JPS61257990A - チエノオキサジン化合物とその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の一般式Ｖを有するエチノオキサジン化
合物とその製法に関する。本発明の化合物はそれ自身で
抗アレルギー活性をもつが、下記の式Ｉを有するチェノ
〔４３ｄ）ピリミジン類（非常に有用な抗アレルギー剤
である）の合成の際の中間体として有用である。本発明
は又、下記式■をもつチェノオキサメート類（本発明の
化合物と同様にそれ自身で抗アレルギー活性をもち、そ
して同様に式ｌの化合物の合成の際の中間体として有用
である）と密接な関係をもつ。

〇 これらの物質は、アレルゲンの吸入又は摂取によりｓ発
される急性侵襲のエピソードを特徴とするアレルギー疾
患そして特に喘息、枯草熱、並びに食品アレルギーの処
置に有用である。これらの化合物は、他の薬理作用が実
質的にないという長期の予防的使用の場合の利点を有し
、毒性が低い。好適なメンバーは経口的に活性である。

式■においては、記号Ｒ２は、カルボン酸置換分又はそ
の低級アルキルエステル又は非毒性の薬理学的に不活性
な金属塩をいう。それは又、Ｒ２が０Ｈ−ＣＨＣＯｚＲ
”　（Ｒ’は、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級
アルキル、或は非毒性の薬理学的に不活性な金属陽イオ
ンである）の置換分であるビニル性カルボン酸、エステ
ル、並びに塩をいう。

用語「非毒性の薬理学的に不活性な陽イオン」は、その
陽イオンを含有する塩の１雅の投与に必要な用量で陽イ
オンが宿主に対して悪影響又は害薬理作用を有しないこ
とを意味するものである。好適な金鵜陽イオンは、アル
カリ金属ナトリウム及びカリウムであるが、カルシウム
、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、並びにバリウム
のような他の非毒性の薬理学的に不活性な陽イオンも適
当である。Ｒ”Ｕ又、メチロール基又はホルメート、或
いはその低級アルキルエステルであってよい。Ｒ２は又
、カルボキシアルデヒド、５−テトラゾリル、或いはＮ
−（テトラゾール−５−イル）カルバミル基であってよ
い。要約すると、Ｈｚは、次の式（式中Ｒ３は、上に示
した意味を有し、Ｒは、１〜８個の炭素原子を有する低
級アルキルである）の一つを有する基である。

−ＣＯｘ　Ｒ”、　　−ＣＨ＝ＣＨＣ０ｚＲ”、　　−
ＣＨ！ＯＨ１式■において、Ｒ３は上と同じであシ、Ｒ
ｓ及びＲ＠は、水素、１〜８個の炭素を有する低級アル
キル、３〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル、１
〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ
、ニトロ、アミノ、塩素、臭素、ヨード、並びにフッ素
を含むハロ、フェニル、２〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイルであってよく又はそれらは互に結合してチオ
フェン環に融合しそして全部で５〜７個の環状炭素原子
を有するシクロアルケン環又は５〜７個の環状環炭素原
子を有するＲ−置換シクロアルケン（式中Ｒは、上と同
じ意味を有する）を形成する。

式Ｖにおいては、Ｒ３は、上と同じ意味を有しそしてＡ
は、−Ｃｏｘ　Ｒ”を環に結合する共有結合であるか又
は、−ＣＯｓ　Ｒ”を環につなぐ、ビニル基、−ＣＨ＝
ＣＨ−である。

記号り及びＢは、Ｒ＠及びＲ６に対して定めた同じ基の
いくつかを意味するが、それらの定義はいくらか限定さ
れている。Ｌ及びＢは、水素、１〜８個の炭素原子を有
する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルケニル、フェニル、２〜６個の炭素原子を有するアル
カノイルであってよく、或はつながってチオフェン環に
融合しそして５〜７個の環状環炭素原子を有するシクロ
アルケン環又は５〜７個の環状環炭素原子を有するＲ−
置換シクロアルケン（式中Ｒは、上と同じ意味を有する
）を形成していてよい。

式■においては、記号Ｒ３、Ａ、Ｌ及びＢは、式Ｖにつ
いて示されているのと同じ意味を有する。

式夏、■及びＶの化合物は、感作したマスト細胞の顆粒
減少を阻止する。喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、非
麻疹、並びに食品アレルギーのような即時型敏感症は、
免疫グロブリンＥ（時にレアギン抗体といわれる）がマ
スト細胞の細胞膜上抗原と反応して窮極にプラジキニン
、ヒスタミン、セロトニン、或いは遅反応物質Ａ　（Ｓ
Ｒ８−Ａ）のような調停剤を放出するマスト細胞内の反
応を開始させることＫよシ調停されると考えられている
。調停剤は、気道、血管、皮膚、並びに粘膜のような末
端器官に変化を起しその結果アレルギー性侵襲の症状が
生じる。本物質は、調停剤の放出を防止し、それによっ
てアレルギー性侵襲を防止すると考えられている。然し
、それらは、前記の型の過敏症を有するヒトの予防的処
置に有用でアシ、喘息発作のような急性アレルギー性発
作を阻止する。好適な化合物は、経口的に活性があシ、
きわめて低い毒性を有し、かつ抗ヒスタミン作用を含む
他の型の薬理作用を実質的に欠いているという事実が特
に特色である。従って、それらは急激なアレルギー反応
の処置に主として価値があるのではなく、過敏条件に対
してアレルゲンに＠露された際アレルギー反応の発現を
防止するために過敏性のヒトによシ予防的に使用される
のに特に価値がある。

ラットにおける受身皮膚アナフィラキシ−反応（ＰＣＡ
）の場合の試験化合物の活性は、喘息のような即時型過
敏条件の処置の際の活性化合物の有用性と相関すること
が先行技術において示されている。雄スプラーグードー
レ−（カーワース・７アームス）又はウィスター〇へ−
ラン）ラット体重１００〜１７５ｆを用いて実質的にモ
タ、Ｊｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７．６８１−６９９　（１９
６４）の方法に従ってラットレアギン抗血清を調製する
。ラットに食塩水中卵アルブミンの溶液を初当り１０１
１１ｉの用量で筋肉内に、２Ｘ１０”個のボルデテラ・
ペルツシス（ｇｏｒｄｅｔｅｌｌａ　　Ｐｅｒｔｕｓｓ
ｉｓ　）菌を腹腔内に注射する。注射後１２日に、血清
を集め、抗体力価を測定する。１０倍希釈後ＰＣＡ試験
においてラットの背部皮膚に１０ｍの斑点を生じるだけ
の抗体を含有する血清をプールする。注射後４８〜７２
時間にラットにＰＣＡｋ起こすことができる抗血清の最
高希釈は、普通５０〜８０である。

この試験の実施に当っては、１群５〜１０匹の雄スブラ
ーグードーレ−（カーワース・ファームス）（体重各１
００〜１５０ｔ）を使用する。試験前４８時間に、背部
の脱毛皮膚の種々の位置に希釈抗血清０．１−を床内注
射することによって動物を受身感作する。チャレンジの
後直径２０〜２５■の斑点が得られるように抗血清の希
釈を使用する。

比較的強くない化合物の活性を比較的敏感に測定するこ
とが少なくとも１位置でできるような比較的高希釈の抗
血清を注射する。動物をチャレンジする前通常４８時間
の潜伏期をおく。通常のスクリーニング操作によれば、
チャレンジの前１５分に、腹腔間注射か、靜詠内注射か
、或は経口摂取によって試験薬を投与する。チャレンジ
は、食塩水中２５ｖ／Ｋｔの用量の卵アルブミン及び２
５η／初のエバンス・ブルー色素の静脈内注射によって
行なう。色素は、単にマーカーとして働ら〈。予め感作
されている皮膚の位置での抗原チャレンジに対する反応
によって、感作された場所に毛細管浸透性の増大がおこ
り、感作された場所の周囲域に青色の色素が漏出する。

チャレンジ後２０−３０分に切除及び逆の皮膚上の平均
斑点直径を測定することによってＰＣＡ反応を評点する
。各実験において１群の薬を投与しない対照動物を用い
る。ＰＣＡの阻止パーセントは、対照及び処理動物にお
ける斑点の平均直径を測定し、対照動物及び処理動物の
平均直径の自乗の差を計算し、この差を対照動物の平均
直径の自乗のパーセントとして表わすことによって計算
される。結果を阻止パーセントとして表わす。

ラットに、致死前１０分に１η／−のヒスタミンを含有
する溶液０．１−を床内注射してよい。このことによっ
て、ＰＣＡを阻止する際マスト細胞からの調停側放出を
妨害するのではなく試験化合物が末端器官に抗ヒスタミ
ン効果を示すかどうかを決定することができる。

活性化合物の間の力価の定量的比較のために用量反応曲
線を作るべき時には、平行実験において種々の用量の試
験化合物を用いる。ＰＣＡの５０％阻止がおこる用ｔＩ
Ｄｓ。

は、補間法によって決定される。他の変法においては、
薬の処理とチャレンジとの間に種々の間隔をおいて薬の
効果の持続性を確める。

免疫学的に誘導された気管収縮の処置の際の本物質の有
用性を反映する更に複雑な試験は、ラットにおけるアレ
ルギー呼吸モデルであり、レアゲン抗血清の調製のため
に前と同様各体重２２５〜２７５ｆの雄バーランラット
を卵アルブミン及びＢ、ベルッシスワクチン（ラット当
り２Ｘ１０１Ｏ個の菌）で能動感作する。感作後１３〜
１５日に、小さな腸の切開を通して十二指腸を曝算する
ことによってラットを化合物の十二指腸内投与の準備を
する、頚静脈、頚動脈、並びに気管にカヌーレを通す。

頚静脈カヌーレは、卵アルプミンチャレンジの投与に使
用し、血圧は、カヌーレを通した頚動脈から測定する。

気管カヌーレはガラスＴ字管に接続し、その−腕は大気
に開放されておシ、その細腕は圧力変換器に接続され、
吸気及び呼気圧を測定する０吸気及び呼気圧の変化は、
卵アルブミン抗原によるチャレンジの後の気道抵抗の変
化の反映としてモニターされる。卵アルブミンの注射に
よるチャレンジの前１５分に薬を十二指腸内に投与し、
対照動物と比較した気道抵抗の変化を測定する。抗原の
チャレンジ用量は、吸気及び呼気圧の約３６１の低下−
これがほぼ動物が生存し得る最大であることが見出され
た−をおこすように調節される。次にこの呼気及び吸気
圧の低下に対する薬の効果を、薬の種々の用量に対して
測定する。半最大反応を生じるような用量を用量反応曲
線から補間法によって決定する（　Ｉ　Ｄ２／１最大）
。

次の表中示すデータは、前記の試験における本発明の物
質のいくつかの経口抗アレルギー作用を反映する。

操作　　２　　　　１５．４　　　　　３．８　　　　
）３１６０操作　２７　　　　１１．４ 操作　２８＜５．０ １６００〜＊＊ 操作　２９　　　　３．１　　　　１．０　　５ｏｏ。

操作　３６　　　　１５．０ 操作　４３　　　　　６．７ 操作　４４　　　　１３．０ 操作　５３　　　　２８．０　”” 操作　５５　　　　３４０＄１１ 操作　５６　　　　２８．０ 本　ラットにおける経口急性毒性。

本本　ＬＤｓｏは１６００！／Ｋｌよシ大きいが、５０
００Ｉ１９／助よシ小さい。

零＊＊　薬の投与とチャレンジとの間隔２時間。

クロモリンナ）　＋７ウムは、前記の試験において経口
投与の際不活性である。この物質は、経口吸入によって
喘息患者の予防的処置に臨床的に使用されておシ、その
活性は、静脈内又は腹腔内注射によシ投与される時、前
記のラットＰＣＡ試験において反映される。クロモリン
ナトリウムを抗原と同時に静脈内に投与する時、ＰＣＡ
試験においてラットで約１１１９／ＫｇのＩ　Ｄｓｏを
示すことができる。同様にして、前記の表に示した物質
の活性に比し、経口投与する時ＰＣＡ試験において活性
水準の低下を示すような本発明の物質の固有の活性は、
腹腔内か又は静脈内の径路で試験動物にそれを投与する
ことによって示すことができる。

アレルギー調停剤物質の放出を妨害する時の本物質の活
性は、受身感作ラットの腹腔マスト細胞からの抗原誘導
ヒスタミン放出の拮抗からなる試験によって試験管内で
示すことができる。用いられる方法は、クスナー等、Ｊ
ｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ
　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ１８４．４１〜４６　（１９７３）により記載されて
いるものと同様である。この試験は、腹腔の洗浄による
ラットからのマスト細胞の単離及び洗浄液からの細胞材
料の単離よりなる。受身皮膚アナフィラキシ−に関して
前述したようにして感作したラットからの抗血清中振る
ことによって細胞を感作する。次に感作細胞を卵アルブ
ミン抗原に＠露し、自動化螢光光度法によって細胞から
のヒスタミンの放出を測定する。感作細胞のチャレンジ
の間の試験化合物の存在によるヒスタミン放出の阻止は
、試験化合物の活性の一尺度である。種々の濃度の試験
化合物を用いて用量反応曲線を作成し、５０％ヒスタミ
ン放出を阻止する濃度（Ｉ　Ｃｓｏ　）を補間法によっ
て決定する。クロモリンナトリウムは、この試験系にお
いて１μｍのＩ　ｃｓｏを示すことが見出された。

操作２．３及び３６によシ製造される本発明の化合物は
、０．３〜０．８μｍの範囲のＩ　ｃｓｏ価を示す点で
クロモリンナトリウムより実質的に強力であった。

かくして、本発明によって起因アレルゲンに曝露する際
感受性の温血動物における即時型過敏症のアレルギー発
現を抑制する方法が提供される。即時型過敏症感作を受
ける哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、
アレチネズミ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ
等を包含する。本方法は、経口、局所、非経口、或いは
吸入の径路によシ本発明の化合物の一つの有効量を投与
することよシなる。ラットにおける有効用量範囲は、体
重駒当シ約１〜２００ｍ９であシ、好適な化合物は、体
重紛当り約１〜１５■の範囲で経口的に有効である。操
作２９の物質について推定ヒト用量は、経口で１〜５０
０１ｑの範囲である。

