HU194195B

HU194195B - Process for producing aminomethyl-oxooxazolidinyl-benzene derivatives and pharmaceutical compositions containing the as active agents

Info

Publication number: HU194195B
Application number: HU854642A
Authority: HU
Inventors: Walter A Gregory
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1984-12-05
Filing date: 1985-12-04
Publication date: 1988-01-28
Also published as: JPS61134379A; CA1260948A; ATE68491T1; FI82453B; FI854804A; EP0184170A3; NO854883L; FI82453C; DE3584427D1; PT81610A; NZ214437A; SU1528317A3; NO164540B; FI854804A0; EP0184170B1; DK561885D0; EP0184170A2; AU5081685A; GR852919B; ES549579A0

Description

A találmány tárgya eljárás új aminometil-oxo-oxazolidínil-benzol-származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására.

Jelenleg nem ismerünk olyan antibakteriális szert, amelynek minden tulajdonsága előnyös lenne. A baktériumtörzsek folytonosan fejlődve rezisztensekké válnak az antibakteriális szerekkel szemben. Az antibakteriális szerekkel szemben támasztott egyik követelmény, hogy az allergiás reakciókat és az irritációt az injektálás helyén csökkentsék és nagyobb biológiai „half-life”, vagyis hosszabb in vivő aktivitással rendelkezzenek.

A 4.I28.654.SZ. USA-beli szabadalmi leírás többek között az (A) általános képletű vegyületekre vonatkozik, mely képletben

A jelentése RS(O)_n-csoport,

X jelentése Cl, Br vagy F,

R jelentése 1-3 szénatomos alkilcssoport és n jelentése 1,2 vagy 0.

A fenti találmány szerinti vegyületek növények gombás- vagy bakteriális fertőzéseinek kezelésére alkalmasak.

A 29.607. sz. .jeissued” USA-beli szabadalmi leírás (B) általános képletű 5-(hidroxi-metil)-3-helyettesített-2-oxazolidínonokat ismertet, mely képletben R jelentése hidrogénatom, fluoratom, metil- vagy (trifluor-metil)-csoport. A fenti vegyületek a leírás szerint antidepresszáns, trankvilláns, nyugtató és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

A 4.250.318. sz. USA-beli szabadalmi leírás a (C) általános képletű antidepresszáns hatású vegyületekre vonatkozik, mely képletben R’ jelentése többek között p-(n-pentil-amino)-csoport, egy -SR, képletű csoport, ahol R, jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy egy acetil-metiltio-csoport lehet.

A 4.340.606. sz. USA-beli szabadalmi leírás (D) általános képletű antibakteriális szerekre vonatkozik, mely képletben

Ri jelentése metil-, etil-, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy 1,1,2,2-tetrafluor-etil-csoport,

X jelentése OjR-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy valamely acil-csoport lehet.

A 3.687.965. sz. USA-beli szabadalmi leírás (E) általános képletű vegyületeket ír le, mely képletben

-N/RJfRj) jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-amino-csoport vagy adott esetben 1 -5 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy pirrolidino-karbonil-metil-csoporttal helyettesített neterociklikus amino-csoport,

R₃ jelentése adott esetben egy vagy több 1-5 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy adott esetben észterezett karboxil-csoporttal helyettesített fénil-csoport.

A leírás rámutat, hogy a vegyületek vérnyomáscsökkentő, vazodilátor, spazmolitikus, nyugtató, miorelaxáns, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

A 892.270. sz. belga szabadalmi leírás inhibitorokra vonatkozik, mely képletben

R jelentése hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkilvagy propargil-csoport,

Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttaí helyettesített fenil-csoport, n jelentése 0 vagy 1 és

X jelentése -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂0- vagy

-C^C-csoport.

A 4.461.733. sz. USA-beli szabadalmi leírás (G) általános képletű antibakteriális vegyületekre, illetve ezek gyógyászatilag alkalmas sóira vonatkozik a vegyületek C konfigurációjúak, illetve az fi és d konfigu-. rációjú sztereoizomerek keverékeként jelennek meg a képletben , , ,

Rj jelentése R₂SO₂, RjR,NC0 vagy R₃C=NR₃általános képletű csoport,

R₂ jelentése -NR₃R₄, -N(0R₃)R₄, -N₃, -NHNH₂, -NXj, -NR₆X, -NXZ, -NHC(0)R₇, -NZC(0)R₇, vagy -N=S(O)j₁R₈R9 általános képletű csoport,

R₃ es Rí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport,

R₅ jelentése -NR₃R₄ vagy -OR₃ általánosképletű csoport,

R₆ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₇ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1 —4 szénatomos alkilcsoport,

R_e és R, egymástól függetlenül 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együttesen egy (CH₂)pcsoportot képvisel,

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, -C(0)R,,, -C(O)(CH₂) CO₂H, -C(O)CH= =CHCO₂H, vagy (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport,

R,, jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport,

R,₂ jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂0H vagy -CH₂SH csoport,

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,

Z egy gyógyászatilag alkalmas kationt jelent, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0 vagy 1 és p jelentése 3,4 vagy 5, és amikor R! ₀ jelentése 1 —3 szénatomos alkilcsoport, R, CH₃£(O) csoport is lehet, mely képletben q jelertése 0,1 vagy 2.

A fenti referenciák egyike sem, illetve a vonatkozó irodalom sem említi a találmány szerinti új antibakteriális szereket.

A találmány szerinti új vegyületek in vivő és in vitro vizsgálatokban is hatékony antibakteriális ágenseknek bizonyultak.

A találmány szerint olyan fi konfigurációjú, vagy a d ís fi izomerek keverékét tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, valamint az A helyén lévő láncban -NH₂ csoportot tartalmazó származékok gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit állítjuk elő, melyek képletében

A jelentése halogénatom, 2—4 szénatomos alkinil-csoport, -COR_23a, -C(=NR₇)R₂₃, R₂₃-(!lH(ORe)

JQHj vagy -CHRj₃ általános képletű csoport,

R₅ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent,

R₇ jelentése -NHC(O)R_S általános képletű csoport,

R_s jelentése hidrogénatom,

R_{2 3} jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesített,

R_{2 3 a} jelentése egy vagy több halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,

B jelentése -NH-C(O)-Ri ₃ általános képletű csoport,

R₁₃ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben A jelentése fluoratomtól eltérő, 1-4 szénatomos alkoxicsoport is lehet.

-2194.195

Jó antibakteriális hatásuk vagy könnyű előállithatóságuk, vagy mindkettő miatt az olyan (I) általános képletü vegyületek előnyösek, melyek képletében B jelentése -NH-C(O)-R|₃ általános képletü csoport, melyben R₁₃ jelentése metil csoport.

Előnyösek az (Γ) általános képletü vegyületek.

Különösen előnyös nagy antibakteriális hatása miatt az (fi)-N-[3-[4-(l-hidroxi-etil)-fenil]-2-oxo-5-oxazoH dinil -metil ] -a ce tárni d.

