SU1528317A3 - Способ получени 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 - Google Patents

Способ получени 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 Download PDF

Info

Publication number
SU1528317A3
SU1528317A3 SU853988501A SU3988501A SU1528317A3 SU 1528317 A3 SU1528317 A3 SU 1528317A3 SU 853988501 A SU853988501 A SU 853988501A SU 3988501 A SU3988501 A SU 3988501A SU 1528317 A3 SU1528317 A3 SU 1528317A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
alkyl
mixture
solution
compound
Prior art date
Application number
SU853988501A
Other languages
English (en)
Inventor
Эделмэн Грегори Уолтер
Original Assignee
Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) filed Critical Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1528317A3 publication Critical patent/SU1528317A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности способа получени  3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде L - или смеси L -и D -стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении R1, т.е. галогеном, этинилом, C2-C4-ацилом (моно- или тризамещенным галогеном), C2-C4-алкилом (замещенным 1-гидрокси-, 1-метокси-, 1-гидразоно- или 1-C2-C4-ацилгидразоногруппой), а 5-ацил - C[O]-R2 при R2-C1-C4-алкил или C1-C4-алкоксигруппа, обладающих бактериостатическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной дл  данного класса. Процесс ведут реакцией 3-(4-замещенный фенил)-5-аминометилоксазолидинона-2 в виде L- или смеси D-и L-стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении R3, т.е. H, F, CL или BR, и ангидрида карбоновой кислоты формулы R2-COOH, где R2 имеет указанные значени , в среде инертного растворител  в присутствии основани  при 0-20°С. Дл  получени  соединений: а) где R1-F, CL или BR, целевой продукт выдел ют непосредственно
б) где R1- моно- или тризамещенный галогеном C2-C4-ацил, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде метансульфокислоты при 20°С
в) где R1-1-гидрокси-C2-C4-алкил, продукт с R1-C2-C4-ацил восстанавливают боргидридом щелочного металла в среде спирта при 20°С
г) где R1-1-гидразоно-C2-C4-алкил, продукт с R1-C2-C4-незамещенный ацил обрабатывают гидразином в среде абсолютного спирта при кипении
д) где R1-1-ацилгидразоно-C2-C4-алкил, продукт с R1 - 1 - гидразоно - C2-C4-алкил обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде инертного органического растворител  в присутствии основани  при 20°С
е) где R1-йод, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают трифторацетатом серебра и йодом в среде инертного органического растворител  при 20°С
ж) где R1- этинил, продукт с R1-йод обрабатывают триметилсилилацетатом в среде инертного органического растворител  в присутствии основани , бис(трифенилфосфин) хлорида паллади  [2+] и CUJ при 45°С с последующим отщеплением триметилсилильной группы кислотным гидролизом. Новые соединени  активны в отношении STAPHYLOCOCCUS AUREUS и ESCHERICHIA COLI при дозе ЕД50 1,3-80,5 и 26,3-120 мг/кг (подкожно) или 2,1-79,2 и 17,4-120 мг/кг (орально). 4 табл.

Description

cus dureus и Escherichia coli при дозе ЕД5о 1,3-80,5 и 26,3-120 мг/кг
(подкожно) или 2,1-79,2 и 17,4- 120 мг/кг (орально). 4 табл.
Изобретение относитс  к способу получени  новых химических соединений, а именно производных 3-(4-замещенньй фенил)-5-адиламидометилоксазолидино- нов-2, которые обладают бактериоста- тическим действием и могут найти применение в медицине в качестве бактери- остатиков, способных сокращать аллер- гические реакции и про вл ющих про- д:1енную активность in vivo.
Целью изобретени   вл етс  получение новых 3-(4-замещенный фенил)-5- адиламидометилоксазолидинонов-2, об- ладающих новым видом биологического действи  дл  этого р да.
Целевыми продуктами  вл ютс  соеди-- нени  формулы
О
RI /VN 1-LCH NH-CO 2 7, (I)
Пример 1. Получение (l) l - (ацетш1гидразон)-этил -фенил 2-ОКСО-5-оксазолидинилметилУацетамида
н о
N-N-C-СНз
Cl-. ,
А. Получение (1)-5-оксиметил-3-фе- нил-2-оксазолидинона, 4-метилбензол- сульфоната.
К смеси 51,5 г (1)-5-оксиметил-3- фе.нил-2-оксазолидинона в 250 мл сухого пиридина в атмосфере азота на лед ной бане с перемешиванием добавл ют раствор 53,0 г п-толуолсульфонилхло- рида в 50 мл пиридина. По завершении добавлени  прекращают охлаждение смеси. Смесь оставл ют сто ть 1 ч, после чего добавл ют несколько капель воды (при этом температура поднима- етс  до в результате реакции воды с избытком п-толуолсульфонилхло- рида). Реакционную массу вьшивают на лед ную воду. Белое твердое вещество отфильтровывают, хорошо промыва- ют водой и высушивают. Выход продукта составл ет 70,0 г, Топл. 146,3- 147,8°С. Этот продукт используют далее без очистки.
Б. Получение (1)-5-азидометил-3- фенил-2-оксазолидинона.
Смесь 5,0 г (14,4 ммоль) (1)-5- оксиметил-З-фенил-2-оксазолидинона, 4-метилбензолсульфоната, 2,1 г азида натри  и I г 18 краун-6 в 35 МП ДМФ нагревают 3 ч при 100°С. Смесь затем выливают на лед ную воду и фильтруют. Выход высушенного продукта составл ет 2,47 г, т.пл. 71,5- 72,5°С. После перекристаллизации из диэтилового эфира получают 1,44 г продукта, т.пл. 72,5-73°С.