錠剤、注射又は吸入用溶液又は懸濁液のような、式■、
■、並びにＶの物質の前記の適用のための適当な投与量
単位形態は、医薬技術における確立された実施に従って
常用の医薬用担体を用いて製造することができる。

本発明の化合物は、次の図式に示される式■の２−アミ
ノ−チオ７エンー３−カルボキシアミド又は２−アミノ
−チオフェン−３−カルボン酸（式中Ｚは、−ＯＨ又バ
ーＮＨ雪である）から製造される。大田の化合物は、以
前ゲパルト等、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　　９８
．３５７１　（１９６５）、並びに同誌９９，９４　（
１９６６）によって記載されている。本発明の化合物を
製造する際使用するための新規な式■の化合物は、ゲバ
ルト等の方法の明白な応用によって製造することができ
る。式■において記号り及びＢは、水素、１〜８個の炭
素数を有する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有す
る低級アルケニル、フェニル、２〜６個の炭素原子を有
するアルカノイルよシなる群から独立して選択され、或
いは合せて５〜７個の環状環炭素原子を有するシフ４　
ロアルケン又は５〜７個の環状環炭素原子を有するＲ−
置換シクロアルケン（式中Ｒは、１〜８個の炭素原子を
有する低級アルキル基である）を構成する。

■ 中間体式■の２−アミノチオフェン−３−カルボキシア
ミド又は２−アミノチオフェン−３−カルボン酸は、式
■のアシル化剤と反応させると、式■のチオフェン誘導
体又は式Ｖのオキサジン誘導体を生じる。式■、■、並
びに■におけるＲ３は、Ｈ，１〜８個の炭素原子を有す
る低級アルキル、或いはＭ（式中Ｍは、非毒性の薬理学
的に使用可能な金属陽イオンである）である。弐ｍのア
シル化剤は、シュウ酸又は１，４−ブドー２−エンジオ
ン酸誘導体である。

即ち、上の式中人は、示された基に直接つながる共有結
合か、又はビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。Ｘは、
クロロ、ブロモ、或いは１〜８個の炭素原子を有する低
級アルコキシであシ、好適には２が一〇Ｈである場合の
式■の出発物質に対して働らかせる時にはエトキシ基で
あシ、セしてＺが−ＮＨｚである場合の式■の出発物質
に対して働らかせる時にはクロロである。

Ａがビニル基である場合の式■及び■の物質の製造の場
合には、２が−ＯＨである場合の式■の出発物質を用い
、セしてアシル化剤として１，４−ブドー２−エンジオ
ン酸の低級アルキルジエステル又は低級アルキルモノエ
ステルを用いることが好適である。

Ｒ３が低級アルキルである場合の式■の化合物の製造に
対しては、２が−ＮＨ３である場合の式■の２−アミノ
チオフェン−３−カルボキシアミドを、ピリジン又は弐
■のアシル化反応剤（これは好適には塩化エチルオキザ
リルである）に対して少なくとも１分子の割合のピリジ
ンを含有するアセトニトリル、ベンゼン、或はジイソプ
ロピルエーテルのような他のアブロトン性の溶媒中処理
する。反応容器の冷却下カルボキシアシド中間体にアシ
ル化剤を少しづつ添加することか又はその逆を用いて室
温においてアシル化剤を中間体の溶液と注意深く混合す
る。反応開始の前に反応剤を予冷することは望ましくな
い。反応が停止して後、通常室温においである期間攪拌
を行なって念のため反応を完了させる。次に反応混合物
をイソプロパツールのようなアプロトン性の溶媒中に注
ぎ、Ｆｌ過によシ沈殿した式■の中間体を集めることに
よってこの中間体を回収する。

式■のチェニル中間体は、抗アレルギー活性を有する新
規な化合物である。Ｒ１が低級アルキルである場合の式
■のチェニル化合物は、約２００〜２６５℃の範囲の温
度、好適には後者において溶融状態で加熱することによ
って弐■を有する本発明のチェノピリミジン類に変換さ
れる。この反応の進行は、この方法中側生物として形成
される水の気化によって起こる発泡によシ見積ることが
できる。各特定の場合に、熱分解を実施する至適の温度
は、試験管内で加熱される時の溶融物をみて、水蒸気の
はげしい発生が起こる温度を決定することによって見積
ることができる。

式Ｖのオキサジン類は、抗アレルギー活性を有する新規
な化合物であり、本発明の目的化合物である。Ｒ３が低
級アルキルである場合の式Ｖのオキサジン類は、弐■の
中間体の製造について前述したのと全く同じ条件下に、
２が−０）Ｉである場合の式■の２−アミノチオフェン
−３−カルボン酸を弐■のアシル化剤と反応させること
によって製造される。この場合２分子の部分のアシル化
剤を用いることが好適である。１分子部分のアシル化剤
を用いる場合には、構造上式■のチオ７エンカルボキシ
アミド類に類似の中間体２−カルバミルチオフェン−３
−カルボン酸を含有する混合物が得られることがある。

この２−カルバミルチオフェン−３−カルボン酸は、更
に１分子部分の弐■のアシル化剤又は５ＯＣ１鵞のよう
な他のシクロ脱水剤で処理することによって環化させて
式Ｖのオキサジンを得ることができる。このような段階
的操作が可能であるが、利点はない。第一の場合式■の
アシル化剤の２分子の部分を用い、反応生成物として純
オキサジンを得ることが好適である。

式■のオキサジン類は、Ｒが上に定義したとおシである
弐ＲＮＨ，のアミン又は反応媒質中野溶性であるアンモ
ニウム塩と反応させることによって弐Ｍのチェノピリミ
ジン類に変換される。反応媒質としてプロトン性の溶媒
、好適にはエタノール又はイソプロパツールのような低
級アルカノールが用いられる。この反応は還流温度にお
いて実施され、冷却すると通常生成物が反応混合物から
晶出させる。

適当なアンモニウム塩は次のとおシである：フツ化アン
モニウム、フロロスルホン酸アンモニウム、フルオ珪酸
アンモニウム、酢酸アンモニウム、ヨウ化アンモニウム
、硝酸アンモニウム、次亜燐酸アンモニウム、並びにバ
レリアン酸アンモニウム。任意に約１化学当量の酢酸の
存在下に酢酸アンモニウムを用いて緩衝系を形成させ、
２−カルボキシエステル基からのアミドの生成を最小に
することが好適である。

Ｒ３がＨ又はＭである場合の式ｌ及び■の化合物は、操
作３及び３２により例示されるように、対応するエステ
ル（Ｒ３は低級アルキルである）の加水分解及び中和に
より製造される。式■の化合物（Ｒ３がＨ又はＭである
場合）は、時に式■の化合物から弐■の化合物の製造の
際副生物として得られる。それらは又、式■の化合物（
Ｒ３が低級アルキルである場合）の加水分解及び中和に
よって得ることができる。式■の化合物（ＲｓがＨであ
る場合）は、対応する酸ハロゲン化物の選択的加水分解
により製造することができ、次に中和によシＭ塩が生成
する。

弐■の化合物は、Ｒ２がＣ０２Ｒ”又はＣＨ＝ＣＨＣ０
ｔＲ”である場合の式■の化合物のサブグループを構成
し、式■のＲ１１及びＲ６は、夫々式■のＬ及びＢに部
分的に対応する。それらは、他の式Ｉの化合物（Ｒ１及
びＲ・は、ヒドロ５−テトラゾリル、Ｎ−（テトラゾー
ル−５−イル）カルバミル、或いはＣＨＯである）のた
めの中間体として役立つつ置換チオフェン類に対して用
いることができる常用の芳香族置換反応を、Ｌ及びＢの
一つが水素である場合の式■の化合物に対して用いてＲ
１及び８６基を導入することができる＠例えは、Ｒａ又
はＲ６がニトロ基である場合の式Ｉの化合物は、トリク
ロロ酢酸及び無水酢酸中Ｂｓ又はＲ６が夫々水素原子で
ある対応する化合物をトリクロロ酢酸中硝酸の溶液で処
理することによって、そのニトロ化によシ製造される。

この反応は、約−１５℃の温度において反応剤の溶液に
ニトロ化溶液を注意深く添加することにより実施される
。約θ〜−２０℃の任意の好都合な温度を用いてよい。

水で急冷し、得られた沈殿をＰ遇することによって反応
混合物からこのニトロチオフェンが回収される０次にＨ
ａ及びＲ６の一つがニトロ基である式Ｉの得られた化合
物を、水素の触媒及び反応剤との接触のため溶媒を用い
る炭支持パラジウム上の大気圧水素添加のような常用の
水素添加法によって対応するアミノ化合物に変換するこ
とができる。

Ｈｇ及びＲ６の一つがアミノ基である場合の式Ｉの化合
物は、既知の反応条件によるジアゾ化及びジアゾニウム
基のハロゲンとの置換によって変換することができる。

例えば、このアミノ化合物をフルオホウ酸に溶解し、氷
温において亜硝酸ソーダで処理して対応するフルオホウ
酸ジアゾニウムを得ることができる。後者は、塩化、臭
化又はヨウ化第−銅で処理すると、１’４ｓ又はＲｓが
クロロ、ブロモ、或いはヨードである対応する式■の化
合物が得られる。フルオロホウ酸ジアゾニウム塩は又、
融点のすぐ上の温度で加熱する（標準シャイマン反応条
件）ことによシＲｓ及びＲｓの一つがフルオロ基である
対応するフルオロ訪導体に変換することができる。これ
らヨード化合物は又、酢酸第二水銀との反応によるし又
はＢが水素である場合の弐■の化合物の水銀化及びこの
水銀化合物のヨード及びヨウ化カリによる処理によって
製造することができる。

Ｒｓ及びＲ・の一つがヒドロキシである場合の式■の化
合物は、中間体フルオホウ酸ジアゾニウム塩の加水分解
（好適にはトリクロロ酢酸中トリクロロ酢酸カリにより
、次いで反応生成物の水による処理）によってそれから
製造される。このヒドロキシ化合物は、ジアゾアルカン
、ヨウ化アルキル、或いは硫酸ジアルキルとの反応のよ
うな常用のアルキル化条件下にアルコキシ化合物に変換
される。

Ｒｚがヒドロキシメチル基又はそのエステルである場合
の式Ｉの化合物は、ホウ水素化リチウム又はヨウ水素化
ナトリウムのようなホウ水素化誘導体を用いる還元によ
ってＲ３がＣＯ！　Ｒ”である場合の式■の化合物から
製造される。

再び、反応不活性溶媒中の反応剤の接触よシなる常用の
条件が用いられる。Ｈｇがカルボキシアルデヒドである
場合の式Ｉの化合物は、酸化（例えば、既知の条件下ジ
シクロへキシルカルボジイミド中二酸化マンガン又はジ
メチルスルホキシドを用いる）によって対応するヒドロ
キシメチル化合物から製造される。

要約すると、式Ｉの化合物は、式■の化合物を弐■のア
シル化剤と反応させて式■又は式Ｖの化合物を得ること
よシなる方法を用いて製造される。次に式■の化合物を
。

２００〜２６５℃の範囲の温度において５〜１５分間溶
融状態で加熱することによって式Ｉの化合物に変換する
。式Ｖの化合物は、還流温度において反応媒質として１
〜４個の炭素原子を有する低級アルカノールのようなプ
ロトン性の溶媒を用い式Ｒ８Ｎ＆のアミン又は可溶性の
アンモニウム塩と溶液状態で処理することによって式Ｉ
の化合物に変換される。かくして製造される式■の化合
物は、上の式■によシ定義されるサブグループに対応す
る。

所望の場合には、Ｌ又はＢの一つが水素である式■の化
合物を、対応する非置換チオフェン化合物の直接ニトロ
化によるニトロ置換チオフェン化合物の製造に対して用
い得る条件下のニトロ化によって対応するニトロ化合物
に変換することができる。次にＲ１１又はＲ６がニトロ
である式Ｉの得られる化合物を、ニトロ基の接触水素添
加によって変換してＨｓ又はＲ・がアミノである式ｌの
化合物を得る。次に後者は、ジアゾ化して、フルオホウ
酸塩のような、対応するジアゾニウム塩に生成させるこ
とができ、次にこれをハロゲン化第−銅と反応させてＲ
５又はＲ６がＣＬ、Ｂｒ、或いはＩである式！の化合物
を得ることができ、或いはジアゾニウム塩を加水分解し
てＨｓ又はＲ−の一つがヒドロキシルである式Ｉの化合
物を得ることができる。このフルオホウ酸ジアゾニクム
塩は又、その分解点に加熱してＲ１１又はＲ６がフロロ
である式Ｉの化合物を得ることができる。ヒドロキシ誘
導体は、芳香族エーテル類の生成のための常用の条件下
にエーテル化してｙ又はＲ６が１〜６個の炭素原子を有
する低級アルコキシ基である式Ｉの化合物を得ることが
できる。更に、Ｒ１１又はＲ６が水素である場合の式Ｉ
の化合物は、既知の方法によって酢酸第二水銀誘導体に
、従ってこの酢酸第二水銀誘導体のＩ２及びＫＩによる
処理によｌ’又はＲ６がヨードである対応する化合物に
変換することができる。このことは次の７０一チヤート
中例示される０ 式Ｉ 式Ｉ Ｈａ又はＲ６はアミノ ＡがＣ（ｈＲ基を環につなぐ共有結合である前記の式■
の化合物はいずれも、次の反応図式（式中Ｒ１Ｒ’及び
Ｒ６は前左同じ意味を有する）に従って、Ｒａが５−テ
トラゾイル又はＮ−（テトラゾール−５−イル）カルバ
モイルでちる式Ｉの化合物に転換することができる。

