〜、得られた沈殿を濾過するととによって
反応混合物からこのニトロチオフェンが回収される。次
にＲ６及びＲ６の一つがニトロ基である式Ｉの得られた
化合物を、水素の触媒及び反応剤との接触のため溶媒を
用いる戻支持パラジウム上の大気圧水素添加のような常
用の水素添加法によって対応するアミン化合物に変換す
ることができる。 Ｒ５及びＲ６の一つがアミン基である場合の式Ｉの化合
物は、既知の反応条件によるジアゾ化及びジアゾニウム
基のハロゲンとの置換によって変換することができる。 例えば、このアミノ化合物をフルオホウ酸に溶解し、氷
温において亜硝酸ソーダで処理して対応するフルオホウ
酸ジアゾニウムを得るととができる。後者は、塩化、臭
化又はヨウ化第−銅で処理すると Ｂｓ又はＲ６がクロ
ロ、ブロモ、或いはヨードである対応する式Ｉの化合物
が得られる。フルオロホウ酸ジアゾニウム塩は又、融点
のすぐ上の温度で加熱する（標準シャイマン反応条件）
ことによりＲ５及びＲ６の一つがフルオロ基である対応
するフルオロ誘導体に変換することができる。これらヨ
ード化合物は又、酢酸第二水銀と−３０＝ の反応によるし又はＢが水素である場合の式■の化合物
の水銀化及びこの水体化合物のヨード及びヨウ化カリに
よる処理によって製造することができる。 Ｒ５及びＲ６の一つがヒドロキシである場合の式Ｉの化
合物は、中間体フルオホウ酸ジアゾニウム塩の加水分解
（好適にはトリクロロ酢酸中トリクロロ酢酸カリにより
、次いで反応生成物の水による処理）によってそれから
製造される。このヒドロキシ化合物は、ジアゾアルカン
、ヨウ化アルキル、或いは硫酸ジアルキルとの反応のよ
うな常用のアルキル化条件下にアルコキシ化合物に変換
される。 Ｒ２がヒドロキシメチル基又はそのエステルである場合
の式Ｉの化合物は、ホウ水素化リチウム又はヨウ水素化
ナトリウムのようなホウ水素化誘導体を用いる還元によ
ってＲ２がＣＯ２Ｒ２である場合の式Ｉの化合物から製
造される。 再び、反応不活性溶媒中の反応剤の接触よりなる常用の
条件が用いられる。Ｒ２がカルボキシアルデヒドである
場合の式Ｉの化合物は、酸化（例えば、既知の条件下シ
ンクロヘキシルカルボジイミド中二酸化マンガン又はジ
メチルスルホキシドを用いる）によって対応するヒドロ
キシメチル化合物から製造される。 要約すると、式ｌの化合物は、式■の化合物を弐■のア
シル化剤と反応させて式■又は式■の化合物を得ること
よりなる方法を用いて製造される。次に式■の化合物を
、２００〜２６５℃の範囲の温度において５〜１５分間
溶融状態で加熱することによって式Ｉの化合物に変換す
る。式Ｖの化合物は、還流温度において反応媒質として
１〜４個の炭素原子を有する低級アルカノールのような
プロトン性の溶媒を用い式Ｒ” ＮＨ２のアミン又は５
１泗件のアンモニウム塩と清液状態で処理するととによ
って式Ｉの化合物に変換される。かくして製造される式
ｌの化合物は、−Ｅの式■により定義されるサブグルー
プに対応する。 所望の場合には、Ｌ又はＢの一つが水素である式■の化
合物を、対応する非置換チオフェン化合物の直接ニトロ
化によるチトロ置換チオフェン化合物の製造に対して用
い得る条件下のニトロ化によって対応するニトロ化合物
に変換することができる。次にＲ５又はＲ６がニトロで
ある式■の得られる化合物を、ニトロ基の接触水素添加
によって変換してＲ５又はＲ６がアミノである式Ｉの化
合物を得る。次に後者は、ジアゾ化して、フルオホウ酸
塩のような、対応するジアゾニウム塩に生成させること
ができ、次にこれをハロゲン化第−銅と反応させてＲ６
又はＲ６がＣＩ、Ｂｒ、或いはＩである式Ｉの化合物を
得ることができ、或いはジアゾニウム塩を加水分解して
Ｒ５又はＲ６の一つがヒドロキシルである式Ｉの化合物
を得ることができる。このフルオホウ酸ジアゾニウム塩
は又、その分解点に加熱してＲ５又は＝３３− Ｒ・がフロロである式Ｉの化合物を得ることができる。 ヒドロキシ誘導体は、芳香族エーテル類の生成のだめの
常用の条件下にエーテル化してＲ５又はＲ６が１〜６個
の炭素原子を有する低級アルコキシ基である式１の化合
物を得ることができる。更に Ｒ５又はＲ６が水素であ
る場合の式ｉの化合物は、既知の方法によって酢酸第二
水銀誘導体に、従ってこの酢酸第二水銀誘導体のＩ２及
びＫＩによる処理によりＲ５又はＲ６がヨードである対
応する化合物に変換することができる。このことは次の
フローチャート中例示される。 ※ 式Ｉ Ｒ５又はＲ６はアミノ 式Ｉ Ｒ５又はＲ６は一６Ｒ ＡがｃｏｚＲ基を環につなぐ共有結合である前記の式■
の化合物はいずれも、次の反応図式（式中Ｒ，Ｒ５及び
Ｒ６は前と同じ意味を有する）に従って、Ｒ２が５−テ
トラゾイル又はＮ−（テトラゾール−５−イル）カルバ
モイルである式Ｉの化合物に転換することができる。 〈実施例および参考例〉 下記の操作１〜操作１００によって本発明および関連事
項を更に具体的に説明する。 操作１．６〜１２．７７および８３が本発明の式■の目
的化合物の製造を示す実施例である。 操作２．３．５．１３〜１９．２７〜５８．６０．６２
〜７１．７３．７５．７６．７８〜８２、および８８〜
１００は式■の最終化合物の製造と用途を示す参考例で
あり、残余の操作は式■の化合物（式Ｉの化合物の中間
体という点で本発明と関連がある）の製造を示す参考例
である。 これらの操作において報告されている核磁気共鳴スペク
トル特性は、対照標準としてのテトラメチルシランに対
して百万当りの部（ｐｐｍ）として表わした化学シフト
（δ）（Ｄ２０が溶媒として示され、４．７０ｐｐｍに
おけるＨＤＯが用いられた場合を除く）を示す。種々の
シフトについて報告されている相対面積け、含まれる置
換分中の水素原子の数に対応し、マルテイプリシティに
関するシフトの性質は、広−事項（ｂｓ）、−事項（ｓ
）、多重環（ｍ）、二事項（ａ）、三事項（ｔ）、或い
は四事項（ｑ）として報告され、カッブリング定数（Ｊ
値）が適当な場合に報告されている。構成は、ＮＭＲ（
Ｉ媒）：δ（マルテイプリシティ、相対面積、Ｊ値）で
ある。溶媒についての略号は、ＣＤＣ１３（デユーテロ
クロロホルム）、ＤＭＳＯｄｓ （ｆニーテロジメチル
スルホキシド）、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（）リフロロ酢酸）、
並びにＤ２０（酸化デユーチリウム）である。赤外スペ
クトルデーりは、吸収極大の波長（副 単位）を表示す
る。これは官能基の特性を示す。赤外スペクトルは、０
．５％の実験物質を含有する臭化カリウムペレットにつ
いて測定した。 チルー乾燥ピリジン２００ｄ中２−アミノ−４ａ６．７
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキ
シアミド７２９２グラム（０４１モル）の懸濁液を、乾
燥アセトニトリル５０ｍ／中に溶解した塩化オキザリル
エチル５５．２５グラム（０４１モル）の添加の間（滴
加する）２５℃において攪拌する。水中に浸すことによ
って反応容器を冷却し、フラスコを添加完了後３０分水
浴中に置く。反応容器は、塩化オキザリルエチルの添加
開始の前に予冷すべきでない。 反応が完了し、水浴を除いて後、反応混合物にアセトニ
トリル１５０−を添加して攪拌を各易にし、この混合物
を− ａ夜攪拌し続ける。次にイソプロパツール中に注
ぎ、沈殿した生成物をフィルター上に集める。この生成
物を風乾し、黄色固体５８．８０？（４９％）、ｍｐ
２０４．０〜２０５．０℃を得る。このものの試料をイ
ンプロパツールから再結晶し、同じ融点を示す。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ： １２．８８ （ｓ
、 １ ）、７．３０（ｓ、２）、４．３７（Ｑ、２）
、２．７０（ｍ、４）、１．７５（ｍ、４）、１３７（
ｔ、３）。赤外（ＫＢｒ）：１６３５．１６８０．並び
に１７２０ｃｍ−’分析 実鹸匝：Ｃ，５２，６８；Ｈ
，５，３４；Ｎ、９．４２゜−操作１の生成物、８．８
９ｒ（０，０３０モル）を、２６１℃において油浴に浸
した磁気攪拌悴付丸底フラスコ中で溶融する。この溶融
物を、反応混合物の発泡によって示される水の発生が明
らかでなくなるまで攪拌下に加熱する。約５〜１５分で
十分である。次にこの溶融体をジメチルホルムアミドに
溶解し、温溶液を、反応混合物より大室のメタノールに
注ぐ。沈殿を果め、ジメチルホルムアミドとメタノール
との混合物から再結晶して黄色針状晶、ｍｐ ２０７．
０〜２０９．０℃として所望の生成物４．９２９（４８
％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） ： １０．３５ （ｂｓ 、
１ ）、４．５０ （Ｑｔ２ 、 Ｊ ＝７．０Ｈｚ
）、２．９０（ｍ、４）、１．８８（ｍ、４）、１．４
７（ｔ、３）。赤外（ＫＢｒ）：３１１０．３０３０．
２９４０．１７４０．１６７０．１５７０，１４９０．
１４６５．１３７０．１３６５．１３００Ｘ１１８７、
並びに１０３５ｃｒｎ ０紫外吸収極大（０，ＩＮ−Ｈ
ＣＩ）２５５．３４８ｍｐ ； （０，ｌＮ−Ｎａ０Ｈ
）２７５、並びに３１１ｍμ。 分析 実験値：Ｃ，５５，９２；Ｈ，５，５３；Ｎ、１
００４゜生成物、１２．０ｆ（０，０４３モル）とカセ
イソーダ４．０ｔ（０１０モル）を、水４４Ｃ）ｎｌと
エタノール１６０ｗ１との混合物に溶解し、溶解するま
で蒸気浴上で加熱する。出発物質の１＠解後、生成物の
モノナトリウム塩が一時的に沈殿する。透明溶液が最終
的に得られるまで加熱を継続するに４１一 つれてこのものは再溶解する。この溶液を室温において
６時間攪拌すると、その間所望のジナトリウム塩が沈殿
する。 この生成物をフィルター上に果め、風乾して１０．４ｒ
（７３％）を得る。この生成物は、毛細管中加熱すると
３５５℃において融解しなかった。 ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏａ −ｄａ ） ： ２．８１ （
ｒｎ ＊ ４ ）、１，７８（ｍ 、 ４ ）。赤外（
ＫＢｒ）：２９４０．１６３０．１５８０．１５５０．
１４９０．１４３５．１３９０．１３５０．１３２０．
１２７５．１０５０．８１０、並びに７６Ｂｃｎｒ ０
分析 実験値：Ｃ，４０，２７；Ｈ，３，６３；Ｎ、８
．４０゜酸エチルー乾燥ピリジン２５−（最初０℃に冷
却）中２−アミノ−４−メチル−５−（ｎ−オクチル）
チオフェン−３−カルボン酸水利物（／４ Ｈ２Ｏ）、
６．８８ ｒ （０，０２５モル）の懸濁液に、塩化オ
キザリルエチル６９２ ｒ （００５１モル）を簡加す
る。混合物を、添加完了後２５℃において１時間情拌し
、次に冷水１リツトルに注ぐ。生成物が沈殿し、オクタ
ンにより抽出して回収する；収量６．４１７３％）。低
沸点石油エーテルから再結晶、白色結晶、ｍｐ６６０〜
６９．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ ） ’ ４．４８ （Ｑ ＋ ２
、Ｊ−７１Ｈｚ ）、２．８１［ｔ、２、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、２．４５（ｓ、３）、１．４４（ｔ 、３、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、１．２８（ｍ、１２）、並びに０．８８
（ｍ、３）。赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９３０．２
８６０．１７６５．１７４２．１５８８．１４６８．１
４４８．１３６８．１３１０、】１９８．１１５０．１
１００．１０２０、並びに７７０ｃｍ。 分析 実験値：Ｃ，６１，４８；Ｈ，７，２１；Ｎ、３
．８９゜操作４は、出発物質として２−［［（エトキシ
カルボニル）カルボニル〕アミン〕−４−メチル−５−
オクチルチオフェン−３−カルボン酸を用い、１当匍゛
の塩化オキザリルエチルを用いて環化を行なうことによ
って改変することができる。 酸エチルー無水エタノール５０ｍｅ中操作４の生成物５
５４ｒ（０，０１６モル）、酢酸アンモニウム］、 １
０ Ｆ （０，０１４３モル）、並びに酢酸０．３８５
１０．００６４モル）の混合物を蒸気浴上４０分加熱す
る。冷却すると所望の生成物が針状晶の形で結晶化し、
これをフィルター上に集め、乾燥Ｌ、４３９ｒ（７９％
）を得る。イソプロパツールから再結晶後、灰白色の針
状晶としてこのものが得られた。ｍｐ１３６０〜１３７
０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ） ： ４．５１ （Ｑ ＊ ２
、Ｊ−７，１Ｈｚ ）、２．８０（ｔ、２、Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、２．５３（ｓ、３）、１．４６（ｔ、３、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、１．３０（ｍ、１２）、０．８９（ｍ、
３）。 赤外（ＫＢｒ）：１１８０．３１００．３０４０．２９
２５．２８５０．１７４０．１６８０．１５７０．１４
９２．１４７０１１３７０．１３０５．１１９３、並び
に１０３３ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，６１，５３；Ｈ，７，３７；Ｎ、８
．０１゜換された２−アミノチオフェン−３−カルボキ
シアミドに操作１の方法を用いることによって、次の対
応して置換され九Ｎ−［３−（アミノカルボニル）チェ
ノ−２−イル〕オキサム酸エチルが製造される。表１中
これらの物資の各々の名称の後に物理的性質及び再結晶
溶媒を付記する。 表Ｉ チェノオキサメート類 ６ ［３−（アミノカルボニル）−５−フェニルチェ
ノ−２−イル〕−オキザム酸エチル−エタノール℃ 分析 実験値：Ｃ，５６，７０；Ｈ，４，５６：Ｎ。 ８．８７゜ ７ Ｎ−Ｃ３−（アミノカルボニル）−４−メチル−
５−フェニルチェノ−２−イル〕オキサム酸エチル−ジ
メチルホルムアミド−エタノールから再結晶、ｍｐ１７
５〜１７６℃。 Ｂ Ｎ−（３−（アミノカルボニル）−５−へキシル
−４−メチルナエン−２−イル〕オキザム酸エチル−酢
酸イソプロピル−イソプロピルエーテルから再結晶、ｍ
ｐｌ、４７〜１４９℃。 分析 実験値：Ｃ，５６，３１；Ｈ，７２４：Ｎ。 ８２５゜ この物′ａの加水分解によりＮ−〔３−アミノカルボニ
ル）−５−へキシル−４−メチルナエン−２−イル〕オ
キサム酸ナトリウム塩。 Ｃ１４■ｈｏＮｚＯａＳ−ＮａｊＡ、ｍｐ：＞３５０℃
が得られる。 ルムアミドー無水エタノールから再結晶、ｍ９１９６〜
１９８℃。 分析 実験値：Ｃ，４６，８６；Ｈ，４，７８；Ｎ。 １０７６゜ ５−ペンチルナエン−２−イル〕オキサム酸エチルーイ
ソプｏ７ｆノールから再結晶、ｍｐ１５３〜１５４’Ｃ
０ １１Ｎ−Ｃ３−（アミノカルボニル）−４−メチル−５
−（３−メチル−２−ブテニル）チェノ−２−再結晶、
ｍｐ１９９〜２００℃。 ルー４ａｉ−テトラヒドロベン／ ［ｂ）］］チェー−
２−イル〕オキサム酸エチルクロロホルム−エタノール
から再結晶、ｍｐ２２８．５〜２３１．５℃。 分析実験値：Ｃ，５８，２８；Ｈ，７，０３；Ｎ。 操作１３〜１９ チェニルオキサメート類の環化による
追補チェノピリミジン−２−カルボキシレート類一本発
明のこれら生成物は、表Ｈに表示され、上の操作２の方
法に従って表Ｉに表示されるｆｆｊＭチェニルオキサメ
ートを加熱することによって製造される。表■中操作番
号の後のカッコ内の数字は、用いられる出発物質の製造
のための操作番号である。 １３（６） ３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−
フェニルチェチル−アセトニトリルから再結晶、黄色結
晶性固体、ｍｐ ２２８．０〜２３２０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）： １０．８０ （ｂｓ 、１
）７．７１（ｓ、１）、７．４５（ｍ、５）、４．５２
（ｑ。 ２、Ｊ＝７０Ｈ２）、並びに１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４４０．３０９０．３０５０．１７
２０．１６６７．１５６０．１４６８．１４４０．１３
６５．１１７８．１０３０．８４０．７５０、並ひに６
８４ｃｒｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５９，８７；Ｈ，４，０３；Ｎ。 ９３２゜ −フェニルチェノ［２３−ｄ）ビｌＪミジンー２エタノ
ールから再結晶、ｍｐ ２２５．５〜２２７５℃、黄色
結晶性固体。 ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ ｇ ） ’ １ ｏ、 ４０ （
ｂｓ ｖ ）、７．３９（ｍ、５）、４．５１（Ｑ、
２、Ｊ＝７１Ｈｚ ）、２．６５（ｓ 、３）、１．４
７（ｔ 、３、Ｊ＝７．１）。 赤外（ＫＢｒ）：３１６０．３０９０．３０２０、−５
０＝ ２９８０．２９３０，１７２７．１６６５．１５６５．
１４８０．１３６８．１３００１１１７５．１０３０．
１００５．７７８．７６０．７３７、並びに６９５ｃｒ
ｎ ０分析 実験値：Ｃ，６１，０２；Ｈ，４，３８：
Ｎ。 ８．８７゜ 結晶、黄色針状晶、ｍｐ１３４．０〜１３５．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤ０１ｇ ） ： １０．３３ （ｂｓ 、
１ ）、４．４９ （ｑ 、 ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ
）、２．７９（ｔ。 ２、Ｊ＝ニア、ＯＨｚ ）、２．５０ （Ｓ 、 ３
）、１．４３（ｔ 、 ３、Ｊ−７，１Ｈｚ ）、１．
３６（ｍ、８）、０．８８（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３１００，２０２０，２８４０゜１７
３４．１６７２．１５６５．１４８８．１４ｂｏ１１３
６５．１３００．１１８５、並びに１０３０ＣＩｎ−”
。 分析 実験値： Ｃ、５９，９０；Ｈ、６，９２：Ｎ
、 ８６１゜ノ［２３−ｄ）ピリミジン−２−カルボン
酸エテル−エタノールから再結晶、淡黄色結晶、ｎ１ｐ
１５１５〜１６２．０℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ＋ １２．５０ （ｂｓ
、 １ ）、７．３３（Ｑ、１、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
４．３７（Ｑ。 ２、Ｊ ＝ ７．１ Ｈ２）、２．５０ （ｄ 、 Ｊ
、 Ｊ＝１．１Ｈｚ ）及び１．３５（ｔ、３、Ｊ＝７
．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１８０．３０８０，１７３２．１６
７２．１５７０．１４９０，１３７０，１３００゜１２
８５．１１８０，１１５５．１０３５、並びに１０］０
ｔｔｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５０，２４；Ｈ，４２２：Ｎ。 １１７２゜ 結晶、オリーブ緑色結晶、ｍｐ １５２．５〜１５３５
℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｍ ） ： ９．８０ （ｂｓ ＊
１ ） 、４．５２（Ｑ 、 ２、Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、２．８１ （ｔ 、 ２、Ｊ ＝６．５Ｈｚ ）、
２．５２（ｓ 、３ ）、１．４６（ｔ 、３、Ｊ ＝
７．２Ｈｚ ）、１．３８ （ｍ 、 ６ ）、並びに
０９１（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３０８０．３０２０．２９５０゜２９
２０．２８４２．１７３８．１６７５．１５６８、１４
９０．１３６５．１３００，１０９０．並びに１０３０
ｃｔｎ０ 分析 実験値：Ｃ，５８，４２：Ｈ，６６５；Ｎ。 ９．１９゜ −ｄ〕ピリミジンー２−カルボン酸エチル−シリカゲル
上クロマトグラフ、クロロホルムで溶離。密謀の蒸発に
より油を得、結晶化せず。核磁気共鳴スペクトルは、こ
の生成物が上記の化合物と−６−（−メチル−１−ブチ
ル）異性体との混合物であることを示した。 −４−オキソベンゾチェノ［２，３−ｄ）ピリミキサン
）上クロマトグラフ、エーテルでｍ離。 イソプロパツールから再結晶、淡黄色粉末、ｍｐ ｌ
８ （１，０〜１８３．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：１０．３０（ｂｓ、１）、４．
５０（Ｑ 、 ２、Ｊ＝７．ＩＨ２）、２．８０ （ｍ
、 ４ ）、２．０３（ｍ、３）、１．４５（ｔ、３、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ｗＫ。 ０．９５（ｓ、９）。 赤外（ＫＢｒ）：２９３０．１７３０．１６６２．１３
６２、．１３００．１２８１．１１８０、並びに１０２
９６ｎ 。 分析 実験値： Ｃ、６１，３０；Ｈ、６，６０：Ｎ。 ８３５゜ 一操作４中適当に置換された２−アミノチオフェン−３
−カルボン酸の置換によって次のチェノオキサジン類が
製造される。これらチェノオキサジン類は、物理的性質
及び所要の場合操作の改変と共に、表■に列記される。 操作番号 名 称 物として再結晶（ｙ２Ｈ２０）、黄色固体、ｍｐ１４８
．５〜１８０．５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ） ’ ４．３２ （Ｑ
ｔ ２、Ｊ＝７．１Ｈｚχ２．７９（ｍ、４）１．７９
（ｍ、４）及び１．３３（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９９０，２９５０，２８８０゜１７
６７．１７４０．１６４０，１５８２．１５６０゜１４
６０．１３７２．１３５０，１３００，１１８５．１１
５０．１０９０．１０２０．並びに７６８ｃｒｎ０分析
実験値：Ｃ，５５，２３；Ｈ，５，０６；Ｎ。 ４．９６゜ ボン酸エチルー１：ｌピリジンアセトニトリルを反応媒
質として使用；シリカゲル（ＣｕＣｌ２）上クロマトグ
ラフ：イソプロビルエーテルから再結晶、淡黄色針状晶
、ｍｐ９７．５〜９９８５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ４．３６ （ｑ＋
２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（ｑ、２、Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、２．３８（Ｓ。 ３）、１．３２（ｔ、３、Ｊ＝７．１ Ｈｚ ）、並び
に１．２２白、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９８０，１７７８．１７６０゜１５
９０．１５４４．１４７０，１４５０゜１３９０．１３
２０，１２７５．１２１０，１１７０゜１１１０．１０
２５．９５４．９２４．９１５、並びに７７１ｍ。 分析 実験値：Ｃ，５４，２７；Ｈ，４，９４；Ｎ。 ５．１３゜ ２２５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−サ
ラン−２−カルボン酸エチルーヘキサンから再結晶、ｍ
ｐ７８．５〜７９．５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ４．３５ （Ｑ 、
２、Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）、２．７２（ｄ、２、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、２．３８（ｓ。 ３）、１．８７（ｍ、１）、１．３２（ｔ、３１．ｒ＝
７ｏＨｚ）、並びに０．９２（ｄ、６、Ｊ＝６．５Ｈｚ
）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０，２９３５．２８８０゜１７
６４．１７４０．１５９２．１４７０，１３７４、＝５
８− １３２０．１１９６．１１６０．１１０２、並びに７７
０ｃｍ ０ 分析 実験値：Ｃ，５７，３１：Ｈ，５，７７：Ｎ。 ４８４゜ −１３：１アセトニトリル−ピリジンを反応媒質として
使用；酢酸エチル−低沸点石油エーテルから再結晶、淡
黄色針状晶、ｍｐ １０９．０”ｌ１１．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩり： ７．１８ ｔｍ 、１ ）、４
．４８（ｑ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９２（ｍ、２