A találmány szerinti vegyüieteket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletü vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, egy R_t3COCl általános képletü savkloriddal, vagy egy (RuCOXO'általános képletü savanhidriddelvagy egy R_t3 COOH általános képletü karbonsavval — ahol R₁₃ jelentése a fenti — reagáltatunk egy megfelelő, a reakciót előnyösen befolyásoló ágens, célszerűen egy bázis jelenlétében, majd

a) egy kapott, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletü vegyületet, ahol A jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom, Rí ₃ jelentése a fenti, elkülönítünk, vagy

b) egy kapott olyan (VI) általános képletü vegyületet, ahol A jelentése hidrogénatom, és R₍₃ jelentése az előbbi, egy (R₂₃CO)₂O vagy (R₂₃«CO)₂O általános képletü anhidriddel, ahol R₂₃ és R_23a jelentése a fenti, egy szerves sav, például metánszulfonsav jelenlétében, vagy egy R₂₃COOH vagy R_23aCOOH k_p letű karbonsavval reagáltatunk egy kapcsolószer, előnyösen metánszulfonsavanhidrid jelenlétében, vagy

c) egy kapott olyan (VI) általános képletü vegyületet, ahol A jelentése hidrogénatom, R₁₃ jelentése az előbbi, ezüst-(trifluor-acetáttal) és jóddal reagáltatunk, majd az így kapott A helyén jódot tartalmazó származékot elválasztjuk, és kívánt esetben az A helyére palládium jelenlétében egy trialkilszililalkinnel, majd lúggal egy megfelelő alkinilcsoportot viszünk fel, majd adott esetben

i) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállíI tására, melyek képletében A jelentése NO-CHR₂₃csoport, ahol R_{2 3} jelentése a fenti, egy b) lépésben kapott acilezett terméket egy fém-bórhidriddel reagáltatunk, vagy ii) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyek képletében A jelentése -C(=NR7)R₂₃, ahol R_{2 3} jelentése a fenti, egy b) lépésben keletkezett acilezett terméket hidrazinnal reagáltatunk, majd a kapott hidrazonterméket - előnyösen egy savhalogeniddel vagy egy savanhidriddel - megacilezünk, egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin vagy 4-dimetUamino-píridin katalitikus mennyisége jelenlétében, vagy iii) az olyan (I) általános képletü vegyületek előálI lítása, melyek képletében A jelentése R₂₃CH-NH₂csoport, egy b) lépésben keletkezett acilezett terméket hidroxilaminnal reagáltatunk és a kapott, A helyén -C(=N-OH)R₂₃ általános képletü csoportot, ahol R₂₃ jelentése a fenti, tartalmazó vegyületet előnyösen palládium-csontszén katalizátor jelenlétében re dukáljuk, majd kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk, vagy egy só formában keletkezett terméket sójából felszabadítunk.

A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek egy megfelelő gyógyászati hordozóanyagot és legalább egy (1) általános képletü hatóanyag antibakteriálisan hatékony mennyiségét tartalmazzák.

A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek legalább egy királis centrummal rendelkeznek, így legalább két sztereoizomer, illetve ezek keveréke formájában fordulnak elő. A találmány az (I) általános képletü vegyületek fi izomerjeire és a d és fi izomer keverékét tartalmazó keverékre vonatkozik. További királis centrumok jöhetnek létre az A és/vagy B csoportokban is, és a találmány szerint az összes lehetséges sztereoizomert, illetve ezek keverékét is előállíthatjuk.

A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyület fi sztereoizomerjét az (I”) általános képlet jelöli.

Az (I) általános képletü vegyületek szintézisét az

1. ábrán mutatjuk be.

Az ábrán lévő R_z csoport jelentése 4-tolil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy halogénilkil-csoport, például (trifluor-metil)-csoport lehet.

Az A csoport jelentése hidrogén- vagy halogénatom lehet.

A (II) általános képletü vegyüieteket a (III) általános képletü szulfonészterekké alakíthatjuk egy megfelelő szulfonil-halogeniddel vagy szulfonsav-anhidriddel való reakcióval egy szerves oldószerben, bázis jelenlétében vagy egy bázikus oldószerben, például piridinben. Szerves oldószerként dioxán, bisz (2-metoxi-etil)-éter, Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetil-acetamid (DMAc), acetonitril vagy tetrametilén-szulfon használható. Bázisként trietil-amint, N-metil-morfolint, tributil-amint vagy egy heterociklikus bázist alkalmazhatunk.

A (III) általános képletü vegyületek nátrium-, kálium-, lítium-, cézium- vagy rubídium-azidokkal reaÉáltathatok egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, N,N-dinietil-acetamidban, szulfolánban, dimetil-szulfaxldban, tetrametil-karbamidban, hexametil-foszforamidban (HMPA), egy megfelelő katalizátor, például 18-korona-6-éter (nátrium- és kálium-azid esetén) vagy 12-korona-4-éter (lítium-azid esetén) jelenlétében. A reakciót 60—125 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70-90 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció végén a (IV) általános képletü azidokat nyerjük.

A (IV) általános képletü azidokat bármely ismert módszerrel redukálhatjuk, például palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezhetjük. Az azidokat 13-propánditiol segítségével egy bázis, például trietil-amin jelenlétében is redukálhatjuk. Az aminná való redukciót hidrogén-szulfíddal és egy trivalens foszfor-vegyülettel, például trimetil-foszfinnal és trimetil-foszfinnal vagy merkaptánokkal, például merkapto-ecetsavval is elvégezhetjük.

Amennyiben az A csoport hidrogénezésnek vagy lvdrogenolízisnek ellenálló csoport, akkor a redukálást hidrogénezéssel is végrehajthatjuk. A redukciót egy oldószer, például etanol, metanol, 1,2-dimetoxl-etán, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy izopropanol jelenlétében hajthatjuk végre.

Az oldatot szobahőmérsékleten kevertethetjük a palládium-csontszén katalizátornál, majd a hidrogént bevezethetjük az oldatba atmoszférikus nyomáson egy üvegszűrőn keresztül. Néhány esetben a redukció exoterm.

Az 1,3-propánditiollal való redukciót metanolban

194.195 vagy más, alkohololdószerben végezzük. Az oldószerhez ekvivalens mennyiségű trietil-amint adunk és az elegyet addig melegítjük, amíg nitrogén-fejlődést nem észlelünk. A reakció hőmérséklete 20—100 °C, előnyösen 40-60 °C.

A (IV) általános képletű azidot trimetil-foszfinnal melegítve, gyors nitrogénfejlődés, az eredmény. A reakciót 1,2-dimetoxi-etánban vagy bisz-(2-metoxl-etil)-éterben végezhetjük, és a nyers Intermediert vízzel vagy savval elhidrolizálva kapjuk a kívánt (V) általános képletű amint.

Az (V) általános képletű amino-metil-vegyületeket az aminnak egy savkloriddal vagy savanhidriddel való acilezésével állítjuk elő egy bázikus oldószerben, például piridinben. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a reakciót egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban hajtjuk végre egy vízben oldott bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében.