〈実施例および参考例〉 下記の操作１〜操作１００によって本発明および関連事
項を更に具体的に説明する。

操作４．２０〜２６．５９．６１．７２．７４、および
８４〜８７が本発明の式Ｖの目的化合物の製造を示す実
施例である。

操作２．３，５．１３〜１９．２７〜５８．６０，６２
〜７１．７３．７５．７６．７８〜８２、および８８〜
１００は式■の最終化合物の製造と用途を示す参考例で
あシ、残余の操作は式■の化合物（式■の化合物の中間
体という点で本発明と関連がある）の製造を示す参考例
である。

これらの操作において報告されている核磁気共鳴スペク
トル特性は、対照標準としてのテトラメチルシランに対
して百万当シの部（ｐ　ｐｍ）として表わした化学シフ
ト（δ）（Ｄ！Ｏが溶媒として示され、４７０　ｐｐｍ
におけるＨＤＯ線が用いられた場合を除く）を示す。種
々のシフトについて報告されている相対面積は、含まれ
る置換分生の水素原子の数に対応し、マルティプリシテ
ィに関するシフトの性質は、広−重項（ｂｓ）、−重項
（Ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、
或いは四重項（ｑ）として報告され、カップリング定数
（Ｊ値）が適轟な場合に報告されている。

構成は、ＮＭＲ（溶媒）：δ（マルティプリシティ、相
対面積、Ｊ値）である。溶媒についての略号は、ｃＤｃ
ｔ。

（チューテロクロロホルム）、　ＤＭＳＯ−ｄａ　　（
７’ニーテロジメチルスルホキシド）、ＣＦｓＣＯｘＨ
（）リフロロ酢酸）、並びにＤ：０（酸化デユーチリウ
ム）である。赤外スペクトルデータは、吸収極大の波長
（ｍ”　’単位）を表示する。これは官能基の特性を示
す。赤外スペクトルは、０．５−の実験物質を含有する
臭化カリウムペレットについて測定した。

操作　１ 乾燥ピリジン２００ＷＩｔ中２−アミノ−４，乳６，７
−チトラヒドロペンゾ（ｂ）チオフェン−３−カルボキ
シアミド７２９２グラム（０，４１モル）の懸濁液を、
乾燥アセトニトリル５０ｄ中に溶解した塩化オキザリル
エチル５５．２５グラム（０，４１モル）の添加の間（
満願する）２５℃において攪拌する。水中に浸すことに
よって反応容器を冷却し、フラスコを添加完了後３０分
間水浴中に置く。反応容器は、塩化オキザリルエチルの
添加開始の前に予冷すべきでない。

反応が完了し、水浴を除いて後、反応混合物にアセトニ
トリル１５０ｍを添加して攪拌を容易にし、この混合物
を一夜攪拌し続ける。次にイソプロパツール中に注ぎ、
沈殿した生成物をフィルター上に集める。この生成物を
風乾し、黄色固体５８．８０ｆ（４９％）、ｍｐ　２０
４．０〜２０５．０℃を得る。このものの試料をイソプ
ロパツールから再結晶し、同じ融点を示す。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　ＩＬ８８（ｓ、１）、７
．３０（ｓ、２）、４．３７　（ｑ、　２）、１７０（
ｍ、４）、１．７５（ｍ、４）、１．３７（ｔ。

３）。

赤外（ＫＢｒ）：１６３５．１６８０、並びに１７２０
ｍ−’。

分析−実験値：Ｃ，１６８：　　Ｈ，５，３４；　　Ｎ
、９．４２゜操作　２ 操作１の生成物、８．８９ｆ（０，０３０モル）を、２
６１℃において油浴に浸した磁気撹拌棒付丸底フラスコ
中で溶融する。この溶融物を、反応混合物の発泡によっ
て示される水の発生が明らかでなくなるまで攪拌下に加
熱する。約５〜１５分で十分である。次にこの溶融体を
ジメチルホルムアミドに溶解し、温溶液を１反応混合物
よシ大容のメタノールに注ぐ。沈殿を集め、ジメチルホ
ルムアミドとメタノールとの混合物から再結晶して黄色
針状晶、ｍｐ　２０７．０〜２０９．０℃として所望の
生成物、ｉ、９２ｒ（４８チ）を得るＯ ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　：１０．３５　（ｂ　ｓ、１
）、４．５０（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９０（
ｍ、４）、１．８８　（ｍ、４）、１．４７（ｔ。

３）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１１０．３０３０．２９４０．１
７４０．１６７０．１５７０．１４９０．１４６５．１
３７０．１３６５．１３００．１１８７、並びに　１０
３５　ｃｍ−”６紫外吸収極大：　（０，ＩＮ−ＨＣｔ
）２５５，３４８ｍμ：（０，ｌＮ−Ｎａ０Ｈ）２７５
、並びに　３１１　　ｍＰ。

分析−実験値：Ｃ１５５，９２：　　Ｈ２Ｓ、５３；　
　Ｎ％１０．０４゜操作　３ 操作２の生成物、１２．０ｆ（０，０４３モル）とカセ
イソーダ４０？（０，１０モル）を、水４４０Ｗ１ｔと
エタノール１６０−との混合物に溶解し、溶解するまで
蒸気浴上で加熱する。出発物質の溶解後、生成物のモノ
ナ）　ＩＪウム塩が一時的に沈殿する。透明溶液が最終
的に得られるまで加熱を継続するにつれてこのものは再
溶解する。この溶液を室温において６時間攪拌すると、
その間所望のジナトリウム塩が沈殿する。この生成物を
フィルター上に集め、風乾してｌＯ，４ｆ（７３％）を
得る。この生成物は、毛細管中加熱すると３５５℃にお
いて融解しなかった。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４−ｄｓ　）　：　２．８１　（ｍ、
　４　）、１．７８　（ｍ、４）。

赤外（ＫＢｒ）：　２９４０．１６３０，１５８０，１
５５０゜１４９０．１４３５．１３９０．１３５０．１
３２０．１２７５．１０５０．８１０、並びＫ　　７６
８　ｔｔｎ−”。

分析−実験値：Ｃ，４０，２７：　　Ｈ％３．６３；　
　Ｎ、　８．４００操作　４ 乾燥ピリジン２５−（最初０℃に冷却）中２−アミノ−
４−メチル−５−（ｎ−オクチル）チオフェン−３−カ
ルボン酸水和物（１／４ＨｇＯ）、６．８８Ｆ（０，０
２５モル）の懸濁液に、塩化オキサリルエチル６．９２
Ｆ（０，０５１モル）を満願する。混合物を、添加完了
後２５℃において１時間攪拌し、次に冷水１リツトルに
注ぐ。生成物が沈殿し、オクタンによシ抽出して回収す
る；収量６．４９（７３％）、低沸点石油エーテルから
再結晶、白色結晶、ｍｐ６６．０〜６９．０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ　）　：　４．４８　（ｑ、　２、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２８１（ｔ、２、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
、１４５（ｓ、３）、１．４４（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、１．２８　（ｍ、　１２）、並びＫ　Ｏ，８８（
ｍ、　３）。

赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９３０．２８６０．１７
６５．１７４２．１５８８．１４６８．１４４８．１３
６８．１３１０．１１９８．１１５０．１１００．１０
２０、並びＫ　　７７０５１−”。

分析−実験値：Ｃ，６１，４８：　　Ｈ１７，２１；　
　Ｎ、ふ８９゜操作４は、出発物質として２−（（（エ
トキシカルボニル）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル
−５−オクチルチオフェン−３−カルボン酸を用い、１
当量の塩化オキザリルエチルを用いて環化を行なうこと
によって改変することができる。

操作　５ チェノ（２，３−ｄ）ピリミジン−２−カルボン酸エチ
ル無水エタノール５〇−中操作４の生成物５．５４　ｙ
　（０，０１６モル）、酢酸アンモニウム１．１０ｆ（
０，０１４３モル）、並びに酢酸０．３８！Ｍ　（０，
００６４モル）の混合物を蒸気浴上４０外加熱する。冷
却すると所望の生成物が針状晶の形で結晶化し、これを
フィルター上に集め、乾燥し、４．３９ｆ　（７９％）
を得る。インプロパツールから再結晶後、灰白色の針状
晶としてこのものが得られた。ｍｐ１３６．０〜１３７
．０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２，）：　４．５１　（ｑ、２、Ｊ＝７
．ＩＨｚ）、２８０（ｔ、２、Ｊ＝ａｓｎｚ）、２．５
３　（！ｌ、　３）、１．４６（ｔ、３、Ｊ＝７．１１
Ｈｚ）、１．３０　（ｒｒＬ、１２）、０．８９（ｍ、
３）。

赤外（ＫＢｒ）：１１８０．３１００．３０４０．２９
２５．２８５０ｖ１７４０．１６８０．１５７０．１４
９２．１４７０．１３７０．１３０５．１１９３、並び
に　１０３３　５１−”。

分析−実験値：Ｃ，６１，５３：　　Ｈ，７，３７；　
　Ｎ、＆０１゜操作　６〜１２ 追補チェニルオキサメート類 適当に置換された２−アミノチオフェン−３−カルボキ
シアミドに操作１の方法を用いることによって、次の対
応して置換されたＮ−（３−（アミノカルボニル）チェ
ノ−２−イル〕オキサム酸エチルが製造される。表１中
これらの物質の各々の名称の後に物理的性質及び再結晶
溶媒を付記する。

イソプロパツールから再結晶、ｍｐ　１９８〜２００℃
。

分析−実験値：　Ｃ，５６，７０；Ｈ，４，５６；Ｎ、
　８．８７゜上・・・ジメチルホルムアミド−エタノー
ルから再結晶、ｍ９１７５〜１７６℃。

ｓ−−−−酢酸イソプロピルーイソグロピルｘ　−７−
Ａ／カら再結晶、ｍ９１４７〜１４９℃。

＋ｒｉ−実験値：　Ｃ１５６，３１；Ｈ，７，２４：Ｎ
、　８．２５０この物質の加水分解によりＮ−（３−ア
ミノカルボニル）−５−へキシル−４−）ｆルチェン−
２−イル〕オキサム酸ナトリウム塩、Ｃ１４Ｈ！◎心Ｏ
ａ　・Ｎａ塩、ｍｐ）３５０℃が得られる。

エン−２−イル〕オキサム酸エチル・・・ジメチルホル
ムアミドー無水エタノールから再結晶、ｍｐ１９６〜１
９８℃０ 分析−実験値：　Ｃ１４６，８６；Ｉ（、４，７８；Ｎ
、　１０．７６゜ル・・・イソプロパツールから両結晶
、ｍｐ１５３〜１５４℃。

再結晶、ｍｐ１９９〜２００℃。

タノールから再結晶、ｍｐ２２＆５〜２３１．５℃。

分析−実験値：　Ｃ，５８，２８；Ｈ１７，０３；Ｎ、
　７．８　ｏ。

本発明のこれら生成物は、表■に表示され、上の操作２
の方法に従って表１に表示される溶融チェニルオキサメ
ートを加熱することによって製造される。表■中操作番
号の後のカッコ内の数字は、用いられる出発物質のだめ
の操作番号である。

ル・・・アセトニトリルから再結晶、黄色結晶性固体。

ｍｐ２２８．０〜２３ｚＯ℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　：１０．８０　（ｂ　ａ、　
１　）、７．７１（ａ、１）、７．４５　（ｍ、　５　
）、４．５２（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、並びＫ　　
１．４８　（ｔ、３、Ｊ＝７．０ＲＺ）。

赤外（ＫＢｒ）：３４４０．３０９０．３０５０．１７
２０．１６６７．１５６０．１４６８．１４４０．１３
６５．１１７８．１０３０，８４０．７５０、並びに６
８４ｃｍ−”。

分析−実験値：　Ｃ，５９，８７：Ｈ，４，０３；Ｎ、
　９．３２゜ルボン酸エチル・・・ジメチルホルムアミ
ド−エタノールから再結晶、ｍｐ２２５．５〜２２７．
５℃、黄色結晶性固体。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：　１０．４０（ｂｓ、１）、７
．３９（ｍ。

５）、４．５１（ｑ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６５
（Ｓ、３）、Ｌ４７（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）Ｑ 赤外（ＫＢｒ）：３１６０．３０９０．３０２０．２９
８０．２９３０．１７２７．１６６５．１５６５．１４
８０．１３６８．１３００．１１７５．１０３０．１０
０５．７７８．７６０．７３７、並びに　６９５　ｃｍ
−”。

分析−実験値：　Ｃ，６１，０２：Ｈ，４，３８；Ｎ、
　８．８７゜ルボン酸エチル・・・イソプロパツールか
ら再結晶、黄色針状晶、ｍｐ　１３４．０〜１３５．０
℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　：１０．３３　（ｂ　ｓ、１
）、４．４９（（１゜２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．．７
９（ｔ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５０（ｓ、３）、
１．４３（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈ２）、１．３６　（ｍ
、　８）、０．８８　（ｍ、　３）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１００．２０２０，２８４０．１
７３４、１６７２．１５６５．１４８８．１４６０．１
３６５．１３００．１１８５、並びに　１０３０　ｃｍ
−”。