）、１４３（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、並びに１．３
６（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）’３１１０％ ３０００ｓ １９８２．
１７７３．１７５２．１５９０．１５４０．１３７５．
１３３１．１３１４．１２１５．１１７２．１０９０．
８４４、並びに７６９ｃｍ 。 分析 実験値：Ｃ，５１，９３；Ｈ，４，２６；Ｎ。 ５５５゜ ルボン酸エチルー３二８ピリジン−アセトニトリルを反
応媒質として使用；シリカゲル（ＣＨＣＩｓ）上クロマ
トグラフ、クロロホルム−ヘキサンから再結晶、淡黄色
針状晶、ｍｐ １０２．０〜１０３．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：４．５０（ｃｌ、２、Ｊ＝７．
ＩＨｚ）、２．８９（ｓ、３）、２．６２（ｓ、３）、
１．４６（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９９２．１７７０．１７５２．１６
７１、１５９４．１５１０，１３１２．１２７４、１２
３Ｂ、１１８８．１１３１．９２９．７７０１並びに５
７４ｃＩｎ ０分析 実験値：Ｃ，５１，０３；Ｈ，３
，９２：Ｎ。 ４８６゜ ボン酸エチルー２：１ピリジン−アセトニトリルを反応
媒質として使用；エタノール再結晶、暗褐色結晶、ｍ９
１２９〜１３０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：４．４０９（Ｑ、２、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、２．４４ （ｓ 、６ ）、１．４４ （ｔ
、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）＋３００２．２９８０．１７７４．１７
４８．１５９０，１５５４．１４６０．１３７２．１３
２２．１２９４．１２０８．１１７０，１１１０、１０
３０．９５８．８７２、並びに７７５ｃｒＩＩ０分析
実験直：Ｃ、５１，９５；Ｈ，４，４９；Ｎ。 ５．３０゜ ルボン酸エチルー：１アセトニトリル−ピリジンを反応
媒質として使用；低那点石油エーテルから再結晶、淡黄
褐色固体、ｍｐ５６．５〜５７．０’Ｃ８ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｇ ） ’ ４．６３ （Ｑ ｓ ２、Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、２．９２（ｔ、２、Ｊ＝６．８ Ｈｚ ）、２
．４７（Ｓ、３）、１．４６（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈ２
）、１．３６（ｍ、８）、並びに０．９０（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）： ２９５０，２９２０，２８５０゜１
７５０．１５８０．１４６５．１４４０，１３７０゜１
３１８．１２７８．１２０５．１１６０，１０９６、１
０１６．９２０．９０６、並びに７６５ｃｒｎ ０分析
実験値：Ｃ，５９，４４；Ｈ，６，４２；Ｎ。 ４２６；Ｓ、１０．０１゜ 類−出発物質として適当に置換されたチェノオキサジン
−２−カルボキシレートの置換により表■中列記されて
いる化合物の製造に、操作５の方法を適用する。得られ
た生成物を、梢製及び固定に関する情報と共に表■中に
示す。操作番号の次のカッコ内の数は、出発物質の製造
操作を示す。 出発９勿曹は表１１１中列記される。 表■ チェノピリミジン−２−カルボキンレート類−オ
キソチェノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−カルボキシレー
ト−無水エタノールから再結晶、白色フレーク状晶、ｍ
ｐ１４８．５〜１７３５℃。 ＮＭＲ（ＣＤ０１Ｂ ） ： ４．５１ （Ｑ 、 ２
、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ ）、２．８５（Ｑ、２、Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、２．２５（ｓ、３）、１．４６（ｔ、３
、Ｊ＝７．１Ｈ２）、並びに１．３０（ｔ。 ３、Ｊ＝７．３Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１８０，３１００，２６００゜２９
３０．１７３０，１６８０，１５５５．１４８８．１４
６０、ｌ３６８．１３００，１１８６、並びに１０３２
ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５４，１７；Ｈ，５，５０；Ｎ。 １０．０２９゜ ルプロビル）−４−オキソチェノ［２，３−ｄ〕パノー
ルから再結晶、灰白色結晶、ｍ０１７５〜１７６℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： １２．４０ （ｂｓ
、 １ ）、４．３６（ｑ、２、Ｊ＝７．ＩＨ２）、
２．６８（ｄ、２、Ｊ＝７、ＩＨｚ）、並びに０．９２
（ｄ 、 ６、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）： ３０９０．２９６０．２９３０．２
８７０．１７４０．１６７５．１５７０．１４９０．１
４６７．１３８３．１３６９．１３０５．１１９４．１
０３４、並びに７６８１Ｍ０ 分析 実験値： チル−エタノールから再結晶、淡黄色針状晶、ｍｐ１６
３．０〜１６８．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ ：） ： １０．３０ （ｂｓ
、１ ）、７．２６ （ｔ 、 １． Ｊ＝１．１Ｈｚ
）、４．５５（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９２
（ｍ 、 ２ ）、１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）及び１．３８（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ ）：３１８０．３１２０，３０４５．２
９８０．２９４５．２Ｂ９０，１７４９．１６９４．１
５７９．１９４９．１３７６．１３１５．１１．９４．
１０４６．８５２、並びに７７０ｍ ０分析 実験値
：Ｃ，５２，４８；Ｈ，４，８４；Ｎ。 １１．２１゜ エタノールから再結晶、灰白色針状晶、ｍｐ２３６．０
〜２４２．０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ） ’ １２−３０ （ｂ
ｓ ＋ １ ）、４．３８（Ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ
）、２．８４（ｓ、３）、２．５８（ｓ、３）及び１．
３５ （ｔ 、 ３、Ｊ＝７．０Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９８０．１７３２．１６
９８．１６６５．１５７２．１５１２．１４３０、’
１３６８．１３１０．１２３３．１１８５、並びに１
０２７ｃｒｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５１，１７；Ｈ，４，１５；Ｎ。 ９．９００ 酸エチルーアセトニ） ＩＪルから再結晶、褐色結晶性
固体、ｍｐ２１１．５〜２１２．５Ｃ。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １ （１，６０（ｂｓ 、１
）、４．６０（Ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５４
（８１３）、２．４５（ｓ、３）、並びに１．４７（ｔ
、３、Ｊニア２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１７０．３１００．２９９２．２９
２０．１７３６．１６８０，１５６２、】４９０．１３
６２．１２９８．１１８８．１１６２．１０３５．１０
１９、並びに７７５ａｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５２，１４：Ｈ，４，６２；Ｎ。 １０．８９゜ 物−操作３の生成物、５０？を温水に精解し、濾過によ
り溶液を透明にした。濾過を氷酢酸で酸性にし、−液冷
線した。沈殿を集め、フィルター上水洗し、乾燥した。 クリーム色固体、ｍｐ２５４．５〜２５６５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ’ ２．８４ （ｒｎ
＋ ４ ）、１．７９ （ｒｎ 。 ４）。 赤外（ＫＢｒ）：３４７０，３１００，３０２０．２９
４０．１６９５．１６６０．１４９０．１４４０．１３
００．１１９７．１１４５．１０３３．９６０．並びに
７２０ｃｒｎ０分析 実験値：Ｃ，４９，３９；Ｈ，４
２０；Ｎ、１０．３３゜酸金属塩類−操作３の方法を種
々の他のチェノピリミジン−２−カルボン酸エステルに
適用し、種々の塩を製造した。 得られた物質を、操作番号の隣のカッコ内に示す操作番
号によって示される出発物質源、並びにこれらの生成物
の分析情報を参照して表■に列記する。 ４−オキソチェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カル
ボン酸ジナトリウム塩水和物 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２０３Ｓ ・２Ｎａ ａＨ２０−３００
℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ２．７９ （ｔ 、
２、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４５（ｓ、３）、１．２
６ （ｍ、 １２ ）、並びに０．８６（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９８０，２９４５．２８７６．１６
６０．１６３０．１５８０．１５５３．１４９３．１４
４５．１３９２．１３６０．１０６０、並びに８１４ｃ
ｒｎ ０ 分析 実験値： Ｃ、４９，８１；Ｈ、５，７５；Ｎ。 ７．０５゜ ナトリウム塩ヘミ水オロ物Ｃ１ｓＨｇＮＣ１５Ｈ・２Ｎ
ａ・％ ＨａＯ−操作３のとおりに製造した粗シナトリ
フ０− ラム塩を温水に溶解、沈殿が生成するまで酢酸で注意し
て酸性化；白色粉末、ｍｐ２９２．θ〜２９４．０℃（
分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ’ ”ｌ−８０（Ｓ ｓ
２ ）、７．７１（ｍ、２）及び７．３８（ｍ、３）
。 赤外（ＫＢｒ）：３４３０，３２３０．１６６０．１４
６５．１４４０．１３６０．１２９０．１１８０．１０
４０．８１Ｏ１７５０，７００、並びに６８５ｃｒｎ。 分析 実験値：Ｃ，５１，６１；Ｈ，３，３３；Ｎ。 ９０８゜ 一カルボン酸ジナトリウム塩水和物 いて融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦｉＣＯＯＨ）： ７．４６ （ｓ 、５
）、２．７１（ｓ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３４５０．２９７０．２９３０．１６
２０．１５７０．１４９０．１４４０．１３８５．１３
６５．１２９６．１０７０．１０５０．８１０゜７６５
．７５０及び７００ｍ ０ 分析 実験値：Ｃ，４８，１４；Ｈ，２，８３；Ｎ。 ８０７゜ ４−オキソチェノ［２，３−ｄ）ピリミジン−２−カル
ボン酸ジナトリウム塩水和物 ノールを添加して沈殿を訪起；熱水から再結晶；淡黄色
固体、３６０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ） ： ３．０２ （ｔ 、
２、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６３（ｓ、３）、１．４６
（ｍ、８）、並びに０．９４（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９３０．２８６０．１６
５０．１５６５．１４８０．１３７９．１０４５及び７
８５１Ｍ 。 分析 実験値：Ｃ，４９，３１；Ｈ，５３０；Ｎ。 ８１８゜ ２Ｈ２０−ｆ／Ｍ媒の蒸発及び残留物のメタノールによ
るつぶしによって生成物回収；灰白色粉末、３００℃に
おいて融解せず。 ＮＭＲ（Ｄ２０ ） ： ６．８４ （ｒｎ ｓ １
）、２４９（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９４０．１６６０，１６３０．１５
８２．１５３９．１５１０．１４９０．１４３９．１３
８０．１３５０Ｘ １２９０．１Ｏ７６，１０５５，８
１４，８０１１６２０ｃｍ ０ 分析 実験値：Ｃ，３３，４０；Ｈ，２，１３：Ｎ。 ９４４゜ −カルボン酸ジナトリウム塩セスキ永和物固体、３５０
℃において分解せず。 ＮＭＲ：３．００（ｔ、２、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６
２（ｓ。 ３）、１．５０（ｍ、６）及び０．９６（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９２４．２８７８．２８
６０．１６５４．１６２０．１５７１．１４８２、１４
３８．１３８４．１３７０．１３５０．１０５０、及び
８０５ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，４４，４６；Ｈ，４，８５；Ｎ。 ７．９０゜ ルー２−ブテニル）−４−オキソチェノ〔２，３−ｄ）
ピリミジン−２−カルボン酸ジナトリウム塩セスキ水オ
０物Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２０ＢＳ ａ ２Ｎａ ｅ １−％
Ｈ２Ｏ−イソプロパツールの添加によるアルコールの蒸
発後反応物から沈殿；黄色固体、３５０℃において融解
せず。 ＮＭＲ（ＣＦ ３ｃＯＯＨ）’ ６７０ （ｓ ＋ ２
）、５．５５（ｍ、１）、３．７２（ｍ、３）、２７
１（ｓ、６）、１．８５（ｍ、６）、並びに１．２２（
ｄ 、 ６、Ｊ ＝６．５Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４２０．２９６５．２９２５．１６
５５．１６２５．１５７２．１４３２．１３８４．１３
７０．１３５０．１０５０、並びに８０５ ｃｍ 。 分析 実験直：Ｃ，４４，３７；Ｈ，３，９４；Ｎ。 ７．８８゜ −４−オキソベンゾチェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２
−カルボン酸ジナトリウム塩二水物め反応混合物にジメ
チルホルムアミド添加；イソプロパツールにより生成物
沈殿；３００℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）： ２．９８ （ｍ、４ ）
、２．１８（ｍ、２）、１゜６７ （ｒｎ ＋ １ ）
、並びに１．０２（ｍ、９）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０．１６５０．１６００．１７
５２．１５４０．１４７９．１４３０．１３８０．１３
１７．１０４５、並びに７８０ｃｒｎ 。 分析 実験値：Ｃ，４６，７６：Ｈ，４，９２：Ｎ。 ７．０１゜ チェノ［２，３−ｄ）ピリミジン−２−カルボンり水性
反応混合物から生成物沈殿；灰色固体、３５０℃におい
て融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ） ： ２．６４ （ｓ ｓ
６ ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９２０．１６５０．１６２０゜１５
７８．１５５０．１４８４．１４３０，１３８４．１３
８０．１３５０，１２８０．１２００．１０５０゜並び
に８０７ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，３６，６５；Ｈ，２，９０；Ｎ。 ９．３６゜ カルボン酸シナ） ＩＪウム塩二水物 ＣＩ（ＩＨｌ（ＩＮ２０３Ｓ ｅ ２Ｎａ 拳２Ｈ１０
−イソプロパツールを反応混合物に添加して生成物の晶
出を藺導；白色固体、３６０℃において＃ｌｉ解せず。 ＮＭＲ（Ｄ２０ ） ： ２．９５ （Ｑ 、 ２、Ｊ
＝７．２Ｈｚ ）、２．４９（ｓ、３）、１．３０（
ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９７５．２９４０．１６５０゜１６
２０．１５７０．１５４０，１４８４．１４３５．１３
８６．１３５５．１３２０．１２７８．８０８ｃＩｎ
０分析 実験値：Ｃ，３７，７３；Ｈ，３，４１；Ｎ。 ８．４６．Ｊ ルプロピル）−４−オキソチェノ［ｚ３−ｄ］ピリミジ
ン−２−カルボン酸ジナトリウム塩セスキ水オ１１物Ｃ
１ｚＨ＋４Ｎ２０３８ ＊ ２ Ｎ ａ 番１−ｙ２Ｈ
２０−インプロパツールを添加すると反応混合物から生
成物沈殿；白色固体、３５０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）： ２８９ （ｄ 、２、Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、２．６３（ｓ、３）、１．９５（ｍ、
２）、１．４１ （ｍ、 １ ）、１．０５ （ｄ 、
６、Ｊ＝６．５Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９５０．２９２２．２８６５．１６
５０．１，６２０．１５６５．１５３０．１４６５．１
３８０．１３５５．１２００．１０４５、並びに８０２
ａｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，４２，８１；Ｈ，４，６２；Ｎ。 ８３５゜ ナトリウム塩三水物ＣＧ）１１１Ｎ２０３Ｓ ・２ Ｎ
ａ ＊２Ｈ２〇−反応溶媒としてメタノール使用；白
色粉末、３６０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤｚＯ） ： ６．８９ （Ｓ 、 １ ）、
２．６８（ｑ、２、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ）、１．１
２（ｂ、３、Ｊニア、２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）： ３４４０．２９８０．２９４２．１
６６０．１５８０．１５４０．１４９８．１４２８．１
３５０．１０５０１８５４、並びに７５８ｃｒｎ ０分
析 実験値：Ｃ，３５，６３：Ｈ，３，０７；Ｎ。 ９１２゜ ４５（３０） ６−アセチル−４４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソチェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２
−カルボン酸ジナトリウム塩セスキ永和物Ｃ１６ＨｇＮ
２０４８ ａ２Ｎａ ・１ ３’１ＨｚＯ−黄色固体で
、３６０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ ３ ＣＯＯＨ） ： ３−１０ （ｓ
ｗ ３ ）、２．８３（ｓ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３４６０，１６６５．１６３３．１５
８０．１４８４．１４３８．１３７０．１３５０．１３
０５．１２５９．１０６０、並びに８１２ｃｒｎ。 分析 実験値：Ｃ，３７，２０；Ｈ，２，６５：Ｎ。 ８３６゜ オキノペンゾチェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２−イル
）−２−プロペン酸ジナトリウム水和物Ｃｘ５Ｈ１ｏＮ
ｚ０３Ｓ ｅ ２Ｎａ ｍ ３．５ Ｈ２Ｏ−反応混合
物のイソプロパツールによる処理によって生成物沈殿；
黄褐色固体、３００℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤＭＳ ０−ｄａ ） ’ ６．９８ （ｓ
ｔ ２ ）、２．８０（ｍ、４）、ｔ７５（ｍ、４）。 赤外（ＫＢｒ）：３４００．２９３０，２８５０゜１６
５２．１５６５．１５４０．１３９５．１２９０゜１１
５０．９６８、並びに８０６６ｎ ０分析 実験値：Ｃ
，４０，５０；Ｈ，４，１０；Ｎ。 ７．１２゜ ４７（５１） ５−アミノ−６−エチル−３，４−ジ
ヒドロ−４してメタノール使用；イソプロパツールによ
り生成物沈殿；黄色粉末、２５０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： ２．８４（Ｑ、２、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）。１．２５ （ｔ 、 ３、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４０５．２９７５．１６５５．１６
２５．１５９０．１５３８．１５０５．１４１０．１３
６０．１２９５．１０５０．８０９、並びに７６５ｍ
０ 分析 実験値：Ｃ，３５゜３４：）Ｉ、３．３５；Ｎ。 １３．２０゜ 酸エチルー操作１６の生成物、１０２をトリフロロ酢酸
に溶解し、−１５℃に冷却しながら、この混合物に無水
酢酸５−を添加した。次にトリフロロ酢酸４ｍ７！中濃
硝ｅ １．２ ｍｌの溶液を、攪拌下−１２〜−１５℃
の温度においてこの密液に滴加した。微細な黄色沈殿が
生成して後、反応混合物に水１００ｍ／！を添加し、フ
ィルター上沈殿を集める。このものは所望の生成物であ
り、エタノールから再結晶する。 ｍｐ ２２９〜２２９５℃。 分析 実験値：Ｃ，４２，２３；Ｈ，３，３２；Ｎ、１
４８４゜酸エチルー操作４８の生成物、２．１０Ｆを乾
燥ジメチルホルムアミド１００ｍ＋／に溶解し、パラジ
ウム炭の１０％懸濁液ｌｖ上大気圧において水素添加す
る。反応液による計算量の水素の吸収に約５分を較する
。濾過により触媒を除き、ｐ液を冷水１リツトルに注ぐ
。クロロホルムで抽出してこの水溶液から生成物を回収
し、溶媒を蒸発する廃残る橙色の同体をインプロパツー
ルでつぶし、メタノールかう再結晶する。黄色針状晶、
ｍｐ１９９．５〜２１５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．４０ （ｂｓ
、 ｌ ）、６．２０（ｂｓ、２）、４．３０（Ｑ、２
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２５（ｓ、３）、並びに１．
３０（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４２２．３３１５．３１９０，２９
９６．１７２８．１６４５．１６２２．１５５２．１４
５０，１３６５．１３３５．１２８０．１１８０．１０
３２．１ｏ１ｏ１並びに７７０ｃｒｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，４７，３８；Ｈ，４，３３：Ｎ、１
６．６０゜酸エチル１作４８の方法によって、操作２９
の生成物、５２を所望の生成物に変換する。生成物は淡
黄色固体であり、クロロホルムとエタノールの混合物か
ら再結晶する。 ＝８５− 白色結晶、ｍｐ２００．０〜２１２．０’Ｃ。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３．４０（ｂｓ、１）
、４．４５（ｑ。 ２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０２（ｑ、２、Ｊ＝７．２
Ｈ２）、１．３９（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３
１（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈ２）。 赤外（ＫＢｒ）：３１９０，３１１５．３０６０．２９
５０．２９００．１７５５．１６６５．１５５０．１５
２５．１４９２．１３７３．１３１５．１２９８．１１
９２、並びに７９５ｍ 。 分析 実験値：Ｃ，４３，８９；Ｈ，３，６７：Ｎ、１
４．０８゜酸エチルー操作４９の方法によって、操作５
０の生成物を水素添加する。計ｇｔの水素が吸収される
のに約３時間を要する。濾過により触媒を除き、戸液の
濃縮乾固により生成物を回収する。残買物をメタノール