Ha a reakció oldószerként piridint alkalmazunk, a savkloridot vagy savanhidridet 0—10 °C hőmérsékleten adjuk az elegyhez. A reakciót —30 és 50L közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben nagyon reakcióképes savkloridokat vagy savanhidrideket használunk, a reakciót előnyösen —60--40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A vizes bázist alkalmazó acilezéseknél a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű amint egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy dioxánban kevertetjük és 1—5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy az oldatot a savklorid és a savanhidrid hozzáadása során bázikus pH-n tartsuk, mialatt a hőmérsékletet -50 és 20 °C értéken tartjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket a standard peptidszintézisnél alkalmazott módszerek segítségével is aeilezhetjük, amikoris a szabad savat egy aminnal reagáltathatjuk Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy egy kevert anhidridet állítunk elő a savból egy kloroformát-észter és egy tercier-bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd a kevert anhidridet az aminnal reagáltatjuk.

A kevert anhidrides módszer esetén az alkalmazott savat egy kloroformiáttal, például etil-kloroformiáttal vagy izobutil-kloroformiáttal reagáltatjuk oldószer, például tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy 1,2-dimetoxi-etán és egy tercier bázis, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében -30 - 10 °C hőmérsékleten. Ehhez az elegyhez adjuk hozzá az (V) általános képletű amint és az oldatot —10 °C hőmérsékleten kevertetjük 1—5 órán keresztül.

Ha Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet használunk kondenzáló ágensként, ugyanilyen oldószert és reakciókörülményeket alkalmazhatunk, de gyakran előnyös a reakcióelegyhez N-hidroxi-ftálimidet vagy N-hidroxi-szukcinimidet adni.

Ezeket az aminokat elvileg úgy Is aeilezhetjük, hogy észterekkel, például metil-(diklór-acetáttal), etil-(trifluor-acetáttai) vagy n-butil-formiáttal reagáltatjuk őket. Az eljárás szerint az (V) általános képletű amint az észterrel és egy oldószenei, például 1,2-dlmetoxi-etánnal, bisz-(2-metoxi-etil)-észterrel vagy toluollal (néhány esetben maga az észter használható oldószerként) elegyítjük, és az oldatot refluxhőmérsékletre melegítjük addig, amíg a reakció be nem fejeződik, melyről például vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal győződhetünk meg. Észterként nagyobb reakciókészségű észterek, például p-nitrofenil-észterek, pentafluorfenil-észterek, tioészterek, enolészterek, N-hidroxi-ftálidim-észterek, N-hidroxi-szukcinlmld-észterek, l-(hidroxi-beriztriazol)-észterek, 2,4,5-(triklór-fenil)-észterek és pentaklórfenil-észterek használhatók. Acilezőszerként egyéb acilező ágensek például acil-azidok, acil-imidazolok és acil-foszfátok is alkalmazhatók.

Az 1. reakcióvázlaton a kiindulási (II) általános képletű vegyület dí- (racemát) vagy β-izomer formájú lehet. Az fi-izomer az előnyös (VI) általános képletű fi-amidok prekurzora.

Amennyiben a (VI) általános képletben A hidrogénatomot jelent, a szintézist tovább kell folytatnunk, hogy eljussunk a találmány szerinti vegyületekhez.

A 2. reakcióvázlat b) reakcióútia szerinti eljárást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, egy savanhidrid feleslegével reagáltatunk metánszulfonsavban. Az acilezést szobahőmérsékleten végezhetjük 2-10 óra alatt.

Más módszer szerint az acilezést a megfelelő karbonsavval hajthatjuk végre foszfor-pentoxid és metánszulfonsav-anhidrid vagy metánszulfonsav jelenlétében. A reakció során az amid-csoportban lévő nitrogénatomra is bevihetünk egyidejűleg egy acil-csoportot, melyet a vizes közegben végzett feldolgozás során egy alkohollal, például metanollal lehasítunk.

A (XVI) általános képletű acilezett vegyületeket a megfelelő (XVII) általános képletű alkoholokká redukálhatjuk, mint azt a 2. reakcióvázlat i) reakcióútja mutatja. A redukciót nátrium-bórhidriddel hajthatjuk végre, egy alkoholban, például etanolban, mint oldószerben, vagy más enyhe bórhidrid-rcagenseket, például lítium-bórhidridet, lítium-tri-t-butoxi-alumínium-hidridet, tetrametil-ammónium-bórhidridet vagy hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk.

A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásokat úgy is végrehajthatjuk, hogy a (XVI) általános képletű, mely képletben A jelentése hidrogénatom, vegyület C-izomeqét alkalmazzuk kiindulási anyagként, így az előnyös fi-konfigurációjú végterméket kapjuk.

Az olyan, az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges vegyületeket, melyek képletében A jelentése -C(=NR₇’j-R_{3 3} általános képletű csoport, a 3. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő

A (XXXV) általános képletű ketonok és hidroxil-arrin vagy hidrazin reakciójával a megfelelő oximot vagy hidrazon-származékot [XXXV11 általános képletű vegyület] állíthatjuk elő. A reakciót etanol és piridin elegyében hajtjuk végre 50 C hőmérséklet és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. A (XXXVII) általános képletű hidrazont, mely képletben R₇ ’ jelentése hidrogénatom, egy acil-halogeníddel vagy acil-anhidriddel aeilezhetjük a kívánt (I) általános képletű vegyületté, egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. Katalizátort, például 4-dimetilamino-piridint is alkalmazhatunk.

A XLII) általános képletű aminokat a (XXXVII) általános képletű oxlm-származékok redukálásával állíthatjuk elő, a 4. reakcióvázlaton ismertetett módon, egy redukálószer, például 10%-os palládium-szén katalizátor segítségével, ecetsavban, etanolban vagy ha4

194.195 sonló oldószerekben.

Az (V) általános képietű vegyületeket az 5. reakcióvázlaton ismertetett módon is előállíthatjuk.

Az 5. reakcióvázlaton A jelentése hidrogénatom, L jelentése megfelelő lehasítható csoport, például jód-, bróm-, klóratom, benzol-szulfoniloxi-, 4-toluolszulfonil-oxi-, metán-szulfoniloxi vagy trifluor metán-szulfoniloxi-csoport.

A reakciót melegítés közben hajtjuk végre 25-150 °C hőmérsékleten egy di poláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, tetrametilén-szulfonban vagy hexametil-foszforamidban.

Ezután a ftálimid-csoportot hídrazinos kezeléssel egy alkoholban 20—50 C hőmérsékleten 5—30 óra alatt eltávolítjuk, majd a reakcióelegy pH-ját semlegesre állítjuk be sav hozzáadásával.

Más módon úgy is eljárhatunk, hogy először a (XLVI) általános képietű vegyületet nátrium-szulfiddal reagáltatjuk, ezután N.N-diciklohexil-karbodiimiddel dehidráljuk, ezután hidrazinnal reagáltatjuk, és a kapott terméket híg savval kezeljük. Ez utóbbi eljárás igen enyhe.