В. Получение (1)-5-аминометил-3- фенил-2-оксазолидинона.
Смесь 37,0 г (170 ммоль) (1)-5- азидометил-З-фенил-2-оксазолидинона, 26 мл триэтиламина и 19,5 мл 1,3- Пропандитиола в 150 мл метанола нагревают до 50 С. По истечении 2 ч выдел етс  3,9 л азота. Затем удал ют растворитель и остаток выкристаллизовывают при перемешивании с эфиром (выход неочищенного продукта 28,3 г). Это вещество можно использовать без дальнейшей очистки.
Г. Получение (1)-Ы-(3-фенил-2-окса золидин-5-илметил)ацетамнда.
Раствор 12,5 г (65,0 ммоль) (1)-5- амннометил-З-фенил-2-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают с добавлением 7 мп ангидрида уксусной кислоты. Полученную смесь оставл ют сто ть в течение ночи, после чего ее концентрируют. Остаток перемешивают с водой, образовавшеес  твердое вещество отдел ют фильтрацией и высушивают. Выход составл ет 10,2 г т.пл. 122,4-124,5°С. Полученный продукт перекристаллизовьшают из этанола с получением 5,02 г продукта с т. пл. 126,8-127 ,3°С. Получают еще вторую фракцию, которую перекристапли- зовывают из этанола с получением 3,08 г продукта, т.пл. 127,3-127,8°С.
Д. Получение (1)(4-ацетил- фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил 0 И
ацетамида (I; R, - СП,С-, Rj - CHj). 25 мл метансульфокислоты перемешивают в атмосфере сухого азота с
добавлением 3,5 г (15 ммоль) (1)-N- (3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил)- ацетамида. Затем добавл ют 3 мл ангидрида уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают 2,5 ч, выливают на лед и продукт экстрагируют дихлорме- таном. Собранные дихлорметановые экстракты высушивают сульфатом натри . После упаривани  экстракта получают сырой желтый продукт (4,6 г), который перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 2,33 г указанного соединени  с т.нл. 190,5-191 ,0 С.
10
при этом быстро по капл м добавл ют раствор 50 г (0,33 моль) п-хлорфенил-. изоцианата и 27,9 мл (44,67 г, 0,326 моль) эпибромгидрина в 50 мл ксилола. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и удал ют растворитель. Неочищен Hhtfi продукт перекристаллнзовьшают из метанола с получением 79. г (dl)-5- (бромметил) -3- (4-хлор)фенил 2-окса- золидинона.
Б. Получение (dl)-2-a3iwo-N- З- (4-хлорфенил)-2-оксооксазолидин-5Е . Получение (1)-N- -3(4-( 1-гнд- 5 илМ)тилЗ ацетамида. разонэтил)фенил)-2-оксо-5-оксазоли-Смесь 20,0 г (68,8 ммоль) получендинилметил ацетамида.ного вьше соединени , 4,70 г
Смесь 1,7 г (6,2 ммоль) (1)-N-(72,3 ммоль) азида натри  (NaN)
3-(4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-и 1,52 г (6,88 ммоль) 15-краун-5 в
20
5-илметш1 ацетамида и 0,25 мл 98%- ного гидразина в 25 мл абсолютного этанола нагревают при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч, в результате чего реакци  примерно на ПОЛОВИ1ГУ завершаетс . Добавл ют 25 еще 0,125 мл 98%-ного гидразина, после чего массу еще 2 ч нагревают при температуре дефлегмации. Затем массу концентрируют досуха, остаток разбавл ют этанолом и продукт выкрис- 30 таллизовывают. Выход составл ет 1,2 г, т.пл. выше 235 с. Данные ЯМР-анализа подтверждают структуру продукта.
Ж, К раствору 1,0 г (3,62 ммоль) (l)(4-(l -гидразонэтил)фенил)- г 2-оксо-5-оксазолидииилметил11 ацетамида в 10 мл ТГФ и 10 мл триэтил- амина с перемешиванием добавл ют 0,5 мл ангидрида уксусной кислоты.
100 мл ДМФ с перемешиванием в атмосфере азота нагревают до 85 С и выдер живают в течение ночи. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 400 мл лед ной воды и полученный в результате продукт отдел ют фильтрацией , промывают водой и используют еще в мокром состо нии дл  следующей реакции без дальнейшеГ очистки.
В. К раствору указанного соединени  в 1,5 л абсолютного этанола с перемешиванием в атмосфере азота подр д добавл ют 4,0 мл (4,20 г, 69,9 ммоль) лед ной уксусной кислоты и 1,0 г 10%-ного палладиевого угл  (Pd/C). Затем через реакционную массу пропускают водород. Через 1 ч провод т ТСХ-анализ, данные которого показывают отсутствие исходного материа
К полученному раствору добавл ют под- дО ла. Реакционную массу затем отфильтрор д 0,1 г 4-диметиламилопиридина и вывают через CeLite® и промьшают
1 мл ангидрида уксусной кислоты. этанолом. После удалени  растворител 
Смесь перемешивают 1 ч, затем ее концентрируют, разбавл ют водой и отфильтровывают твердое вещество, .ыход 1,01 г, т.пл. 216,2-216,8°Со
Пример 2. Получение метилового эфира (dl)(4-xлopфeшш)- 2-оксооксазо;1идин -5-илметшт карбами- новой кис.поты (1; R ( С1, К, - 0-СНз).