とイソプロパツールの混合物から再結晶して黄色粉末、
ｍｐ１８１．５〜１８４．５℃を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： ｌ Ｏ，５０（ｂｓ 、１
）、４．６０（ｑ、２、Ｊ−７，１Ｈｚ）、４．０９
（ｂｓ 、 ２ ）、２．７４（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、１．４８ （ｔ 、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ ） 、
１３３ （ｔ ＋ ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３３９０．３２４０．２９６５．２９
２０．１７２０．１７００．１６１２．１５６２．１４
９１．１４７０．１３７０．１３０５．１１８０．７９
５、並びに７８５ｍ。 分析 実験値：Ｃ，４９，０４：Ｈ，４，８８：Ｎ、１
５．５６゜酸エチルー操作２９の生成物２．６５９（０
，０１０５モル）と酢酸第二水鋏１０６０１０．０３４
モル）とを氷酢酸３５ｍｅＫｍ解し、蒸気浴上１時間加
熱する。次にこの混合物を飽和食塩液４００ｍ１に注い
で５−クロロマーキュリ中間体、ｍｐ２３７℃（分解）
を沈殿させる。次に水１５０ｄ中ヨード４ｖとヨウ化カ
リ１０１との溶液にこの中間体４．１０９を添加する。 混合物を攪拌下３日間室温に保ち、次に紅黒色の固体を
フィルター上に集め、エタノールで洗浄して黄褐色固体
２．７（ｌを得る。２４０℃において融解しなかった。 分析 実験値：Ｃ，３５，１５：Ｈ，３，１０；Ｎ、？
、３６゜素化ナトリウム２．（１（０，０５２モル）の
溶液に操作２８の生成物２．Ｏｊ’（０，００６９モル
）を少量づつ添加する。 添加の間発泡がおこり、溶液は色が黄変する。この混合
物を攪拌下２時間室温に保つ。次に攪拌上氷水に注ぎ、
この混合物を氷酢酸で酸性にする。次にこの酸性溶液を
クロロホルムで抽出し、抽出液から溶媒を蒸発させて黄
色の固体を得る。酢酸エチルから再結晶すると、白色結
晶性固体、ｍｐ １８２〜１８３℃として生成物が得ら
れる。 ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１ａ）：４．６９（ｓ 、２）、２．
５６（ｔ 、入Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４７ （ｓ ＊
３ ） 、１−８０ （ｒｒ＋ ＊ １ ）、０．９
５ （ｄ 、 ６、Ｊ＝６．４ Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３３２０．３１００．２９６０．２８
７５．１６７０．１５９２．１３８１，１３１５．１２
１０．１０９０、並びに１０３７ｃｍ。 分析 実験値：Ｃ，５７，３１；ＦＩ、６．４５；Ｎ、
１１．０８゜−オンーこの物質は、出発物質として操作
１７の生成物を用い、操作５３の方法によって製造され
た。酢酸エチルから再結晶、淡黄色結晶性固体、ｍｐ
１５８．５〜１５９．５℃。 ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ ｓ ） ’ ４．５７ （Ｓ
Ｔ ２ ） 、 ２．７８（ｔ、２ 、Ｊ＝７．
ＯＲ）、２．５０（５，３）、１．４６（ｍ、６）、０
．９３（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３３５０，２９６２．２９３０．２８
６０．１６７２．１６０６．１４４２．１３１６．１２
１５．１１２０．１０３８及び７８２ｃｔｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５８，８３；Ｎ、６．８３；Ｎ、２
０．４６゜ミジノンー操作２の生成物１．０９を無水エ
タノール５０＃ｌ／に懸濁し、これにホウ水素化リチウ
ム２．Ｏｖを少量づつ添加する。ガスの発生がおこり、
この混合物を１−ｙ２時間室温で攪拌し、次に２０分間
還流する。この混合物を水３００ｄに注ぎ、次にこの水
性混合物を氷酢酸で酸性にする。所望の生成物が沈殿し
、微黄針状晶としてフィルター上に集め、ジメチルホル
ムアミドとエタノールの混合物から再結晶する。ｍｐ２
６２．５〜２６８５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ５．３６ （ｂｓ
、 ｌ ）、４．３５（ｓ、２）、２．７６（ｍ、４）
、１．７７（ｍ、４）。 赤外（ＫＢｒ）：３１２０１，２９４０１，２８６０１
，１６７０．１５９０．１４５０．１３５０．１３００
，１２００．１１５３．１０８０．１０４０．９７０．
９０５、並びに７９５副 。 分析 実験値：Ｃ，５６，０２：Ｈ，５，０９：Ｎ、１
１．８８゜−オン−どの物質の製造のためには操作１５
の生成物に操作５３の方法を適用する；酢酸エチルから
再結晶；淡黄褐色粉末、ｍｐ１３６．０〜１４０．０℃
。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ’） ： １１．３０ （ｂｓ
、 １ ）、５．２２（ｂｓ、１）、４．３３（ｓ、
２）、２．７１（ｔ、２、Ｊ＝６．６．Ｈｚ）、２．３
８（ｓ、３）、１．３１（ｍ、８）、０．８５（ｍ、３
）。 赤外（ＫＢｒ）：３１８０．１９５０．２９２０．２８
４４．１６７０．１５９５．１４６０．１３０９．１２
０８．１１１５．１０２０１７７０ｃｒｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５９，７６；Ｈ，６，９８；Ｎ、９
．８３゜キソベンゾチェノ［２１３−ｄ）ピリミジン−
２−イル）メチル−無水酢酸５ ｗｒｔ及びピリジン５
ｍｌを含有するアセトニトリル３０ｍ／に操作５５の生
成物０．６８ （０，００２８８モル）を溶解し、１０
０℃において３０分間加熱する。次にこの混合物を冷水
１５０ ｍｌに注いで淡黄色固体として所望の主生成物
を得、酢酸エチルから再結晶する；淡黄色針状晶、ｍｐ
２０２．０〜２０４．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ： １１．２０ （ｂｓ 、
２ ）、５．０８ （Ｓ 。 ２）、２．９０（ｍ、４）、２．２０（ｓ、３）、１８
６（ｍ、４）。 赤外（ＫＢｒ）：３１２５．３０２０．２９５０．２９
００゜１７６０．１６７３．１６１２．１２８１．１２
６０．１２３９．１０５０ｃｎｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５５，９３：Ｈ，５，１２；Ｎ、１
０２５゜１００ｍ／とからエタノール中エトキシ化ナト
リウムの溶液を調製する。次にエタノール３００ｍ１中
操作１の生成物２４．５Ｆ（０，１２５モル）とフマル
酸ジエチル２１．６Ｆ（０，１２５モル）の混合物を添
加すると赤色溶液が生成し、これを−夜還流温度で攪拌
する。次にこの混合物を放冷゛して室温とし、酢酸９？
を含有する水１リットルに注ぐ。室温で１．５時間攪拌
する間に黄色沈殿が生成し、これを濾過により果める；
フィルター上で水洗し、乾燥する。黄色固体、ｍｐ ２
８５〜２８７℃。 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）ニア、７８（ｄ、１、Ｊ＝１
６．１）（Ｚ ）、７．４２（ｄ、１、Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ）、４．５３（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０５
（ｒｎ ＋ ４ ）、２．０２ （ｒｎ ＋ ４）、
１．５０ （ｔ 、 ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９５２．１７２７．１６
６８．１５６０．１４７１．１３７４．１３０２．１２
５５．１２２１．１１９４．１１６Ｂ、９９０．９７０
ｍ ０分析 実験値：Ｃ，５９，０６；Ｈ，５，２５
；Ｎ、９．１６゜アセトニトリル１０ｍ／中２−アミノ
−４へへ７−チトラヒドロベン：／ （ｂ）チオフェン
−３−カルボン酸０．９８５Ｆ（０，００５モル）の懸
濁液（０℃に冷却）に攪拌上塩化フマリルエチル１．６
：ｌ（０，０１０モル）を添加する。塩化フマリルエチ
ルの添加完了の除透明な溶液が生成し、この反応混合物
を水浴温度において史に１５時間攪拌する。−夜室温で
攪拌を継続し、次に濾過により沈殿した固体を集め、エ
ーテル、最後に水性塩酸、水性重炭酸カリ、並びに水で
洗浄する。このものをインプロパツールからの再結晶に
よって梢製し、フィルター上インプロピルエーテル及ヒ
低沸点石油エーテルで洗浄する。黄色結晶性固体、ｍｐ
ｌ ４７、５〜１４８．５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ） ： ７．１６ （ｄ 、 ２
、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、６．８９（（１、１、Ｊ＝１５
．５Ｈｚ ）、４．２５（ｑ 、２、Ｊ＝７１Ｈ２）１
．２．８４（ｍ、４）、１．８５（ｍ、４）、１．３１
（ｔ 、 ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９４５．２９３０．２８６２．１７
７０゜１７１５．１６５０．１５５０．１４６４．１４
３０，１，２９２．１２５５．１１７２．９７４、並び
に７６８ｃｒｎ ０分析 実験値：Ｃ，５８，７８；Ｈ
，４，９７；Ｎ、４．５９゜５３の方法を操作２９の生
成物に適用して所望の生成物を得、３：１酢酸エチル：
エタノールから再結晶する。、ｍｐ２０１５〜２０２．
５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２００（ｂＳ、１）、７
１２（ｓ、１）、５．６４（ｔ、１、Ｊ＝５．２Ｈｚ）
、４４７（ｄ、２、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．９０（ｑ、
２、Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ ）、１．３０（ｔ、３、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：１０８３．１１４０．１１５３．１２
００．１２７９．１３００．１３６６．１４２８．１４
６１，１４８５．１５３５．１５６７．１５８４．１６
４０．１６７５．２８２９．２８４４．２８７１．１９
３８、並びに２９６７ｃＩｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５］、１９；Ｈ，４，６９；Ｎ、１
３．２５゜−この生成物は、操作４の方法を２−アミノ
−５−（ｎ−ヘキシル）チオフェン−３−カルボン酸に
適用することにより得られる。ピリジンにＩ＠解したア
ミノチオフェンカルボン酸の添加の前に、塩化オキサリ
ルエチルをアセトニトリルに溶解する。淡緑色固体とし
て生成物を回収し、エタノールから再結晶する。ｍｐ８
０〜８１℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）： ７．３０ （ｓ 、１ ）、
４．５８（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈ２）、２．９３（ｔ、
２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、１．４０（ｍ、８）、ｏ、９２（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：１２８５．１３０８．１３６６．１３
８８．１４３６．１４６２．１４７８．１５４１．１５
８６．１７１５．２８２９．２８６１、並びに２８７９
ｍ 。 分析 実験値：Ｃ，５８５２；Ｈ，６１６；Ｎ、４．４
８゜操作６１の生成物を、操作５記絨のとおりエタノー
ル中酢酸アンモニウムと酢酸で処理してこの生成物、ｍ
ｐＨ４〜１１５℃を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）： ｌ １．００ （ｂｓ 、１
）、７．３４（ｓ。 １）、４．６２（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９４
（ｔ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０（ｔ、３、Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．４１（ｍ、８）、０．９２（ｍ、３
）。 赤外（ＫＢｒ）：１０３５．１１０４．１１４９．１１
９５．１２２１．１２４１．１３１３．１３７３．１４
ｏ１．１４１５、１４８１．１５６９．１６８９．１７
４１．２８３４．２８６５、並びに２８８０ＣＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５８，４９；Ｈ，６，６０；Ｎ、９
．２９゜酸エチルー操作４９の生成物０．０１モルを１
０％水性フルオホウ酸２０ｍ１に溶解し、０℃に冷却す
る。水５−中亜硝酸ソーダ０．０１モルの溶液を滴加す
る。この混合物を０℃において３０分間攪拌し、次にか
さの大きい２−カルベトキシ−３，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソチェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−イルフルオホウ酸ジアゾニウムの沈殿をフィルター
上に集め、風乾する。次に後者を少量づつ、０℃におけ
る製塩酸中化学量論的過剰の塩化第一銅を含有する溶液
に添加する。すべてのジアゾニウム塩を添力旧〜だ時、
温度を２０℃まで上げ、次にこの混合物を氷水に注ぎ、
生成物を濾過して所望の６−クロロ化合物を得る。 ボン敞エチル−操作５１中得られたアミン化合物から、
フルオホウ酸ジアゾニウム塩を操作６３のとおりに製造
して所要のフルオホウ酸ジアゾニウム０．０３モルを得
る。後者を一度に、０℃におけるトリフロロ酢１ｉ＆１
３Ｐｎ／中トリフロロ酢酸力Ｉ７０．０３モルの溶液に
添加する。この混合物を２５℃において１時間攪拌し、
次に一夜還流する。トリフロロ酢酸を真空蒸発して残留
物を得、これを水でつぶし、濾過して所望の生成物を得
る。 ン酸エチルー操作６４の生成物００１モルを、それと化
学当量の三フッ化ホウ素エーテル化物を含有するエーテ
ル１ｏｏｙに溶解し、この溶液を攪拌下Ｏ℃に冷却する
。次にエーテル５０ｒｎｌ中ジアゾメタン０．０１１モ
ルの溶液を少量づつ添加し、黄色が消えるまでこの溶液
を０℃において攪拌する。溶媒を蒸発すると所望の５−
メトキシピリミジン化合物を得る。 操作６６ へｆｉ７；８−テトラヒドロ−２−（５−テ
トラゾリル）ベンゾチェノ［ａ３−ｄ）ピリミジン−４
−（３Ｈ）−オンー濃アンモニア水３０ｍに操作２の生
成物１，０ｒ（０，００３６モル）を添加する。次に透
明溶液が生成するに足るエタノールを添加し、少量の不
溶物の濾過により混合物を透明にする。この溶液を室温
で４時間保ち、その間淡黄色の沈殿が生成する。濾過に
より後者を集め、風乾して３１４．５． ｆ３ｈ ７．
ｓ−ヘキサヒドロ−４−オキソベンゾチェノ［２，３
−ｄ）ピリミジン−２−カルボキシアミド、淡黄色固体
、ｍｐ ２７８．０〜２８１．０℃（分解）０．８（ｌ
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）：１２．４８（ｓ 、１ ）、８
．３０（ｓ。 １ ）、７．９０ｆｓ 、 １ ）、２．７５ （ｍ
、 ４ ）、１．７５ （ｍ。 ４）。 赤外（ＫＢｒ）：１６９０ｃｒｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５３，１２；Ｈ，４，４５；Ｎ、１
６．９３゜次にオキシ塩化リン１０ｍ１中五塩化リン５
２の混合物に後者００１モルを添加する。初期の発熱反
応が停止して後、混合物を１２０℃に１時間加熱し、次
に氷水に注ぎ、不溶物をフィルター上に呆める。東めら
れたものを風乾して４−クロロ−２−シアノ−５，ｆｊ
７．８−テトラヒドロ−４−オキソベンゾチェノ〔２
，３−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンを得る。後
者を、アジ化ナトリウム１５２及び塩化アンモン１．０
２を含有するジメチルホルムアミド１０〇−に溶解する
。この混合物を１０５〜１１０℃において２４時間加熱
する。この混合物を氷水に注ぎ、沈殿する４−アジド−
２−（５−テトラゾイル１Ｆｘａ７．８−テトラヒドロ
ベンゾチェノ［２３−ｄ〕ピリミジン−４−（３Ｈ）−
オンを果める。後者を、エタノールに溶解した２化学当
量のカセイソーダで加水分解するとナトリウム塩として
所望の生成物を得る。 操作６７ ５．ａ７．８−テトラヒドロ−２−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）カルバミルベンゾチェノ［２，
３−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン−操作３２の
生５′Ｘ、物を、ガスの発生が止むまで室温で塩化チ」
ニル２０−により処理する。次に過剰の塩化チオニルを
真空蒸発し、残留酸塩化物を乾燥ジメチルホルムアミド
２５ｍ１に溶解する。次にこの混合物に５−アミノテト
ラゾール０．０１モルを添加し、これを室温で１時間攪
拌し、次に蒸気浴上２時間加熱する。 次にこの混合物を水に注ぎ、濾過して所望の生成物を得
る。 操作６８３−ブチル−３，４，５，６，７，８−へキサ
ヒドロ−４−オキソベンゾチェノ［２，３−ｄ）ピリミ
ジン−２−カルボン酸ナトリウム塩ヘミ水和物Ｃ１５Ｈ
ＨＩＮ２０３Ｓ＊Ｎａ・％Ｈ２Ｏ−無水エタノール５０
ｍ１中操作２０の生成物２７９ｔ （０，０１モル）と
焦−ブチルアミ１０７３ｒ（００１モル）の混合物を蒸
気浴上還流温度に４時間加熱する。次にこの混合物を冷
水５００＊Ｊに注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
を硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮して褐色の油２
．８：ｌ’に得、このものは結晶化する。結晶塊を１：
ｌエーテル低沸点石油エーテルでつぶし、濾過により結
晶性物質を除く。次に母液を真空濃縮して褐色の油を得
、これをシリカゲル上展開用に１：１エーテル−低沸点
石油エーテルを使用してクロマトグラフ処理してエチル
エーテルとして所望の生成物１５２？を得る。後者を操
作３の方法に従ってけん化し、得られたナトリウム塩を
イソプロパノ−ルーエーテルから再結晶して灰白色粉末
、ｍｐ ２６５．０〜２８５．０℃（分解）として所望
の生成物０．９０ｒ（５９％）を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０ ） ： ４．０４ （ｒｎ ｔ ２
） 、２．５８ （ｒｎ ＋ ４ ）、１．６２（ｍ、
８）、０．９２（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９３０．２８６０．２６［）、２６
３５．１５３０．１４５０．１３９０，１３７０．１１
９０．１１５０．１１３５．９０５．８２１．７８０及
び７７４ｔｗｒ。 分析 実験値：Ｃ，５３１７；Ｈ，５，３１；Ｎ、８．
０１゜操作６９６−ニテルーλ４−ジヒドロー３−メチ
ル−４−オキソチェノ［２，３−ｄ）ピリミジン−２−
カルボン酸ナトリウム塩−操作６８の方法を、操作２３
によシ得られたオキサジンに適用し、操作６８中使用さ
れたブチルアミンをメチルアミンで置換して所望の生成
物を得た。 操作７０４４−ジヒドロ−６−フロロ−５−メチル−酸
エチルー操作６３に記載したとおり２−カルベトキシ−
４４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソチェノ［２，
３−ｄ〕ピリミジン−６−イルフルオホウ酸ジアゾニウ
ム０．０３モルを製造する。次に後者を油浴中で加熱し
、この処理によって遊離される三フッ化ホウ素を運び出
すため適当な通気下に行なう。約１５０℃の温度で十分
であり、ガスの発生が明らかでなくなるまで加熱を継続
する。残留物を冷却し水でつぶし、濾過して所望の化合
物を得る。 デヒドージメチルスルホキシド１００ｍ／中操作５５の
生成物０，０１モル及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド０３モルの溶液に無水オルトリン＃００１モルを添加
する。この混合物を室温で４時間攪拌し、次にそれに酢
酸エチル２５０ｍ１１次いでメタノール中シュウ酸２５
９の溶液を添加する。 不溶の副生物ジシクロヘキシル尿素を濾過により除く。 ｐ液を希重曹水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マ
グネシウム上乾燥する。溶媒を真空蒸発して所望の生成
物を得る。 操作７２ へ６−シヒドロー４−オキソ−４■−シクロ
ヘンタ〔ｂ〕チー’＝ル［２，３−ｄ）［１，３］オキ
サジン−２−カルボン酸エチル−出発物質として２−ア
ミノ−４５−ジヒドロシクロペンタ［ｂ）チオフェン−
３−カルボン酸ヲ使用することによりこの生成物の製造
に操作４を適用する。 操作７３ ３４．５６−テトラヒドロ−４−オキソシク
ロペンタ〔ｂ〕チェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２−カ
ルボン酸エチル−操作５の方法によって操作７２中得ら
れたオキサジンをこの生成物に変換する。 操作７４ ａ４ａ６−テトラヒドロ−４−オキンシク
ロへブタ〔ｂ〕チェノ［２，３−ｄ）オキサジン−２−
カルボン酸エチル−操作４の方法を、出発物質として２
−アミノ−４へ６フーテトラヒドロシクロへブタ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボン酸の置換によりこの物質の製
造に適用する。 操作７５ ａ４ａａ’７；８−へキサヒドロ−４−オ
キソシクロへブタ［ｂｌチェノ［２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２−カルボン酸エチル−操作５の方法によシ操作７
４の生成物をこの物質に変換する。 操作７６ （ａｌｌ、８−ヘキサヒドロ−４−オキソ
ベンゾチェノ［２３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチ
ルホルメート−０℃における無水酢酸３０＃Ｉ７！と１
００％ギ酸１５−との混合物に操作５５の生成物００１
モルを溶解する。次にこの混合物を攪拌下１時間の間に
室温まで上げる。 次に氷中２００＊／に注ぎ、ホルメートエステルを集め
る。 操作７ｒ Ｎ−［３−（７ミ／カルボニル）−”［１
−無水エタノール５リットル中２−アミノ−４，ｄａ７
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ）チオフェン−３−カルボキ
シアミド３９２９（２，０−Ｆ−ル）とジエチルオキシ
レート３２１．２ｔ（２，２モル）の懸濁液を、窒素気
流中無水エタノール２リツトル中、ナトリウム５０．６
ｔ （２，２モル）から調製した、エトキシ化す）
ＩＪウムの溶液に添加する。この混合物を加熱下還流温
度において６時間攪拌し、次に一夜冷蔵する。 微細な沈殿が生成し、これを濾過によシ除く。水３５〇
−に溶解した酢酸１５（１（２，５モル）でｐ液を注意
して酸性にし、沈殿する得られた生成物をフィルター上
に集め、水洗し、風乾して操作２の生成物１９４．６Ｆ
（０，７モル）を得る。Ｆ液を′ａ塩酸でｐＨ２まで酸
性にし、得られる沈殿をフィルター上に集め、水洗し、
風乾して所望の生成物２６４．８ｔ（０，９９モル）を
得る。その一部２５Ｆをジオキサン１４リツトルから再
結晶して、１８．２ ｆｔ、 ｍｐ２２３．５〜２２４
．５℃（分解）を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄａ ） ’ ７４５
（ｓ ＋ ２ ）、１．７９（ｓ、８）。 赤外（ＫＢｒ）：３５２０．３３６０．３１９０．２９
５０．２８６０．１７３０．１６４０．１５６５．１５
３０．１４６０．１４１０．１３６０、並びに１２９０
ｃｒｎ０分析 実験値：Ｃ，４９，０４；Ｈ，４，４７
；Ｎ、１０．２５゜−生乾燥状態で次の成分を混和し、
１１／３２インチのダイス及び凹形のポンチを使用して
錠剤プレス上圧縮する。 操作２９の生成物 ５００ｖ直
接圧縮用予顆粒成形シヨ糖 ２１０．（１コ
ーン−スターチ ６．０２ミク