A kiindulási anyagként használt (II) általános képietű alkoholokat és (VII) általános képietű halogénszármazékokat az oxazolidonok előállítására ismert bármely módszer szerint előállíthatjuk [M.E.Dyen és D.Swem: Chem. Rév. 67,197-246 (1967)].

Ezek közül a módszerek közül a legfigyelemreméltóbbakat, melyekkel igen sokféle vegyületet állíthatunk elő, a 6. reakció vázlaton mutatjuk be.

Az (I) általános képietű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit számos, a szakirodalomból ismeretes módszerrel előállíthatjuk. A gyógyászatilag alkalmas sók az ecetsavval, sósavval, kénsawal, foszforsawal, borostyánkősawal, fumársawal, aszkorbinsavval és glutársawal alkotott sók.

A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

1. példa (8)-N-{3-[4-(l-acetilhidrazono-etil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil-metil}-acetamid előállítása [(I) általános képietű vegyület: A = CH₃-C=N-NHC(0)-CH₃, B = -NHCOCH₃]

A lépés:

(C)-5-hidroximetiI-3-fenil-2-oxazolidinon-(4-inetil-benzolszulfonát) előállítása [(I); A = Η, B = -OSO₂ C₆H₄Me]

51,5 g (2)-5-hídroximetil-3-fenil-2-oxazolidinon és 250 ml vízmentes piridin elegyét nitrogénatmoszférában kevertük jégfürdőn, majd 53,0 g p-toluolszulfonsav és 50 ml piridin elegyét adtuk hozzá. Miután az utóbbi elegyet az oldathoz hozzáadtuk, befejeztük a hűtést és hagytuk a reakcióelegyet 1 órán keresztül állni. Ezután néhány csepp vizet adtunk hozzá, mire a hőmérséklet 39 C-ra emelkedett, mivel a víz a fölöslegben lévő p-toluolszulfonil-kloriddal reagált.

Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, a fehér szilárd anyagot leszűrtük, vízzel alaposan átmostuk és megszárítottuk. 70,0 g 146,3-147,8 °C olvadáspontú terméket kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.

B lépés;

(6)-3-azidometil-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása [(T);A»H, B>N₃]

5,0 g (14,4 mmól) (C)-5-hidroximetil-3-fenil-2-oxa· zclidinon, 4-metil-benzol-szulfonát, 2,1 g nátrium-a/id és 1 g 18-korona-6-éter elegyét 35 ml dimetilformamidban 100 °C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az elegyet jeges vízbe öntöttük, majd leszűrtük.. A szárított anyag tömege 2,47 g, op.: 71,5-72,5 ^eC. Ezt az anyagot dietil-éterből átkristályosftva 1,44 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 72,5-73 °C.

C lépés:

(C)-5-aminometil-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása [(1); A = H, B = NH₂]

37,0 (170 mmól) ({)-5-azidometil-3-fenil-2-oxazolidinon, 26 ml trietil-amin, 19^5 ml 1,3-propán-ditiol és 150 ml metanol elegyét 50 ^ŐC hőmérsékletre melegítettük. Nitrogéngáz fejlődést észleltünk, 2 óra elteltével 3,9 litert mértünk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot éterrel elkeverve kristályosítottuk. A nyerstermék tömege 28,3 g, amelyet további tisztítás né kül használtunk fel.

D lépés:

(fi)-N-(3 -fenil -2-0 xo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid ele állítása f(C) I; A = H, B=NHC0CH₃] ml vízmentes piridinben oldott 12,5 g (65,0 mmól) (C)-5-aminometil-3-fenil-2-oxazolidinont és 7 ml ecetsavanhidridet összekevertünk. Az elegyet 1 éjszakán keresztül állni hagytuk, majd bepároltuk. A maradékot vízzel kevertük el, majd a szilárd anyagot leszűrtük és megszárítottuk.

Kitermelés: 10,2 g. Op.: 122,4-124,5 ’C. Ezt az anyagot etanolból átkristályosítva 5,02 g 126,8—127,3 °C-on olvadó anyagot kaptunk. Újabb 3,08 g terméket kaptunk (op.: 127,3-127,8 °C) etanolból val 5 átkristályosítás után.

E lépés:

(C)-N[3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil]-acitamid előállítása ι ((Ií; A = CH₃ C(O>, B = NHCOCH₃ ] ml metánszulfonsavat száraz nitrogénatmoszférában kevertünk, mialatt 3,5 g (15 mmól) (2}-N-(3-fenil-2-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz ezután 3 ml ecetsav-anhidridet adtunk. Az elegyet 2,5 órán keresztül kevertük, jégre öntöttük, majd a terméket diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer lepárlása után 4,6 g sárga színű nyersterméket kaptunk, amelyet acetonitrilből kristályosítottunk át, így 2,33 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 190,5-191,0*C.

F lépés:

(C>N-3 [4-( 1 -hidrazono-etil)-fenil-2-oxo-5-oxazolldin l-metil]-ace|amid előállítása [(I); A = CH₃-C=N-NH₂, B = NHC0CH₃] :,7 g (6,2 mmól) (£)-N-[3-(4-acetil-fenil)-2-oxazolidin 5-il-metil]-acetamid és 0,25 ml 98%-os hidrazin elegyét 25 ml abszolút etanolban oldottuk, majd 1,5 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. Ezalatt az idő alatt a reakció csak félig fejeződött be. További 0,125 ml 98%-os hidrazint adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán keresztül forraltuk reiluxfeltét alatt. Az elegyet szárazra pároltuk, a maradékhoz etanoh adtunk és a terméket kristályosítottuk. Kitermelés 1,2 g, op.: 235 ^eC. A kapott termék szerkezetét NMR spektroszkópiáján igazoltuk.

194.195

G lépés:

1,0 g (3,62 mmól) (δ)-Ν-(3-(4-(1-hidrazono-etil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil-metiI} -acetamid, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml trietil-amin elegyét kevertük, mialatt 0,5 ml trietil-amin elegyét kevertük, mialatt 0,5 ml ecetsav-anhidridet adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz 0,1 g 4-dimetilamino-piridint adtunk, majd 1 ml ecetsav-anhidridet mértünk az elegyhez. Egy órás keverés után az oldatot bepároltuk, vizet adtunk hozzá és a szilárd anyagot leszűrtük. Kitermelés: 1,01 g. Op.. 216,2—216,8 °C.

2. példa (dü)-N-[3-(4-klór-feniI)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-karbaminsav-metil-észter előállítása [ T; A = Cl, B = NHCO₂ CH₃ ]

A lépés:

(d6)-5-(bróm-metil)-3-(4-klór-fenil)-2-oxazoIidinon I 1 ; A = Cl, B= Br]

2,0 g (23,0 mmól) lítium-bromid és 5,0 g (22,9 mmól) tributil-foszfin-oxid 800 ml xilolban oldott forró oldatát (amelyből a vizet azeotróp desztillációval eltávolítottuk) nitrogénatmoszférában kevertük, mialatt 50 g (0,33 mól) p-klór-fenil-izocianát és 27,9 ml (44,67 g, 0,326 mól) epibrómhidrin 50 ml xilolban oldott oldatát adtuk hozzá cseppenként elég gyorsan. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és az oldószert lehajtottuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 79 g (dC)-5-(bróm-metil)-3-(4-klór-fenil)-2-oxazoli dinont kaptunk.