А. Получение (dl)-5-(бpoммeтил)-3- (4-хлорфенил)-2-оксазолидинона.
Гор чий раствор 2,0 г (23,0 ммоль) бромида лити  (LiBr) и 5,0 г (22,9 ммоль) трибутилфосфиноксида в 800 мл ксилолов (после полного удалени  воды путем азеотропной перегонки) перемешивают в азотистой атмосфере и
при этом быстро по капл м добавл ют раствор 50 г (0,33 моль) п-хлорфенил-. изоцианата и 27,9 мл (44,67 г, 0,326 моль) эпибромгидрина в 50 мл ксилола. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и удал ют растворитель. Неочищен- Hhtfi продукт перекристаллнзовьшают из метанола с получением 79. г (dl)-5- (бромметил) -3- (4-хлор)фенил 2-окса- золидинона.
Б. Получение (dl)-2-a3iwo-N- З- (4-хлорфенил)-2-оксооксазолидин-5илМ )тилЗ ацетамида. Смесь 20,0 г (68,8 ммоль) получен100 мл ДМФ с перемешиванием в атмосфере азота нагревают до 85 С и выдер живают в течение ночи. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 400 мл лед ной воды и полученный в результате продукт отдел ют фильтрацией , промывают водой и используют еще в мокром состо нии дл  следующей реакции без дальнейшеГ очистки.
В. К раствору указанного соединени  в 1,5 л абсолютного этанола с перемешиванием в атмосфере азота подр д добавл ют 4,0 мл (4,20 г, 69,9 ммоль) лед ной уксусной кислоты и 1,0 г 10%-ного палладиевого угл  (Pd/C). Затем через реакционную массу пропускают водород. Через 1 ч провод т ТСХ-анализ, данные которого показывают отсутствие исходного материаполучают 18,0 г ацетата (dl) оксо-3-(4-хлорфеиил)оксазолидин-5- ил метиламмони .; Готов т раствор 5,0 г (17,4 ммоль) указанного соединени  в 100 мл смеси ТГФ и воды (1:1). Значение рН этого раствора затем довод т до 10-11 путем добавлени  в атмосфере азота 25%-ного раствора NaOH и
2,7 мл (3,29 г, 34,8 ммоль) метилхлор- формиата. Через 1 ч данные ТСХ показывают отсутствие исходного материала. Реакционную массу затем упаривают и получают коричневое твердое вещество , которое пром151вают водой. Сырой продукт очищают посредством испарительной хроматографии в колонке с си- ликагелем (растворитель - смесь мети
ленхлорида и метанола) и получают 1,89 г указанного соединени  с т.гш. 123-124 С, М 284.
Пример 3. Получение (1)-N- 3-(4-бромфенил)-2-оксооксазолидин-5 илметил ацетамида (1; К( - Вг, Rj- СНз).
А. Получение 4-метилбензолсульфо- ната (1)-5-оксиметил-3-фенил-2-окса- золидинона,
К раствору 149,0 г (0,77 моль) (1)-5-оксиметил-3-фенил-2-оксазоли- динона в 500,мл пиридина в атмосфере азота при комнатной температуре с перемешиванием по капл м добавл ют раствор 150,0 г (0,79 моль) тозил- хлорида в 25Q мл пиридина. После добавлени  раствора смесь перемешивают еще 1 ч о Реакционную массу затем оставл ют сто ть 3 сут при температуре окружающей средьь Потом добавл ют тозилхлорид (30,0 г) J после чего массу перемешивают 4 ч о Затем добавл ют 18,9.г тозилхлорида и через 2 ч еще 50,0 г тозилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи, затем ее охлаждают до 10°С и в цел х разложени  избыточного тозилхлорида отдельными порци ми добавл ют воду с поддержанием массы на уровне ниже 20°С. Реакционную массу с охлалодение на лед ной бане разбавл ют водой (2 л). Образовавшийс  в результате кристаллический продукт собирают фильтрацией И высушивают в течение ночи в вакуумной печи при 60 С Полученное затвердевшее коричневое масло с 1 л ацетонитрила растирают в порошок беловатого цвета. Маточный раст- вор концентрируют и концентрат разбавл ют 3 л воды с получением допол- нительног о количества беловатого твердого вещества. Собранные твердые вещества (общий вес 199,0 г) пере- кристаллизовывают из ацетонитрила (обесцвечивают древесным углем). Повторна  .перекристаллизаци  из ацетонитрила не приводит к полному удалению загр зн ющих частиц (т.пл. 142,5 147,5 и 145-152°С).
Б. Получение (1)-Н-(3-фенил-2- оксооксазолидин-5-илметил)фталимида. Смесь 46,4 г (0,134 моль) метил- бензолсульфоната (1)-5-оксиметил-3- фенил-2-оксазолидинона, 26,1 г (0,141 моль) фталимида кали  и 0,27 (0,001 моль) 18-краун-6 в 200 мл свежеперегнаиного ДМФ с перемешивание
5
0
5 0 j О 5 о
в атмосфере азота нагреваю.до 70°С, Полученный раствор перемешивают в течение ночи при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют водой до 1 л. В результате получают твердый (1)-К-(3-фенил-2-оксооксазолиДин-5- илметш1)фталимид, который отдел ют фильтрацией, промывают водой и высушивают воздухом с получением 39,9 г указанного продукта, т.пл. 167,3- .