ロ結晶性セルロース ４００２ステ
アリン酸マグネシウム １．０２この
バッチ・サイズはＬＯＯＯ錠用のものであり、１錠当り
活性成分５Ｑｗｑを供給するｍｔ３０７Ｉｌｖの錠剤を
生じる。同じ成分を用いるが、重量と錠サイズとを適宜
調節することによって２５〜２００１１ｖを含有する錠
剤をつくることができる。 に注射用水に溶解し、溶液を０．４５μｍの孔径を有す
るメンプラン−フィルターを通して濾過する。 操作４４の生成物 ０．２５（１食塩（
等張にする） 十分量燐酸ソーダ（緩
衝化する） ｐＩ（７，５に濾過しだ液を清浄
な滅菌アンプルに詰め、焔封し、次いでオートクレーブ
中滅菌する。 ゼラチンカプセルに詰め、各５０＋＋＋ｙの混合物を含
有させ、２５〜の活性成分を提供する。 操作３６の生成物、ミクロ化 ２５．（１乳糖粉
末 ２５．（１前記のもの
はＬＯＯＯカプセル用である。これらのカプセルは、呼
吸発動装置を使用して粉末を吸入空気流中に分配するの
に適当である。組成を適当に調節して０５〜４０■の活
性成分を含有するカプセルを得ることができる。 作６２の生成物に操作３の方法を適用する。反応期の終
りに、反応混合物にイソプロパツールに添加することに
よって生成物が沈殿する。白色ゼラチン様沈殿が生成し
、フィルター十に集め乾燥する。 ＮＭＲ（ＣＦＩＣｏｏＨ） ： ７５２ （Ｓ ｔ １
） 、３１０（ｔ 、２、Ｊ ニア、 Ｉ Ｈ２）、
１．５２ （ＩＴＩ ｔ ８ Ｌ ｏ、 ９３（ｍ 、
３ ）。 赤外（ＫＢｒ）： １２６５．１３４６．１３７５．
１４２９．１４７１．１４９５．１５７９．１６０５．
１６６０．２８２８．２８６１、並びに２８８０口 。 分析 実験値：Ｃ，４２，３４；Ｈ，４７０：Ｎ、７．
４２゜操作６２の生成物を操作５３の方法によって表記
化合物に転化させる。この生成物は黄褐色固体である。 ＮＭＲ（ＣＦｓＣＤＣｌｇ）： １１．６０ （ｂｓ
、１ ）、７．１４（ｓ、１）、４．７９（ｓ、２）、
２．８２（ｔ、２）、１．４０（ｍ、８）、０．９１（
ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）： １３００．１４６７．１５９０．１
６１０、１６６０．２８２２．２８６０、並びに２８７
８備 。 操作２８の化合物、並びに操作４３中記載されている対
応するカルボン酸のジナトリウム塩は、即時型過敏症反
応の阻止剤として好適な種類である。対応するジカリウ
ム塩は、下の操作９７に記載され、アレルギー性鼻炎が
発症である場合の咄乳類における即時型過敏症反応の阻
市に特に好適である。その効力及び水溶性のために、後
者は、算粘膜に対して滴剤、噴霧剤、又はエーロゾルと
して適用するための点鼻液として使用するのに適してい
る。ミクロ化以外操作８０の組成物に似た、通気後鼻粘
膜に沈着させるだめの粉末組成物を用いることができる
。鼻粘膜上の沈着のためには、約１００μの比較的大き
い粒子径が好適である。 経口、経直腸、経 及び非経口を含む全身的投与径路を
用いてもよい。このジカリウム塩（操作９７）は、ラッ
トにおいて７９頁に記載されているＰＣＡ試験で次のＩ
Ｉ）ｓｏ値を示す：経口、２．７ ”９ ／Ｋｆ ：
靜詠内、０．１４ ｗｉ／Ｋｇ。 本開示に化学的に関連した仕事を記載する刊行物は、ア
ーヤ、Ｖ、Ｐ、、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。 １０．１１４１〜１１５０（１９７２）であり、これは
操作２に前述した物質を開示している。 次の操作は、本発明の範囲にはいる追補の化合物及び組
成物を説明する。 操作ｓ３ Ｎ−［３−（アミノカルボニル）チェノ−２
−イル〕オキサム酸エチル−２−アミノチオフェン−３
−カルボキシアミドに操作ｌの方法を適用して所望の生
成物を得、これをアセトニトリルから内結晶する。ｍｐ
１８６．０〜１８７０℃。 分析 実験値：Ｃ，４４，５２；Ｈ，４，１６；Ｎ、１
１．’５６゜ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄａ ） ： １．３
４ （ｔ 、 ３．７．０）Ｉｚ）、４．４８（ｑ、２
．７．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、ｌ、６．０Ｔ（ｚ）、
７．６５（ｄ。 １．６．０Ｈｚ）、７．８０（ｂｓ、１）、８．１９（
ｂｓ、１）、並びに１．３６（ｂｓ、ｌ）。 ｒＲ（ＫＢｒ）： ３４１５．３３９０．３１８０．１
７３０．１６８５．１６５０．１５９０．１５５０、並
びに１２８０ｃｍ ０ この物質は、前記の抗アレルギー作用についてのラット
のＰＣＡ試験において経口Ｅ Ｄｓｏ ＝ ４．５■／
に９体重を示す。 −２−アミノ−５〜ペンチルチオフェン−３−カルボン
酸に操作４の方法を適用して結晶性固体としてのｆ９ｒ
’１４の生成物を傅る；ジ−インプロピルエーテルから
再結晶、ｍｐ６９．６〜７０５℃。 分析 実験値：Ｃ，５６，８８；Ｈ，５，６２；Ｎ、４
．６６゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ ）：０．９０（ｔ 、３
．６．０ Ｈｚ ）、１．４０ （ｍ。 １）、１４７ （ｔ ＋ ３、’ ７０ Ｈｚ ）、２
．９３（ｔ、２．７．０Ｈｚ）、４．５８（ｑ、２．７
．０Ｈｚ）、並びに７．３１（ｓ、ｌ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７７０．１５
９０．１４７０．１４３０．１３２０．１１３０．９６
０、並びに７７０ｃｒｎ〇 −２−アミノ−５−プロピルチオフェン−３−カルボン
酸に操作４の方法を適用する。得られた生成物をジイソ
ピルエーテルから再結晶する。ｍｐ９０．５〜９１．５
℃。 分桁 実験値：Ｃ，５３，６１：Ｈ，４，８８：Ｎ、５
．２２゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １．０３（ｔ 、３
．７．０Ｈｚ）、１．５０（ｔ、３．７．１）１ｚ）、
１．８７（ｍ、２）、２．９２（ｔ、２．７．０Ｈｚ）
、４．６０（ｑ、２．７．１Ｈｚ）、並びに７．３４（
ｓ、１’）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２０．１８００．１７５０、１３
７５．１３３０，１１７０，９４５．８４ｏ１並びに７
６５〜−１゜ ルー２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カ
ルボン酸に操作４の方法を適用して所望の生成物を製造
し、ジ−イソプロピルエーテルがら杓−結晶する。ｍｐ
８７．５〜８８５℃。 分析 実験値：Ｃ，５３，７６；Ｈ，４，７９；Ｎ、５
．１５゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）： １．４２ （ｄ 、
６．６．５Ｈｚ）、１．４８（ｔ、３．６．６Ｈｚ）、
３２７（セプテット、１．６．５Ｈｚ）、４．５７（ｑ
、２．６．６Ｈｚ）、並びに７．３１（Ｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７８０，１７４０，１５
８５．１４７５．１４３０．１３１５．１２ｏ５．１１
６ｏ及び７６０ｍ−”。 操作８７６−プチルー４−オキソ−４Ｈ−チェノ（２３
−ｄ〕［：Ｌ３］オキサジン−２−カルボン酸エチル−
２−アミノ−５−（…−ブチル）チオフェン−３−カル
ボン酸に操作４の方法を適用する。得られた生成物をジ
−イソプロピルエーテルから再結晶する。ｍｐ７６．０
〜７７５℃。 分析 実−値：Ｃ，５５，４２：Ｈ，５，２４：Ｎ、４
．９３゜ＮＭＲ（ＣＩ） ＣＩ ａ ） ’ ０．９６
（ｔ ＋ ３．６．６ Ｈｚ ）、１５０ （’。 ３．７．１ Ｈｚ 、）、１．６０（ｍ、４）、２．９
２（ｔ、２．７．２Ｈｚ）、４．５７（ｑ、２．７．１
Ｈｚ）、並びに７．３３（Ｓ、ｌ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）＋３１００．２９８０．１７７０．１５
９０．１４３０．１３７０．１３２０．９６０、並びに
７７０ｃｒｎ０作２９の生成物５．Ｏｒ（０，０１９モ
ル）をブタノール２０ｆｎｌに溶解し、ヒートルエンス
ルホン酸０．５１をそれに添加する。この混合物を３時
間還流し、熱時濾過し、生成物（冷却すると結晶化する
）を果め、ブタノールから再結晶する。 ｍｐ １１６．０〜１１８．０℃。 分桁 実験値：Ｃ，５６０６；Ｈ，５，７３；Ｎ、１０
．１４゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ ） ’ １．０３ （ｔ
：Ｉ ３．６．３Ｈｚ）、■、４２（ｔ、３．７．０Ｈ
ｚ）、１．８１（ｍ、４）、３．０２（ｑ、２．７．Ｏ
Ｈ２）、４．ｂ ｌ（ｔ ＋ ２．６．０Ｈｚ ）、７
．５０（ｓ、１）、並びに１１．６（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：：う１００、２９７０、１７４５、１
６８０．１６６０．１４８０．１２９０．１１８５、ｄ
４０及び７７０ｃｒｎ。 物を、操作２の方法の適用によってこの物質に変換する
。 この生成物を、溶離用にクロロホルムを使用してシリカ
ゲル上クロマトグラフィーにより梢製し、イソプロパツ
ールから再結晶する。ｍｐ １９１．０〜１９２０℃。 分析 実験値：Ｃ，４７，７８；Ｈ，３，８０；Ｎ、１
２．１９゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ’ １．５０ （ｔ
＋ ３．７．ＯＨ２）、４．６６ （ｑ。 ２．７．ｏｔ＋ｚ）、７．６０（ｄ、１．６．０Ｈｚ
）、７．７６ （ｄ 、 １゜６．０Ｈｚ）、並びにｌ
（１，８（ｂｓ 、 １ ）。 Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：３０８０．１７４５．１６８０．１
５８０．１４８０．１４６０．１３８０．１３１０．１
１９０及び１０４０゜Ｃ胃 Ｏ シレートー操作６９の方法を、クロマトグラフィーの後
けん化工程を省き、操作２３において得られたオキサジ
ン出発物質に対し２分子当量の酢酸を反応系に入れるこ
との外は操作６９の方法をくり返す。暗色の油として所
望の生成物が得られる。 分析 実験値：Ｃ，５３，８６；Ｈ，５，６５；Ｎ、９
．５８゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ ） ： １．３６ （ｔ
、 ３．７．０Ｈｚ）、１４９（ｔ、３．７．０Ｈｚ
）、２．９Ｎｑ、２．７．０Ｈｚ）、３．７２ｆｓ。 ３）、４．５６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、並びに７．３
１（ｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７０ｓ １７３５．１６９０．１
５６０．１５３５．１３７０．１２９０．１２４０．１
１０５及び１０２０、−１ 〜 媒として酢酸エチルを用い、６−メチル−４−オキソ−
４Ｈ−チェノ［２，３−ｄ］［Ｌ３）オキサジン−２−
カルボン酸エチルに操作５の方法を適用する。生成物を
結晶性の固体として回収し、これは９５％エタノールか
ら再結晶することができる。ｍｐ ２０４．０〜２０８
．０℃。 分析 実験値：Ｃ，５０，１３；Ｈ，４，１３；Ｎ、１
１．６９゜ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄａ ）： １．３６（
ｔ 、３．７．０Ｈｚ）、２．５５（ｓ、３）、４．３
６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１）、並び
に１３．０（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＨｒ）：：う２８０．３０００．１７５０，１
７１０．１４８０．１３１０．１２８５．１１８０．１
０２５．８４５、並びに７６００ｎ Ｏ ン酸エテルー操作８６の生成物を操作５の方法に従って
エタノール性酢酸アンモニウムおよび酢酸と共に還流さ
せることによって所望の生成物に転化させる。この生成
物をエタノールから再結晶させる。ｍｐ１８２〜１８３
℃。 分析 実験値：Ｃ，５４，０１；Ｈ，５，１９；Ｎ、１
０．４２゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）： １．４０（ｄ、６
．６．５Ｈｚ）、１．５１（ｔ、３．７．０Ｈｚ）、３
．２１ （５ｅｐｔｅｔ 、 １．６．５Ｈｚ ）、４
５２（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１）、並
びに１０．６（ｂｓ 、 １ ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７４０，１６
９０．１５７０．１４８０，１３００．１１８５．１０
５０、並びに７６５ｃｒｎ 。 に従ってエタノール性カセイソーダで加水分解する。冷
却した反応混合物をイソプロパツールで布釈し、生成物
をフィルター上に果める。風乾し、モルタル中で粉砕す
る。毛細管中３５０℃に加熱する時融解しない。元素分
析は、ジナトリウム塩１モル当り水１．７５モルを含有
する水和物に対応する。 分析 実験値：Ｃ，３８２８；Ｈ，３，７４；Ｎ、８．
５６゜ＮＭＲ（ＤｚＯ）：１．１５（ｄ、６．６．５Ｈ
ｚ）、２．９０（ｍ、１）、７．２０（ｓ、１）、及び
４８００ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１６０，１６５０，１５７０，１４
２５．１３６５．１３４０．１０６０．８４０及び７９
０ｏｎ０操作９４６−プテルー、３．４−ジヒドロ−４
−オキソチェノ［２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボ
ン酸エチル−操作８７の生成物を、操作５の方法に従っ
て酢酸を含有するエタノール性酢酸アンモニウムで処理
する。生成物をエタノール−イソプロパノールから再結
晶する。ｍｐ １４４〜１４５℃。 分析 実験値：Ｃ，５５，５８；Ｈ，６，０２：Ｎ、１
０．００゜ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｇ ） ： ｏ、 ９８
（ｔ ＋ ３．６．０Ｈｚ）、１５２（ｔ、３．７．
０Ｈｚ）、１．５３（ｍ、４）、２．９０（ｔ、２．７
０Ｈｚ ） 、４７０ （Ｑ ＋ ２．７．０Ｈｚ）、
７．４０（ｓ、１）、１１．３（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０．２９６０．１７４０．１６
７０．１４９０Ｘ１３００．１１８０．１０３０及び７
７０ｃｒｎ０操作８５の生成物を、酢酸を省略する点以
外操作５の方法に従ってエタノール性酢酸アンモニウム
で処理することによって所望の生成物に変換する。生成
物をエタノールから再結晶する。ｍｐ１６９〜１７０℃
。 分析 実験値：Ｃ，５４，４９；Ｈ，５，２９；Ｎ、１
０．５３゜ＮＭＲ（Ｃ，ＤＣＩｇ）： １．０３（ｔ
、３．６．５Ｈｚ）、１．５２（ｔ ＋ ３．７．ＯＨ
２）、１．８８ （ｒｕｔ ２ ）、２９０ （ｔ ＋
２．６．７Ｈｚ）、４．６０（ｑ、２．７．０Ｈｚ）
、７．３５（Ｓ、１）、並びに１１．５（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０（１，２９６０，１７３５，１
６９０、１５７０．１４８０．１３０５．１１８５．１
０３５、並びに７６５ｃｍ ０ 操作８４中得られたオキサジンを、操作５の方法に従っ
て酢酸を含有するエタノール性酢酸アンモニウムで処理
することによってこの生成物に変換する。生成物をエタ
ノールとイソプロパツールとの混合物から再結晶するｍ
ｐ１２４〜１２５℃。 分析 実験値：Ｃ，５７２２；Ｈ，６，２０；Ｎ、９．
５２゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ ） 二 〇８７ 日
、３、６．０Ｈｚ ）、 １．４０（ｍ、６）、１．４
７（ｔ、３．７．０Ｈｚ）、２．８８（１，２，７，０
Ｈｚ）、４．５６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．３２（
ｓ、１）、及び１１．７（ｂｓ、ｌ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７６０．１７
４０．１６９０．１４９０．１３００，１１９０．１０
４０及び７７０１ Ｏ イソプロパツール１５（１＋７！に溶解したカセイカ９
０．８６Ｆでその１９１ｖを処理することによって加水
分解する。この混合物を攪拌下に４時間還流加熱する。 次に放冷し、生成物をフィルター上に果める。モルタル
中粉砕し、風乾する。毛細管中３５０℃に加熱する時融
解し々かった。元素分析は、この生成物が塩１モル当り
水１，７５モルを含有する水和物として得られることを
示した。 分析 実験値：Ｃ，３８，６６；Ｈ，４，２５；Ｎ、７
．２０゜ＮＭＲ（Ｄ２０）：０８８（ｄ、６．６．０Ｈ
ｚ）：１．８９（ｍｔｌ）、２．４０（ｓ、３）、２．
６１（ｄ、２．６．５Ｔ（ｚ）、並びに４８０゜Ｉ Ｒ
（ＫＢｒ ）：２８４０．１６５０．１５９０．１５６
０．１５３５．１４７０．１４１５．１３４０．１０４
０、並びに８００ｃ１ｎ ０ 操作９８４４−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−オク
チル−４−オキソチェノ［２，３−ｄ〕ピリミジン−２
−カルボン酸ナトリウム塩−操作・４中得られたオキサ
ジン２，３４ｒ（０，００６４モル）、４０％水性メチ
ルアミ７４．４７？（０，０５７６モル）、並びに氷酢
酸５．０（１（０，０８３２モル）の混合物を、無水エ
タノール４０ｍ１中蒸気浴上４０分間加熱する。次にこ
の混合物を実質的に操作５に記載のとおシに処理して所
望の生成物、ｍｐ３１０．０〜３１５．５℃（分解）を
得る。このものは、塩１モル当シ水０．２５モルを含有
する水和物として得られる。 分析 実験値：ｃ、５６３６；Ｈ，６，５ｓ：Ｎ、７．
７ｏ。 ＮＭＲ（Ｄ Ｍ８０− ｄｓ ） ’ ０．８４ （ｍ
ｔ ３ ）、１．３０ （ｍ ｔ １２ ）、２．４
１（ｓ、３）、２．７７（ｍ、２）、並びに３．４５（
ｓ、３）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０．２９４０．２Ｂ７０．１６
６５．１６５０．１５５０，１３８０．１３３０．１１
３０．７９５及び７５５ｃｆｎ 。 ６１の生成物を、操作５３の方法に従ってホウ水素化ナ
トリウムで還元する。生成物を酢酸エチルから再結晶す
る。 ｍｐ１４１〜１４３℃。 分析 実験値：Ｃ，５８８４；Ｈ，６９４；Ｎ、１０．
１３゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：０．９０（ｔ 、３．６
．０Ｈｚ）、１．３５（ｍ、９）、２．８Ｎｔ、２．７
．０Ｈｚ）、４．８０（ｓ、２）、７．１２（ｓ、１）
、並びに１１．６（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７０，２９３０．２８６０．１６
６５．１６１０．１６００．１４７０．１３００，８４
０及び７５５ｃｒｎ０操作１００ 点鼻用溶液 操作
９７の生成物の１チ溶液を、医薬として使用可能な微生
物防止剤、並びに等張液を生じるだけの食塩と共に適当
量の水に１＠解することによって製造する。塩酸でｐＨ
を９．０に調節し、点鼻用滴下又は噴霧付属品と共にび
んに詰める。 特許出願人 プリストル、マイヤーズ、カンパニー代
理 人 弁理士 川 瀬 良 治、、、：、 パ：′
″（−
場合には、Ｚが一〇Ｈである場合の弐Ｈの出発物質を用
いそしてアシル化剤として１，４−ブドー２−エンジオ
ン酸の低級アルキルジエステル又は低級アルキルモノエ
ステルを用いることが好適である。 Ｒ３が低級アルキルである場合の式■の化合物の製造に
対しては、２が−ＮＨ２である場合の式■の２−アミノ
チオフェン−３−カルボキシアミドを、ピリジン又は弐
■のアシル化反応剤にれは好適には塩化エチルオキザリ
ルである）に対して少なくとも１分子の割合のピリジン
を含有するアセトニトリル、ベンゼン、陵はジイソプロ
ピルエーテルのような他のアプロトン性の溶媒中処理す
る。反応容器の冷却下刃ルポキシアミド中間体にアシル
化剤を少しづつ添加することか又はその逆を用いて室温
においてアシル化剤を中間体の溶液と注意深く混合する
。反応開始の前に反応剤を予冷することは望１しく々い
。反応が停市して後、通常室温においである期間攪拌を
行なって念のため反応を完了させる。次に反応混合物を
イソプロパツールのようなアブロトン性の溶媒中に注ぎ
、濾過により沈殿した式■の中間体を集めることによっ
てこの中間体を回収する。 式■のチェニル中間体は、抗アレルギー活性を有する新
規な化合物であり、本発明の目的化合物である。Ｒ３が
低級アルキルである場合の式■のチェニル化合物は、約
２００〜２６５℃の範囲の温度、好適には後者において
浴融状態で加熱することによって弐■を有するチェノピ
リミジン類に変換される。この反応の進行は、この方法
中側生物として形成される水の気化によって起こる発泡
によシ見積ることができる。各特定の場合に、熱分解を
実施する至適の温度は、試験管内で加熱される時の溶融
物を、水蒸気のはげしい発生が起こる温匿を決定するこ
とによって見積ることができる。 式■のオキサジン類も、抗アレルギー活性を有する新規
な化合物である。Ｒ３が低級アルキルである場合の式■
のオキサジン類は、本発明の式■の化合物の製造につい
て前述したのと全く同じ条件下に、２が−ＯＨである場
合の式■の２−アミノチオフェン−３−カルボン酸を弐
■のアシル化剤と反応させることによって製造される。 この場合２分子の部分のアシル化剤を用いることが好適
である。１分子部分のアシル化剤を用いる場合には、構
造上式■のチオフェンカルボキシアミド類に類似の中間
体２−カルバミルチオフェン−３−カルボン酸を含有す
る混合物が得られることがある。この２−カルバミルチ
オフェン−３−カルボン酸は、更に１分子部分の弐■の
アシル化剤又は５ＯＣ１２のような他のシクロ脱水剤で
処理することによって環化させて式■のオキサジンを得
ることができる。このような段階的操作が可能であるが
、利点はない。第一の場合式■のアシル化剤の２分子の
部分を用い、反応生成物として純オキサジンを得ること
が好適である。 式■のオキサジン類は、Ｒが上に定義したとおりである
式ＲＮＨ２のアミン又は反応媒質中可溶性であるアンモ
ニウム塩と反応させることによって式■のチェノピリミ
ジン類に変換される。反応媒質としてプロトン性の溶媒
、好適にはエタノール又はインプロパツールのような低
級アルカノールが用いられる。この反応は速流温度にお
いて実施され、冷却すると通常生成物が反応混合物から
晶出させる。適当なアンモニウム塩は次のとおりである
：フッ化アンモニウム、フロロスルホン酸アンモニウム
、フルオ珪酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ヨウ化
アンモニウム、硝酸アンモニウム、次亜燐酸アンモニウ
ム、並びにバレリアン酸アンモニウム。任意に約１化学
当量の酢酸の存在下に酢酸アンモニウムを用いて緩衝系
を形成させ、２−カルボキシエステル基からのアミドの
生成を最小にすることが好適である。 Ｒ３がＨヌはＭである場合の式Ｉ及び■の化合物は、操
作３及び３２により例示されるように、対応するエステ
ル（Ｒ”が低級アルキルである）の加水分解及び中和に
より製造される。式■の化合物（Ｒ″がＨ又はＭである
場合）は、時に式■の化合物から式■の化合物の製造の
際副生物として得られる。それらは又、式■の化合物（
Ｒ３が低級アルキルである場合）の加水分解及び中和に
よって得ることができる。式Ｖの化合物（Ｒ”がＨであ
る場合）は、対応する酸ハロゲン化物の選択的加水分解
により製造することができ、次の中和によりＭ塩が生成
する。 弐■の化合物は、Ｒ２がＣ０２Ｒ３又はＣＨ＝ＣＨＣ０
２Ｒ”である場合の式Ｉの化合物のサブグループを構成
し、式ｉのＲ５及びＲ６は、夫々式■のＬ＆びＢに部分
的に対応する。 それらは、他の式■の化合物（Ｒ５及びＲ６は、ヒドロ
キシ、いはＲ２は、ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２ＯＣＨ３−Ｃ
Ｈ２０δＲ１５−テトラゾリル、Ｎ−（テトラゾール−
５−イル）カルバミル、或いはＣＨＯである）のだめの
中間体として役立つ。置換チオフェン類に対して用いる
ことができる常用の芳香族置換反応を、Ｌ及びＢの一つ
が水素である場合の式■の化合物に対して用いてＲ５及