B lépés:

(d2)-5-azidometil-3-(4-klór-fenil-2-oxo)-oxazolidin előállítása [ I ; A = C1, B = N₃]

20,0 g (68,8 mmól) fentiekben kapott tennék 4,70 g (72,3 mmól) nátrium-azid, 1,52 g (6,88 mmól) 15-korona-5-éter és 100 ml dimetil-formamid elegyét nitrogénatmoszférában 85 °C hőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül állni hagytuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 400 ml jeges vízbe öntöttük és a kívánt terméket szűréssel különítettük el. A szűredéket vízzel mostuk, és nedvesen használtuk fel a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül.

C lépés:

A fenti vegyületet 1,5 absz-etanolban oldottuk, majd nitrogénatmoszférában 4,0 ml (4,20 g, 69,9 mmól) jégecetet, majd 1,0 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátort adtunk hozzá keverés közben. Hidrogént buborékoltattunk át a reakcióelegyen. Egy óra elteltével a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a kiindulási anyag eltűnt a reakcióelegybői. A reakcióelegyet Celiten szűrtük keresztül, etanollal mostuk, és az oldószert lehajtva 18,0 g terméket kaptunk.

A fenti termék 5,0 g-ját (17,4 mmól) 100 ml tetrahidrofurán és víz 1:1 térfogatarányú elegyében oldottuk, majd nitrogénatmoszféra alatt az oldat pH-ját 10-11-re állítottuk be 25%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Ezután 2,7 ml (3,29 g, 34,8 mmól) metil-kloroformiátot adtunk az oldathoz. Egy óra elteltével vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag már nem volt kimutatható, és a reakcióelegyet bepárolva barna szilárd anyagot kaptunk, amelyet vizzel mostunk. A nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítottuk, szilikagél oszlopon (eluensként metilén-klorid és metanol elegyét alkalmaztuk), így 1,89 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 123—124 ^eC,M =284.

3. példa (í )-1^3 -(4-bróm-fenil)-2-oxo-oxazolidin -5-il -metil]-. -acetamid előállítása ι I ; A = Br, B = NHCOCH₃]

A lépés:

(C)-5-hidroxlmetil-3-fenil-2-oxazoli<linon-(4-metil-benzolszulfonát) előállítása [ I.;A=H, B = -0S0₂C₆H₄Me] :49,0 g (0,77 mmól) (6)-5-hidroximetiJ-3-fenil-2-oxazotidinont 500 ml piridinben oldottunk, majd az elegyet nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten keverve 250 ml piridinben oldott 150,0 g (0,79 mól) tozil-kloridot adtunk hozzá cseppenként. A hozzáadás után a keverést egy órán keresztül folytattuk, majd a reakcióelegyet 3 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezután 30,0 g tozil-kloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertük, miután további 18,9 g tozil-kloridot adtunk hozzá, majd 2 óra elteltével 50,0 g tozil-kloridot adtunk a reakcióelegyhez. E^y éjszakán keresztül kevertük az oldatot, majd 10 C-ra hűtöttük le, és részletekben vizet adtunk hozzá, hogy a fölöslegben lévő tozil-kloridot elbontsuk. Ezalatt a hőmérsékletet 20 °C alatt tartottuk. A reakcióelegyhez 2 1 vizet öntöttünk, miközben jégfürdőn hűtöttük, majd a kristályos terméket szűréssel különítettük el és egy éjszakán keresztül vákuumban szárítottuk 60 °C-on. A kapott megszilárdult barna olajat 1 1 acetonitrillel dörzsöltük el, így fehéres szilárd anyagot kaptunk; az anyalug bepárlása, majd a maradékhoz 3 liter víz hozzáadása után további fehéres szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagokat egyesítettük és a 199,0 g nyersterméket acetonitrilből kristályosítottuk át. Az ismételt acetonitrilből való átkristályosítás során sem tudtuk az összes szennyezést eltávolítani.

Op. 142,5-147,5 °C, és 145-152 °C.

B lépés:

(?)-N-[(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il)-metil]-ftálimiil előállítása [ I ; A = Η, B = ftálimido-csoport]

46,4 g (0,134 mól) (6)-5-hidroximetil-3-fenil-2-oxazolidinon-metil-benzolszulfonát, 26,1 g (0,141 mól) kálium-ftálimid és 0,27 g (0,001 mól) 18-korona-é -éter, valamint 200 ml frissen desztillált dimetil-fornamid elegyét 70 C hőmérsékletre melegítettük keverés közben nitrogénatmoszférában. A kapott oldatét egy éjszakán keresztül kevertük, szobahőmérsékleten hűtöttük, majd 1 liter vízzel hígítottuk. A fehér szilárd anyagként kapott (2)-N-[(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il)-metil]-ftálimidet szűréssel különítettük el, vízzel mostuk és megszárítva 39,9 g terméket kaptunk. Op.: 167,3-168 °C.

C lépés:

(2)-N-[3-(4-bróm-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-ftálimid előállítása [ I ; A = Br, B = ftálimido]

5,0 g (15,5 mmól) (2)-N-(3-fenil-2-oxo-oxazoIidin-5-il metil)-ftálimid és 5 ml trifluor-ecetsav oldathoz 2,49 g (0,79 ml, 15,5 mmól) bróm és 25 ml trifluor-ecetsav oldatát adtuk cseppenként szobahőmérsékleten való keverés közben. 4,5 óra elteltével nátrium-hidrogén-szulfitot adtunk a reakcióelegyhez, leszűrtük, és az oldószert le desztilláltuk. A kapott halvány, narancsszínű anyagot 200 ml vízzel dörzsöltük el, így 5,59 g fehér szilárd anyagot nyertünk. A nyerstermék acetonitrilből való átkristályosítása után 3,71 g (6)-N-[3-(4-bróm-ferúl)-2-oxo-oxazolidin-5-il· -metilj’ftálimidet kaptunk, op.: 190—191 °C.

194.195

1) lépés:

(V}5Aminometil-3-(4-brómfenil)-2-oxa7olidinon előállítása [ Γ ; A = Br, Β »-NH₂ ]

5,85 g (14,6 mmól) (8)-N-[3-(4-bróm-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-nietilj-ftálimid és 50 ml absz. etanol szuszpenziójához 0,51 ml (0,515 g, 16,1 mmól) hidrazint adtunk keverés közben. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertük leszűrtük, etanollal mostuk. majd az oldószert ledesztilláltuk. A kapott olajat 100 ml vízben szuszpendáltuk, a kapott pH-t 3-ra állítottuk be sósav hozzáadásával, majd az oldatot egy éjszakán keresztül kevertük. A pH-t (amely 7-re változott) ismételten 3-ra állítottuk vissza sósav hozzáadásával, az oldatot egy órán keresztül kevertük, leszűrtük, majd az oldószert ledesztilláltuk. A kapott fehér szilárd anyagot etil-éterben szuszpendáltuk, leszűrtük, etil-éterrel mostuk, majd levegőn szárítottuk. 1,76 g, cím szerinti terméket kaptunk, hidroklorid-só formájában.