Во Получение (1 )(4-бpaмфeнил)- 2-оксооксазолидин-5-илметил фтагшмида,
К раствору 5,0 г (15,5 ммоль) (1)-Ы-(3-фенил-2-оксооксазолидин-5- илметил)фталимида в 75 мл трифторук- сусной кислоты (ТФУ) с перемешиванием при комнатной температуре по капл м добавл ют раствор 2,49 г (0,79 мл, 15,5 ммоль) брома в 25 мл ТФУ. Через 4,5 ч добавл ют бисульфит натри  (NaHSOj), после чего фильтруют реакционную массу и удал ют растворители . Выделенное светло-оранжевое вещество растирают с 200 мл воды с получением 5,59 г твердого белого вещества, В результате перекристаллизации неочищенного продукта ацетонит- рилом получают 3,7 г (1)(4-, бромфенил)-2-оксоокс аз олидин-5-ш1ме- Ti-uf фталимида, т. пл. 190-191 С.
Г. Получение (1)-5-аминометил-3- (4-бромфенил)-2-оксазолидинона.
К взвеси 5,85 г (14,6 ммоль) (1)- (4-бромфенил)-2 оксооксазолидин- 5-илметил фталимида в 50 мл абсолютного этанола с перемешиванием добавл ют 0,51 мл (0,515 г, 16,1 ммоль) гидраз.ина. Реакционную массу перемешивают в течение ночи, затем ее фильтруют и промывают этанолом, после чего удал ют растворитель. Полученное масло взвешившот в 100 мл воды. С помощью хлористо-водородной кислоты довод т значение рН взвеси до 3. Затем, взвесь перемешивают в течение ночи. Значение рН реакционной массы устанавливаетс  равным 7. Его снова довод т до 3 (хлористо-водородной кислотой), после чего массу перемешивают I ч и фильтруют , после чего удал ют растворители . Полученное в результате белое твердое вещество взвешивают в этштовом эфире, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают на воздухе . В результате получают 1,76 г продукта в виде гидрохлорида.
915
Д. Готов т раствор 840 г (2,7 ммоль) гидрохлорида (1)-5-амино- метил-3-(4-бромфенил)-2-оксазолидиноН в 50 мл смеси ТГФ и воды (2:1). С охлаждением на лед ной бане и в атмосфере азота довод т значение рН этого раствора до 10 путем добавлени  25%- ного раствора гидроокиси натр и  (NaOH). После этого добавл ют 0,52 мл (0,55 г, 5,5 ммоль) ангидрида уксусно кислоты. Реакционную массу с охлаждением перемешивают 1 ч, потом ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи Затем удал ют растворители и неочищенный продукт растирают с водой, отфильтровывают , промьшают водой и высушивают на воздухе с получением 400 мг (1)(4-бромфенил)-2-оксооксазоли дин-5-илметилЗ зцетамида, т.пл. 179,8-182,J°C, М 312, 314.
Пример 4, Получение (dl)- (4-хлорфенил)оксазолидин-5-илме- тил -ацетамида (1; R - С1, R2 - CHj)
Значение рН раствора 5,0 г (17,4 ммоль) (dl)(4-xлopфeнил)- 2-оксооксазолидин-5-шЛметилацетата аммони  в 100 МП смеси ТГФ и воды (1:1) с помощью 25%-ного раствора гидроокиси натри  довод т до 10-11, после чего раствор подвергают воздействию азотистой атмосферы. Затем с перемешиванием добавл ют 3,3 мл (3,56 г, 34,9 ммоль) ангидрида уксусной кислоты. Через 1 ч данные ТСХ показывают отсутствие исходного веще ства. Потом удал ют растворители. Полученный неочищенный продукт промывают водой и высушивают с получение 3,87 г названного соединени  т.пл. 155-156°С, М 268.
Пример 5. Получение (dl)- (4-фторфенил)-2-оксооксазолидин 5-илметил ацетамида (1; R - F, R - СН,).
Если в примере 2 изменить р-хлор- фенилизоцианат р-фторфенидизоциана- том, то получают 2 г (dl)-N-L3-(4- фторфенил)-2-оксооксазолиДин-5-ил- метил ацетамида, т.пл. 135-136 С, 252.
Пример 6. Получение (1)-N- З(4-(1-оксиэтил)фенил)-2-оксо-5- оксазолидинилметил ацетамида (1; ОН I R. - СН,СН-, Кг - СНО.
Q c ,,
5
о Q
5
«
5
5
710
К 2,00 г (1,2 ммоль) (l) (4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-5- илметил ацетамида в 50 мл этанола с пере мешиванием добавл ют раствор 1,0 г бор- гидрида натри  в 5 мл воды. После растворени  твердого вещества и по исте- чении 15 мин данные ТСХ показьшают завершение реакции. Затем путем концентрировани  в вакууме удал ют растворитель о Остаток разбавл ют водой и подкисл ют разбавленной сол ной кис-- лотой, после чего продукт экстрагируют дихлорметаном. Полученные экстракты -высушивают сульфатом натри  и концентрируют . Остаток перекристаллизо- вывают из ацетонитрила с получением 0,66 г названного продукта, т. пл. 128,8-129,8°С.
Пример 7. Получение (1)- (4-йодфенил)-2-оксо-5-оксазолиди- нилметил)ацетамида (1; R -Y, R2 - CHj).