びＲ６基を導入することができる。 ？１Ｊえは、Ｒ５又はＲ６がニトロ基である場合の式Ｉ
の化合物は、トリクロロ酢酸及び無水酢酸中Ｒ５又はＲ
６が夫々水素原子である対応する化合物をトリクロロ酢
酸中硝酸の溶液で処理することによって、そのニトロ化
により製造される。 この反ｒ口は、約−１５℃の温度において反応剤の溶液
にニトロ化溶液を注意深く添加するどとにより実施され
る。約θ〜−２０℃の任意の好都合な温度を用いてよい
。水で急冷１〜、得られた沈殿を濾過するととによって
反応混合物からこのニトロチオフェンが回収される。次
にＲ６及びＲ６の一つがニトロ基である式Ｉの得られた
化合物を、水素の触媒及び反応剤との接触のため溶媒を
用いる戻支持パラジウム上の大気圧水素添加のような常
用の水素添加法によって対応するアミン化合物に変換す
ることができる。 Ｒ５及びＲ６の一つがアミン基である場合の式Ｉの化合
物は、既知の反応条件によるジアゾ化及びジアゾニウム
基のハロゲンとの置換によって変換することができる。 例えば、このアミノ化合物をフルオホウ酸に溶解し、氷
温において亜硝酸ソーダで処理して対応するフルオホウ
酸ジアゾニウムを得るととができる。後者は、塩化、臭
化又はヨウ化第−銅で処理すると Ｂｓ又はＲ６がクロ
ロ、ブロモ、或いはヨードである対応する式Ｉの化合物
が得られる。フルオロホウ酸ジアゾニウム塩は又、融点
のすぐ上の温度で加熱する（標準シャイマン反応条件）
ことによりＲ５及びＲ６の一つがフルオロ基である対応
するフルオロ誘導体に変換することができる。これらヨ
ード化合物は又、酢酸第二水銀と−３０＝ の反応によるし又はＢが水素である場合の式■の化合物
の水銀化及びこの水体化合物のヨード及びヨウ化カリに
よる処理によって製造することができる。 Ｒ５及びＲ６の一つがヒドロキシである場合の式Ｉの化
合物は、中間体フルオホウ酸ジアゾニウム塩の加水分解
（好適にはトリクロロ酢酸中トリクロロ酢酸カリにより
、次いで反応生成物の水による処理）によってそれから
製造される。このヒドロキシ化合物は、ジアゾアルカン
、ヨウ化アルキル、或いは硫酸ジアルキルとの反応のよ
うな常用のアルキル化条件下にアルコキシ化合物に変換
される。 Ｒ２がヒドロキシメチル基又はそのエステルである場合
の式Ｉの化合物は、ホウ水素化リチウム又はヨウ水素化
ナトリウムのようなホウ水素化誘導体を用いる還元によ
ってＲ２がＣＯ２Ｒ２である場合の式Ｉの化合物から製
造される。 再び、反応不活性溶媒中の反応剤の接触よりなる常用の
条件が用いられる。Ｒ２がカルボキシアルデヒドである
場合の式Ｉの化合物は、酸化（例えば、既知の条件下シ
ンクロヘキシルカルボジイミド中二酸化マンガン又はジ
メチルスルホキシドを用いる）によって対応するヒドロ
キシメチル化合物から製造される。 要約すると、式ｌの化合物は、式■の化合物を弐■のア
シル化剤と反応させて式■又は式■の化合物を得ること
よりなる方法を用いて製造される。次に式■の化合物を
、２００〜２６５℃の範囲の温度において５〜１５分間
溶融状態で加熱することによって式Ｉの化合物に変換す
る。式Ｖの化合物は、還流温度において反応媒質として
１〜４個の炭素原子を有する低級アルカノールのような
プロトン性の溶媒を用い式Ｒ” ＮＨ２のアミン又は５
１泗件のアンモニウム塩と清液状態で処理するととによ
って式Ｉの化合物に変換される。かくして製造される式
ｌの化合物は、−Ｅの式■により定義されるサブグルー
プに対応する。 所望の場合には、Ｌ又はＢの一つが水素である式■の化
合物を、対応する非置換チオフェン化合物の直接ニトロ
化によるチトロ置換チオフェン化合物の製造に対して用
い得る条件下のニトロ化によって対応するニトロ化合物
に変換することができる。次にＲ５又はＲ６がニトロで
ある式■の得られる化合物を、ニトロ基の接触水素添加
によって変換してＲ５又はＲ６がアミノである式Ｉの化
合物を得る。次に後者は、ジアゾ化して、フルオホウ酸
塩のような、対応するジアゾニウム塩に生成させること
ができ、次にこれをハロゲン化第−銅と反応させてＲ６
又はＲ６がＣＩ、Ｂｒ、或いはＩである式Ｉの化合物を
得ることができ、或いはジアゾニウム塩を加水分解して
Ｒ５又はＲ６の一つがヒドロキシルである式Ｉの化合物
を得ることができる。このフルオホウ酸ジアゾニウム塩
は又、その分解点に加熱してＲ５又は＝３３− Ｒ・がフロロである式Ｉの化合物を得ることができる。 ヒドロキシ誘導体は、芳香族エーテル類の生成のだめの
常用の条件下にエーテル化してＲ５又はＲ６が１〜６個
の炭素原子を有する低級アルコキシ基である式１の化合
物を得ることができる。更に Ｒ５又はＲ６が水素であ
る場合の式ｉの化合物は、既知の方法によって酢酸第二
水銀誘導体に、従ってこの酢酸第二水銀誘導体のＩ２及
びＫＩによる処理によりＲ５又はＲ６がヨードである対
応する化合物に変換することができる。このことは次の
フローチャート中例示される。 ※ 式Ｉ Ｒ５又はＲ６はアミノ 式Ｉ Ｒ５又はＲ６は一６Ｒ ＡがｃｏｚＲ基を環につなぐ共有結合である前記の式■
の化合物はいずれも、次の反応図式（式中Ｒ，Ｒ５及び
Ｒ６は前と同じ意味を有する）に従って、Ｒ２が５−テ
トラゾイル又はＮ−（テトラゾール−５−イル）カルバ
モイルである式Ｉの化合物に転換することができる。 〈実施例および参考例〉 下記の操作１〜操作１００によって本発明および関連事
項を更に具体的に説明する。 操作１．６〜１２．７７および８３が本発明の式■の目
的化合物の製造を示す実施例である。 操作２．３．５．１３〜１９．２７〜５８．６０．６２
〜７１．７３．７５．７６．７８〜８２、および８８〜
１００は式■の最終化合物の製造と用途を示す参考例で
あり、残余の操作は式■の化合物（式Ｉの化合物の中間
体という点で本発明と関連がある）の製造を示す参考例
である。 これらの操作において報告されている核磁気共鳴スペク
トル特性は、対照標準としてのテトラメチルシランに対
して百万当りの部（ｐｐｍ）として表わした化学シフト
（δ）（Ｄ２０が溶媒として示され、４．７０ｐｐｍに
おけるＨＤＯが用いられた場合を除く）を示す。種々の
シフトについて報告されている相対面積け、含まれる置
換分中の水素原子の数に対応し、マルテイプリシティに
関するシフトの性質は、広−事項（ｂｓ）、−事項（ｓ
）、多重環（ｍ）、二事項（ａ）、三事項（ｔ）、或い
は四事項（ｑ）として報告され、カッブリング定数（Ｊ
値）が適当な場合に報告されている。構成は、ＮＭＲ（
Ｉ媒）：δ（マルテイプリシティ、相対面積、Ｊ値）で
ある。溶媒についての略号は、ＣＤＣ１３（デユーテロ
クロロホルム）、ＤＭＳＯｄｓ （ｆニーテロジメチル
スルホキシド）、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（）リフロロ酢酸）、
並びにＤ２０（酸化デユーチリウム）である。赤外スペ
クトルデーりは、吸収極大の波長（副 単位）を表示す
る。これは官能基の特性を示す。赤外スペクトルは、０
．５％の実験物質を含有する臭化カリウムペレットにつ
いて測定した。 チルー乾燥ピリジン２００ｄ中２−アミノ−４ａ６．７
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキ
シアミド７２９２グラム（０４１モル）の懸濁液を、乾
燥アセトニトリル５０ｍ／中に溶解した塩化オキザリル
エチル５５．２５グラム（０４１モル）の添加の間（滴
加する）２５℃において攪拌する。水中に浸すことによ
って反応容器を冷却し、フラスコを添加完了後３０分水
浴中に置く。反応容器は、塩化オキザリルエチルの添加
開始の前に予冷すべきでない。 反応が完了し、水浴を除いて後、反応混合物にアセトニ
トリル１５０−を添加して攪拌を各易にし、この混合物
を− ａ夜攪拌し続ける。次にイソプロパツール中に注
ぎ、沈殿した生成物をフィルター上に集める。この生成
物を風乾し、黄色固体５８．８０？（４９％）、ｍｐ
２０４．０〜２０５．０℃を得る。このものの試料をイ
ンプロパツールから再結晶し、同じ融点を示す。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ： １２．８８ （ｓ
、 １ ）、７．３０（ｓ、２）、４．３７（Ｑ、２）
、２．７０（ｍ、４）、１．７５（ｍ、４）、１３７（
ｔ、３）。赤外（ＫＢｒ）：１６３５．１６８０．並び
に１７２０ｃｍ−’分析 実鹸匝：Ｃ，５２，６８；Ｈ
，５，３４；Ｎ、９．４２゜−操作１の生成物、８．８
９ｒ（０，０３０モル）を、２６１℃において油浴に浸
した磁気攪拌悴付丸底フラスコ中で溶融する。この溶融
物を、反応混合物の発泡によって示される水の発生が明
らかでなくなるまで攪拌下に加熱する。約５〜１５分で
十分である。次にこの溶融体をジメチルホルムアミドに
溶解し、温溶液を、反応混合物より大室のメタノールに
注ぐ。沈殿を果め、ジメチルホルムアミドとメタノール
との混合物から再結晶して黄色針状晶、ｍｐ ２０７．
０〜２０９．０℃として所望の生成物４．９２９（４８
％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） ： １０．３５ （ｂｓ 、
１ ）、４．５０ （Ｑｔ２ 、 Ｊ ＝７．０Ｈｚ
）、２．９０（ｍ、４）、１．８８（ｍ、４）、１．４
７（ｔ、３）。赤外（ＫＢｒ）：３１１０．３０３０．
２９４０．１７４０．１６７０．１５７０，１４９０．
１４６５．１３７０．１３６５．１３００Ｘ１１８７、
並びに１０３５ｃｒｎ ０紫外吸収極大（０，ＩＮ−Ｈ
ＣＩ）２５５．３４８ｍｐ ； （０，ｌＮ−Ｎａ０Ｈ
）２７５、並びに３１１ｍμ。 分析 実験値：Ｃ，５５，９２；Ｈ，５，５３；Ｎ、１
００４゜生成物、１２．０ｆ（０，０４３モル）とカセ
イソーダ４．０ｔ（０１０モル）を、水４４Ｃ）ｎｌと
エタノール１６０ｗ１との混合物に溶解し、溶解するま
で蒸気浴上で加熱する。出発物質の１＠解後、生成物の
モノナトリウム塩が一時的に沈殿する。透明溶液が最終
的に得られるまで加熱を継続するに４１一 つれてこのものは再溶解する。この溶液を室温において
６時間攪拌すると、その間所望のジナトリウム塩が沈殿
する。 この生成物をフィルター上に果め、風乾して１０．４ｒ
（７３％）を得る。この生成物は、毛細管中加熱すると
３５５℃において融解しなかった。 ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏａ −ｄａ ） ： ２．８１ （
ｒｎ ＊ ４ ）、１，７８（ｍ 、 ４ ）。赤外（
ＫＢｒ）：２９４０．１６３０．１５８０．１５５０．
１４９０．１４３５．１３９０．１３５０．１３２０．
１２７５．１０５０．８１０、並びに７６Ｂｃｎｒ ０
分析 実験値：Ｃ，４０，２７；Ｈ，３，６３；Ｎ、８
．４０゜酸エチルー乾燥ピリジン２５−（最初０℃に冷
却）中２−アミノ−４−メチル−５−（ｎ−オクチル）
チオフェン−３−カルボン酸水利物（／４ Ｈ２Ｏ）、
６．８８ ｒ （０，０２５モル）の懸濁液に、塩化オ
キザリルエチル６９２ ｒ （００５１モル）を簡加す
る。混合物を、添加完了後２５℃において１時間情拌し
、次に冷水１リツトルに注ぐ。生成物が沈殿し、オクタ
ンにより抽出して回収する；収量６．４１７３％）。低
沸点石油エーテルから再結晶、白色結晶、ｍｐ６６０〜
６９．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ ） ’ ４．４８ （Ｑ ＋ ２
、Ｊ−７１Ｈｚ ）、２．８１［ｔ、２、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、２．４５（ｓ、３）、１．４４（ｔ 、３、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、１．２８（ｍ、１２）、並びに０．８８
（ｍ、３）。赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９３０．２
８６０．１７６５．１７４２．１５８８．１４６８．１
４４８．１３６８．１３１０、】１９８．１１５０．１
１００．１０２０、並びに７７０ｃｍ。 分析 実験値：Ｃ，６１，４８；Ｈ，７，２１；Ｎ、３
．８９゜操作４は、出発物質として２−［［（エトキシ
カルボニル）カルボニル〕アミン〕−４−メチル−５−
オクチルチオフェン−３−カルボン酸を用い、１当匍゛
の塩化オキザリルエチルを用いて環化を行なうことによ
って改変することができる。 酸エチルー無水エタノール５０ｍｅ中操作４の生成物５
５４ｒ（０，０１６モル）、酢酸アンモニウム］、 １
０ Ｆ （０，０１４３モル）、並びに酢酸０．３８５
１０．００６４モル）の混合物を蒸気浴上４０分加熱す
る。冷却すると所望の生成物が針状晶の形で結晶化し、
これをフィルター上に集め、乾燥Ｌ、４３９ｒ（７９％
）を得る。イソプロパツールから再結晶後、灰白色の針
状晶としてこのものが得られた。ｍｐ１３６０〜１３７
０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ） ： ４．５１ （Ｑ ＊ ２
、Ｊ−７，１Ｈｚ ）、２．８０（ｔ、２、Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、２．５３（ｓ、３）、１．４６（ｔ、３、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、１．３０（ｍ、１２）、０．８９（ｍ、
３）。 赤外（ＫＢｒ）：１１８０．３１００．３０４０．２９
２５．２８５０．１７４０．１６８０．１５７０．１４
９２．１４７０１１３７０．１３０５．１１９３、並び
に１０３３ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，６１，５３；Ｈ，７，３７；Ｎ、８
．０１゜換された２−アミノチオフェン−３−カルボキ
シアミドに操作１の方法を用いることによって、次の対
応して置換され九Ｎ−［３−（アミノカルボニル）チェ
ノ−２−イル〕オキサム酸エチルが製造される。表１中
これらの物資の各々の名称の後に物理的性質及び再結晶
溶媒を付記する。 表Ｉ チェノオキサメート類 ６ ［３−（アミノカルボニル）−５−フェニルチェ
ノ−２−イル〕−オキザム酸エチル−エタノール℃ 分析 実験値：Ｃ，５６，７０；Ｈ，４，５６：Ｎ。 ８．８７゜ ７ Ｎ−Ｃ３−（アミノカルボニル）−４−メチル−
５−フェニルチェノ−２−イル〕オキサム酸エチル−ジ
メチルホルムアミド−エタノールから再結晶、ｍｐ１７
５〜１７６℃。 Ｂ Ｎ−（３−（アミノカルボニル）−５−へキシル
−４−メチルナエン−２−イル〕オキザム酸エチル−酢
酸イソプロピル−イソプロピルエーテルから再結晶、ｍ
ｐｌ、４７〜１４９℃。 分析 実験値：Ｃ，５６，３１；Ｈ，７２４：Ｎ。 ８２５゜ この物′ａの加水分解によりＮ−〔３−アミノカルボニ
ル）−５−へキシル−４−メチルナエン−２−イル〕オ
キサム酸ナトリウム塩。 Ｃ１４■ｈｏＮｚＯａＳ−ＮａｊＡ、ｍｐ：＞３５０℃
が得られる。 ルムアミドー無水エタノールから再結晶、ｍ９１９６〜
１９８℃。 分析 実験値：Ｃ，４６，８６；Ｈ，４，７８；Ｎ。 １０７６゜ ５−ペンチルナエン−２−イル〕オキサム酸エチルーイ
ソプｏ７ｆノールから再結晶、ｍｐ１５３〜１５４’Ｃ
０ １１Ｎ−Ｃ３−（アミノカルボニル）−４−メチル−５
−（３−メチル−２−ブテニル）チェノ−２−再結晶、
ｍｐ１９９〜２００℃。 ルー４ａｉ−テトラヒドロベン／ ［ｂ）］］チェー−
２−イル〕オキサム酸エチルクロロホルム−エタノール
から再結晶、ｍｐ２２８．５〜２３１．５℃。 分析実験値：Ｃ，５８，２８；Ｈ，７，０３；Ｎ。 操作１３〜１９ チェニルオキサメート類の環化による
追補チェノピリミジン−２−カルボキシレート類一本発
明のこれら生成物は、表Ｈに表示され、上の操作２の方
法に従って表Ｉに表示されるｆｆｊＭチェニルオキサメ
ートを加熱することによって製造される。表■中操作番
号の後のカッコ内の数字は、用いられる出発物質の製造
のための操作番号である。 １３（６） ３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−
フェニルチェチル−アセトニトリルから再結晶、黄色結
晶性固体、ｍｐ ２２８．０〜２３２０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）： １０．８０ （ｂｓ 、１
）７．７１（ｓ、１）、７．４５（ｍ、５）、４．５２
（ｑ。 ２、Ｊ＝７０Ｈ２）、並びに１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４４０．３０９０．３０５０．１７
２０．１６６７．１５６０．１４６８．１４４０．１３
６５．１１７８．１０３０．８４０．７５０、並ひに６
８４ｃｒｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５９，８７；Ｈ，４，０３；Ｎ。 ９３２゜ −フェニルチェノ［２３−ｄ）ビｌＪミジンー２エタノ
ールから再結晶、ｍｐ ２２５．５〜２２７５℃、黄色
結晶性固体。 ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ ｇ ） ’ １ ｏ、 ４０ （
ｂｓ ｖ ）、７．３９（ｍ、５）、４．５１（Ｑ、
２、Ｊ＝７１Ｈｚ ）、２．６５（ｓ 、３）、１．４
７（ｔ 、３、Ｊ＝７．１）。 赤外（ＫＢｒ）：３１６０．３０９０．３０２０、−５
０＝ ２９８０．２９３０，１７２７．１６６５．１５６５．
１４８０．１３６８．１３００１１１７５．１０３０．
１００５．７７８．７６０．７３７、並びに６９５ｃｒ
ｎ ０分析 実験値：Ｃ，６１，０２；Ｈ，４，３８：
Ｎ。 ８．８７゜ 結晶、黄色針状晶、ｍｐ１３４．０〜１３５．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤ０１ｇ ） ： １０．３３ （ｂｓ 、
１ ）、４．４９ （ｑ 、 ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ
）、２．７９（ｔ。 ２、Ｊ＝ニア、ＯＨｚ ）、２．５０ （Ｓ 、 ３
）、１．４３（ｔ 、 ３、Ｊ−７，１Ｈｚ ）、１．
３６（ｍ、８）、０．８８（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３１００，２０２０，２８４０゜１７
３４．１６７２．１５６５．１４８８．１４ｂｏ１１３
６５．１３００．１１８５、並びに１０３０ＣＩｎ−”
。 分析 実験値： Ｃ、５９，９０；Ｈ、６，９２：Ｎ
、 ８６１゜ノ［２３−ｄ）ピリミジン−２−カルボン
酸エテル−エタノールから再結晶、淡黄色結晶、ｎ１ｐ
１５１５〜１６２．０℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ＋ １２．５０ （ｂｓ
、 １ ）、７．３３（Ｑ、１、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
４．３７（Ｑ。 ２、Ｊ ＝ ７．１ Ｈ２）、２．５０ （ｄ 、 Ｊ
、 Ｊ＝１．１Ｈｚ ）及び１．３５（ｔ、３、Ｊ＝７
．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１８０．３０８０，１７３２．１６
７２．１５７０．１４９０，１３７０，１３００゜１２
８５．１１８０，１１５５．１０３５、並びに１０］０
ｔｔｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５０，２４；Ｈ，４２２：Ｎ。 １１７２゜ 結晶、オリーブ緑色結晶、ｍｐ １５２．５〜１５３５
℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｍ ） ： ９．８０ （ｂｓ ＊
１ ） 、４．５２（Ｑ 、 ２、Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、２．８１ （ｔ 、 ２、Ｊ ＝６．５Ｈｚ ）、
２．５２（ｓ 、３ ）、１．４６（ｔ 、３、Ｊ ＝
７．２Ｈｚ ）、１．３８ （ｍ 、 ６ ）、並びに
０９１（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３０８０．３０２０．２９５０゜２９
２０．２８４２．１７３８．１６７５．１５６８、１４
９０．１３６５．１３００，１０９０．並びに１０３０
ｃｔｎ０ 分析 実験値：Ｃ，５８，４２：Ｈ，６６５；Ｎ。 ９．１９゜ −ｄ〕ピリミジンー２−カルボン酸エチル−シリカゲル
上クロマトグラフ、クロロホルムで溶離。密謀の蒸発に
より油を得、結晶化せず。核磁気共鳴スペクトルは、こ
の生成物が上記の化合物と−６−（−メチル−１−ブチ
ル）異性体との混合物であることを示した。 −４−オキソベンゾチェノ［２，３−ｄ）ピリミキサン
）上クロマトグラフ、エーテルでｍ離。 イソプロパツールから再結晶、淡黄色粉末、ｍｐ ｌ
８ （１，０〜１８３．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：１０．３０（ｂｓ、１）、４．
５０（Ｑ 、 ２、Ｊ＝７．ＩＨ２）、２．８０ （ｍ
、 ４ ）、２．０３（ｍ、３）、１．４５（ｔ、３、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ｗＫ。 ０．９５（ｓ、９）。 赤外（ＫＢｒ）：２９３０．１７３０．１６６２．１３
６２、．１３００．１２８１．１１８０、並びに１０２
９６ｎ 。 分析 実験値： Ｃ、６１，３０；Ｈ、６，６０：Ｎ。 ８３５゜ 一操作４中適当に置換された２−アミノチオフェン−３
−カルボン酸の置換によって次のチェノオキサジン類が
製造される。これらチェノオキサジン類は、物理的性質
及び所要の場合操作の改変と共に、表■に列記される。 操作番号 名 称 物として再結晶（ｙ２Ｈ２０）、黄色固体、ｍｐ１４８
．５〜１８０．５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ） ’ ４．３２ （Ｑ
ｔ ２、Ｊ＝７．１Ｈｚχ２．７９（ｍ、４）１．７９
（ｍ、４）及び１．３３（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９９０，２９５０，２８８０゜１７
６７．１７４０．１６４０，１５８２．１５６０゜１４
６０．１３７２．１３５０，１３００，１１８５．１１
５０．１０９０．１０２０．並びに７６８ｃｒｎ０分析
実験値：Ｃ，５５，２３；Ｈ，５，０６；Ｎ。 ４．９６゜ ボン酸エチルー１：ｌピリジンアセトニトリルを反応媒
質として使用；シリカゲル（ＣｕＣｌ２）上クロマトグ
ラフ：イソプロビルエーテルから再結晶、淡黄色針状晶
、ｍｐ９７．５〜９９８５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ４．３６ （ｑ＋
２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（ｑ、２、Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、２．３８（Ｓ。 ３）、１．３２（ｔ、３、Ｊ＝７．１ Ｈｚ ）、並び
に１．２２白、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９８０，１７７８．１７６０゜１５
９０．１５４４．１４７０，１４５０゜１３９０．１３
２０，１２７５．１２１０，１１７０゜１１１０．１０
２５．９５４．９２４．９１５、並びに７７１ｍ。 分析 実験値：Ｃ，５４，２７；Ｈ，４，９４；Ｎ。 ５．１３゜ ２２５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−サ
ラン−２−カルボン酸エチルーヘキサンから再結晶、ｍ
ｐ７８．５〜７９．５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ４．３５ （Ｑ 、
２、Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）、２．７２（ｄ、２、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、２．３８（ｓ。 ３）、１．８７（ｍ、１）、１．３２（ｔ、３１．ｒ＝
７ｏＨｚ）、並びに０．９２（ｄ、６、Ｊ＝６．５Ｈｚ
）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０，２９３５．２８８０゜１７
６４．１７４０．１５９２．１４７０，１３７４、＝５
８− １３２０．１１９６．１１６０．１１０２、並びに７７
０ｃｍ ０ 分析 実験値：Ｃ，５７，３１：Ｈ，５，７７：Ｎ。 ４８４゜ −１３：１アセトニトリル−ピリジンを反応媒質として