E lépés:

ml tetrahidrofurán és víz 2:1 térfogatarányú elegyében 840 mg (2,7 mmól) (8)-5-aminometil-3-(4-bróm-fenil)-2-oxazolidinon-hidroklorid-sót oldottunk, majd az oldatot jégfürdőn nitrogénatmoszférában tartva 25%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 0,52 ml (0,55 g, 5,5 mmól) ecetsav-anhidridet adtunk hozzá, hogy a pH-t 10-re állítsuk be. A reakcióelegyet hűtés közben egy órán keresztül kevertük, szobáim mérsékletre melegítettük fel, majd egy éjszakán keresztül kevertük. Az oldószert ledesztilláltuk, a nyersterméket vízzel dörzsöltük el, majd leszűrtük. Vízzel való mosás, majd levegőn szárítás után 400 mg (8)-N13-(4-bróm-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-ace tárni ot kaptunk, op.: 179,8-182,1 °C, M⁺= 312,314.

4. példa (dC)-N-[3-(4-klór-fenil)-oxazolidin-5-il-metÍl]-acetaniid előállítása [I;A = C1, B = NHC0CH₃]

5,0 g (17,4 mmól) (dB)-N-[3-(4-klór-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il)-metil]-ammónium-acetátot 100 ml tetrahidrofurán és víz 1:1 térfogatarányú oldatában oldottunk, majd az oldat pH-ját 10—11-re állítottuk be 25%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, majd az elegyet nitrogénatmoszférába helyeztük. Keverés közben 3,3 ml (3,56 g 34,9 mmól) ecetsav-anhídridet adtunk hozzá. Egy óra elteltével a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot már nem tartalmazott az elegy. Ekkor az oldószereket lepároltuk, a nyersterméket vízzel mostuk és szárítottuk. 3,87 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 155-156 C,M* = 268.

5. példa (d2)-N-[3-(4-fluor-fenil)-2-oxo-odazolidin-5-il-metilj-acetamid előállítása [ I; A-F, B = NHC0CH₃]

A 2. példa szerint eljárva, de p-fluor-fenfl-izocianátot alkalmazva p-klór-fenil-lzocianát helyett, 2 g (d8)-N-[3-(4-fluor-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]· -acetamidot kaptunk, op.: 135-136 °C, M⁺ = 252.

• 6. példa (8)-N- -3-(4-(1 -hidroxi-etil)-feniIJ-2-oxo-5-oxazo· lidinll-metil -acetamid előállítása (I ; A = CH₃CH-0H, B« -NHCOCH₃]

2,00 g (7,2 mmól) (2)-N-[3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidot 50 ml etanolban oldottunk, majd keverés közben 5 ml vízben oldott 1,0 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. A sziláid anyag feloldódott és 15 perc elteltével vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött. Az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot vízzel hígítottuk, és híg sósavval megsavanyítottuk. A kapott oldatot diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 0,66 g, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 128,8—129,8 *C.

7-9. példa

Az 1. és 6. példa szerinti módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:

1. táblázat (L) általános képletű vegyület, y = H

Példa számi	A 1	R₂₃ Op.’C	Izo- mer
7.	ClCHjCO	CH3	175,5-178,8 8
8.	CH₃CH₂CH(OH)	och₃	145-146	8
9.	CF₃CH₂CO	•ch₃	165-166	8
10.	(CH₃)jCHCHOH OH	-CHj	148-160	8
11.	CHjfCHjjjCH OH	-ch₃	125-129	8
12.	CH₃CH₂CH NNH^H H	-ch₃	118-122	8
13.	ch₃c- OH FCHjCH-	-ch₃	270-271 (bomlik)	8
14.	-ch₃	122-124	8
15.	BrCH₃CO 1	-ch₃	188-189 (bomlik)	8
16.	cf₃co NHj HCl	•ch₃	149-150	8
r.	CH₃CH	-CHj	>280	8

—---:---¹-

194.195

18. példa (6>N-( 3 (4-jód-fenil>2-oxo-5 -oxazolidinil-metilj-acetamid előállítása ('1 ; A = I. B = NHCOCH₃]

200 ml kloroformban 44,2 g ezüst-trifluor-acetátot és 23,5 g (0,10 mól (C)-N-(3-fenil-2-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot oldottunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 200 ml kloroformban oldott 27,9 g (0,11 mól) jódot adtunk hozzá. Az ezüst-trifluor-acetát egy gumibevonatot kapott. 4 óra elteltével újból 20,0 g ezüst-trifluor-acetátot adtunk a reakcióelegyhez, és a keverést további 2 órán keresztül folytattuk. Az elegyet leszűrtük, és a szilárd anyagot kloroformmal és diklór-metánnal mostuk. A kloroformos oldatot ezután nátrium-karbonát vizes oldatával mostuk. A szárított kloroformos oldatot bepárolva 10,0 g nyersterméket kaptunk. Op.: 147—170 °CEzt acetonitrilből átkristályosítva 8,0 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 194—195 °C.

19. példa (í)-N-[3-(4-etinil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metilj-acetamid előállítása [ I ; A = HC=C-, B = -NHC0CH₃ ]

A lépés:

(C)-N-[3-(4-trimetilszililetinil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metilj-acetámid előállítása ( I ; A = (CH₃)₃SiOC-, B = -NHC0CH₃ J ml dimetil-formamidban oldott 5,0 g (¢)-(3-(4-jód-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil]-acetaniidhoz és 1,6 g trímetilszililacetilénhez 20 ml trietil-amint adtunk, majd az elegybe 0,193 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium (II)-kloridot és 0,26 g réz (I)-jodidot mértünk. 4,5 órás, 45 °C hőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot acetonitrilben oldottuk fel, etil-étert adtunk hozzá, és vízzel mostuk. Az acetonitril/etil-éteres oldatot szárazra pároltuk, és szilikagélen kromatografáltuk (eluens: etilén-gUkol-dimetil-éter/cíklohexán 1:1 térfogatarányú elegye). 3,4 g cim szerinti terméket kaptunk, op.: 145-146 C, M⁺ = 330.

B lépés:

2.0 g (8>N-[3-(4-trimetilszililetlnil-fenil>2-oxo-5-oxazolidlnil-metilj-acetamidot kb. 50 ml metanolban oldottunk, majd 10 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá szobahőmérsékleten. 90 perces keverés után a reakcióelegy pH-ját 3-ra savanyítottuk híg vizes sósav hozzáadásával. Az oldathoz vizet adtunk, majd diklór-metánnal extraháltuk. A szárított diklór-metános extraktumokat bepárolva szilárd nyersterméket kaptunk. A szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen. Eluens: etilén-glikol-dimetil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegye. Az összegyűjtött tiszta frakciókat bepároltuk, és diklór-metánból, majd hexánból átkristályosítva 0,98 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 169,5-171,5 ^eC. A minta előzőekhez hasonlóan felvett tömegspektruma 258-nál mutatott molekulaion-csúcsot.