分析−実験値：　Ｃ１５９，９０：Ｈ，６，９２；Ｎ、
　８．６１０・・・エタノールから再結晶、淡黄色結晶
、ｍｐ１５１．５〜１６２．０℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：　１２．．５０　（ｂ
　ｓ、１）、７．３３（ｑ、１、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、４
．３７（ｑ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１５０（ｄ、Ｊ、
Ｊ＝１．ＩＨｚ）、及び１．３５（ｔ、３、Ｊ＝７．１
Ｈ２）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１８０．３０８０．１７３２．１
６７２．１５７０．１４９０．１３７０．１３００．１
２８５．１１８０．１１５５．１０３５、並びに　１０
１０ｗ−１゜分析−実験値：　Ｃ１５０，２４；Ｈ，４
，２２；Ｎ、　１１．７２゜１７ｃＬｌ）　　３，４−
ジヒドｏ−５−）ｆルー４−オキ７−６−ルボン酸エチ
ル・・・イングロパノールかう再結晶、オリーブ緑色結
晶、ｍｐ１５Ｚ５〜１５３．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　：　９．８０　（ｂ　ｓ、１
）、４．５２（１）。

２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８１　（ｔ、　２、Ｊ＝６
．５Ｈｚ）、１５２（ｓ、３）、１．４６（ｔ、３、Ｊ
＝７．２Ｈｚ）、１．３８　（ｍ、　６）、並びに　０
．９１　（ｍ、　３　）。

赤外（ＫＢｒ）：３０８０．３０２０．２９５０．２９
２０．２８４２．１７３８．１６７５．１５６８．１４
９０．１３６５．１３００．１０９０、並びに　１０３
０　ｃｍ−”。

分析−実験値：Ｃ１５＆４２；Ｈ，６，６５：Ｎ、９．
１９゜上クロマトグラフ、クロロホルムで溶離。溶媒の
蒸発によシ油を得、結晶化せず。核磁気共鳴スペクトル
は、この生成物が上記の化合物と一６＋メチル−１−ブ
チル）異性体との混合物であることを示した。

上クロマトグラフ、エーテルで溶離０イソプロパツール
から再結晶、淡黄色粉末、ｍｐ１８０．０〜１８３．０
℃Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　：１０．３０　（ｂ　ｓ、１
）、４．５０（ｑ。

２、Ｊ＝７．ＩＨｚ）、ｚｓＯ（ｍ％４）、！０３（ｍ
、３）、１．４５　（ｔ、　３、Ｊ＝７．ＩＨｚ）、並
びに０．９５（８，９）。

赤外（ＫＢｒ）：２９３０．１７３０．１６６２．１３
６２．１３００．１２８１．１１８０．並びに　１０２
９（７１１。

分析−実験値：　Ｃ，６１，３０；Ｈ，６，６０；Ｎ、
　８．３５゜操作４中適当に置換された２−アミノチオ
フェン−３−カルボン酸の置換によって次のチェノオキ
サジン類が製造される。これらチェノオキサジン類は、
物理的性室及び所要の場合操作の改変と共に、表■に列
記される。

物として再結晶（１７２ＨｚＯ）、黄色固体、ｍｐ１４
８．５〜１８０．５℃。

ＮＰｉｌＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：　４．３２　（
ｑ、　２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７９（ｍ、４）、１
．７９　（ｍ、　４）、及び　１．３３（ｔ。

３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：２９９０，２９５０，２Ｂ８０．１７
６７．１７４０．１６４０，１５８２．１５６０．１４
６０．１３７２．１３５０．１３００．１１８５．１１
５０．１０９０．１０２０、並びに　７６８伽−１゜分
析−実験値：　Ｃ１５５，２３：Ｈ，５，０６；Ｎ、　
４．９６゜ボン酸エチル・・・１：１ピリジンアセトニ
トリルを反応媒質として使用；シリカゲル（ＣＨＣｔｓ
）上クロマトグラフ：イソプロビルエーテルから再結晶
、淡黄色針状晶、ｍｐ９７．５〜９９，５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：　４．３６　（（１％
２ＡＪ＝７．ＩＨｚ）、２．８８（ｑ、２、Ｊ＝＝７．
１Ｈｚ）、Ｚ３８（８，３）、１．３２（ｔ、３、Ｊ＝
７．１）（ｚ　）　、並びに　１．２２（ｔ、３、Ｊ＝
７．２Ｈ２）。

赤外（ＫＢｒ）：２９８０，１７７８．１７６０，１５
９０゜１５４４．１４７０，１４５０．１３９０，１３
２０゜１２７５．１２１０，１１７０，１１１０，１０
２５．９５４．９２４．９１５、並びに　７７１備−１
゜分析−実験値：　Ｃ，５４，２７；Ｈ，４，９４；Ｎ
、　５．１３゜サラン−２−カルボン酸エチル・・・ヘ
キサンから再結晶、ｐｍ７８．５〜７９６５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：４．３５（ｑ、２、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）、１７２（ｄ、２、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．
．３８（ｓ、３）、１．８７（ｍ、１）、１．３２（ｔ
、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、並びに　０．９２（ｄ、５、
Ｊ＝＝６．５Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９３５．２８８０．１７
６４．１７４０．１５９２．１４７０．１３７４，１３
２０．１１９６．１１６０．１１０２、並びに７７０　
ｃｍ−”。

分析−実験値：　Ｃ，５７，３１；Ｈ２Ｓ、７７　：Ｎ
、　４．８４（１１１３：１アセトニトリル−ピリジン
を反応媒質として使用；酢酸エチル−低沸点石油エーテ
ルから再結晶、淡黄色針状晶、ｍｐ１０９．０〜１１１
．０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）：　７．１８（八１）、４．４８
（ｑ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９２（ｍ、２）、１
．４３　（ｔ、　３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、並びに　１．
３６　（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３１１０．３０００．１９８２．１７
７３．１７５２、工５９０、工５４０．１３７５．１３
３１．１３１４．１２１５．１１７２．１０９０．８４
４、並びに７６９　ｃｒ！Ｉ−’、１ 分析−実験値：Ｃ１５１，９３；Ｈ１４，２６；Ｎ、５
．５５　。

ルポン酸エチル・・・３：８ピリジン−アセトニトリル
を反応媒質として使用；シリカゲル（ＣＨＣｔｓ）上ク
ロマトグラフ、クロロホルム−ヘキサンから再結晶、淡
黄色針状晶、ｍｐ１０２−０〜１０３．０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：　４．５０（ｑ、２、Ｊ＝７．
１Ｈｚ＞、２２．８９（ｓ、３）、　２．６２（ｓ、３
ン、　１．４６（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）　：　２９９２．１７７０，１７５２．
１６７１、１５９４．１５１０，１３１２．１２７４．
１２３８、　　　　　２６１１８８．１１３１．９２９
，７７０、並びに５７４個−１゜分析−実験値：　Ｃ，
５１，０３；Ｈ，３，９２フＮ、４．８６゜ボン酸エチ
ル・・・２：１ピリジン−アセトニトリルを反応媒質と
して使用；エタノール再結晶、暗褐色結晶、ｍｐ　１２
９〜１３０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）：　４．４０９（（１，２、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、！４４（ｇ、６）、１．４４　（ｔ、　
３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３００２．２９８０．１７７４．１７
４８．１５９０．１５５４．１４６０，１３７２．１３
２２．１２９４．１２０８．１１７０．１１１０．１０
３０．９５８．８７２、並びに　７７５３−’。

分析−実験値：　Ｃ，５１，９５：Ｈ，４，４９；Ｎ、
５．３００６−へキシル−５−メチル−４−オキソ−４
Ｈ−ルボン酸エチル・・・５：１アセトニトリル−ピリ
ジンを反応媒質として使用；低沸点石油エーテルから再
結晶、淡黄褐色固体、ｍｐ５６．５〜５７．０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）：　４．６３（ｑ、２、Ｊ＝７．
０）（Ｚ）、Ｚ９２（ｔ、２、Ｊ＝６．８Ｈ１）、２．
４７（ｓ、３）、１．４６　（ｔ、　ａ、　Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、１．３６（ｍ、８）、並びに　０．９０（ｍ、
３）。

赤外（ＫＢｒ）：２９５０．２９２０．２８５０．１７
５０．１５８０．１４６５．１４４０．１３７０．１３
１８．１２７８．１２０５．１１６０．１０９６．１０
１６．９２０．９０６、並びに　７６５国−１゜分析−
実験値：Ｃ，５９，４４；Ｈ，６，４２；Ｎ、４．２６
；Ｓ、１０．０１゜ 操作　２７〜３１ 出発物質として適当に置換されたチェノルオキサジン−
２−カルボキシレートの置換により表■中列記されてい
る化合物の製造に、操作５の方法を適用する。得られた
生成物を、精製及び同定に関する情報と共に表■中に示
す。操作番号の次のカッコ内の数は、出発物質の製造操
作番号を示す。出発物質は表組中列記される。

シレート・・・無水エタノールから再結晶、白色フレー
ク状晶、ｍｐ１４８．５〜１７３．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）：４．５１（ｑ、２、Ｊ＝７．ＩＨ
ｚ）、２．８５（ｑ、２、Ｊ＝７．３Ｈ２）、２．２５
（ｓ、３）、１．４６（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、並
びに　１．３０（ｔ。

３、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３１８０．３１００．２６００．２９
３０．１７３０．１６８０．１５５５．１４８８．１４
６０．１３６８．１３００．１１８６、並びに１０３２
３−’。

分析−実験値：　Ｃ，５４，１７：）（，５，５０；Ｎ
、１０．０２９゜ルから再結晶、灰白色結晶、ｍｐ１７
５〜１７６℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　１λ４０（ｂｓ、１）、
４．３６（ｑ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２−６８（ｂ、
２、Ｊ＝７．ＩＨｚ）、並びに０．９２　（ｄ、　６１
，１＝ｓ、５ｕｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３０９０．２９６０．２９３０．２８
７０゜１７４０．１６７５．１５７０．１４９０．１４
６７．１３８３．１３６９．１３０５．１１９４．１０
３４、並びに　７６８　ｃｍ　　。

分析−実験値： ・・・エタノールから再結晶、淡黄色針状晶、ｍｐ１６
３．０〜１６８．０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：１０．３０　（ｂ　ｓ、１　
）、７．２６（ｔ。

１、Ｊ＝１．１Ｈ２）、４５５（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈ
２）、２．９２（ｍ、２）、１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）及び１．３８（ｔ、３、Ｊ＝７．２Ｈヱ）。

赤外（ＫＢｒ）：３１８０．３１２０．３０４５．２９
８０．２９４５．２８９０．１７４９．１６９４．１５
７９．１９４９．１３７６．１３１５．１１９４．１０
４６．８５２、並びに　７７０ｆｆｉ−’。

分析−実験値：Ｃ，５１４８：Ｈ，４，８４；Ｎ、１１
．２１゜ルボン酸エチル・・・ジメチルホルムアミド−
エタノールから再結晶、灰白色針状晶、ｍ９２３６．０
〜２４ＬＯ℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　ＩＬ３０（ｂｓ、１）、
４．３８（ｑ、２、Ｊ−７，０Ｈｚ）、１８４（ｓｓ、
３）、１５８（ａ。

３）及び　Ｌ３５（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９８０．１７３２．１６
９８．１６６５．１５７２．１５１２．１４３０．１３
６８．１３１０．１２３３．１１８５、並びに　１０２
７　ｅｘ−”。

分析−実験値：　Ｃ１５１，１７；Ｈ，４，１５；Ｎ、
　９．９０゜チル・・・アセトニトリルから再結晶、褐
色結晶性固体、ｍｐ２１１．５〜２１２５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）：１０．６０（ｂｓ、１）、４．６
０（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、！５４（ｓ、３）、１
４５（ｓ、３）、並びに　１．４７（ｔ、３、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３１７０．３１００．２９９２．２９
２０．１７３６．１６８０．１５６２．１４９０．１３
６２．１２９８．１１８８．１１６２，１０３５．１０
１９、並びに　７７５　ｃｍ−”。

分析−実験値：Ｃ１５１１４；Ｈ，４，６２；Ｎ、１０
．８９゜操作　３２ （２，３−ｄ）ピリミジン−２−カルボン酸−水物操作
３の生成物、５．Ｏ２を温水に溶解し、ｒ過により溶液
を透明にした。ｆ過を氷酢酸で酸性にし、−要冷凍した
。

沈殿を集め、フィルター上水洗し、乾燥した。クリーム
色固体、ｍｐ２５４．５〜２５６．５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：　１８４　（ｍ、　４
　）、１．７９　（ｍ、　４）。

赤外（ＫＢｒ）：３４７０．３１００．３０２０．２９
４０．１６９５．１６６０．１４９０．１４４０．１３
００，１１９７．１１４５．１０３３．９６０、並びに
　７２０　ａｍ−”。

分析−実験値：Ｃ，４９，３９：　Ｌ　４．２０：　Ｎ
、１０．３３゜操作３の方法を種々の他のチェノピリミ
ジン−２−カルボン酸エステルに適用し、種々の塩を製
造した。得られた物質を、操作番号の隣のカッコ内に示
す操作番号によって示される出発物質源、並びにこれら
の生成物の分析情報を参照して表ＶＫ列記する。

＆　Ｏ・・・３００℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）：　２７９（ｔ、２、Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、２．４５（ｓ、３）、１．２６　（ｍ、　１
２）、並びに　０．８６（ｍ、３）。

赤外（ＫＢｒ）：２９８０．２９４５．２８７６．１６
６０゜１６３０．１５８０．１５５３．１４９３．１４
４５．１３９２．１３６０．１０６０、並びに　８１４
個−１゜分析−実験値：Ｃ，４９，８１；Ｈ，５，７５
；Ｎ、７．０５゜３４α→　３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−フェニルチェ・・・操作３のとおシに製造し
た粗ジナトリウム塩を温水に溶解、沈殿が生成するまで
酢酸で注意して酸性化；白色粉末、ｍｐ２９Ｚｏ〜２９
４．０℃（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　７．８０　（ｓ、　
２　）、７．７１（ｍ、２）　　及び　７．３　ｓ　（
ｍ、　３　）。

赤外（ＫＢｒ）：３４３０．３２３０．１６６０．１４
６５．１４４０．１３６０．１２９０．１１８０．１０
４０．８１０．７５０．７００、並びに　６８５　ａｎ
−”。