使用；酢酸エチル−低沸点石油エーテルから再結晶、淡
黄色針状晶、ｍｐ １０９．０”ｌ１１．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩり： ７．１８ ｔｍ 、１ ）、４
．４８（ｑ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９２（ｍ、２
）、１４３（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、並びに１．３
６（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）’３１１０％ ３０００ｓ １９８２．
１７７３．１７５２．１５９０．１５４０．１３７５．
１３３１．１３１４．１２１５．１１７２．１０９０．
８４４、並びに７６９ｃｍ 。 分析 実験値：Ｃ，５１，９３；Ｈ，４，２６；Ｎ。 ５５５゜ ルボン酸エチルー３二８ピリジン−アセトニトリルを反
応媒質として使用；シリカゲル（ＣＨＣＩｓ）上クロマ
トグラフ、クロロホルム−ヘキサンから再結晶、淡黄色
針状晶、ｍｐ １０２．０〜１０３．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：４．５０（ｃｌ、２、Ｊ＝７．
ＩＨｚ）、２．８９（ｓ、３）、２．６２（ｓ、３）、
１．４６（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９９２．１７７０．１７５２．１６
７１、１５９４．１５１０，１３１２．１２７４、１２
３Ｂ、１１８８．１１３１．９２９．７７０１並びに５
７４ｃＩｎ ０分析 実験値：Ｃ，５１，０３；Ｈ，３
，９２：Ｎ。 ４８６゜ ボン酸エチルー２：１ピリジン−アセトニトリルを反応
媒質として使用；エタノール再結晶、暗褐色結晶、ｍ９
１２９〜１３０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：４．４０９（Ｑ、２、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、２．４４ （ｓ 、６ ）、１．４４ （ｔ
、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）＋３００２．２９８０．１７７４．１７
４８．１５９０，１５５４．１４６０．１３７２．１３
２２．１２９４．１２０８．１１７０，１１１０、１０
３０．９５８．８７２、並びに７７５ｃｒＩＩ０分析
実験直：Ｃ、５１，９５；Ｈ，４，４９；Ｎ。 ５．３０゜ ルボン酸エチルー：１アセトニトリル−ピリジンを反応
媒質として使用；低那点石油エーテルから再結晶、淡黄
褐色固体、ｍｐ５６．５〜５７．０’Ｃ８ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｇ ） ’ ４．６３ （Ｑ ｓ ２、Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、２．９２（ｔ、２、Ｊ＝６．８ Ｈｚ ）、２
．４７（Ｓ、３）、１．４６（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈ２
）、１．３６（ｍ、８）、並びに０．９０（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）： ２９５０，２９２０，２８５０゜１
７５０．１５８０．１４６５．１４４０，１３７０゜１
３１８．１２７８．１２０５．１１６０，１０９６、１
０１６．９２０．９０６、並びに７６５ｃｒｎ ０分析
実験値：Ｃ，５９，４４；Ｈ，６，４２；Ｎ。 ４２６；Ｓ、１０．０１゜ 類−出発物質として適当に置換されたチェノオキサジン
−２−カルボキシレートの置換により表■中列記されて
いる化合物の製造に、操作５の方法を適用する。得られ
た生成物を、梢製及び固定に関する情報と共に表■中に
示す。操作番号の次のカッコ内の数は、出発物質の製造
操作を示す。 出発９勿曹は表１１１中列記される。 表■ チェノピリミジン−２−カルボキンレート類−オ
キソチェノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−カルボキシレー
ト−無水エタノールから再結晶、白色フレーク状晶、ｍ
ｐ１４８．５〜１７３５℃。 ＮＭＲ（ＣＤ０１Ｂ ） ： ４．５１ （Ｑ 、 ２
、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ ）、２．８５（Ｑ、２、Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、２．２５（ｓ、３）、１．４６（ｔ、３
、Ｊ＝７．１Ｈ２）、並びに１．３０（ｔ。 ３、Ｊ＝７．３Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１８０，３１００，２６００゜２９
３０．１７３０，１６８０，１５５５．１４８８．１４
６０、ｌ３６８．１３００，１１８６、並びに１０３２
ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５４，１７；Ｈ，５，５０；Ｎ。 １０．０２９゜ ルプロビル）−４−オキソチェノ［２，３−ｄ〕パノー
ルから再結晶、灰白色結晶、ｍ０１７５〜１７６℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： １２．４０ （ｂｓ
、 １ ）、４．３６（ｑ、２、Ｊ＝７．ＩＨ２）、
２．６８（ｄ、２、Ｊ＝７、ＩＨｚ）、並びに０．９２
（ｄ 、 ６、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）： ３０９０．２９６０．２９３０．２
８７０．１７４０．１６７５．１５７０．１４９０．１
４６７．１３８３．１３６９．１３０５．１１９４．１
０３４、並びに７６８１Ｍ０ 分析 実験値： チル−エタノールから再結晶、淡黄色針状晶、ｍｐ１６
３．０〜１６８．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ ：） ： １０．３０ （ｂｓ
、１ ）、７．２６ （ｔ 、 １． Ｊ＝１．１Ｈｚ
）、４．５５（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９２
（ｍ 、 ２ ）、１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）及び１．３８（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ ）：３１８０．３１２０，３０４５．２
９８０．２９４５．２Ｂ９０，１７４９．１６９４．１
５７９．１９４９．１３７６．１３１５．１１．９４．
１０４６．８５２、並びに７７０ｍ ０分析 実験値
：Ｃ，５２，４８；Ｈ，４，８４；Ｎ。 １１．２１゜ エタノールから再結晶、灰白色針状晶、ｍｐ２３６．０
〜２４２．０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ ） ’ １２−３０ （ｂ
ｓ ＋ １ ）、４．３８（Ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ
）、２．８４（ｓ、３）、２．５８（ｓ、３）及び１．
３５ （ｔ 、 ３、Ｊ＝７．０Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９８０．１７３２．１６
９８．１６６５．１５７２．１５１２．１４３０、’
１３６８．１３１０．１２３３．１１８５、並びに１
０２７ｃｒｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５１，１７；Ｈ，４，１５；Ｎ。 ９．９００ 酸エチルーアセトニ） ＩＪルから再結晶、褐色結晶性
固体、ｍｐ２１１．５〜２１２．５Ｃ。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １ （１，６０（ｂｓ 、１
）、４．６０（Ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５４
（８１３）、２．４５（ｓ、３）、並びに１．４７（ｔ
、３、Ｊニア２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１７０．３１００．２９９２．２９
２０．１７３６．１６８０，１５６２、】４９０．１３
６２．１２９８．１１８８．１１６２．１０３５．１０
１９、並びに７７５ａｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５２，１４：Ｈ，４，６２；Ｎ。 １０．８９゜ 物−操作３の生成物、５０？を温水に精解し、濾過によ
り溶液を透明にした。濾過を氷酢酸で酸性にし、−液冷
線した。沈殿を集め、フィルター上水洗し、乾燥した。 クリーム色固体、ｍｐ２５４．５〜２５６５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ’ ２．８４ （ｒｎ
＋ ４ ）、１．７９ （ｒｎ 。 ４）。 赤外（ＫＢｒ）：３４７０，３１００，３０２０．２９
４０．１６９５．１６６０．１４９０．１４４０．１３
００．１１９７．１１４５．１０３３．９６０．並びに
７２０ｃｒｎ０分析 実験値：Ｃ，４９，３９；Ｈ，４
２０；Ｎ、１０．３３゜酸金属塩類−操作３の方法を種
々の他のチェノピリミジン−２−カルボン酸エステルに
適用し、種々の塩を製造した。 得られた物質を、操作番号の隣のカッコ内に示す操作番
号によって示される出発物質源、並びにこれらの生成物
の分析情報を参照して表■に列記する。 ４−オキソチェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カル
ボン酸ジナトリウム塩水和物 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２０３Ｓ ・２Ｎａ ａＨ２０−３００
℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ２．７９ （ｔ 、
２、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４５（ｓ、３）、１．２
６ （ｍ、 １２ ）、並びに０．８６（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９８０，２９４５．２８７６．１６
６０．１６３０．１５８０．１５５３．１４９３．１４
４５．１３９２．１３６０．１０６０、並びに８１４ｃ
ｒｎ ０ 分析 実験値： Ｃ、４９，８１；Ｈ、５，７５；Ｎ。 ７．０５゜ ナトリウム塩ヘミ水オロ物Ｃ１ｓＨｇＮＣ１５Ｈ・２Ｎ
ａ・％ ＨａＯ−操作３のとおりに製造した粗シナトリ
フ０− ラム塩を温水に溶解、沈殿が生成するまで酢酸で注意し
て酸性化；白色粉末、ｍｐ２９２．θ〜２９４．０℃（
分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ’ ”ｌ−８０（Ｓ ｓ
２ ）、７．７１（ｍ、２）及び７．３８（ｍ、３）
。 赤外（ＫＢｒ）：３４３０，３２３０．１６６０．１４
６５．１４４０．１３６０．１２９０．１１８０．１０
４０．８１Ｏ１７５０，７００、並びに６８５ｃｒｎ。 分析 実験値：Ｃ，５１，６１；Ｈ，３，３３；Ｎ。 ９０８゜ 一カルボン酸ジナトリウム塩水和物 いて融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦｉＣＯＯＨ）： ７．４６ （ｓ 、５
）、２．７１（ｓ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３４５０．２９７０．２９３０．１６
２０．１５７０．１４９０．１４４０．１３８５．１３
６５．１２９６．１０７０．１０５０．８１０゜７６５
．７５０及び７００ｍ ０ 分析 実験値：Ｃ，４８，１４；Ｈ，２，８３；Ｎ。 ８０７゜ ４−オキソチェノ［２，３−ｄ）ピリミジン−２−カル
ボン酸ジナトリウム塩水和物 ノールを添加して沈殿を訪起；熱水から再結晶；淡黄色
固体、３６０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ） ： ３．０２ （ｔ 、
２、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６３（ｓ、３）、１．４６
（ｍ、８）、並びに０．９４（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９３０．２８６０．１６
５０．１５６５．１４８０．１３７９．１０４５及び７
８５１Ｍ 。 分析 実験値：Ｃ，４９，３１；Ｈ，５３０；Ｎ。 ８１８゜ ２Ｈ２０−ｆ／Ｍ媒の蒸発及び残留物のメタノールによ
るつぶしによって生成物回収；灰白色粉末、３００℃に
おいて融解せず。 ＮＭＲ（Ｄ２０ ） ： ６．８４ （ｒｎ ｓ １
）、２４９（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９４０．１６６０，１６３０．１５
８２．１５３９．１５１０．１４９０．１４３９．１３
８０．１３５０Ｘ １２９０．１Ｏ７６，１０５５，８
１４，８０１１６２０ｃｍ ０ 分析 実験値：Ｃ，３３，４０；Ｈ，２，１３：Ｎ。 ９４４゜ −カルボン酸ジナトリウム塩セスキ永和物固体、３５０
℃において分解せず。 ＮＭＲ：３．００（ｔ、２、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６
２（ｓ。 ３）、１．５０（ｍ、６）及び０．９６（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９２４．２８７８．２８
６０．１６５４．１６２０．１５７１．１４８２、１４
３８．１３８４．１３７０．１３５０．１０５０、及び
８０５ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，４４，４６；Ｈ，４，８５；Ｎ。 ７．９０゜ ルー２−ブテニル）−４−オキソチェノ〔２，３−ｄ）
ピリミジン−２−カルボン酸ジナトリウム塩セスキ水オ
０物Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２０ＢＳ ａ ２Ｎａ ｅ １−％
Ｈ２Ｏ−イソプロパツールの添加によるアルコールの蒸
発後反応物から沈殿；黄色固体、３５０℃において融解
せず。 ＮＭＲ（ＣＦ ３ｃＯＯＨ）’ ６７０ （ｓ ＋ ２
）、５．５５（ｍ、１）、３．７２（ｍ、３）、２７
１（ｓ、６）、１．８５（ｍ、６）、並びに１．２２（
ｄ 、 ６、Ｊ ＝６．５Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４２０．２９６５．２９２５．１６
５５．１６２５．１５７２．１４３２．１３８４．１３
７０．１３５０．１０５０、並びに８０５ ｃｍ 。 分析 実験直：Ｃ，４４，３７；Ｈ，３，９４；Ｎ。 ７．８８゜ −４−オキソベンゾチェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２
−カルボン酸ジナトリウム塩二水物め反応混合物にジメ
チルホルムアミド添加；イソプロパツールにより生成物
沈殿；３００℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）： ２．９８ （ｍ、４ ）
、２．１８（ｍ、２）、１゜６７ （ｒｎ ＋ １ ）
、並びに１．０２（ｍ、９）。 赤外（ＫＢｒ）：２９６０．１６５０．１６００．１７
５２．１５４０．１４７９．１４３０．１３８０．１３
１７．１０４５、並びに７８０ｃｒｎ 。 分析 実験値：Ｃ，４６，７６：Ｈ，４，９２：Ｎ。 ７．０１゜ チェノ［２，３−ｄ）ピリミジン−２−カルボンり水性
反応混合物から生成物沈殿；灰色固体、３５０℃におい
て融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ） ： ２．６４ （ｓ ｓ
６ ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９２０．１６５０．１６２０゜１５
７８．１５５０．１４８４．１４３０，１３８４．１３
８０．１３５０，１２８０．１２００．１０５０゜並び
に８０７ｃＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，３６，６５；Ｈ，２，９０；Ｎ。 ９．３６゜ カルボン酸シナ） ＩＪウム塩二水物 ＣＩ（ＩＨｌ（ＩＮ２０３Ｓ ｅ ２Ｎａ 拳２Ｈ１０
−イソプロパツールを反応混合物に添加して生成物の晶
出を藺導；白色固体、３６０℃において＃ｌｉ解せず。 ＮＭＲ（Ｄ２０ ） ： ２．９５ （Ｑ 、 ２、Ｊ
＝７．２Ｈｚ ）、２．４９（ｓ、３）、１．３０（
ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９７５．２９４０．１６５０゜１６
２０．１５７０．１５４０，１４８４．１４３５．１３
８６．１３５５．１３２０．１２７８．８０８ｃＩｎ
０分析 実験値：Ｃ，３７，７３；Ｈ，３，４１；Ｎ。 ８．４６．Ｊ ルプロピル）−４−オキソチェノ［ｚ３−ｄ］ピリミジ
ン−２−カルボン酸ジナトリウム塩セスキ水オ１１物Ｃ
１ｚＨ＋４Ｎ２０３８ ＊ ２ Ｎ ａ 番１−ｙ２Ｈ
２０−インプロパツールを添加すると反応混合物から生
成物沈殿；白色固体、３５０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）： ２８９ （ｄ 、２、Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、２．６３（ｓ、３）、１．９５（ｍ、
２）、１．４１ （ｍ、 １ ）、１．０５ （ｄ 、
６、Ｊ＝６．５Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９５０．２９２２．２８６５．１６
５０．１，６２０．１５６５．１５３０．１４６５．１
３８０．１３５５．１２００．１０４５、並びに８０２
ａｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，４２，８１；Ｈ，４，６２；Ｎ。 ８３５゜ ナトリウム塩三水物ＣＧ）１１１Ｎ２０３Ｓ ・２ Ｎ
ａ ＊２Ｈ２〇−反応溶媒としてメタノール使用；白
色粉末、３６０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤｚＯ） ： ６．８９ （Ｓ 、 １ ）、
２．６８（ｑ、２、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ）、１．１
２（ｂ、３、Ｊニア、２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）： ３４４０．２９８０．２９４２．１
６６０．１５８０．１５４０．１４９８．１４２８．１
３５０．１０５０１８５４、並びに７５８ｃｒｎ ０分
析 実験値：Ｃ，３５，６３：Ｈ，３，０７；Ｎ。 ９１２゜ ４５（３０） ６−アセチル−４４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソチェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２
−カルボン酸ジナトリウム塩セスキ永和物Ｃ１６ＨｇＮ
２０４８ ａ２Ｎａ ・１ ３’１ＨｚＯ−黄色固体で
、３６０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＣＦ ３ ＣＯＯＨ） ： ３−１０ （ｓ
ｗ ３ ）、２．８３（ｓ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３４６０，１６６５．１６３３．１５
８０．１４８４．１４３８．１３７０．１３５０．１３
０５．１２５９．１０６０、並びに８１２ｃｒｎ。 分析 実験値：Ｃ，３７，２０；Ｈ，２，６５：Ｎ。 ８３６゜ オキノペンゾチェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２−イル
）−２−プロペン酸ジナトリウム水和物Ｃｘ５Ｈ１ｏＮ
ｚ０３Ｓ ｅ ２Ｎａ ｍ ３．５ Ｈ２Ｏ−反応混合
物のイソプロパツールによる処理によって生成物沈殿；
黄褐色固体、３００℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤＭＳ ０−ｄａ ） ’ ６．９８ （ｓ
ｔ ２ ）、２．８０（ｍ、４）、ｔ７５（ｍ、４）。 赤外（ＫＢｒ）：３４００．２９３０，２８５０゜１６
５２．１５６５．１５４０．１３９５．１２９０゜１１
５０．９６８、並びに８０６６ｎ ０分析 実験値：Ｃ
，４０，５０；Ｈ，４，１０；Ｎ。 ７．１２゜ ４７（５１） ５−アミノ−６−エチル−３，４−ジ
ヒドロ−４してメタノール使用；イソプロパツールによ
り生成物沈殿；黄色粉末、２５０℃において融解せず。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： ２．８４（Ｑ、２、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）。１．２５ （ｔ 、 ３、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４０５．２９７５．１６５５．１６
２５．１５９０．１５３８．１５０５．１４１０．１３
６０．１２９５．１０５０．８０９、並びに７６５ｍ
０ 分析 実験値：Ｃ，３５゜３４：）Ｉ、３．３５；Ｎ。 １３．２０゜ 酸エチルー操作１６の生成物、１０２をトリフロロ酢酸
に溶解し、−１５℃に冷却しながら、この混合物に無水
酢酸５−を添加した。次にトリフロロ酢酸４ｍ７！中濃
硝ｅ １．２ ｍｌの溶液を、攪拌下−１２〜−１５℃
の温度においてこの密液に滴加した。微細な黄色沈殿が
生成して後、反応混合物に水１００ｍ／！を添加し、フ
ィルター上沈殿を集める。このものは所望の生成物であ
り、エタノールから再結晶する。 ｍｐ ２２９〜２２９５℃。 分析 実験値：Ｃ，４２，２３；Ｈ，３，３２；Ｎ、１
４８４゜酸エチルー操作４８の生成物、２．１０Ｆを乾
燥ジメチルホルムアミド１００ｍ＋／に溶解し、パラジ
ウム炭の１０％懸濁液ｌｖ上大気圧において水素添加す
る。反応液による計算量の水素の吸収に約５分を較する
。濾過により触媒を除き、ｐ液を冷水１リツトルに注ぐ
。クロロホルムで抽出してこの水溶液から生成物を回収
し、溶媒を蒸発する廃残る橙色の同体をインプロパツー
ルでつぶし、メタノールかう再結晶する。黄色針状晶、
ｍｐ１９９．５〜２１５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： １１．４０ （ｂｓ
、 ｌ ）、６．２０（ｂｓ、２）、４．３０（Ｑ、２
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２５（ｓ、３）、並びに１．
３０（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３４２２．３３１５．３１９０，２９
９６．１７２８．１６４５．１６２２．１５５２．１４
５０，１３６５．１３３５．１２８０．１１８０．１０
３２．１ｏ１ｏ１並びに７７０ｃｒｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，４７，３８；Ｈ，４，３３：Ｎ、１
６．６０゜酸エチル１作４８の方法によって、操作２９
の生成物、５２を所望の生成物に変換する。生成物は淡
黄色固体であり、クロロホルムとエタノールの混合物か
ら再結晶する。 ＝８５− 白色結晶、ｍｐ２００．０〜２１２．０’Ｃ。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３．４０（ｂｓ、１）
、４．４５（ｑ。 ２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０２（ｑ、２、Ｊ＝７．２
Ｈ２）、１．３９（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３
１（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈ２）。 赤外（ＫＢｒ）：３１９０，３１１５．３０６０．２９
５０．２９００．１７５５．１６６５．１５５０．１５