Formulázás

A tafálmány szerinti antibakteriális szereket bármely olyan módon adagolhatjuk, amely lehetőséget biztosít a hatóanyag és a gyógyítandó hely érintkeztetésére. A gyógyszereknél szokásos bármely hagyományos adagolási formát választhatjuk, egyedi terápiás szerként vagy más terápiás szerekkel együtt alkalmazhatjuk. A hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk, de általában egy, a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal együtt alkalmazzuk, melyet a kezelés módjától függően választhatunk meg.

Az adagolandó dózis nagysága ismert faktoroktól függ, például az adott szer farmakodinamikai tulajdonságától és a kezelés módjától, a beteg korától, súlyától és tömegétől, a tünetek természetétől és kiterjedtségétől, a kezelés módozatától és gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. Általában 5—20 milligiamm hatóanyag/testsúly kg napi dózist alkalmazhatunk. Rendszerint, ha a találmány szerinti aktívabb vegyűleteket használjuk, 5-15, előnyösen 5-7,5 mg hiitóanyag/testsúly kg napi dózist alkalmazhatunk. Ezt 2-4 adagban adhatjuk a betegnek, vagy retard gyógyszerkészítményeket is készíthetünk belőle, a kívánt hatás elérésének függvényében. A gyógyszereket parenterálisan is adagolhatjuk.

Az in te mális kezelésre alkalmas dózisegység-formák (készítmények) 1,0-500 mg hatóanyagot tartaimaznak egységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag általában 0,5-95 súly% mennyiségben van jelen, a készítmény összsúlyára számítva.

A hatóanyagot orálisan adagolhatjuk szilárd dózisformákban, például kapszula, tabletta és por formájában, de adagolhatjuk folyékony formában is, például elixírek, szirupok, szuszpenziók formájában is. Parenteíálisan steril folyadék-dózisformákban alkalmazhatjuk.

A zselatinkapszulák a hatóanyagot és az elporltott hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, sztearinsavat, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot és hasonlókat tartalmazhatják. A tabletták előállításához higítószereket is használhatunk. A tabletták és kapszulák retard gyógyszerkészítmény formájában is elkészíthetők, így a hatóanyag folyamatosan több óra alatt szabadul fel. A tablettákat a kellemetlen ízérzet elkerülése céljából és a légköri nedvességtől való védelem miatt kívülről cukormázzal vagy filmmel vonhatjuk be, de enteriállsan is bevonhatjuk őket a gasztroinesztinális szakaszon való szelektív szétesés biztosítása céljából.

Orális kezelés céljára alkalmas folyadék-dózisformák színező- és Ízesítőszereket tartalmazhatnak, hogy a beteg számára vonzóbbá tegyük ezeket a készítményeket.

általában vizet, megfelelő olajat, vizes sóoldatot, vizes dextrózt (glükózt) és hasonló cukoroldatokat és glikolokat, például propilén-glikolt vagy polietilén-glikolokat használhatunk parenterális oldatkészítmények hordozóanyagaiként. Parenterális folyadékkészitmények általában előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját, megfelelő stabílizálószereket és szükség esetén egy puffért tartalmaznak. Megfelelő stabilizálószeiként antioxidánsokat, például nátrium-biszulfátot, nátrium-szulfitot, aszkorbinsavat vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk. Citromsavat és ennek sóit, illetve nátrium-EDTA-t is használhatunk. A parenterális oldatok ezenkívül tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént és kló: -butanolt is tartalmazhatnak.

194.195

Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” ír le, mely ezen a területen alapvető műnek tekinthető.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az alábbi példákkal illusztráljuk:

Kapszula

Nagymennyiségű kapszula-dózisegységeket készíthetünk úgy, hogy standard, két részből összetehető, kemény zselatin kapszulákat a következő keverékkel töltünk meg: 75 mg elporított hatóanyag, 150 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztearát.

Lágy zselatin kapszula

A hatóanyagot szójaolajjal keverjük össze és zselatinba injektáljuk, így olyan lágy zselatinkapszulákat kapunk, melyek 75 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.

Tabletta

A következő összetételű tablettát állíthatjuk elő nagy mennyiségben: 75 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilícium-oxid, 5 mg magnézium-sztearát, 250 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg kukoricakeményítő és 98,8 mg laktóz. A tablettákat megfelelő bevonattal is bevonhatjuk, így javíthatjuk az élvezhetőséget vagy lelassíthatjuk a felszívódást.

Injekció

Injekcióként adható parenterális készítményt úgy állíthatunk elő, hogy 1,5 súly% hatóanyagot 10 tf% propilén-glikollal és vízzel keverünk össze. Az oldatot nátríum-kloriddal izotóniásra állítjuk be és sterilizáljuk.

Szuszpenzió

Orális kezelésre alkalmas szuszpenziót úgy állítunk elő, hogy annak minden 5 ml-e 75 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboximetil-cellulózt, 5 mgnátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-(U.S.P)oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon.

Felhasználhatóság

A vizsgálatok azt jelzik, hogy a találmány szerinti új vegyületek Gram negatív és Gram pozitív baktériumokkal szemben biológiailag aktívak, többek között béta-laktamázt termelő Staphylococcus aureus fajokkal szemben is. Ezeket az anyagokat potenciálisan alkalmazhatjuk emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére, például légzési, gasztorínesztinális, genito-urináris és központi idegrendszeri megbetegedések, vér, intersztitinális folyadékok, puha szögetek és csont kezelésére is.

Mint azt a 2. táblázat mutatja, az (I) általános képletó vegyületek in vitro antibakteriális hatást fejtenek ki. Staphylococcus epidermidis és Escherichia coli baktériumok esetén vizsgáltuk a 24-órás minimális inhibiciós koncentrációkat (MIC) Mueller-Hinton tápközegben a standard mikrohigításos módszenei (Conrath, Theodore B., Handbook fo Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Mássáchusetts, 1972).

A találmány szerinti vegyületek in vivő aktivitását a 3. és 4. táblázatban foglaltuk össze.

Az in vivő hatékonyságot úgy határoztuk meg, hogy a vegyületekkel olyan egereket kezeltünk, amelyeket előzőleg íntraperitoneálisan olyan mennyiségű mikroorganizmussal fertőztük meg, amennyi a kontroll állatok 90-100%-át pusztította el 7 napon belül. A baktériumtenyészeteket E. coli esetén triptikáz-szója-táplével, Staphylococcus aureus esetén pedig

5%-os vizes sertésgyomor-mucínnal hígítottuk. A vegyületeket 0,25%-os vizes Methocelben (Methocel: hidroxipropil-metilcellulóz El5 Prémium, Dow Chemical Company) oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk orális adagolás céljából vagy steril, 5% dimetil-szulfoxidot (Fisher Scientific Company, Fairlawn, N.J.) tartalmazó vízben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk szubkután kezelés céljából. Az egereknek a hatóanyagot a fertőzés bevitelekor és a fertőzés után 4 órával adagoltuk. A mortalitást a vizsgálat végéig naponta rögzítettük és az 50%-os effektív dózist, az ED_S0-et a Reed-Muench módszerrel (Reed, L.G. és Muench, H.: „A simple method of estimating fifty percent end points” American Journal of Hygiene, 27, 493-497/1938/) határoztuk meg.