分析−実験値：　Ｃ１５１，６１；Ｈ１３，３３；Ｎ、
　９．０８゜ルボン醗ジナトリウム塩水和物Ｃｓ４Ｈｔ
ｏＮｚＯｓＳ・２Ｎａ・Ｈ２Ｏ・・・３５０℃において
融解せず。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ）：　７．４６（ｓ、５）、λ
７１（８，３）Ｏ 赤外（ＫＢｒ）：３４５０．２９７０．２９３０．１６
２０．１５７０．１４９０．１４４０．１３８５．１３
６５．１２９６．１０７０．１０５０．８１０．７６５
．７５０、及び　７００ｃｍ−’、） 分析−実験値：Ｃ，４８，１４；Ｈ％２．．８３　；Ｎ
、　８．０７゜２Ｎａ・１／４Ｈ２０・・・イングロパ
ノールを添加して沈殿を誘起：熱水から再結晶；淡黄色
固体、３６０℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ）：　３．０２（ｔ、２、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、２．６３　（ａ、　３）、１．４６　（
ｍ、　８）、並びに　０．９４（ｍ、３）。

赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９３０．２８６０．１６
５０．１５６５．１４８０．１３７９．１０４５及び７
８５ｃＩｎ−’。

分析−実験値：　Ｃ，４９，３１；Ｈ，５，３０；Ｎ、
　８．１８゜媒の蒸発及び残留物のメタノール（よるつ
ぶしによって生成物回収；灰白色粉末、３００℃におい
て融解せず。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　：　６．８４　（ｍ、　１　）、２
．４９（ｍ、３）。

赤外（ＫＢｒ）：２９４０．１６６０．１６３０．１５
８２．１５３９．１５１０．１４９０．１４３９．１３
８０、１３５０．１２９０．１０７６．１０５５．８１
４．８０１、及び　６２０　ｃｍ″″″。

分析−実験値：Ｃ，３１４０；）（％２．１３；Ｎ、９
．４４゜いて分解せず。

ＮＭＲ：　３．００　（ｔ、　２、Ｊ＝６．５Ｈ２）、
２．６２（ｓ。

３）、１．５０　（ｍ、　６）　　及び　０．９６　（
ｍ、　３　）。

赤外（ＫＢｒ）：２９６０．２９２４．２８７Ｂ、２８
６０゜１６５４．１６２０．１５７１．１４８２．１４
３８．１３８４．１３７０．１３５０．１０５０、及び
８０５ｃｍ−’。

分析−実験値：　Ｃ，４４４６；Ｈ，４，８５；Ｎ、　
７．９０゜−２−ブテニル）−４−オキンチェノ（２３
−ｄ〕インプロパツールの添加によりアルコールの蒸発
後反応物から沈殿；黄色固体、３５０℃において融解せ
ず。

ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）：　６．７０（８，２）、５
．５５（ｍ１１）、３．７２（ｍ、３）、１７１　（ｆ
ｉ、　６）、　１．８５（ｍ、６）、並びに　１．２２
　（ｄ、　６、Ｊ＝６．５Ｈｚ　）。

赤外（ＫＢｒ）：３４２０，２９６５．２９２５．１６
５５．１６２５、１５７２、１４３２、１３８４、１３
７〇−１３５０，１０５０、並びに　８０５　ａｍ−”
。

分析−実験値：　Ｃ１４４，３７：Ｈ％３．９４　；Ｎ
、７．８８９４０（至）　？−ｔ−ブチルー３．４．５
．６．７．８−へキサヒドロ−４−オキンペンゾチェノ
Ｃ２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸ジナトリウ
ム塩二水物応混合物にジメチルホルムアミド添加；イン
プロパツールにより生成物沈殿；３００℃において融解
せず。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ）：　２．９８（弯４）、２．
１８（ｍ、２）、１．６７　（ｍ、　ｌ　）、幻に１．
０２（ｍ、９）。

赤外（ＫＢｒ）：２９６０．１６５０．１６００．１５
７２．１５４０．１４７９．１４３０，１３８０．１３
１７．１０４５、並びに　７８０　ｃｒｌＩ−”。

分析−実験値：　Ｃ，４６，７６；Ｈ１４，９２；Ｎ、
　７．０１゜１　１／２　Ｈ２０・・・インプロパツー
ルにより水性反応混合物から生成物沈殿；灰色固体、３
５０℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ）：　Ｚ６４（ｓ、６）。

赤外（ＫＢｒ）：２９２０．１６５０．１６２０．１５
７８．１５５０．１４８４．１４３０．１３８４．１３
８０．１３５０．１２８０．１２００．１０５０、並び
に８０７ｃＩｎ０分析−実験値：　Ｃ，３６，６５；Ｈ
，Ｚ９０　：Ｎ、　９．３６゜２Ｎ＆・２Ｈ２０・・・
インプロパツールを反応混合物に添加して生成物の晶出
を誘導；白色固体、３６０℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＤｇＯ）：　２．９５（ｑ、２．Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、２．４９（ｓ、３）、１．３０　（ｔ、　３、Ｊ
＝７．２Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：２９７５．２９４０．１６５０．１６
２０．１５７０．１５４０．１４８４．１４３５．１３
８６．１３５５．１３２０．１２７８．８０８　　ｅｒ
ａ　　。

分析−実験値：　Ｃ１３７，７３：Ｈ１１４１：Ｎ、＆
４６゜プロパツールを添加すると反応混合物から生成物
沈殿；白色固体、３５０℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯ）ｉ）：　１８９（ｄ、２、Ｊ＝
７．０Ｉ（ｚ）、λ６３（＠、３）、Ｌ９５（ｍ、２）
、１．４１（ｍ、１）、１．０５　（ｄ、　６、Ｊ＝６
．５Ｈ１）。

赤外（ＫＢｒ）：２９５０．２９２２．２８６５．１６
５０．１６２０．１５６５．１５３０．１４６５．１３
８０．１３５５．１２００．１０４５、並びに　８０２
の　。

分析−実験値：　Ｃ１４１８１：Ｈ，４，６２：Ｎ、　
８．３５゜反応溶媒としてメタノール使用；白色粉末、
３６０℃において融解せず。

ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）：　６．８９（ｓ、１）、Ｚ６８（ｑ
、２、Ｊ＝７．２Ｈ２）、１．１２（ｂ、３、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３４４０．２９８０．２９４２．１６
６０．１５８０．１５４０．１４９８．１４２８，１３
５０．１０５０．８５４、並びに　７５８３　。

分析−実験値：　Ｃ，３５，６３；Ｈ，３，０７；Ｎ、
９．１２゜ルポン酸ジナトリウム塩セスキ水和物 ３６０℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ）：　＆１０（ｓ、３）、１８
３（Ｓ、３）。

赤外（ＫＢｒ）：３４６０．１６６５．１６３３．１５
８０゜１４８４．１４３８．１３７０．１３５０．１３
０５．１２５９．１０６０、並びに　８１２　ｃｍ−”
。

分析−実験値：　Ｃ，３７，２０；Ｈ１２，６５；Ｎ、
　８．３６゜インプロパツールによる処理によって生成
物沈殿；黄褐色固体、３００℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：　６．９８（ｓ、２）、２
．．８０（ｍ、４）、ｚ、７ｓ（ｍ、４）。

赤外（ＫＢｒ）　：　３４００．２９３０．２８５０．
１６５２．１５６５．１５４０．１３９５．１２９０．
１１５０．９６８、並びに　８０６　ｃｎｓ−”。

分析−実験値：　Ｃ，４０，５０；Ｈ，４，１０；Ｎ、
７．１２．。

２　Ｎａ・１．５Ｈ！Ｏ・・・反応媒質としてメタノー
ル便用；インプロパツールによシ生成物沈殿；黄色粉末
、２５０℃において融解せず。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：λ８４（ｑ、２、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、１．２５　Ｂ、　３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：３４０５．２９７５．１６５５．１６
２５、１５９０．１５３８．１５０５．１４１０．１３
６０．１２９５．１０５０．８０９、並びに　７６５　
ｃｔｓ−”。

分析−実験値：　Ｃ，３５，３４：）（、３，３５；Ｎ
、　１３．２０゜操作　４８ 操作１６の生成物、１．Ｏｆをトリフロロ酢酸に溶解し
、−１５℃に冷却しながら、この混合物に無水酢酸５１
１ｔを添加した。次にトリフロロ酢酸４−中濃硝酸１．
２　ｍｇの溶液を、攪拌下−１２〜−１５℃の温度にお
いてこの溶液に満願した。微細な黄色沈殿が生成して後
、反応混合物に水１０〇−を添加し、フィルター上沈殿
を集める。このものは所望の生成物であシ、エタノール
から再結晶する。ｍｐ２２９〜２２９．５℃。

分析−実験値：Ｃ１４λ２３；　Ｈ１３，３２；　Ｎ、
１４．８４゜操作　４９ 操作４８の生成物、Ｌｌｏｆを乾燥ジメチルホルムアミ
ド１００−に溶解し、パラジウム炭の１０％懸濁液ｌｔ
上大気圧において水素添加する。反応液による計算量の
水素の吸収に約５分を要する。濾過によシ触媒を除き、
Ｐ液を冷水１リツトルに注ぐ。クロロホルムで抽出して
この水溶液から生成物を回収し、溶媒を蒸発する際残る
橙色の固体をインプロパツールでつぶし、メタノールか
ら再結晶する。

黄色針状晶、ｍｐ１９９．５〜２１５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　：　１１．４０　（ｂ　
ａ、１）、６．２０（ｂｅ。

２）、４．３０（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、λ２５（
３，３）、並びにＬ３０（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：　３４２２．３３１５．３１９０．２
９９６．１７２８．１６４５．１６２２．１５５２．１
４５０．１３６５．１３３５．１２８０．１１８０．１
０３２．１０１０、並びに７７０　画　　。

分析−実験値：　Ｃ，４７，３８：　Ｈ１４３３：　Ｎ
、１６．６０゜操作　５０ 操作４８の方法によって、操作２９の生成物、５ｆを所
望の生成物に変換する。生成物は淡黄色固体であり、ク
ロロホルムとエタノールの混合物から再結晶する。白色
結晶、ｍｐ２００．０〜２１２．０℃Ｏ ＮＭＲ（ＤＲＬＳＯ−ｄａ）　　：　１３．４０　（ｂ
　ｓ、　１　）、４．４５（＋１゜２、Ｊ＝７．０Ｈｚ
）、３．０２（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３９（
ｔ。

３、Ｊ＝７．ｏｕｚ）、１．３１（ｔ、３、Ｊ＝７．２
Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１９０．３１１５．３０６０．２
９５０．２９００．１７５５．１６６５．１５５０．１
５２５．１４９２．１３７３．１３１５．１２９８．１
１９２、並びに　７９５３　。

分析−実験値：　Ｃ，４３，８９：　Ｉ（、３，６７：
　Ｎ、　１４．０８゜操作　５１ 操作４９の方法によって、操作５０の生成物を水素添加
する。計算量の水素が吸収されるのに約３時間を要する
。

濾過により触媒を除き、Ｐ液の濃縮乾固により生成物を
回収する。残留物をメタノールとインプロパツールの混
合物から再結晶して黄色粉末、ｍｐ１８１．５〜１８４
．５℃を得るＯ ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：　１０．５０（ｂｓ、１）、４
．６０　（ｑ、２、Ｊ＝７．ＩＨ２）、４０９　（ｂｓ
、　２）、１３４（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４
８（ｔ、３、Ｊ＝７．ＩＨｚ）、１．３３　（ｔ、３、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：　３３９０．３２４０．２９６５．２
９２０゜１７２０．１７００．１６１２．１５６２．１
４９１．１４７０．１３７０．１３０５．１１８０．７
９５、並びに　７８５　ｅＭ−”。

分析−実験値：Ｃ，４９，０４；　Ｈ，４，８８：　Ｎ
、１５．５６゜操作　５２ 操作２９の生成物Ｚ６５ｆ（０，０１０５モル）と酢酸
第二水銀１０．６０　ｆ　（０，０３４モル）とを氷酢
酸３５−に溶解し、蒸気浴上１時間加熱する。次にこの
混合物を飽和食塩液４００ｍに注いで５−クロロマーキ
ュリ中間体、ｍｐ２３７℃（分解）を沈殿させる。次に
水１５ｏ−中ヨード４ｆとヨウ化力ＩＪ　１０　ｆとの
溶液にこの中間体４１０Ｆを添力ける。混合物を攪拌下
３日間室温に保ち、次に紅黒色の固体をフィルター上に
集め、エタノールで洗浄して黄褐色固体Ｚ７０ｆを得る
。２４０℃において融解しなかった。

分析−実験値：Ｃ１３５，１５；　　Ｈ，３，１０；　
　Ｎ、７．３６゜操作　５３ 一オン 無水エタノール１５０１１Ｉｊ中ホウ水素化ナトリウム
１Ｏｆ（０，０５２モル）の溶液に操作２８の生成物ｚ
Ｏ２（０，００６９モル）を少量づつ添加する。添加の
間発泡がおこシ、溶液は色が黄変する０この混合物を攪
拌下２時間室温に保つ。次に攪拌下氷水に注ぎ、この混
合物を氷酢酸で酸性にする。次にこの酸性溶液をクロロ
ホルムで抽出し、抽出液から溶媒を蒸発させて黄色の固
体を得る。酢酸エチルから再結晶すると、白色結晶性固
体、ｍｐ１８２〜１８３℃として生成物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）：　４．６９（ｓ、２）、２．５
６（ｔ、２、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、Ｚ４７（ｓ、３）、１
．８０　（ｍ、　１　）、０．９５　（ｄ、　ｆ５、Ｊ
−６，４Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：　３３２０．３１００．２９６０．２
８７５．１６７０．１５９２．１３８１．１３１５．１
２１０％１０９０゜並びに　１０３７５１１−”。