２５．１４９２．１３７３．１３１５．１２９８．１１
９２、並びに７９５ｍ 。 分析 実験値：Ｃ，４３，８９；Ｈ，３，６７：Ｎ、１
４．０８゜酸エチルー操作４９の方法によって、操作５
０の生成物を水素添加する。計ｇｔの水素が吸収される
のに約３時間を要する。濾過により触媒を除き、戸液の
濃縮乾固により生成物を回収する。残買物をメタノール
とイソプロパツールの混合物から再結晶して黄色粉末、
ｍｐ１８１．５〜１８４．５℃を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： ｌ Ｏ，５０（ｂｓ 、１
）、４．６０（ｑ、２、Ｊ−７，１Ｈｚ）、４．０９
（ｂｓ 、 ２ ）、２．７４（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、１．４８ （ｔ 、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ ） 、
１３３ （ｔ ＋ ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：３３９０．３２４０．２９６５．２９
２０．１７２０．１７００．１６１２．１５６２．１４
９１．１４７０．１３７０．１３０５．１１８０．７９
５、並びに７８５ｍ。 分析 実験値：Ｃ，４９，０４：Ｈ，４，８８：Ｎ、１
５．５６゜酸エチルー操作２９の生成物２．６５９（０
，０１０５モル）と酢酸第二水鋏１０６０１０．０３４
モル）とを氷酢酸３５ｍｅＫｍ解し、蒸気浴上１時間加
熱する。次にこの混合物を飽和食塩液４００ｍ１に注い
で５−クロロマーキュリ中間体、ｍｐ２３７℃（分解）
を沈殿させる。次に水１５０ｄ中ヨード４ｖとヨウ化カ
リ１０１との溶液にこの中間体４．１０９を添加する。 混合物を攪拌下３日間室温に保ち、次に紅黒色の固体を
フィルター上に集め、エタノールで洗浄して黄褐色固体
２．７（ｌを得る。２４０℃において融解しなかった。 分析 実験値：Ｃ，３５，１５：Ｈ，３，１０；Ｎ、？
、３６゜素化ナトリウム２．（１（０，０５２モル）の
溶液に操作２８の生成物２．Ｏｊ’（０，００６９モル
）を少量づつ添加する。 添加の間発泡がおこり、溶液は色が黄変する。この混合
物を攪拌下２時間室温に保つ。次に攪拌上氷水に注ぎ、
この混合物を氷酢酸で酸性にする。次にこの酸性溶液を
クロロホルムで抽出し、抽出液から溶媒を蒸発させて黄
色の固体を得る。酢酸エチルから再結晶すると、白色結
晶性固体、ｍｐ １８２〜１８３℃として生成物が得ら
れる。 ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１ａ）：４．６９（ｓ 、２）、２．
５６（ｔ 、入Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４７ （ｓ ＊
３ ） 、１−８０ （ｒｒ＋ ＊ １ ）、０．９
５ （ｄ 、 ６、Ｊ＝６．４ Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３３２０．３１００．２９６０．２８
７５．１６７０．１５９２．１３８１，１３１５．１２
１０．１０９０、並びに１０３７ｃｍ。 分析 実験値：Ｃ，５７，３１；ＦＩ、６．４５；Ｎ、
１１．０８゜−オンーこの物質は、出発物質として操作
１７の生成物を用い、操作５３の方法によって製造され
た。酢酸エチルから再結晶、淡黄色結晶性固体、ｍｐ
１５８．５〜１５９．５℃。 ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ ｓ ） ’ ４．５７ （Ｓ
Ｔ ２ ） 、 ２．７８（ｔ、２ 、Ｊ＝７．
ＯＲ）、２．５０（５，３）、１．４６（ｍ、６）、０
．９３（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：３３５０，２９６２．２９３０．２８
６０．１６７２．１６０６．１４４２．１３１６．１２
１５．１１２０．１０３８及び７８２ｃｔｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５８，８３；Ｎ、６．８３；Ｎ、２
０．４６゜ミジノンー操作２の生成物１．０９を無水エ
タノール５０＃ｌ／に懸濁し、これにホウ水素化リチウ
ム２．Ｏｖを少量づつ添加する。ガスの発生がおこり、
この混合物を１−ｙ２時間室温で攪拌し、次に２０分間
還流する。この混合物を水３００ｄに注ぎ、次にこの水
性混合物を氷酢酸で酸性にする。所望の生成物が沈殿し
、微黄針状晶としてフィルター上に集め、ジメチルホル
ムアミドとエタノールの混合物から再結晶する。ｍｐ２
６２．５〜２６８５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ５．３６ （ｂｓ
、 ｌ ）、４．３５（ｓ、２）、２．７６（ｍ、４）
、１．７７（ｍ、４）。 赤外（ＫＢｒ）：３１２０１，２９４０１，２８６０１
，１６７０．１５９０．１４５０．１３５０．１３００
，１２００．１１５３．１０８０．１０４０．９７０．
９０５、並びに７９５副 。 分析 実験値：Ｃ，５６，０２：Ｈ，５，０９：Ｎ、１
１．８８゜−オン−どの物質の製造のためには操作１５
の生成物に操作５３の方法を適用する；酢酸エチルから
再結晶；淡黄褐色粉末、ｍｐ１３６．０〜１４０．０℃
。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ’） ： １１．３０ （ｂｓ
、 １ ）、５．２２（ｂｓ、１）、４．３３（ｓ、
２）、２．７１（ｔ、２、Ｊ＝６．６．Ｈｚ）、２．３
８（ｓ、３）、１．３１（ｍ、８）、０．８５（ｍ、３
）。 赤外（ＫＢｒ）：３１８０．１９５０．２９２０．２８
４４．１６７０．１５９５．１４６０．１３０９．１２
０８．１１１５．１０２０１７７０ｃｒｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５９，７６；Ｈ，６，９８；Ｎ、９
．８３゜キソベンゾチェノ［２１３−ｄ）ピリミジン−
２−イル）メチル−無水酢酸５ ｗｒｔ及びピリジン５
ｍｌを含有するアセトニトリル３０ｍ／に操作５５の生
成物０．６８ （０，００２８８モル）を溶解し、１０
０℃において３０分間加熱する。次にこの混合物を冷水
１５０ ｍｌに注いで淡黄色固体として所望の主生成物
を得、酢酸エチルから再結晶する；淡黄色針状晶、ｍｐ
２０２．０〜２０４．０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ： １１．２０ （ｂｓ 、
２ ）、５．０８ （Ｓ 。 ２）、２．９０（ｍ、４）、２．２０（ｓ、３）、１８
６（ｍ、４）。 赤外（ＫＢｒ）：３１２５．３０２０．２９５０．２９
００゜１７６０．１６７３．１６１２．１２８１．１２
６０．１２３９．１０５０ｃｎｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５５，９３：Ｈ，５，１２；Ｎ、１
０２５゜１００ｍ／とからエタノール中エトキシ化ナト
リウムの溶液を調製する。次にエタノール３００ｍ１中
操作１の生成物２４．５Ｆ（０，１２５モル）とフマル
酸ジエチル２１．６Ｆ（０，１２５モル）の混合物を添
加すると赤色溶液が生成し、これを−夜還流温度で攪拌
する。次にこの混合物を放冷゛して室温とし、酢酸９？
を含有する水１リットルに注ぐ。室温で１．５時間攪拌
する間に黄色沈殿が生成し、これを濾過により果める；
フィルター上で水洗し、乾燥する。黄色固体、ｍｐ ２
８５〜２８７℃。 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）ニア、７８（ｄ、１、Ｊ＝１
６．１）（Ｚ ）、７．４２（ｄ、１、Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ）、４．５３（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０５
（ｒｎ ＋ ４ ）、２．０２ （ｒｎ ＋ ４）、
１．５０ （ｔ 、 ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９５２．１７２７．１６
６８．１５６０．１４７１．１３７４．１３０２．１２
５５．１２２１．１１９４．１１６Ｂ、９９０．９７０
ｍ ０分析 実験値：Ｃ，５９，０６；Ｈ，５，２５
；Ｎ、９．１６゜アセトニトリル１０ｍ／中２−アミノ
−４へへ７−チトラヒドロベン：／ （ｂ）チオフェン
−３−カルボン酸０．９８５Ｆ（０，００５モル）の懸
濁液（０℃に冷却）に攪拌上塩化フマリルエチル１．６
：ｌ（０，０１０モル）を添加する。塩化フマリルエチ
ルの添加完了の除透明な溶液が生成し、この反応混合物
を水浴温度において史に１５時間攪拌する。−夜室温で
攪拌を継続し、次に濾過により沈殿した固体を集め、エ
ーテル、最後に水性塩酸、水性重炭酸カリ、並びに水で
洗浄する。このものをインプロパツールからの再結晶に
よって梢製し、フィルター上インプロピルエーテル及ヒ
低沸点石油エーテルで洗浄する。黄色結晶性固体、ｍｐ
ｌ ４７、５〜１４８．５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ） ： ７．１６ （ｄ 、 ２
、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、６．８９（（１、１、Ｊ＝１５
．５Ｈｚ ）、４．２５（ｑ 、２、Ｊ＝７１Ｈ２）１
．２．８４（ｍ、４）、１．８５（ｍ、４）、１．３１
（ｔ 、 ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）。 赤外（ＫＢｒ）：２９４５．２９３０．２８６２．１７
７０゜１７１５．１６５０．１５５０．１４６４．１４
３０，１，２９２．１２５５．１１７２．９７４、並び
に７６８ｃｒｎ ０分析 実験値：Ｃ，５８，７８；Ｈ
，４，９７；Ｎ、４．５９゜５３の方法を操作２９の生
成物に適用して所望の生成物を得、３：１酢酸エチル：
エタノールから再結晶する。、ｍｐ２０１５〜２０２．
５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２００（ｂＳ、１）、７
１２（ｓ、１）、５．６４（ｔ、１、Ｊ＝５．２Ｈｚ）
、４４７（ｄ、２、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．９０（ｑ、
２、Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ ）、１．３０（ｔ、３、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）。 赤外（ＫＢｒ）：１０８３．１１４０．１１５３．１２
００．１２７９．１３００．１３６６．１４２８．１４
６１，１４８５．１５３５．１５６７．１５８４．１６
４０．１６７５．２８２９．２８４４．２８７１．１９
３８、並びに２９６７ｃＩｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５］、１９；Ｈ，４，６９；Ｎ、１
３．２５゜−この生成物は、操作４の方法を２−アミノ
−５−（ｎ−ヘキシル）チオフェン−３−カルボン酸に
適用することにより得られる。ピリジンにＩ＠解したア
ミノチオフェンカルボン酸の添加の前に、塩化オキサリ
ルエチルをアセトニトリルに溶解する。淡緑色固体とし
て生成物を回収し、エタノールから再結晶する。ｍｐ８
０〜８１℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）： ７．３０ （ｓ 、１ ）、
４．５８（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈ２）、２．９３（ｔ、
２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、１．４０（ｍ、８）、ｏ、９２（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：１２８５．１３０８．１３６６．１３
８８．１４３６．１４６２．１４７８．１５４１．１５
８６．１７１５．２８２９．２８６１、並びに２８７９
ｍ 。 分析 実験値：Ｃ，５８５２；Ｈ，６１６；Ｎ、４．４
８゜操作６１の生成物を、操作５記絨のとおりエタノー
ル中酢酸アンモニウムと酢酸で処理してこの生成物、ｍ
ｐＨ４〜１１５℃を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）： ｌ １．００ （ｂｓ 、１
）、７．３４（ｓ。 １）、４．６２（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９４
（ｔ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０（ｔ、３、Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．４１（ｍ、８）、０．９２（ｍ、３
）。 赤外（ＫＢｒ）：１０３５．１１０４．１１４９．１１
９５．１２２１．１２４１．１３１３．１３７３．１４
ｏ１．１４１５、１４８１．１５６９．１６８９．１７
４１．２８３４．２８６５、並びに２８８０ＣＩｎ ０ 分析 実験値：Ｃ，５８，４９；Ｈ，６，６０；Ｎ、９
．２９゜酸エチルー操作４９の生成物０．０１モルを１
０％水性フルオホウ酸２０ｍ１に溶解し、０℃に冷却す
る。水５−中亜硝酸ソーダ０．０１モルの溶液を滴加す
る。この混合物を０℃において３０分間攪拌し、次にか
さの大きい２−カルベトキシ−３，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソチェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−イルフルオホウ酸ジアゾニウムの沈殿をフィルター
上に集め、風乾する。次に後者を少量づつ、０℃におけ
る製塩酸中化学量論的過剰の塩化第一銅を含有する溶液
に添加する。すべてのジアゾニウム塩を添力旧〜だ時、
温度を２０℃まで上げ、次にこの混合物を氷水に注ぎ、
生成物を濾過して所望の６−クロロ化合物を得る。 ボン敞エチル−操作５１中得られたアミン化合物から、
フルオホウ酸ジアゾニウム塩を操作６３のとおりに製造
して所要のフルオホウ酸ジアゾニウム０．０３モルを得
る。後者を一度に、０℃におけるトリフロロ酢１ｉ＆１
３Ｐｎ／中トリフロロ酢酸力Ｉ７０．０３モルの溶液に
添加する。この混合物を２５℃において１時間攪拌し、
次に一夜還流する。トリフロロ酢酸を真空蒸発して残留
物を得、これを水でつぶし、濾過して所望の生成物を得
る。 ン酸エチルー操作６４の生成物００１モルを、それと化
学当量の三フッ化ホウ素エーテル化物を含有するエーテ
ル１ｏｏｙに溶解し、この溶液を攪拌下Ｏ℃に冷却する
。次にエーテル５０ｒｎｌ中ジアゾメタン０．０１１モ
ルの溶液を少量づつ添加し、黄色が消えるまでこの溶液
を０℃において攪拌する。溶媒を蒸発すると所望の５−
メトキシピリミジン化合物を得る。 操作６６ へｆｉ７；８−テトラヒドロ−２−（５−テ
トラゾリル）ベンゾチェノ［ａ３−ｄ）ピリミジン−４
−（３Ｈ）−オンー濃アンモニア水３０ｍに操作２の生
成物１，０ｒ（０，００３６モル）を添加する。次に透
明溶液が生成するに足るエタノールを添加し、少量の不
溶物の濾過により混合物を透明にする。この溶液を室温
で４時間保ち、その間淡黄色の沈殿が生成する。濾過に
より後者を集め、風乾して３１４．５． ｆ３ｈ ７．
ｓ−ヘキサヒドロ−４−オキソベンゾチェノ［２，３
−ｄ）ピリミジン−２−カルボキシアミド、淡黄色固体
、ｍｐ ２７８．０〜２８１．０℃（分解）０．８（ｌ
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）：１２．４８（ｓ 、１ ）、８
．３０（ｓ。 １ ）、７．９０ｆｓ 、 １ ）、２．７５ （ｍ
、 ４ ）、１．７５ （ｍ。 ４）。 赤外（ＫＢｒ）：１６９０ｃｒｎ 。 分析 実験値：Ｃ，５３，１２；Ｈ，４，４５；Ｎ、１
６．９３゜次にオキシ塩化リン１０ｍ１中五塩化リン５
２の混合物に後者００１モルを添加する。初期の発熱反
応が停止して後、混合物を１２０℃に１時間加熱し、次
に氷水に注ぎ、不溶物をフィルター上に呆める。東めら
れたものを風乾して４−クロロ−２−シアノ−５，ｆｊ
７．８−テトラヒドロ−４−オキソベンゾチェノ〔２
，３−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンを得る。後
者を、アジ化ナトリウム１５２及び塩化アンモン１．０
２を含有するジメチルホルムアミド１０〇−に溶解する
。この混合物を１０５〜１１０℃において２４時間加熱
する。この混合物を氷水に注ぎ、沈殿する４−アジド−
２−（５−テトラゾイル１Ｆｘａ７．８−テトラヒドロ
ベンゾチェノ［２３−ｄ〕ピリミジン−４−（３Ｈ）−
オンを果める。後者を、エタノールに溶解した２化学当
量のカセイソーダで加水分解するとナトリウム塩として
所望の生成物を得る。 操作６７ ５．ａ７．８−テトラヒドロ−２−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）カルバミルベンゾチェノ［２，
３−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン−操作３２の
生５′Ｘ、物を、ガスの発生が止むまで室温で塩化チ」
ニル２０−により処理する。次に過剰の塩化チオニルを
真空蒸発し、残留酸塩化物を乾燥ジメチルホルムアミド
２５ｍ１に溶解する。次にこの混合物に５−アミノテト
ラゾール０．０１モルを添加し、これを室温で１時間攪
拌し、次に蒸気浴上２時間加熱する。 次にこの混合物を水に注ぎ、濾過して所望の生成物を得
る。 操作６８３−ブチル−３，４，５，６，７，８−へキサ
ヒドロ−４−オキソベンゾチェノ［２，３−ｄ）ピリミ
ジン−２−カルボン酸ナトリウム塩ヘミ水和物Ｃ１５Ｈ
ＨＩＮ２０３Ｓ＊Ｎａ・％Ｈ２Ｏ−無水エタノール５０
ｍ１中操作２０の生成物２７９ｔ （０，０１モル）と
焦−ブチルアミ１０７３ｒ（００１モル）の混合物を蒸
気浴上還流温度に４時間加熱する。次にこの混合物を冷
水５００＊Ｊに注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
を硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮して褐色の油２
．８：ｌ’に得、このものは結晶化する。結晶塊を１：
ｌエーテル低沸点石油エーテルでつぶし、濾過により結
晶性物質を除く。次に母液を真空濃縮して褐色の油を得
、これをシリカゲル上展開用に１：１エーテル−低沸点
石油エーテルを使用してクロマトグラフ処理してエチル
エーテルとして所望の生成物１５２？を得る。後者を操
作３の方法に従ってけん化し、得られたナトリウム塩を
イソプロパノ−ルーエーテルから再結晶して灰白色粉末
、ｍｐ ２６５．０〜２８５．０℃（分解）として所望
の生成物０．９０ｒ（５９％）を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０ ） ： ４．０４ （ｒｎ ｔ ２
） 、２．５８ （ｒｎ ＋ ４ ）、１．６２（ｍ、
８）、０．９２（ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）：２９３０．２８６０．２６［）、２６
３５．１５３０．１４５０．１３９０，１３７０．１１
９０．１１５０．１１３５．９０５．８２１．７８０及
び７７４ｔｗｒ。 分析 実験値：Ｃ，５３１７；Ｈ，５，３１；Ｎ、８．
０１゜操作６９６−ニテルーλ４−ジヒドロー３−メチ
ル−４−オキソチェノ［２，３−ｄ）ピリミジン−２−
カルボン酸ナトリウム塩−操作６８の方法を、操作２３
によシ得られたオキサジンに適用し、操作６８中使用さ
れたブチルアミンをメチルアミンで置換して所望の生成
物を得た。 操作７０４４−ジヒドロ−６−フロロ−５−メチル−酸
エチルー操作６３に記載したとおり２−カルベトキシ−
４４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソチェノ［２，
３−ｄ〕ピリミジン−６−イルフルオホウ酸ジアゾニウ
ム０．０３モルを製造する。次に後者を油浴中で加熱し
、この処理によって遊離される三フッ化ホウ素を運び出
すため適当な通気下に行なう。約１５０℃の温度で十分
であり、ガスの発生が明らかでなくなるまで加熱を継続
する。残留物を冷却し水でつぶし、濾過して所望の化合
物を得る。 デヒドージメチルスルホキシド１００ｍ／中操作５５の
生成物０，０１モル及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド０３モルの溶液に無水オルトリン＃００１モルを添加
する。この混合物を室温で４時間攪拌し、次にそれに酢
酸エチル２５０ｍ１１次いでメタノール中シュウ酸２５
９の溶液を添加する。 不溶の副生物ジシクロヘキシル尿素を濾過により除く。 ｐ液を希重曹水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マ
グネシウム上乾燥する。溶媒を真空蒸発して所望の生成
物を得る。 操作７２ へ６−シヒドロー４−オキソ−４■−シクロ
ヘンタ〔ｂ〕チー’＝ル［２，３−ｄ）［１，３］オキ
サジン−２−カルボン酸エチル−出発物質として２−ア
ミノ−４５−ジヒドロシクロペンタ［ｂ）チオフェン−
３−カルボン酸ヲ使用することによりこの生成物の製造
に操作４を適用する。 操作７３ ３４．５６−テトラヒドロ−４−オキソシク
ロペンタ〔ｂ〕チェノ［２３−ｄ）ピリミジン−２−カ
ルボン酸エチル−操作５の方法によって操作７２中得ら
れたオキサジンをこの生成物に変換する。 操作７４ ａ４ａ６−テトラヒドロ−４−オキンシク
ロへブタ〔ｂ〕チェノ［２，３−ｄ）オキサジン−２−
カルボン酸エチル−操作４の方法を、出発物質として２
−アミノ−４へ６フーテトラヒドロシクロへブタ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボン酸の置換によりこの物質の製
造に適用する。 操作７５ ａ４ａａ’７；８−へキサヒドロ−４−オ
キソシクロへブタ［ｂｌチェノ［２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２−カルボン酸エチル−操作５の方法によシ操作７
４の生成物をこの物質に変換する。 操作７６ （ａｌｌ、８−ヘキサヒドロ−４−オキソ
ベンゾチェノ［２３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチ
ルホルメート−０℃における無水酢酸３０＃Ｉ７！と１
００％ギ酸１５−との混合物に操作５５の生成物００１
モルを溶解する。次にこの混合物を攪拌下１時間の間に
室温まで上げる。 次に氷中２００＊／に注ぎ、ホルメートエステルを集め
る。 操作７ｒ Ｎ−［３−（７ミ／カルボニル）−”［１
−無水エタノール５リットル中２−アミノ−４，ｄａ７
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ）チオフェン−３−カルボキ
シアミド３９２９（２，０−Ｆ−ル）とジエチルオキシ
レート３２１．２ｔ（２，２モル）の懸濁液を、窒素気
流中無水エタノール２リツトル中、ナトリウム５０．６
ｔ （２，２モル）から調製した、エトキシ化す）
ＩＪウムの溶液に添加する。この混合物を加熱下還流温
度において６時間攪拌し、次に一夜冷蔵する。 微細な沈殿が生成し、これを濾過によシ除く。水３５〇
−に溶解した酢酸１５（１（２，５モル）でｐ液を注意
して酸性にし、沈殿する得られた生成物をフィルター上
に集め、水洗し、風乾して操作２の生成物１９４．６Ｆ
（０，７モル）を得る。Ｆ液を′ａ塩酸でｐＨ２まで酸
性にし、得られる沈殿をフィルター上に集め、水洗し、
風乾して所望の生成物２６４．８ｔ（０，９９モル）を
得る。その一部２５Ｆをジオキサン１４リツトルから再
結晶して、１８．２ ｆｔ、 ｍｐ２２３．５〜２２４
．５℃（分解）を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄａ ） ’ ７４５
（ｓ ＋ ２ ）、１．７９（ｓ、８）。 赤外（ＫＢｒ）：３５２０．３３６０．３１９０．２９
５０．２８６０．１７３０．１６４０．１５６５．１５
３０．１４６０．１４１０．１３６０、並びに１２９０
ｃｒｎ０分析 実験値：Ｃ，４９，０４；Ｈ，４，４７
；Ｎ、１０．２５゜−生乾燥状態で次の成分を混和し、