К раствору 23,5 г (0,10 моль) (1)- К-(3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил)- ацетамида и 44,2 трифторацетата серебра в 200 мл хлороформа с перемешиванием при температуре окружающей среды добавл ют раствор 27,9 г (0,11 моль) йода в 200 мл хлороформа. На твердом трифторацетате серебра образуетс  смол ное покрытие. Через 4 ч добавл ют 20,0 г трифторацетата серебра и смесь продолжают перемешивать еще 2 ч. Смесь затем фкпьтруют. Полученное твердое вещество промывают хлороформом и дихлорметаном. Хлороформный раствор затем промьшают раствором карбоната натри . Высушенный хлороформный раствор концентрируют с получением 10,0 г сырого продукта , т.пло 147-170°С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 8,0 г названного соединени , т.пл. 194-195 Со
Пример 8. Получение (l)-N- (4-этинилфенил)-2-оксо-5-оксазо- лидинилметил ацетамида (ij R , R. - СН).
А. Получение (1)-К-р-(4-триметил- сш1илэтинилфенил)-2-оксо-5-оксазолиди- нилметшт ацетамида.
К 5,0 г (1)(4-йодфенил)-2- оксо-5-ок саз олидинил метил -ацетамида и 1,6 г триметилсилилацетилена в 20 мл ДМФ и 20 МП триэтиламина добавл ют 0,193 г бис(трифенш1фос.фин)- хлорида паллади -11 и 0,26 г йодида меди - 1. После перемешивани  в те-
11
чение 4,5 ч при концентрируют реакционный раствор. Полученный ос ток раствор ют в ацетонитриле и ди этиловом эфире и промьшают водой. Раствор в ацетонитриле и диэтилово эфире концентрируют досуха и очищают хроматографией на силикагеле (э ент: смесь простого этиленгликоль- диметилового эфира и циклогексана 1:1) с получением 3,4 г названного соединени , т.пл. 145 С. Масс-спек пробы этого соединени  показывает молекул рно-ионный пик в 330.
Б. К 2,0 г (1)(4-триметил силилэтинш1фенил)-2-оксЬ-5-оксазол динилметилДацетамида, расворенного в количестве около 50 мл метанола при комнатной температуре добавл ю 10 мл 1 н. гидроокиси кали . После перемешивани  в течение 90 мин реационный раствор подкисл ют разбавлной водной сол ной кислотой до знани  рН 3. Затем к подкисленному равору добавл ют воду и экстрагируют хлорметаном. Высушенные дихлормета новые экстракты концентрируют с почением неочищенного твердого вещесва . Последнее очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь простого этиленгликрльдиметилового эфира и гексана 1:1). Собранные читые фракции концентрируют и перекр таллизовывают из дихлорметана и
гексана с получением 0,98 г названного продукта, . 169,5-171,5°С. Данные масс-спектра полученные аналогичным образом пробы показывают молекул рно-ионный пик в 258.
Аналогично получают соединени  примеров 9-20, приведенные в табл.1, где приведены структуры и характеристики оксазолидннонов-2 (I).
Дозировка. Бактериостатики формулы (I) могут быть введены любыми стандартными приемами, обеспечивающими контакт действующего начала с местом воздействи  в теле meкoпитa- ющего. Они могут быть введены вместе с другими фармацевтическими препаратами либо в качестве отдельного терапевтического агента, либо в сочетании терапевтических агентов. Они могут быть введены как таковые, но обычно их ввод т с фармацевтическими носител ми, выбранными в соответ ствии с избранным видом введени  и прин той фармацевтической практикой.
0
5
8317
5
0
12
Вводима  доза зависит от фармако- динамических характеристик конкретных агентов и метода и вида введени ; возраста, состо ни  здоровь  и веса пациента, природы и степени симптомов , вида сопутствующего лечени , частоты лечени  и целевого эффекта.- Обычно суточна  доза активного ингредиента может составл ть 5-20 мг/кг веса тела. В случае более сильно действующих соединений формулы (I) суточна  доза обычно составл ет 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг, причем ее принимают 2-4 раза в день или в виде препарата с длительным выделением . Препараты можно также ввести парентерально.
Преднамеренный терапевтический уровень в организме человека следует обеспечить путем перорального введени  дозы 5-20 мг/кг веса тела, принимаемой 2-4 раза в сутки. В случае острых, т.е. угрожающих жизни заражений , дозировка может быть соответст венно повышена.
Композиции, пригодные дл  внутреннего применени , содержат от 1,0 до 500 мг активного ингредиента на препарат . В этих фармацевтических композици х активный ингредиент находитс  обычно в количестве 0,5 - 95 мас.%, счита  на общий вес композиции. Активный ингредиент может быть введен орально в твердых дозовых формах, например, в виде капсул, таблеток или порошков, или в виде жидких розовых форм, например, эликсиров, сиропов и суспензий, он может быть введен также парентерально в стерильных жидких дозовых формах. Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, например, лактозу , сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магни , стеариновую кислоту и т.п.. Такие же разбавители могут быть использованы дл  изготовлени  таблеток. Как таблетки , так и калсулы могут быть изготовлены в виде препаратов, обеспечивающих длительное выделение лекарств в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой , маскирующей непри тный запах и защищающей таблетку от воздействи  атмосферы или обеспечивающей избирательное разложение таблетки в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие препараты дл  орального введени  могут содержать окрашивающие и ароматизирующие вещества дл  удобства применени  со стороны пациента,
Подход щими носител ми дл  парентеральных растворов  вл ютс  вода, подход щее масло, физиологический раствор поваренной соли, водна  декста с водой и 10 об.% пропиленглико л . Полученный раствор с помощью хл ристого натри  перевод т в изотони ческое состо ние и стерилизуют его
Суспензи . Водную суспензию дл  орального введени  готов т таким о разом, что каждые 5 мл содержат по 75 мг тонкодисперсного активного
троза (глюкоза) и родственные сахарные Q ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллылозы натри , 5 мг бензоата на ри , 1,0 г раствора сорбитола и 0,025 мг ванилина.