今哲−実験値：　Ｃ１５７，３１；　Ｈ１６，４５：　
Ｎ、１１．０８゜操作　５４ この物質は、出発物質として操作１７の生成物を用い、
操作５３の方法によって製造された。酢酸エチルから再
結晶、淡黄色結晶性固体、ｍｐ１５８．５〜１５９．５
℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：　４．５７　（８，２）、１
７８（ｔ、２、Ｊ＝７．０Ｈ）、２．５０（ｓ、３）、
１．４６　（ｍ、６　）、０．９３　（ｍ、　３）。

赤外（［］３ｒ）：３３５０．２９６２．２９３０．２
８６０．１６７２．１６０６．１４４２．１３１６．１
２１５．１１２０゜１０３８及び　７８２ａｇ＋。

分析−実測値：　Ｃ，５８，８３；　Ｈ，６，８３；　
Ｎ、２０．４６゜操作　５５ 操作２の生成物１．Ｏｆを無水エタノール５０−に懸濁
し、これにホウ水素化リチウム２．Ｏｆを少量づつ添加
する。ガスの発生がおこシ、この混合物を１−１／２時
間室温で攪拌し、次に２０分間還流する。この混合物を
水３００１１ｔに注ぎ、次にこの水性混合物を氷酢酸で
酸性にする。所望の生成物が沈殿し、微量針状晶として
フィルター上に集め、ジメチルホルムアミドとエタノー
ルの混合物から再結晶する。

ｍｐ２６１５〜２６８．５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：５．３６（ｂｓ、１）、４
．３５（！Ｉ、２）。

２．７６（ｍ、４）、１．７７　（ｍ、　４　）。

赤外（ＫＢｒ）：３１２０．２９４０．２８６０．１６
７０．１５９０．１４５０．１３５０．１３００．１２
００．１１５３．１０８０．１０４０．９７０．９０５
、並びに　７９５−　。

分析−実験値：Ｃ，５６，０２；　Ｈ，５，０９：　Ｎ
、１１．８Ｂ。

操作　５に の物質の製造のためには操作１５の生成物に操作５３の
方法を適用する；酢酸エチルから再結晶；淡黄褐色粉末
、ｍｐ１３６．０〜１４０．０℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３０（ｂｓ、１）、
５．２２（ｂｓ。

１）、４３３（ｓ、２）、！７１（ｔ、２、Ｊ＝６．６
Ｈｚ）、２．３８（８，３）、１．３１　（ｍ、　８　
）、０．８５　（ｍ、３　）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１８０．１９５０．２９２０．２
８４４．１６７０．１５９５．１４６０．１３０９．１
２０８．１１１５．１０２０．７７０　個　　。

分析−実験値：Ｃ１５９，７６：　　Ｋ　６．９８：　
　Ｎ、９．８３゜操作　５７ 無水酢酸５−及びピリジン５−を含有するアセトニトリ
ル３０−に操作５５の生成物０．６８９　（０，００２
８８モル）を溶解し、１００℃において３０分間加熱す
る。次にこの混合物を冷水１５０−に注いで淡黄色固体
として所望の生成物を得、酢酸エチルから再結晶する；
淡黄色針状晶、ｍｐ２０２［〜２０４．０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：１１．２０（ｂｓ、２）、５．
０８（ｓ、２）、１９０（ｍ、４）、Ｚ２０（ｓ、３）
、１８６　（ｍ、　４）０赤外（ＫＢｒ）：　３１２５
．３０２０．２９５０．２９００．１７６０．１６７３
．１６１２．１２８１．１２６０．１２３９．１０５０
　　ａｎ　　　０ 分析−実験値：Ｃ１５５，９３；　Ｈ，５，１２；　Ｎ
、１０．２５゜操作　５８ 酸エチル ナトリウム３．０５２とエタノール１００−とからエタ
ノール中エトキシ化ナトリウムの溶液を調製する。次に
エタノール３００ｄ中操作１の生成物２４．５ｆ（０，
１２５モル）と７マル酸ジエチル２１．６ｒ（０，１２
５モル）の混合物を添加すると赤色溶液が生成し、これ
を−夜還流温度で攪拌する。次にこの混合物を放冷して
室温とし、酢ｆｌＲ９ｆを含有する水１リットルに注ぐ
。室温で１．５時間攪拌する間に黄色沈殿が生成し、こ
れを濾過によシ集める；フィルター上で水洗し、乾燥す
る。黄色固体、ｍｐ２８５〜２８７℃。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ）：　７．７８（ｄ、１、Ｊ−
１６，１Ｈｚ　）、７．４２（ｄ、１、Ｊ＝１６．１Ｈ
２）、４．５３（ｑ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０５
　（ｍ、　４　）、２．０２（ｍ、４）、１．５０　（
ｔ、　３、Ｊ＝７．２）（ｚ）０ 赤外（ＫＢｒ）：　３１００．２９５２．１７２７．１
６６８．１５６０．１４７１．１３７４．１３０２．１
２５５．１２２１．１１９４．１１６８．９９０．９７
０ａｎ□分析−実験値：Ｃ，５９，０６；　　Ｈ２Ｓ、
２５；　　Ｎ、９．１６゜操作　５９ ピリジン１．２　ｍを含有するアセトニトリル１〇−中
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ
〕チオ７エンー３−カルボン酸０．９８５Ｍ（０，００
５モル）の懸濁液（０℃に冷却）に攪拌下塩化フマリル
エチル１．６３Ｆ（０，０１０モル）を添加する。塩化
７マリルエチルの添加完了の際透明な溶液が生成し、こ
の反応混合物を水浴温度において更に１．５時間指押す
る。−夜室温で撹拌を継続し、次に濾過により沈殿した
固体を集め、エーテル、最後に水性塩酸、水性重炭陵カ
リ、並びに水で洗浄する。このものをイングロパノール
からの再結晶によって精製し、フィルター上インプロピ
ルエーテル及び低沸点石油エーテルで洗浄する；黄色結
晶性同体１ｍｐ　１４７．５〜１４８．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）：　７．１６（ｄ、２、Ｊ＝　１
５．５　Ｈｚ　）、６，８９（ｄ、１、Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ　）、４．２５（ｑ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１８４
（ｍ、４）、１．８５　（ｍ、　４　）、１．３１（ｔ
、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：　２９４５．２９３０．２８６２．１
７７０．１７１５．１６５０．１５５０．１４６４．１
４３０．１２９２．１２５５．１１７２．９７４、並び
に　７６８ｗ−’。

分析−実験値：　Ｃ１５８，７８：　Ｈ，４，９７：　
　Ｎ、４．５９゜操作　６０ 操作５３の方法を操作２９の生成物に適用して所望の生
成物を得、３：１酢酸エチル：エタノールから再結晶す
る。

ｍｐ　２０１．５〜２０２に５℃。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−　ｄｓ）　：　１　！００　（ｂ　
ｓ、１）、７．１２（ｓ。

１）、＆６４（ｔ、１、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４７（
ｄ、２、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ｚｓｏ（ｑ、ｚ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、１．３０（ｔ、３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

赤外（ＫＢｒ）：１０８３．１１４０．１１５３．１２
００．１２７９．１３００．１３６６．１４２８．１４
６１，１４８５．１５３５．１５６７．１５８４．１６
４０．１６７５．２８２９．２８４４．２８７１．１９
３８、並びＫ　　２９６７５１−”。

分析−実験値：Ｃ，５１，１９：　　Ｈ，４，６９：　
　Ｎ、１３．２５゜操作　６１ この生成物は、操作４の方法１に２−アミノ−５−（ｎ
−ヘキシル）チオフェン−３−カルボン酸に適用するこ
とによシ得られる。ピリジンに溶解したアミノチオ７エ
ンカルボン酸の添加の前に、塩化オキサリルエチルをア
セトニトリルに溶解する。淡緑色固体として生成物を回
収し、エタノールから再結晶する。ｍｐ８０〜８１℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔａ）　：　７．３０　（ｓ、　１　）
、４．５８（ｑ、２、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１９３（ｔ、
２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（ｔ、３、Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、１．４０　（ｍ、８　）、０．９２　（ｍ１３
）。

赤外（ＫＢｒ）：１２８５．１３０８．１３６６．１３
８８．１４３６．１４６２．１４７８．１５４１．１５
８６．１７１５．２８２９．２８β１、並びに　２８７
９　譚−１゜分析−実験値：Ｃ，５＆５２：　　Ｈ，６
，１６：　　Ｎ、４．４８゜操作　６２ 操作６１の生成物を、操作５記載のとおジェタノール中
酢酸アンモニウムと酢酸で処理してこの生成物、ｍ２１
１４〜１１５℃を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　１１．００　（ｂ　ｓ、１
　）、７．３４（８，１）、４．６２（ｑ、２、Ｊ＝７
．０Ｈｚ　）、　２’）４　（ｔ、２、Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、Ｌ５０（ｔ、３、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４１　（
ｍ、８）、０．９２（ｍ、３）。

赤外（ＫＢｒ）：１０３５．１１０４．１１４９．１１
９５、１２２１．１２４１．１３１３．１３７３．１４
０１．１４１５．１４８１．１５６９．１６８９．１７
４１．２８３４．２８６５、並びに　２８８０　ｃｍ−
”。

分析−実験値：Ｃ１５８，４９；Ｈ２Ｓ、６０：　　Ｎ
、９．２９゜操作　６３ 操作４９の生成物０．０１モルを１０チ水性フルオホウ
酸２０−に溶解し、０℃に冷却する０水５＋ｄ中亜硝酸
ソーダ０．０１モルの溶液を満願する。この混合物を０
℃において３０分間攪拌し、次にかさの大きい２−カル
ベトキシ−１４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソチ
ェノ（＆３−ｄ）ピリミジン−６−イルフルオホウ酸ジ
アゾニウムの沈殿をフィルター上に集め、風乾する。次
に後者を少量づつ、０℃における製塩酸中化学量論的過
剰の塩化第一銅を含有する溶液に添加する。すべてのジ
アゾニウム塩を添加した時、温度を２０℃まで上げ、次
にこの混合物を氷水に注ぎ、生成物を濾過して所望の６
−クロロ化合物を得る。

操作６４ 操作５１中得られたアミノ化合物から、フルオホウ酸ジ
アゾニウム塩を操作６３のとおシに製造してＷＩ要のフ
ルオホウ酸ジアゾニウム０．０３モルを得る。後者を一
度に、０℃におけるトリフロロ酢酸１３−中トリフロロ
酢酸カリ０．０３モルの溶液に添加する。この混合物を
２５℃において１時間攪拌し、次に一夜還流する。トリ
フロロ酢酸を真空蒸発して残留物を得、これを水でつぶ
し、濾過して所望の生成物を得る。

操作　６５ ６−ニチルーへ４−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキ
ソ操作６４の生成物０．０１モルを、それと化学当量の
三７フ化ホウ素エーテル化物を含有するエーテル１００
−に溶解し、この溶液を攪拌下Ｏ℃に冷却する。次にエ
ーテル５０ｄ中ジアゾメタン０．０１１モルの溶液を少
量づつ添加し、黄色が消えるｌでこの溶液を０℃におい
て攪拌する。

溶媒を蒸発すると所望の５−メトキシピリミジン化合物
を得る。

操作　６６ 濃アンモニア水３０ゴに操作２の生成物１．Ｏｆ　（０
，００３６モル）を添加する。次に透明溶液が生成する
に足るエタノールを添加し、少量の不溶物の濾過により
混合物を透明にする。との溶液を室温で４時間保ち、そ
の間淡黄色の沈殿が生成する。濾過によシ後者を集め、
風乾して３．４．５．６．７゜８−へキサヒドロ−４−
オキンベンゾチェノ〔λ３−ｄ）ピリミジン−２−カル
ボキシアミド、淡黄色固体、ｍｐ２７８．０〜２８１．
０℃（分解）０．８Ｏｆを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：１２．４８　（ｓ、　１　）
、８．３０（ｓ、１）、７．９０（ａ、１）、２．７５
（ｍ１４）、１．７５　（ｍ、　４　）。

赤外（ＫＢｒ）：１６９０　ｃｍ−”６分析−実験値：
Ｃ，５３，１２；　Ｈ％４４５；　Ｎ、１６．９３゜次
にオキシ塩化リン１〇−生豆塩化リン５ｆの混合物に後
者０．０１モルを添加する。初期の発熱反応が停止して
後、混合物を１２０℃に１時間加熱し、次に氷水に注ぎ
、不溶物をフィルター上に集める。集められたものを風
乾して４−クロロ−２−シアノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−オキンペンゾテエノ（２，３−ｄ）ピリ
ミジン−４−（３Ｈ）−オンを得る。後者を、アジ化ナ
トリウム１．５を及び塩化アンモン１．Ｏｆを含有する
ジメチルホルムアミド１０〇−に溶解する。この混合物
を１０５〜１１０℃において２４時間加熱する。この混
合物を氷水に注ぎ、沈殿する４−アジド−２−（５−テ
トラゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチ
ェノ〔ス３−ｄ〕ピリミジン−４−（３Ｈ）　−オンを
集める。後者を、エタノールに溶解した２化学当量のカ
セイソーダで加水分解するとナトリウム塩として所望の
生成物を得る。

操作　６７ 操作３２の生成物を、ガスの発生が止むまで室温で塩化
チオニル２０ｄによシ処理する。次に過剰の塩化チオニ
ルを真空蒸発し、残留酸塩化物を乾燥ジメチルホルムア
ミド２５−に溶解する。次にこの混合物に５−アミノテ
トラゾール０．０１モルを添加し、これを室温で１時間
攪拌し、次に蒸気浴上２時間加熱する。次にこの混合物
を水に注ぎ、濾過して所望の生成物を得る。