１１／３２インチのダイス及び凹形のポンチを使用して
錠剤プレス上圧縮する。 操作２９の生成物 ５００ｖ直
接圧縮用予顆粒成形シヨ糖 ２１０．（１コ
ーン−スターチ ６．０２ミク
ロ結晶性セルロース ４００２ステ
アリン酸マグネシウム １．０２この
バッチ・サイズはＬＯＯＯ錠用のものであり、１錠当り
活性成分５Ｑｗｑを供給するｍｔ３０７Ｉｌｖの錠剤を
生じる。同じ成分を用いるが、重量と錠サイズとを適宜
調節することによって２５〜２００１１ｖを含有する錠
剤をつくることができる。 に注射用水に溶解し、溶液を０．４５μｍの孔径を有す
るメンプラン−フィルターを通して濾過する。 操作４４の生成物 ０．２５（１食塩（
等張にする） 十分量燐酸ソーダ（緩
衝化する） ｐＩ（７，５に濾過しだ液を清浄
な滅菌アンプルに詰め、焔封し、次いでオートクレーブ
中滅菌する。 ゼラチンカプセルに詰め、各５０＋＋＋ｙの混合物を含
有させ、２５〜の活性成分を提供する。 操作３６の生成物、ミクロ化 ２５．（１乳糖粉
末 ２５．（１前記のもの
はＬＯＯＯカプセル用である。これらのカプセルは、呼
吸発動装置を使用して粉末を吸入空気流中に分配するの
に適当である。組成を適当に調節して０５〜４０■の活
性成分を含有するカプセルを得ることができる。 作６２の生成物に操作３の方法を適用する。反応期の終
りに、反応混合物にイソプロパツールに添加することに
よって生成物が沈殿する。白色ゼラチン様沈殿が生成し
、フィルター十に集め乾燥する。 ＮＭＲ（ＣＦＩＣｏｏＨ） ： ７５２ （Ｓ ｔ １
） 、３１０（ｔ 、２、Ｊ ニア、 Ｉ Ｈ２）、
１．５２ （ＩＴＩ ｔ ８ Ｌ ｏ、 ９３（ｍ 、
３ ）。 赤外（ＫＢｒ）： １２６５．１３４６．１３７５．
１４２９．１４７１．１４９５．１５７９．１６０５．
１６６０．２８２８．２８６１、並びに２８８０口 。 分析 実験値：Ｃ，４２，３４；Ｈ，４７０：Ｎ、７．
４２゜操作６２の生成物を操作５３の方法によって表記
化合物に転化させる。この生成物は黄褐色固体である。 ＮＭＲ（ＣＦｓＣＤＣｌｇ）： １１．６０ （ｂｓ
、１ ）、７．１４（ｓ、１）、４．７９（ｓ、２）、
２．８２（ｔ、２）、１．４０（ｍ、８）、０．９１（
ｍ、３）。 赤外（ＫＢｒ）： １３００．１４６７．１５９０．１
６１０、１６６０．２８２２．２８６０、並びに２８７
８備 。 操作２８の化合物、並びに操作４３中記載されている対
応するカルボン酸のジナトリウム塩は、即時型過敏症反
応の阻止剤として好適な種類である。対応するジカリウ
ム塩は、下の操作９７に記載され、アレルギー性鼻炎が
発症である場合の咄乳類における即時型過敏症反応の阻
市に特に好適である。その効力及び水溶性のために、後
者は、算粘膜に対して滴剤、噴霧剤、又はエーロゾルと
して適用するための点鼻液として使用するのに適してい
る。ミクロ化以外操作８０の組成物に似た、通気後鼻粘
膜に沈着させるだめの粉末組成物を用いることができる
。鼻粘膜上の沈着のためには、約１００μの比較的大き
い粒子径が好適である。 経口、経直腸、経 及び非経口を含む全身的投与径路を
用いてもよい。このジカリウム塩（操作９７）は、ラッ
トにおいて７９頁に記載されているＰＣＡ試験で次のＩ
Ｉ）ｓｏ値を示す：経口、２．７ ”９ ／Ｋｆ ：
靜詠内、０．１４ ｗｉ／Ｋｇ。 本開示に化学的に関連した仕事を記載する刊行物は、ア
ーヤ、Ｖ、Ｐ、、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。 １０．１１４１〜１１５０（１９７２）であり、これは
操作２に前述した物質を開示している。 次の操作は、本発明の範囲にはいる追補の化合物及び組
成物を説明する。 操作ｓ３ Ｎ−［３−（アミノカルボニル）チェノ−２
−イル〕オキサム酸エチル−２−アミノチオフェン−３
−カルボキシアミドに操作ｌの方法を適用して所望の生
成物を得、これをアセトニトリルから内結晶する。ｍｐ
１８６．０〜１８７０℃。 分析 実験値：Ｃ，４４，５２；Ｈ，４，１６；Ｎ、１
１．’５６゜ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄａ ） ： １．３
４ （ｔ 、 ３．７．０）Ｉｚ）、４．４８（ｑ、２
．７．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、ｌ、６．０Ｔ（ｚ）、
７．６５（ｄ。 １．６．０Ｈｚ）、７．８０（ｂｓ、１）、８．１９（
ｂｓ、１）、並びに１．３６（ｂｓ、ｌ）。 ｒＲ（ＫＢｒ）： ３４１５．３３９０．３１８０．１
７３０．１６８５．１６５０．１５９０．１５５０、並
びに１２８０ｃｍ ０ この物質は、前記の抗アレルギー作用についてのラット
のＰＣＡ試験において経口Ｅ Ｄｓｏ ＝ ４．５■／
に９体重を示す。 −２−アミノ−５〜ペンチルチオフェン−３−カルボン
酸に操作４の方法を適用して結晶性固体としてのｆ９ｒ
’１４の生成物を傅る；ジ−インプロピルエーテルから
再結晶、ｍｐ６９．６〜７０５℃。 分析 実験値：Ｃ，５６，８８；Ｈ，５，６２；Ｎ、４
．６６゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ ）：０．９０（ｔ 、３
．６．０ Ｈｚ ）、１．４０ （ｍ。 １）、１４７ （ｔ ＋ ３、’ ７０ Ｈｚ ）、２
．９３（ｔ、２．７．０Ｈｚ）、４．５８（ｑ、２．７
．０Ｈｚ）、並びに７．３１（ｓ、ｌ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７７０．１５
９０．１４７０．１４３０．１３２０．１１３０．９６
０、並びに７７０ｃｒｎ〇 −２−アミノ−５−プロピルチオフェン−３−カルボン
酸に操作４の方法を適用する。得られた生成物をジイソ
ピルエーテルから再結晶する。ｍｐ９０．５〜９１．５
℃。 分桁 実験値：Ｃ，５３，６１：Ｈ，４，８８：Ｎ、５
．２２゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １．０３（ｔ 、３
．７．０Ｈｚ）、１．５０（ｔ、３．７．１）１ｚ）、
１．８７（ｍ、２）、２．９２（ｔ、２．７．０Ｈｚ）
、４．６０（ｑ、２．７．１Ｈｚ）、並びに７．３４（
ｓ、１’）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２０．１８００．１７５０、１３
７５．１３３０，１１７０，９４５．８４ｏ１並びに７
６５〜−１゜ ルー２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カ
ルボン酸に操作４の方法を適用して所望の生成物を製造
し、ジ−イソプロピルエーテルがら杓−結晶する。ｍｐ
８７．５〜８８５℃。 分析 実験値：Ｃ，５３，７６；Ｈ，４，７９；Ｎ、５
．１５゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）： １．４２ （ｄ 、
６．６．５Ｈｚ）、１．４８（ｔ、３．６．６Ｈｚ）、
３２７（セプテット、１．６．５Ｈｚ）、４．５７（ｑ
、２．６．６Ｈｚ）、並びに７．３１（Ｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７８０，１７４０，１５
８５．１４７５．１４３０．１３１５．１２ｏ５．１１
６ｏ及び７６０ｍ−”。 操作８７６−プチルー４−オキソ−４Ｈ−チェノ（２３
−ｄ〕［：Ｌ３］オキサジン−２−カルボン酸エチル−
２−アミノ−５−（…−ブチル）チオフェン−３−カル
ボン酸に操作４の方法を適用する。得られた生成物をジ
−イソプロピルエーテルから再結晶する。ｍｐ７６．０
〜７７５℃。 分析 実−値：Ｃ，５５，４２：Ｈ，５，２４：Ｎ、４
．９３゜ＮＭＲ（ＣＩ） ＣＩ ａ ） ’ ０．９６
（ｔ ＋ ３．６．６ Ｈｚ ）、１５０ （’。 ３．７．１ Ｈｚ 、）、１．６０（ｍ、４）、２．９
２（ｔ、２．７．２Ｈｚ）、４．５７（ｑ、２．７．１
Ｈｚ）、並びに７．３３（Ｓ、ｌ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）＋３１００．２９８０．１７７０．１５
９０．１４３０．１３７０．１３２０．９６０、並びに
７７０ｃｒｎ０作２９の生成物５．Ｏｒ（０，０１９モ
ル）をブタノール２０ｆｎｌに溶解し、ヒートルエンス
ルホン酸０．５１をそれに添加する。この混合物を３時
間還流し、熱時濾過し、生成物（冷却すると結晶化する
）を果め、ブタノールから再結晶する。 ｍｐ １１６．０〜１１８．０℃。 分桁 実験値：Ｃ，５６０６；Ｈ，５，７３；Ｎ、１０
．１４゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ ） ’ １．０３ （ｔ
：Ｉ ３．６．３Ｈｚ）、■、４２（ｔ、３．７．０Ｈ
ｚ）、１．８１（ｍ、４）、３．０２（ｑ、２．７．Ｏ
Ｈ２）、４．ｂ ｌ（ｔ ＋ ２．６．０Ｈｚ ）、７
．５０（ｓ、１）、並びに１１．６（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：：う１００、２９７０、１７４５、１
６８０．１６６０．１４８０．１２９０．１１８５、ｄ
４０及び７７０ｃｒｎ。 物を、操作２の方法の適用によってこの物質に変換する
。 この生成物を、溶離用にクロロホルムを使用してシリカ
ゲル上クロマトグラフィーにより梢製し、イソプロパツ
ールから再結晶する。ｍｐ １９１．０〜１９２０℃。 分析 実験値：Ｃ，４７，７８；Ｈ，３，８０；Ｎ、１
２．１９゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ’ １．５０ （ｔ
＋ ３．７．ＯＨ２）、４．６６ （ｑ。 ２．７．ｏｔ＋ｚ）、７．６０（ｄ、１．６．０Ｈｚ
）、７．７６ （ｄ 、 １゜６．０Ｈｚ）、並びにｌ
（１，８（ｂｓ 、 １ ）。 Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：３０８０．１７４５．１６８０．１
５８０．１４８０．１４６０．１３８０．１３１０．１
１９０及び１０４０゜Ｃ胃 Ｏ シレートー操作６９の方法を、クロマトグラフィーの後
けん化工程を省き、操作２３において得られたオキサジ
ン出発物質に対し２分子当量の酢酸を反応系に入れるこ
との外は操作６９の方法をくり返す。暗色の油として所
望の生成物が得られる。 分析 実験値：Ｃ，５３，８６；Ｈ，５，６５；Ｎ、９
．５８゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ ） ： １．３６ （ｔ
、 ３．７．０Ｈｚ）、１４９（ｔ、３．７．０Ｈｚ
）、２．９Ｎｑ、２．７．０Ｈｚ）、３．７２ｆｓ。 ３）、４．５６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、並びに７．３
１（ｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７０ｓ １７３５．１６９０．１
５６０．１５３５．１３７０．１２９０．１２４０．１
１０５及び１０２０、−１ 〜 媒として酢酸エチルを用い、６−メチル−４−オキソ−
４Ｈ−チェノ［２，３−ｄ］［Ｌ３）オキサジン−２−
カルボン酸エチルに操作５の方法を適用する。生成物を
結晶性の固体として回収し、これは９５％エタノールか
ら再結晶することができる。ｍｐ ２０４．０〜２０８
．０℃。 分析 実験値：Ｃ，５０，１３；Ｈ，４，１３；Ｎ、１
１．６９゜ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄａ ）： １．３６（
ｔ 、３．７．０Ｈｚ）、２．５５（ｓ、３）、４．３
６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１）、並び
に１３．０（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＨｒ）：：う２８０．３０００．１７５０，１
７１０．１４８０．１３１０．１２８５．１１８０．１
０２５．８４５、並びに７６００ｎ Ｏ ン酸エテルー操作８６の生成物を操作５の方法に従って
エタノール性酢酸アンモニウムおよび酢酸と共に還流さ
せることによって所望の生成物に転化させる。この生成
物をエタノールから再結晶させる。ｍｐ１８２〜１８３
℃。 分析 実験値：Ｃ，５４，０１；Ｈ，５，１９；Ｎ、１
０．４２゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）： １．４０（ｄ、６
．６．５Ｈｚ）、１．５１（ｔ、３．７．０Ｈｚ）、３
．２１ （５ｅｐｔｅｔ 、 １．６．５Ｈｚ ）、４
５２（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１）、並
びに１０．６（ｂｓ 、 １ ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７４０，１６
９０．１５７０．１４８０，１３００．１１８５．１０
５０、並びに７６５ｃｒｎ 。 に従ってエタノール性カセイソーダで加水分解する。冷
却した反応混合物をイソプロパツールで布釈し、生成物
をフィルター上に果める。風乾し、モルタル中で粉砕す
る。毛細管中３５０℃に加熱する時融解しない。元素分
析は、ジナトリウム塩１モル当り水１．７５モルを含有
する水和物に対応する。 分析 実験値：Ｃ，３８２８；Ｈ，３，７４；Ｎ、８．
５６゜ＮＭＲ（ＤｚＯ）：１．１５（ｄ、６．６．５Ｈ
ｚ）、２．９０（ｍ、１）、７．２０（ｓ、１）、及び
４８００ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１６０，１６５０，１５７０，１４
２５．１３６５．１３４０．１０６０．８４０及び７９
０ｏｎ０操作９４６−プテルー、３．４−ジヒドロ−４
−オキソチェノ［２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボ
ン酸エチル−操作８７の生成物を、操作５の方法に従っ
て酢酸を含有するエタノール性酢酸アンモニウムで処理
する。生成物をエタノール−イソプロパノールから再結
晶する。ｍｐ １４４〜１４５℃。 分析 実験値：Ｃ，５５，５８；Ｈ，６，０２：Ｎ、１
０．００゜ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｇ ） ： ｏ、 ９８
（ｔ ＋ ３．６．０Ｈｚ）、１５２（ｔ、３．７．
０Ｈｚ）、１．５３（ｍ、４）、２．９０（ｔ、２．７
０Ｈｚ ） 、４７０ （Ｑ ＋ ２．７．０Ｈｚ）、
７．４０（ｓ、１）、１１．３（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０．２９６０．１７４０．１６
７０．１４９０Ｘ１３００．１１８０．１０３０及び７
７０ｃｒｎ０操作８５の生成物を、酢酸を省略する点以
外操作５の方法に従ってエタノール性酢酸アンモニウム
で処理することによって所望の生成物に変換する。生成
物をエタノールから再結晶する。ｍｐ１６９〜１７０℃
。 分析 実験値：Ｃ，５４，４９；Ｈ，５，２９；Ｎ、１
０．５３゜ＮＭＲ（Ｃ，ＤＣＩｇ）： １．０３（ｔ
、３．６．５Ｈｚ）、１．５２（ｔ ＋ ３．７．ＯＨ
２）、１．８８ （ｒｕｔ ２ ）、２９０ （ｔ ＋
２．６．７Ｈｚ）、４．６０（ｑ、２．７．０Ｈｚ）
、７．３５（Ｓ、１）、並びに１１．５（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０（１，２９６０，１７３５，１
６９０、１５７０．１４８０．１３０５．１１８５．１
０３５、並びに７６５ｃｍ ０ 操作８４中得られたオキサジンを、操作５の方法に従っ
て酢酸を含有するエタノール性酢酸アンモニウムで処理
することによってこの生成物に変換する。生成物をエタ
ノールとイソプロパツールとの混合物から再結晶するｍ
ｐ１２４〜１２５℃。 分析 実験値：Ｃ，５７２２；Ｈ，６，２０；Ｎ、９．
５２゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ ） 二 〇８７ 日
、３、６．０Ｈｚ ）、 １．４０（ｍ、６）、１．４
７（ｔ、３．７．０Ｈｚ）、２．８８（１，２，７，０
Ｈｚ）、４．５６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．３２（
ｓ、１）、及び１１．７（ｂｓ、ｌ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７６０．１７
４０．１６９０．１４９０．１３００，１１９０．１０
４０及び７７０１ Ｏ イソプロパツール１５（１＋７！に溶解したカセイカ９
０．８６Ｆでその１９１ｖを処理することによって加水
分解する。この混合物を攪拌下に４時間還流加熱する。 次に放冷し、生成物をフィルター上に果める。モルタル
中粉砕し、風乾する。毛細管中３５０℃に加熱する時融
解し々かった。元素分析は、この生成物が塩１モル当り
水１，７５モルを含有する水和物として得られることを
示した。 分析 実験値：Ｃ，３８，６６；Ｈ，４，２５；Ｎ、７
．２０゜ＮＭＲ（Ｄ２０）：０８８（ｄ、６．６．０Ｈ
ｚ）：１．８９（ｍｔｌ）、２．４０（ｓ、３）、２．
６１（ｄ、２．６．５Ｔ（ｚ）、並びに４８０゜Ｉ Ｒ
（ＫＢｒ ）：２８４０．１６５０．１５９０．１５６
０．１５３５．１４７０．１４１５．１３４０．１０４
０、並びに８００ｃ１ｎ ０ 操作９８４４−ジヒドロ−３，５−ジメチル−６−オク
チル−４−オキソチェノ［２，３−ｄ〕ピリミジン−２
−カルボン酸ナトリウム塩−操作・４中得られたオキサ
ジン２，３４ｒ（０，００６４モル）、４０％水性メチ
ルアミ７４．４７？（０，０５７６モル）、並びに氷酢
酸５．０（１（０，０８３２モル）の混合物を、無水エ
タノール４０ｍ１中蒸気浴上４０分間加熱する。次にこ
の混合物を実質的に操作５に記載のとおシに処理して所
望の生成物、ｍｐ３１０．０〜３１５．５℃（分解）を
得る。このものは、塩１モル当シ水０．２５モルを含有
する水和物として得られる。 分析 実験値：ｃ、５６３６；Ｈ，６，５ｓ：Ｎ、７．
７ｏ。 ＮＭＲ（Ｄ Ｍ８０− ｄｓ ） ’ ０．８４ （ｍ
ｔ ３ ）、１．３０ （ｍ ｔ １２ ）、２．４
１（ｓ、３）、２．７７（ｍ、２）、並びに３．４５（
ｓ、３）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０．２９４０．２Ｂ７０．１６
６５．１６５０．１５５０，１３８０．１３３０．１１
３０．７９５及び７５５ｃｆｎ 。 ６１の生成物を、操作５３の方法に従ってホウ水素化ナ
トリウムで還元する。生成物を酢酸エチルから再結晶す
る。 ｍｐ１４１〜１４３℃。 分析 実験値：Ｃ，５８８４；Ｈ，６９４；Ｎ、１０．
１３゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：０．９０（ｔ 、３．６
．０Ｈｚ）、１．３５（ｍ、９）、２．８Ｎｔ、２．７
．０Ｈｚ）、４．８０（ｓ、２）、７．１２（ｓ、１）
、並びに１１．６（ｂｓ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７０，２９３０．２８６０．１６
６５．１６１０．１６００．１４７０．１３００，８４
０及び７５５ｃｒｎ０操作１００ 点鼻用溶液 操作
９７の生成物の１チ溶液を、医薬として使用可能な微生
物防止剤、並びに等張液を生じるだけの食塩と共に適当
量の水に１＠解することによって製造する。塩酸でｐＨ
を９．０に調節し、点鼻用滴下又は噴霧付属品と共にび
んに詰める。 特許出願人 プリストル、マイヤーズ、カンパニー代
理 人 弁理士 川 瀬 良 治、、、：、 パ：′
″（−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式IV▲数式、化学式、表等があります▼￥式IV￥ 〔式中 Ｒ＿３は、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級アル
キル、並びにＭ（式中Ｍは、非毒性の薬理学的に不活性
な金属陽イオンである）よりなる群から選択され、 Ａは、共有結合であるか又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そ
してＬ及びＢは、水素、１〜８個の炭素原子を有する低
級アルキル、３〜６個の炭素原子を有する低級アルケニ
ル、フェニル、並びに２〜６個の炭素原子を有するアル
カノイルよりなる群から独立して選択されるか、或いは
ＬとＢは一緒になつて５〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルケン、或は５〜７個の炭素原子を有するＲ−置換
シクロアルケン（式中Ｒは、１〜８個の炭素原子を有す
る低級アルキルである）を構成する〕 を有する化合物。 ２、式IV▲数式、化学式、表等があります▼￥式IV￥ 〔式中 Ｒ＿３は、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級アル
キル、並びにＭ（式中Ｍは、非毒性の薬理学的に不活性
な金属陽イオンである）よりなる群から選択され、 Ａは、共有結合であるか又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そ
してＬ及びＢは、水素、１〜８個の炭素原子を有する低
級アルキル、３〜６個の炭素原子を有する低級アルケニ
ル、フェニル、並びに２〜６個の炭素原子を有するアル
カノイルよりなる群から独立して選択されるか、或いは
ＬとＢは一緒になつて５〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルケン、或は５〜７個の炭素原子を有するＲ−置換
シクロアルケン（式中Ｒは、１〜８個の炭素原子を有す
る低級アルキルである）を構成する〕 を有する化合物の製造において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼式II （式中 Ｚは、−ＮＨ＿２であり、そして Ｌ及びＢは、前記定義のとおりである） の化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼式III 〔式中 Ｘは、クロロ、ブロモ又は１〜８個の炭素原子を有する
低級アルコキシであり、 Ｒは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキルであり
、そして Ａは、前記定義のとおりである〕 を有する化合物と反応させて上記式IVの化合物を得るこ
とを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11496186A JPS61263974A (ja) | 1977-10-17 | 1986-05-21 | チエノオキサメ−ト化合物とその製造法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12363077A JPS5461168A (en) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Thieno*2*33d*pyrimidine antiiallergic agent |
| JP11496186A JPS61263974A (ja) | 1977-10-17 | 1986-05-21 | チエノオキサメ−ト化合物とその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61263974A true JPS61263974A (ja) | 1986-11-21 |
| JPS6261591B2 JPS6261591B2 (ja) | 1987-12-22 |
Family
ID=26453589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11496186A Granted JPS61263974A (ja) | 1977-10-17 | 1986-05-21 | チエノオキサメ−ト化合物とその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61263974A (ja) |
-
1986
- 1986-05-21 JP JP11496186A patent/JPS61263974A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6261591B2 (ja) | 1987-12-22 |
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