2- táblázat

Minimális gátló koncentráció in vitro (jug/ml) (higításos módszerrel)

Példa száma	Staphylococcus epidermidis	Esherichia coli
1.	6,2	200,0
2.	128,0	128,0
3.	6,25	200,0
4.	128,0	128,0
5.	128,0	128,0
6.	3,1	50,0
7.	1,6	100,0
18.	12,5	200,0
19.	16,0	128,0

3.táblázat

Az orálisan adagolt vegyületek in vivő hatékonysága íntraperitoneálisan fertőzött egerek esetén

Fertőző baktérium

Példa száma	Staphylococcus aureus ED₅₉ (mg/kg)	Escherichia coli EDjo (mg/kg)
1	4,4	24,7
2	79,2	120,0
3	6,9	40,0
4	42,0	120,0
5	23,6	120,0
6	2,1	17,4
7.	4,4	100,0
18	50,0	N.T.

¹ ED, ₀ = 50%-os hatásos dózis mg/kg ¹ NT. = nem vizsgáltuk

194.195

4. táblázat

A szubkután adagolt vegyületek in vivő hatékonysága intraperitoneálisan fertőzött egerek esetén

Fertőző baktérium
Példa száma	Staphylococcus aureus	Escherichia coli
1.	6,9	120,0
2.	80,5	N.T.
3.	4,7	40,0
4.	10,5	120,0
5.	21,9	120,0
6	1,3	26,3
7.	4,4	100,0
18.	12,2	120,0

’ ED₅₀ = 50%-ban hatékony dózis mg/kg ¹ N.T. = nem vizsgáltuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képietű aminometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok (C) izomerjeinek vagy (d) és (¢) izomerjeik keverékének, valamint az A helyén levő láncban -NH₂ csoportot tartalmazó származékok gyógyászatilag alkalmas sóinak az előállítására, mely képletben

A jelentése halogénatom, 2-4 szénatomos alkinil-csoport, -COR_23a, -C(=NR₇)R₂₃, R₂₃-CH(OR_g) nh₂

I vagy -CHR_{2 3} általános képietű csoport,

R_s hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent,

R₇ jelentése -NHC(O)Rj általános képietű csoport,

R_g jelentése hidrogénatom,

R₂₃ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesített,

R_{2 3a} jelentése egy vagy több halogénatommal he lyettesített 1 —4 szénatomos alkilcsoport,

B jelentése -NH-C(O)-R₁₃ általános képietű csoport,

R₁₃ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben A jelentése fluoratomtól eltérő, 1—4 szénatomos alkoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képietű vegyületet - mely képletben

A jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, egy Ri ₃COC1 általános képietű savkloriddal, vagy egy (Ri jCO^ O általános képietű savanhidriddel vagy egy RisCOOH általános képietű karbonsavval — ahol R, ₃ jelentése a fenti - reagáltatunk egy megfelelő, a reakciót előnyösen befolyásoló ágens, célszerűen egy bázis jelenlétében, majd

a) egy kapott, az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (Vl) általános képietű vegyületet, ahol A jelentése bróm-, klór·, vagy fluoratom, Ri ₃ jelentése a fenti, elkülönítünk, vagy

b) egy kapott olyan (Vl) általános képietű vegyületet, ahol A jelentése hidrogénatom, és Rj ₃ jelentése az előbbi, egy (R^CO^O vagy (R_23aCO)₂O általános képietű anhidriddel, ahol R_{2 3} és R_{2 3a} jelentése a fenti, egy szerves sav, például metánszulfonsav jelenlétében, vagy egyR₂₃ COOH/agy R_23aCOOH képietű karbonsavval reagáltatunk egy kapcsolószer, előnyösen metánszulfonsavanhidrid jelenlétében, olyan, az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (IX) általános képietű vegyületté, ahol B és R _{; 3}, illetve R_{2 3 a} jelentése a fenti, vagy

c) egy kapott olyan (VI) általános képietű vegyületet, ahol A jelentése hidrogénatom, Ri ₃ jelentése az előbbi, ezüst-(trifluor-acetáttal) és jódd reagáltatunk, majd az így kapott A helyén jodot tartalmazó származékot elválasztjuk, és kívánt esetben az A helyére palládium jelenlétében egy trialkilszililalkinnel, majd lúggal egy megfelelő alkinilcsoportot viszünk fel, majd adott esetben

i) az olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, melyek képletében A jelentése HO-CHR₂₃csoport, ahol R_{2 3} jelentése a fenti, egy b) lépésben kapott acilezett terméket egy fém-bórhidriddel reagáltatunk, vagy ii) az olyan (I) általános képietű vegyületek előál ítására, melyek képletében A jelentése -C(=NR₇)R₂₃, ahol R₂₃ jelentése a fenti, egy b) lépesben keletkezett acilezett terméket hidrazinnal reagáltatunk, majd a kapott hidrazonterméket — előnyösen egy savhalogeniddel vagy egy savanhidriddel - megacilezünk, egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin vagy 4-dimetilamino-piridin katalitikus mennyisége jelenlétében, vagy iii) az olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, melyek képletében A jelentése R_{2 3}CH-NH₂csoport, egy b) lépésben keletkezett acilezett terméket hidroxilaminnal reagáltatunk és a kapott, A helyén -C(=N-OH)R₂₃ általános képietű csoportot, ahol R₂₃ jelentése a fenti, tartalmazó vegyületet előnyösen palládium-csontszén katalizátor jelenlétében — redukáljuk, majd kívánt esetben egy így kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítónk, vagy egy só formájában keletkezett terméket sójából felszabadítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (l^) általános képietű vegyületek és adott esetben gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, mely képletben

A jelentése R_g O-C(R₆ )-R_{2 3} általános képietű csoport, ahol

R_g és R« jelentése hidrogénatom,

R_{2 3} jelentése pedig 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Ia) általános képietű vegyületek előállítására, melyek képletében |

A jelentése HO-CH-CHa,

B jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2)-N-{3-[4-(l-hidroxl-etÍl)-fenil]-2-oxo-5-oxazoÚdinil-metilj -acetamld előállítására, azzal jellemezve, bogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, bogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas sója

-10194.195 antibakteriálisan hatékony mennyiségét gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
6. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított (1a) általános képietű vegyület antibakteriálisan hatékony mennyiségét gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
7. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 3. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyület antibakteriálisan hatékony menynyiségét gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal

5 és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyásza: ti készítménnyé alakítjuk.
8. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 4. igénypont szerint előállított (1a) általános képietű vegyület antibakteriálisan hatékony
10 mennyiségét gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.