操作　６８ 無水エタノール５〇−中操作２０の生成物２．７９Ｆ（
０，０１モル）とｎ−ブチルアミ７０．７３　ｆ　（０
，０１モル）の混合物を蒸気浴上還流温度に４時間加熱
する。次にこの混合物を冷水５００−に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮して褐色
の油２８３ｆを得、このものは結晶化する。結晶塊を１
：１エーテル−低沸点石油エーテルでつぶし、濾過によ
す結晶性物質を除く。次に母液を真空濃縮して褐色の油
を得、これをシリカゲル上展開用に１：１エーテル−低
沸点石油エーテルを使用してクロマトグラフ処理してエ
チルエーテルとして所望の生成物１．５２ｆを得る。後
者を操作３の方法に従ってけん化し、得られたナトリウ
ム塩をインプロパノ−ルーエーテルから再結晶して灰白
色粉末、ｍｐ２６５．０〜２８５．０℃（分解）として
所望の生成物０．９０ｆ（５９％）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）　：　４．０４　（ｍ、２　）、Ｚ５
８（ｍ、４）、１．６２（ｍ、８）、０．９２　（ｍ、
　３　）。

赤外（ＫＢｒ）：２９３０．２８６０．２６８０．２６
３５．１５３０．１４５０．１３９０．１３７０．１１
９０．１１５０．１１３５．９０５．８２１，７８０　
　及び７４４　　ｃｍ−”。

分析−実験値：Ｃ１５３，１７；Ｈ２Ｓ、３１；Ｎ、８
．０１゜操作　６９ ！ 操作６８の方法を、操作２３によシ得られたオキサジン
に適用し、操作６８中使用されたブチルアミンをメチル
アミンで置換して所望の生成物を得た。

操作　７０ 操作６３に記載したとおシ２−カルベトキシー３．４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキンチェノ［２，３−ｄ
）ピリεジン−６−イルフルオホウ酸ジアゾニウム０．
０３モルを製造する。次に後者を油浴中で加熱し、この
処理によって遊離される三フッ化ホウ素を運び出すため
適当な通気下に行なう◇約１５０℃の温度で十分であシ
、ガスの発生が明らかでなくなるまで加熱を継続する。

残留物を冷却し、水でつぶし、濾過して所望の化合物を
得る。

操作　７１ ジメチルスルホキシド１００ｓｔ中操作５５の生成物０
．０１モル及びジシクロへキシルカルボジイミド０．３
モルの溶液に無水オルトリン９０．０１モルを添加する
。この混合物を室温で４時間攪拌し、次にそれに酢酸エ
チル２５０−１次いでメタノール中シュウ酸２５ｆの溶
液を添加する。不溶の副生物ジシクロヘキシル尿素を濾
過によシ除く。ｆ液を希重曹水溶液で洗浄し、有機層を
分離し、硫酸マグネシウム上乾燥する。溶媒を真空蒸発
して所望の生成物を得る。

操作　７２ 酸エチル 出発物質として２−アミノ−４，５−ジヒドロシクロペ
ンタ（ｂ）チオ７エンー３−カルボン酸を使用すること
によりこの生成物の製造に操作４を適用する。

操作　７３ 操作５の方法によって操作７２中得られたオキサジンを
この生成物に変換する。

操作　７４ 操作４の方法を出発物質として２−アミノ−４，５，６
，７−テトラヒドロシクロへブタ（ｂ〕チオ７エ／−３
−カルボン酸の置換によりこの物質の製造に適用する。

操作　７５ チル 操作５の方法によシ操作７４の生成物をこの物質に変換
する。

操作　７６ ０℃における無水酢酸３０−と１００％ギ酸１５−との
混合物に操作５５の生成物０．０１モルを溶解する。次
にこの混合物を攪拌下１時間の間に室温まで上げる。次
に氷中２００ｄＫ注ぎ、ホルメートエステルを集める。

操作　７７ 無水エタノール５リットル中２−アミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロペンゾＣｂ）チオフェン−３−カルボ
キシアミド３９２９（ＬＯモル）とジエチルオキシレー
）３２１．２ｆ（’２．２モル）の懸濁液を、窒素気流
中無水エタノール２リツトル中、ナトリウム５０．６ｆ
（１２モル）から調製した。エトキシ化ナトリウムの溶
液に添加する。この混合物を加熱下還流温度において６
時間攪拌し、次に一夜冷蔵する。微細な沈殿が生成し、
これを濾過によシ除く。水３５〇−に溶解した酢酸１５
０９（２−５モル）でＰ液を注意して酸性にし、沈殿す
る得られた生成物をフィルター上に集め、水洗し、風乾
して操作２の生成物１９４．６９　（０，７モル）を得
る。Ｐ液を濃塩酸でｐＨ２まで酸性にし、得られる沈殿
をフィルター上に集め、水洗し、風乾して所望の生成物
２６４．８ｆ（０，９９モル）を得る。その一部２５ｆ
をジオキサ７１．４リツトルから再結晶して、１＆２？
、ｍｐ２２＆５〜２２４．５℃（分解）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　７．４５　（ｓ、２　
）、１．７９（ｓ、８）。

赤外（ＫＢｒ）：３５２０．３３６０．３１９０．２９
５０．２８６０．１７３０．１６４０，１５６５．１５
３０．１４６０．１４１０．１３６０、並びに　１２９
０帰一１゜分析−実験値：Ｃ，４９，０４；　Ｈ，４，
４７；　Ｎ、１０．２５゜操作　７８ 経口摂取用錠剤 ツイン−シェル・ブレンダー中乾燥状態で次の成分を混
和し、１１７３２インチのダイス及び凹形のポンチを使
用して錠剤プレス上圧縮する。

操作２９の生成物　　　　　　　　　　　ｓｏ、ｏｒ直
接圧縮用予顆粒成形シヨ糖　　　　　２１０、Ｏｆコー
ン会スターチ　　　　　　　　　　　　　６、Ｏｆミク
ロ結晶性セルロース　　　　　　　　　４０．Ｏｆステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　１．０２このパ
ッチ・サイズは１，０００錠用のものであり、１錠当り
活性成分５０１ｑを供給する重量３０７１１９の錠剤を
生じる。同じ成分を用いるが、重量と錠サイズを適宜調
節することによって２５〜２００１１９を含有する錠剤
をつくることができる。

操作　７９ 注射用液 次の成分を１リツトルとなるように注射用水に溶解し、
溶液を０．４５μｍの孔径を有するメンプラン・フィル
ターを通してＰ遇する。

操作４４の生成物　　　　　　　　　　０．２５０ｆ食
塩（等張にする）　　　　　　　　　十分量燐酸ンーダ
（緩衝化する）　　　　　ｐＨ７，５にｒ過した液を清
浄な滅菌アンプルに詰め、溶封し、次いでオートクレー
ブ中滅菌する。

操作　８０ 吸入用粉末 次の成分を無菌的に混和し、硬ゼラチンカプセルに詰め
、各５０■の混合物を含有させ、２５ｑの活性成分を提
供する。

操作３６の生成物、ミクロ化　　　　　　２５．Ｏｆ乳
糖粉末　　　　　　　　　　　　　　　　２５．Ｏｆ前
記のものは１．０１）　０カプセル用である。これらの
カプセルは、呼吸発動装置を使用して粉末を吸入空気流
中に分配するのに適当である。組成を適当に調節して０
．５〜４０岬の活性成分を含有するカプセルを得ること
ができる。

操作　８１ 操作６２の生成物に操作３の方法を適用する。反応期の
終シに、反応混合物にイングロパノールに添加すること
によって生成物が沈殿する。白色ゼラチン様沈殿が生成
し、フィルター上に集め、乾燥する。

ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＨ）ニア、５２（ｓ、１）、３．
１０（ｔ、２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５２（ｍ、ｇ）
、０．９３　（ｍ、　３　）。

赤外（ＫＢｒ）：１２６５．１３４６．１３７５．１４
２９．１４７１．１４９５．１５７９．１６０５．１６
６０．２８２８．２８６１、並びに　２８８０　ｔｙｎ
−”。

分析−実験値：　Ｃ，４２，３４；　　Ｈ，４，７０；
　　Ｎ、　？、４２゜操作　８２ ２−（ヒドロキシメチル）−６−ヘキジルチエノ〔λ３
−操作６２の生成物を操作５３の方法によって表記化合
物に転化させる０この生成物は黄褐色固体である。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：１１．６０（ｂｓ、１）、７．
１４（ｓ、１）、４．７９（８，２）、２．８２（ｔ、
２）、１．４０　（ｍ、　８　）、０．９１（ｍ、３）
。

赤外（ＫＢｒ）：１３００．１４６７．１５９０．１６
１０．１６６０．２８２２．２８６０、並びに　２８７
８−　。

操作２８の化合物、並びに操作４３中記載されている対
応するカルボン酸のジナトリウム塩は、即時型過敏症反
応の阻止剤として好適な種類である。対応するジカリウ
ム塩は、下の操作９７に記載され、アレルギー性鼻炎が
発症である場合の哺乳類における即時型過敏症反応の阻
止に特に好適である。その効力及び水溶性のために、後
者は、鼻粘膜に対して満開、噴霧剤、又はエーロゾルと
して適用するための点鼻液として使用するのに適してい
るｏミクロ化以外操作８０の組成物に似た１通気後鼻粘
膜に沈着させるための粉末組成物を用いることができる
。鼻粘膜上の沈着のためには、約１００μの比較的大き
い粒子径が好適である０経口、経直腸、経頬及び非経口
を含む全身的投与径路を用いてもよい。このジカリウム
塩（操作９７）は、ラットにおいて７９頁に記載されて
いるＰＣＡ試験で次の　Ｉ　Ｄｓ。

値を示す：経口、Ｚ７！／助；静脈内、０．１４岬／勾
。

本開示に化学的に関連した仕事を記載する刊行物は、ア
ー旭Ｖ、　Ｐ、、　Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１０．１１４１〜１１５０
　（１９７２）であシ、これは操作２に前述した物質を
開示している。

次の操作は、本発明の範囲にはいる追補の化合物及び組
成物を説明する。

操作　８３ Ｎ−（３−（７ミノカルポニル）チェノ−２−イル〕オ
キサム酸エチル ２−アミノチオフェン−３−カルボキシアミドに操作１
の方法を適用して所望の生成物を得、これをアセトニト
リルから再結晶する。ｍｐ１８６．０〜１８７．０℃。

分析−実験値：Ｃ１４４，５２；　ＨＳ４１６；　Ｎ、
１１．５６．。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　１．３４（ｔ、３．７．
０Ｈｚ）、４゜４８（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．２６
（ｄ、１．６．０Ｈｚ）、７．６５（ｄ。

１．６．０Ｈｚ）、７．８０　（ｂｓ、１）、８．１９
　（ｂｓ、　１）、並びに１３．６（ｂｓｌｌ）。

赤外（ＫＢｒ）：　３４１５．３３９０．３１８０．１
７３０．１６８５．１６５０．１５９０．１５５０、並
びに　１２８０儒　０この物質は、前記の抗アレルギー
作用についてのラットのＰＣＡ試験において経口ＥＤｓ
ｏ　＝　４．５　ｔｎｇ　／Ｋｆ体重を示す０操作　８
４ ２−アミノ−５−ペンチルチオフェン−３−カルボン酸
に操作４の方法を適用して結晶性固体として所望の生成
物を得る；ジ−インプロピルエーテルから再結晶、ｍｐ
６９．６〜７０．５℃。

分析−実験値：　Ｃ１５６，８８；　Ｈ２Ｓ、６２　；
　Ｎ、４．６６゜ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：　０．９０
　（ｔ、　３．６．０Ｈｚ）、１．４０（ｍ。

１）、１．４７（ｔ、３．７．０Ｈｚ）、２．．９３（
ｔ、２．７．０Ｈｚ）、４５８（ｑ、２．７．０Ｈｚ）
、並びに　７．３１（ｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７７０．１５
９０．１４７０．１４３０．１３２０．１１３０．９６
０、並びに７７０ｃｍ−”。

操作　８５ （１，３）オキサジン−２−カルボン酸エチル２−アミ
ノ−５−プロピルチオフェン−３−カルボン酸に操作ｌ
の方法を適用する。得られた生成物をジインプロピルエ
ーテルから再結晶する。ｍｐ９０．５〜９１．５℃。

分析−実験値：　　Ｃ，５３，６１；　Ｈ，４，８８；
　Ｎ、　５．２２゜ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）：　１．０３
（ｔ、３．７．０Ｈｚ）、１．５０（ｔ。

３．７．１Ｈｚ）、１．８７（ｍ、２）、１９２（ｔ、
２．７．０Ｈｚ）、４．６０　（ｑ、　２．７．１Ｈｚ
）、並びに　７．３４（ａ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１２０．１８００．１７５０．１
３７５．１３３０．１１７０．９４５．８４０、並びに
　７６５ａ＋−”。

操作　８６ ２−アミノ−５−インプロビルチオフェン−３−カルボ
ン醗に操作４の方法を適用して所望の生成物を製造し、
ジ−インプロピルエーテルから再結晶する。ｍｐ８７゜
５〜８８．５℃。

分析−実験値：　Ｃ，５３，７６；　Ｈ，４，７９：　
Ｎ、５．１５゜ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）：　１．４２（ｄ
、６．６．５Ｈ１）、１．４８（ｔ。

３．６．６Ｈｚ）、３．２７（セプテット、１．６．５
Ｈｚ）、４．５７（ｑ、２．６．６Ｈｚ）、並びに　７
．３２（ｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：　２９８０．１７８０．１７４０．１
５８５゜１４７５．１４３０．１３１５．１２０５．１
１６０．及び７６０、−１゜ 操作　８７ ２−アミノ−５−（ｎ−ブチル）チオフェン−３−カル
ボン酸に操作４の方法を適用する。得られた生成物をジ
−インプロピルエーテルから再結晶する。ｍｐ７６．０
〜７７．５℃。