растворы и гликоли, например пропи- ленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы дл  парентерального введени  содержат водорастворимую соль активкого ингредиента, подход щие стабили- 5 показывают, что соединени  формулы
(I)  вл ютс  биологически активными против грамотрицательных и грамполо тельных бактерий, в том числе и выр батывающих р-лактамазу изол тов ми
зирующие агенты и, при необходимости, буферные вещества. Подход щими стабилизаторами  вл ютс  противоокислите- ли, например бисульфат натри , сульфит
(I)  вл ютс  биологически активными против грамотрицательных и грамполо тельных бактерий, в том числе и выр батывающих р-лактамазу изол тов ми
натри  или аскорбинова  кислота, либо 2о роорганизма Staphylococcus aureu s.
25
35
смеси этих соединений. Используютс  лимонна  кислота, ее соли и натриева  соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предохранители , например хлорид бензалкони , метил- или нропилпарабен и хлорбута- нол.
Фармацевтические препараты дл  введени  соединений изобретени . ЗО
Капсулы. Большое количество капсул получают заполнением стандартных твердых желатиновых капсул, состо щих из двух частей, 75 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магни .
М гкие желатиновые капсулы. Готов т смесь активного ингредиента в соевом масле и нагнетают ее с помощью объ- Q емного насоса в желатину с образованием м гких желатиновых капсул, содержащих 75 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают.
Таблетки, Большое количество таблеток готов т по стандартным методам так, что одна таблетка содержит 75 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремни , 5 мг стеарата магни , 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть применены соответствуюгцие покрыти  дл  улучше ни  вкусовых качеств или замедлени  абсорбции.
Растворы дл  инъекций. Состав, при- годный дл  перантерального введени  путем инъекций, получают перемешиванием 1,5 мае,% активного ингредиен45
50
55
Предлагаемые действующие начала мог оказатьс  пригодными в лечении бакт риальных заражений у человека и жив ных, включающих заболевани  дыхател ной, желудочно-кишечной, мочеполово и центральной нервной систем, крови внутритканевых жидкостей, м гких тканей и костей.
Соединени  формулы (I) in vitro оказывают бактериостатическое дейст вие. Определение суточной минимальн бактериостатической концентрации (МБК) соединений формулы (I) на исп туемых штаммах Staphylococcus epide midis и Escherichia coli осущеществ л ют по cтaндapтнo ry методу микрор ведени  с использованием бульона Мю лера-Хинтона, Результаты приведены в табло2
Действие соединений (I) vivo определ ют путем внутрибрюшинн го введени  мышам культур заражающе го микроорганизма, разбавленного в цел х дост 1жени  90-100%-ньш леталь ности у контрольных животных в тече суток, В качестве разбавителей в сл чае заражени  микроорганизмом E.col Используют трипсиназо-соевый бульон а в случае Staphylococcus aureus - 5%-ный водньп1 раствор порошка из CBJHioro желудка. Соединени  раствор ют или взвешивают в 0,25%-ном водно растворе Methocel® (Methocel®: Hydr xypropyl Methylcellulose E15 Premiu Dow Chemical Company) дл  орального применени  или стери.пьную дистиллир ванную воду, содержащую 5/i ДМСО (Fisher Scientific Company).дл  под кожного применени , Мьппам ввод т пр
та с водой и 10 об.% пропиленглико- л . Полученный раствор с помощью хло ристого натри  перевод т в изотоническое состо ние и стерилизуют его.
Суспензи . Водную суспензию дл  орального введени  готов т таким образом , что каждые 5 мл содержат по 75 мг тонкодисперсного активного
ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллылозы натри , 5 мг бензоата нат- ри , 1,0 г раствора сорбитола и 0,025 мг ванилина.
Применение, Проведенные тесты
показывают, что соединени  формулы
(I)  вл ютс  биологически активными против грамотрицательных и грамположи- тельных бактерий, в том числе и вырабатывающих р-лактамазу изол тов микроорганизма Staphylococcus aureu s.
5
5
О
Q
5
0
5
Предлагаемые действующие начала могут оказатьс  пригодными в лечении бактериальных заражений у человека и животных , включающих заболевани  дыхательной , желудочно-кишечной, мочеполовой и центральной нервной систем, крови, внутритканевых жидкостей, м гких тканей и костей.
Соединени  формулы (I) in vitro оказывают бактериостатическое действие . Определение суточной минимальной бактериостатической концентрации (МБК) соединений формулы (I) на испытуемых штаммах Staphylococcus epider- midis и Escherichia coli осущеществ- л ют по cтaндapтнo ry методу микроразведени  с использованием бульона Мюл- лера-Хинтона, Результаты приведены в табло2
Действие соединений (I) in vivo определ ют путем внутрибрюшинно- го введени  мышам культур заражающего микроорганизма, разбавленного в цел х дост 1жени  90-100%-ньш летальности у контрольных животных в течение суток, В качестве разбавителей в случае заражени  микроорганизмом E.coli Используют трипсиназо-соевый бульон, а в случае Staphylococcus aureus - 5%-ный водньп1 раствор порошка из CBJHioro желудка. Соединени  раствор ют или взвешивают в 0,25%-ном водном растворе Methocel® (Methocel®: Hydro- xypropyl Methylcellulose E15 Premium, Dow Chemical Company) дл  орального применени  или стери.пьную дистиллированную воду, содержащую 5/i ДМСО (Fisher Scientific Company).дл  подкожного применени , Мьппам ввод т предлагаемые соединени  в момент заражени  и через 4 ч после него. Летальность мьшей регистрирует ежесуточно до окончани  теста через 7 сут после заражени  и эффективную дозу ЭД вычисл ют по методу авторов L.G.Kecd и H.Mucnd.
Результаты приведены в табл.3 и 4, где ЭДзо - доза с 50%-ной эффективное- тью, NT. - не подвергалось испытанию. При изучении соединений формулы (I) установлено, что на лабораторных испытани х класс оксазолидинонов в общем не вызьшает серьезных болезнен- ных изменений у животных при дозе до 480 мг/кГо Единственное несущественное токсичное действие некоторых представителей этого класса соединений относитс  к зат жной анорексии
Таким образом соединени , получаемые в соответствии с предлагаемым способом  вл ютс  перспективными дл  создани  бактеристатических препаратов ,

Claims (2)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидино- нов-2 общей формулы
    о
    -Л
    , CH -NH-CO-R
    (I)
    в виде 1-изомеров или смеси d- и 1- стереоизомеров, где Р..- галоген, этинил , моно- или тризамещенный галогеном С -С -ацил, 1-гидрокси- или 1-меток- си-С2 -С4.-алкил, 1 -гидразоно-С 2.-С4-ал- кил, или 1-С ,2.-С4-ацилгидразоно-С
  2. 2.-СФ- алкил;
    R2 - С -С -алкил или С,-С -алкок- сигруппа,
    отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    О N(0
    (II)
    в виде 1-изомера или смеси d- и 1- стереоизомеров, где Яэ водород, фтор, хлор или бром,
    подвергают взаимодействию с ангидридом карбоновой кислоты общей формулы
    Rj-COOH,(III
    где R2 имеют указанные значени ,, в среде инертного растворител  в присутствии основани  при температуре от до комнатной и выдел ют целевой продукт, где Rj| - фтор, хлор или бром, или образующеес  соединение обшей формулы
    CH2-NH-CO-R2
    (IV)
    где R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде метансульфокислоты при температуре окружающей среды и выдел ют пелевой продукт, где R - моно- или тризамещенный галогеном ,- ацил, или промежуточный продукт, где R - незамещенный С -С -ацил, подвергают восстановлению боргидри- дом щелочного металла в среде спирта при температуре окружающей среды с получением целевого продукта, где R - 1-гидрокси-С2 -С -алкил, или промежуточный продукт, где R - незамещенный С С -ацил, подвергают взаимодействию с гидразином в среде абсолют - него спирта при температуре кипени  реакционной смеси и выдел ют целевой продукт, где R, - 1-гидразоно-С -С4.- алкил, или его подвергают взаимодействию с ангидридом соотве Вствующей карбоновой кислоты в среде инертного органического растворител  в присутствии основани  при температуре окружающей среды и выдел ют целевой продукт, где R -1-С2,-С ацилгид- разоно-С -Сф-алкил, или соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с трифторацетатом серебра и йодом в среде инертного органического растворител  при температуре окружающей среды и выдел ют иеленой продукт, где R - йод, или его подвергают взаимодействию с триметилсшшлацетиленом в среде инертного органического растворител  в присутствии основани , бис(трифенилфосфин)хлорида паллади  (II) и йодида меди (I) при нагрева- НИИ до 45 С с последующим отщеплением триметилсилш1ьнон группы кислотным гидролизом и выделением целевого продукта , где R.J - этинил.
    СНз(СНг)СНОН
    ОН
    ОСНз ШзСНон сн/сн
    9н
    (
    о
    N-NHCH
    он
    СНзСНсн он
    он носн -снClCHj COСНзСН СН6н
    20CF CH COТаблица 1
    СН 125-129
    СН,146,1-150,1 dl
    СН:
    (М 292.1423)
    CHj122-124
    СН,148-1601
    СНз270-27 dl
    сн.
    (П 306.1579)
    CHj108-104dl.