竺哲−実験値：　Ｃ，５５，４２；　Ｈ，５，２４：　
Ｎ、４．９３゜ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）　：　０．９６　
（ｔ、　３．６．６Ｈｚ）、１．５０（ｔ。

３．７．１Ｈｚ）、１．６０　（ｍ、　４　）、２．．
９２　（ｔ、　２．７．２Ｈｚ）、４．５７（ｑ、２．
７．ＩＨｚ）、並びＫ　　７．３３（ｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９８０，１７７０，１５
９０゜１４３０．１３７０．１３２０．１１３０．９６
０．並びに７７０３′″１゜ 操作　８８ 操作２９の生成物５．Ｏｆ　（０，０１９モ＃）　ｆフ
ｌｌ／　−に２０−に溶解し、ｐ−）ルエンスルホン酸
０．５ｆをそれに添加する。この混合物を３時間還流し
、熱時沢過し、生成物（冷却すると結晶化する）を集め
、ブタノールから再結晶する。ｍｐ　１１６．０〜１１
８．０℃。

分析−実験値：Ｃ，５６，０６；　Ｈ２Ｓ、７３：　Ｎ
、１０．１４゜ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：　１．０３　
（ｔ、　３．６．３Ｈｚ）、１．４２（ｔ。

３．７．０Ｈｚ）、１．８１　（ｍ、　４　）、３．０
２（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、４．６１（ｔ、２．６．０
Ｈｚ）、７．５０　（ｓ、　１　）、並びに　１１．６
（ｂｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１００．２９７０．１７４５．１
６８０゜１６６０．１４８０．１２９０．１１８５．８
４０　及Ｕ　７７０ａｎ−”。

操作　８９ 操作８３の生成物を、操作２の方法の適用によってこの
物質に変換する。この生成物を、溶離用にクロロボルム
を使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製
し、インプロパツールから再結晶する。ｍｐ１９１．０
〜１９２．０℃。

分析−実験値：Ｃ，４７，７８；　Ｈ，３，８０：　Ｎ
、ＩＺ１９゜ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）　：　１．５０　（
ｔ、　３．７．０Ｈｚ）、４．６６（ｑ。

２．７．０Ｈｚ）、７．６０（ｄ、ｌ、６．ＯＨ，ｚ）
、７．７６（ｄ、１．６．０Ｈｚ）、並びに　１０．８
　（ｂｓ、ｌ　）。

赤外（ＫＢｒ）：　３０８０．１７４５．１６８０．１
５８０．１４８０．１４６０．１３８０．１３１０．１
１９０　及び１０４０　　ｃｍ　　　。

操作　９０ 操作６９の方法を、クロマトグラフィーの後けん化工程
を除き、操作２３において得られたオキサジン出発物質
に対し２分子轟量の酢酸を反応系に入れることの外は操
作６９の方法をくり返す。暗色の油として所望の生成物
が得られる。

分析−実験値：　Ｃ，５３，８６；　　Ｈ，５，６５：
　　Ｎ、９．５８゜ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：　１．３
６　（ｔ、３．７，０Ｈｚ）、１．４９（ｔ。

３．７．０）ＴＺ）、Ｚ９１（ｑ、２．７．０）Ｔｚ）
、３．７２（Ｓ、３）、４．５６　（ｑ、　２Ａ７．０
Ｈｚ）、並びに　７．３１（ｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：２９７０．１７３５．１６９０．１５
６０．１５３５．１３７０．１２９０．１２４０．１１
０５　及び１０２０百−１０ 操作　９１ 溶媒として酢酸エチルを用い、６−メチル−４−オキソ
−４Ｈ−チエノ〔ス３−庄）［，１，３］オキサジン−
２−カルボン酸エチルに操作５の方法を適用する。生成
物を結晶性の固体として回収し、これは９５％エタノー
ルから再結晶することができる。ｍｐ２０４．０〜２０
８．０℃。

分析−実験値：　Ｃ，５０，１３；　Ｈ，４，１３；　
Ｎ、　１１．６９゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　１
．３６　（ｔ、　３．７．０Ｈｚ）、２５５（ｓ、３）
、４．３６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．２６（ｓｌｌ
）、並びに　１３．０（ｂｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：　３２８０．３０００．１７５０．１
７１０．１４８０．１３１０．１２８５．１１８０．１
０２５．８４５、並びに　７６０１Ｍ　。

操作　９２ 操作８６の生成物を操作５の方法に従ってエタノール性
酢酸アンモニウムおよび酢酸と共に還流させることによ
って所望の生成物に転化させる。この生成物をエタノー
ルから再結晶させる。ｍｐ１８２〜１８３℃０分析−実
験値：　Ｃ，５４，０１；　Ｈ，５，１９；　Ｎ、　１
０．４２゜ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　：　１．４０　（ｄ、
６．６．５Ｈｚ）、ｔ、５１（ｔ。

３．７．０Ｉ（ｚ）、＆２１（セプテット、１．６．５
Ｈｚ）、４．５２（ｑ、２．７．０Ｈｚ）、７．３３（
ｓ、１）、並びに　１０．６（ｂｓ。

１）Ｑ 赤外（ＫＢｒ）：　３１００．２９６０．１７４０．１
６９０．１５７０．１４８０．１３００．１１８５．１
０５０、並びに７６５ｃｒｔ＆−１゜ 操作　９３ ラム塩 操作９２の生成物を、操作３の方法に従ってエタノール
性カセイソーダで加水分解する。冷却した反応混合物を
インプロパツールで希釈し、生成物をフィルター上に集
める。

風乾し、モルタル中で粉砕する。毛細管中３５０℃に加
熱する時融解しない。元素分析は、シナ）　ＩＪウム塩
１モル当シ水１．７５モルを含有する水和物に対応する
。

分析−実験値：Ｃ，３８，２８：　　Ｈ１３，７４：　
　Ｎ、８．５６゜ＮＭＲ（Ｄ＊０）　：　１．１５　（
ｄ、　６、ａｓａｚ）、λ９０（ｍ、１）、７．２０（
ｓ、１）、及び　４．８０ 赤外（ＫＢｒ）：　２８６０．１６５０．１５７０．１
４２５．１３６５．１３４０．１０６０．８４０及び　
７９０　ｃｍ−”６操作　９４ 操作８７の生成物を、操作５の方法に従って酢酸を含有
するエタノール性酢酸アンモニウムで処理する。生成物
をエタノール−インプロパノールから再結晶する。ｐｍ
１４４〜１４５℃。

分析−実験値：Ｃ，５５，５８；　Ｈ，６，０２；　Ｎ
、１０．００ＯＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：　０．９８　
（ｔ、３．６．０Ｈｚ）、１．５２（ｔ。

３．７．０Ｈｚ）、１．５３　（ｍ、　４）、ｚ９ｏ（
ｔ、２．７．ｏＨｚ）、４．７０（ｑ、２．７．０Ｈｚ
）、７．４０（ｓ、１）、１１．３（ｂｓ、ｌ）。

赤外（ＫＢｒ）：　３１１０．２９６０．１７４０．１
６７０．１４９０．１３００．１１８０．１０３０及び
　７７０ｃｍ−”。

操作　９５ 操作８５の生成物を、酢酸を省略する点板外操作５の方
法に従ってエタノール性酢酸アンモニウムで処理するこ
とによって所望の生成物に変換する。生成物をエタノー
ルから再結晶する。ｍｐ１６９〜１７０℃。

分析−実験値：Ｃ，５４，４９：　Ｈ，５，２９：　Ｎ
、１０．５３゜ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）　：　１．０３　
（ｔ、　３．６．５Ｈｚ）、１．５２（ｔ。

３．７．０Ｈｚ）、１．８８（ｍ、２）、１０９（ｔ、
２．６．７Ｈｚ）、４．６０（ｑ、２、？、０Ｈ２）、
７．３５（ｓ、１）、並びに　１１．５（ｂｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７３５．１６
９０．１５７０．１４８０．１３０５．１１８５．１０
３５、並びに７６５　　ｃｍ　　。

操作　９６ 操作８４中得られたオキサジンを、操作５の方法に従っ
て酢酸を含有するエタノール性酢酸アンモニウムで処理
することによってこの生成物に変換する。生成物をエタ
ノールとインプロパツールとの混合物から再結晶する。

ｍｐ１２４〜１２５℃０ 分析−実験値：Ｃ，５７，２２；　　Ｈ１６，２０；　
　Ｎ、９５２゜ＮＭＲ（ＣＤＣ４）：　０．８７（ｔ、
３．６．０Ｈｚ）、１．４０（ｍ。

６）、１．４７（ｔ、３．７．０Ｈｚ）、２．８８（ｔ
、２．７．０Ｈｚ）、４．５６（ｑ、２．７．０Ｈｚ）
、７．３２（ｓ、１）、及び　１１．７（ｂｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：３１００．２９６０．１７６０．１７
４０．１６９０．１４９０，１３００．１１９０．１０
４０　及び７７０　副　　。

操作　９７ 操作２８の生成物を、インプロパツール１５０−に溶解
したカセイカリ０．８６ｆでその１．９１１’ｉ処理す
ることによって加水分解する。この混合物を攪拌下に４
時間還流加熱する。次に放冷し、生成物をフィルター上
に集める。モルタル中粉砕し、風乾する。毛細管中３５
０℃に加熱する時融解しなかった。元素分析は、この生
成物が塩１モル当シ水１．７５モルを含有する水和物と
して得られることを示した。

分析−実験値：　Ｃ，３８，６６；　　Ｈ，４，２５：
　　Ｎ、７．２０゜ＮＭＲ（ＤｚＯ）　：　０．８８　
（ｄ、　６．６．０Ｈｚ）、１．８９　（ｍ、　１　）
、１４０（ｓ、３）、Ｚ６１（ｄ、２．６．５Ｈｚ）、
並びに４，８０゜赤外（ＫＢｒ）：２８４０．１６５０
．１５９０．１５６０．１５３５．１４７０．１４１５
．１３４０．１０４０、並びに８００　　ｃＭ　。

操作　９８ リウム塩 操作４中得られたオキサジン２，３４９＜０．００６４
モル）、４０％水性メチルアミン４．４７ｆ（０，０５
７６モル）、並びに氷酢酸５．０Ｏｆ（０，０８３２モ
ル）の混合物を、無水エタノール４〇−中蒸気浴上４０
分間加熱する。次にこの混合物を実質的に操作５に記載
のとおりに処理して所望の生成物、ｍｐ３１０．０〜３
１５．５℃（分解）を得る。このものは、塩１モル当り
水０．２５モルを含有する水和物として得られる。

分析−実験値：Ｃ１５６，３６；　　Ｈ，６，５５：　
　Ｎ、７．７０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：　０．８
４（ｍ、３）、１．３０（ｍ、１２）、１４１（ａ、３
）、２．７７　（ｍ、２）、並びに　３．４５（ｓ、３
）。

赤外（ＫＢｒ）：　３４８０．２９４０．２８７０．１
６６５．１６５０．１５５０．１３８０，１３３０．１
１３０．７９５　及び７５５３　。

操作　９９ 操作６１の生成物を、操作５３の方法に従ってホウ水素
化ナトリウムで還元する。生成物を酢酸エチルから再結
晶する。ｍｐ１４１〜１４３℃。

分析−実験値：Ｃ，５８，８４：　Ｈ，６，９４：　Ｎ
、１０．１３゜ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：　０．９０　
（ｔ、　３．６．０Ｈｚ）、１．３５（ｍ％９）、２．
８１（ｔ、２．７．０Ｈｚ）、４．８０　（Ｓ１２）、
７．１２（８゜１）、並びに　１１．６（ｂｓ、１）。

赤外（ＫＢｒ）：　３２７０．２９３０．２８６０．１
６６５．１６１０．１６００．１４７０．１３００．８
４０　及び７５５５１１　　。

操作　１００ 点鼻用溶液 操作９７の生成物の１％溶液を、医薬として使用可能な
微生物防止剤、並びに等張液を生じるたけの負塩と共に
適当量の水に溶解することによって製造する。塩酸でｐ
Ｈを９．０に調節し、点鼻用滴下又は噴霧付属品と共に
びんに詰める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級アル
   キル、並びにＭ（式中Ｍは、非毒性の薬理学的に不活性
   な金属陽イオンである）よりなる群から選択され、そし
   てＡは、共有結合であるか又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
   Ｌ及びＢは、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル、３〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル、
   フェニル、並びに２〜６個の炭素原子を有するアルカノ
   イルよりなる群から独立して選択されるか、或いはＬと
   Ｂは一緒になつて５〜７個の炭素原子を有するシクロア
   ルケン、或いは５〜７個の炭素原子を有するＲ−置換シ
   クロアルケン（式中Ｒは、１〜８個の炭素原子を有する
   低級アルキルである）を構成する〕 を有する化合物。 ２、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼　式Ｖ 〔式中 Ｒ＾３は、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級アル
   キル、並びにＭ（式中Ｍは、非毒性の薬理学的に不活性
   な金属陽イオンである）よりなる群から選択され、そし
   てＡは、共有結合であるか又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
   Ｌ及びＢは、水素、１〜８個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル、３〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル、
   フェニル、並びに２〜６個の炭素原子を有するアルカノ
   イルよりなる群から独立して選択されるか、或いはＬと
   Ｂは一緒になつて５〜７個の炭素原子を有するシクロア
   ルケン、或いは５〜７個の炭素原子を有するＲ−置換シ
   クロアルケン（式中Ｒは、１〜８個の炭素原子を有する
   低級アルキルである）を構成する〕 を有する化合物の製造において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｚは、−ＯＨであり、そして Ｌ及びＢは、前記定義のとおりである） の化合物を、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中 Ｘは、クロロ、ブロモ又は１〜８個の炭素原子を有する
   低級アルコキシであり、 Ｒは、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキルであり
   、そして Ａは共有結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−である〕 を有する化合物と反応させて上記式Ｖを有する化合物を
   得ることを特徴とする方法。