    99-101dl
    175,8-178,8 1 1
    СН,
    19152831720
    Таблица 2
    МБК бульона дл  микроразведени , Соединение /
    по примеру
    Staphylococcus Escherichia epidermidis coli
    16,,0
    ,,0
    36,,0
    4128,,0
    ,,0
    63,150,0 18 1,6100,0
    712,,0
    816,0; 128,0
    Таблица 3
    Соединение .„
    заражающего ЗДь микроорганизма по примеру
    Staphylococcus Escherichia aureuscoli
    1--4,424,7
    279,2;-120,0
    36,,0
    442,0;-120,0
    523,,0
    62,117,4 ,4100,0
    750,0NT
    Таблица 4
    Соединение заражающего ЭД микроорганизма по примеру
    Staphylococcus Escherichia aureus coli
    16,,0
    280,5HT
    34,,0
    410,,0
    521,,0
    ,326,3 ,4100,0
    712,2 120,0
    Составитель ЗоЛатыпова Редактор НоБобкова Техред М.Дидык Корректор В.Кабаций
    Заказ 7519/58Тираж 352Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при СКИТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. 1 ;1гарина, 101
SU853988501A 1984-12-05 1985-12-04 Способ получени 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 SU1528317A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67674584A 1984-12-05 1984-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1528317A3 true SU1528317A3 (ru) 1989-12-07

Family

ID=24715801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853988501A SU1528317A3 (ru) 1984-12-05 1985-12-04 Способ получени 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0184170B1 (ru)
JP (1) JPS61134379A (ru)
AT (1) ATE68491T1 (ru)
AU (1) AU611627B2 (ru)
CA (1) CA1260948A (ru)
DE (1) DE3584427D1 (ru)
DK (1) DK169103B1 (ru)
ES (1) ES8705404A1 (ru)
FI (1) FI82453C (ru)
GR (1) GR852919B (ru)
HU (1) HU194195B (ru)
IE (1) IE58325B1 (ru)
NO (1) NO164540C (ru)
NZ (1) NZ214437A (ru)
PT (1) PT81610B (ru)
SU (1) SU1528317A3 (ru)
ZA (1) ZA859329B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012162635A1 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptors 5 modulators and methods of use thereof

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5032605A (en) * 1987-10-09 1991-07-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5036093A (en) * 1987-10-09 1991-07-30 Du Pont Merck Pharmaceutical Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5036092A (en) * 1987-10-09 1991-07-30 Du Pont Merck Pharmaceutical Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5039690A (en) * 1987-10-09 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4985429A (en) * 1987-10-09 1991-01-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ES2059467T3 (es) * 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
ES2157934T3 (es) * 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
DE69316240T2 (de) * 1992-12-08 1998-05-20 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
EP0984947B8 (en) 1997-05-30 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU764184B2 (en) * 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) * 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6410728B1 (en) * 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
US7390825B1 (en) 2001-10-18 2008-06-24 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
CA2477379A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
IL163688A0 (en) 2002-02-28 2005-12-18 Astrazeneca Ab 3-Cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and theiruse as antibacterial agents
EP3065740B1 (en) * 2013-11-08 2018-08-22 Lee Pharma Ltd. Novel oxazolidinone antibacterial compound

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1222708A (en) 1968-10-22 1971-02-17 Delalande Sa Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
USRE29607E (en) 1969-03-18 1978-04-11 Delalande S. A. Derivatives of 5-hydroxymethyl-3-substituted-2-oxazolidinones, process of preparation thereof and therapeutic application
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
AU560666B2 (en) * 1981-12-04 1987-04-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company P(2-oxo oxazolidinyl)benzene sulphonamides
US4461773A (en) 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент FR № 2500450, кл. С 07 D 263/20, опублик. }982о Патентна за вка GB № 2094299 А, кл. С 07 D 263/20, опублико 1982. Патент СССР № 1505442, кл. С 07 D 263/20, 1983. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012162635A1 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptors 5 modulators and methods of use thereof
US10533000B2 (en) 2011-05-26 2020-01-14 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Metabotrophic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK169103B1 (da) 1994-08-15
GR852919B (ru) 1986-04-07
FI82453B (fi) 1990-11-30
DK561885D0 (da) 1985-12-04
ZA859329B (en) 1987-08-26
NZ214437A (en) 1989-01-06
NO164540B (no) 1990-07-09
DE3584427D1 (de) 1991-11-21
CA1260948A (en) 1989-09-26
NO854883L (no) 1986-06-06
PT81610B (pt) 1988-04-21
AU5081685A (en) 1987-06-11
FI854804A0 (fi) 1985-12-04
IE58325B1 (en) 1993-09-08
ATE68491T1 (de) 1991-11-15
EP0184170B1 (en) 1991-10-16
HU194195B (en) 1988-01-28
FI854804A (fi) 1986-06-06
DK561885A (da) 1986-06-06
HUT39436A (en) 1986-09-29
FI82453C (fi) 1991-03-11
ES549579A0 (es) 1987-05-01
AU611627B2 (en) 1991-06-20
ES8705404A1 (es) 1987-05-01
EP0184170A3 (en) 1987-09-02
PT81610A (en) 1986-01-01
JPS61134379A (ja) 1986-06-21
IE853047L (en) 1986-06-05
EP0184170A2 (en) 1986-06-11
NO164540C (no) 1990-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1528317A3 (ru) Способ получени 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2
SU1616517A3 (ru) Способ получени производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола
SU1505442A3 (ru) Способ получени производных оксазолидинона в виде @ -изомеров или смеси @ - и @ -изомеров, или их аддитивных солей с кислотами
US4801600A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DK150603B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf
HU222120B1 (hu) Helyettesített imidazolidin-2,4-dion-vegyületek, felhasználásuk gyógyászati hatóanyagokként és eljárás előállításukra
JPH05504944A (ja) 巨大環式化合物
US4965268A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
FR2502153A1 (fr) Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US4914202A (en) Morpholine compounds
US5036092A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
FR2463768A1 (fr) Derives de piperazine, leur preparation et leur utilisation
US4044130A (en) Compositions for the control of microorganisms
US4985429A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US3948913A (en) New 5-nitrofuryl derivatives
JPH0631301B2 (ja) 抗細菌性９−デオキソ―９ａ―アリルおよびプロパルギル―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ誘導体
US5039690A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CH661514A5 (fr) Derives du thiadiazole-1,3,4, procede pour leur preparation et agents antiulcereux les contenant.
US5036093A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1271197A (fr) Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole
FR2537582A1 (fr) Nouveaux derives de l'ethylene-diamine et de la guanidine
EP0071374A1 (en) Nitrosourea derivatives having anti-tumour and anti-bacterial activity
US3598812A (en) 5-nitrofuryl derivatives
US3793316A (en) 5-nitrofuryl derivatives