JPH032178A

JPH032178A - １，３―ジオキサン誘導体

Info

Publication number: JPH032178A
Application number: JP11114690A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Setoi; 瀬戸井　宏行; Akio Kuroda; 昭雄黒田; Akihiko Sawada; 昭彦澤田; Hirokazu Tanaka; 田中　洋和; Shinji Hashimoto; 眞志橋本
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-05-02
Filing date: 1990-04-26
Publication date: 1991-01-08
Also published as: GB8910025D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】曳及上五上」至里本発明は、新規な１，３−ジオキサン誘導体およびその
塩に関する。

きらに詳細には、本発明は、トロンボキサンＡ２（Ｔｘ
Ａ２）拮抗薬であり、従ってＴｘＡ２起因の疾患（例え
ば、血栓症、ぜん息等）の治療薬として有用な新規１，
３−ジオキサン誘導体またはその塩に関する。

来の　術および当該　明が　　しようとする屈従来からＴＸＡ２拮抗剤として種々の化合物が知られて
おり、例えば特開昭６３−１８３５７４号公報に１．３
−ジオキサン誘導体が記載されている０本願発明者は鋭
意研究の結果、それらの１．３−ジオキサン誘導体より
も優れたＴＸＡ２拮抗作用を有する新規な化合物を創成
することを企図した。

明の構成および効果この発明の１．３−ジオキサン誘導体は、次の式で表わ
される。

基を示す、〉目的化合物（１）の塩の適当な例としては、慣用の無毒
性の塩が挙げられ、具体的にはアルカリ金属塩（例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金
属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）など
の金属塩、アンモニウム塩、有機アミンとの塩（例えば
、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン塩等）などが挙げられる
。

この発明に従って、新規１．３−ジオキサン誘導体（Ｉ
）およびその塩は、例えば、下記に示す製造法によって
製造することができる。

（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ２
はカルボキシ基または保護されたカルボキシまたはその
塩＋またはその塩土またはその塩Ｒ２は保護されたカルボキシ基を示す。

原料化合物（Ｉ［）は、新規な化合物であり、例λ 以°下に示す調製法およびこれと同様の方法番よって製
造することができる。

漣！ｍＡ（ＸＩＶ）（Ｘｍ）製１１組主（式中、ＲＬＲはそれぞれ前と同じ意味であ（ＸＩＩ）（Ｘ）（ＩＸ）（■）またはその塩（■）（Ｖ）（ＩＶ）またはその塩（Ｉ［）またはその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ３はシリル化されたヒドロキシメチル基を、
Ｒ４はアリール基を、Ｒ５は低級アルキル基をそれぞれ
示す、）化合物（１１５）、（Ｉｔ）、（ＩＶ）、（Ｖｌ）およ
び（■）の塩は、化合物（１）の塩の説明で例示したの
と同じものが挙げられる。

化合物（Ｉｆ）の塩としては、有機酸との塩（例えば、
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン耐塩等）、
無機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等）またはアミノ酸（例えば、アルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等）との塩などが挙げられ
る。

−一の明細書の以上の記載ならびに以下の記載において
、各種定義の適当な例ならびに説明について次に詳細に
説明する。

１個級」とは、特に明記ない限り、炭素原子１ないし６
個を意味する。

「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など
が挙げられる。

「アリール基」の適当な例としては、フェニル基、トリ
ル基、キシリル基、ナフチル基などが挙げられる。

′シリル化きれたヒドロキシメチル基」とは、トリ（低
級）アルキルハロシラン（例え４ｆ、ｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン）などの慣用のシリル化剤によってシリ
ル化されたヒドロキシメチル基であり、′シリル化され
たヒドロキシメチル基」の適当な例としては、トリ（低
級）アルキルシロキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメ
チルシロキシメチル基部）などが挙げられる。

１保護きれたカルボキシ基」の適当な例としては、低級
アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等
）などが挙げられる。

上述の製造法ならびに調製法について、似下さらに詳細
に説明する。

１盗珠ユ目的化合物（１）またはその塩は、化合物（Ｉ［）また
はその塩を化合物（Ｉ［）またはその塩と反応さ七るこ
とにより製造することができる。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼ妨ない溶媒、例
えば、ジクロロメタン、水、メタノール、エタノール、
プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、シ′メチルスルホキシドな
どの溶媒中で行われる。

反応は、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの
無機酸あるいは有Ｊａ酸の少量の存在下で行うことが好
ましい。

反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で反応は
行われる。

１盗羞１目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）を
カルボキシ基護基の脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。

この製造法の脱離反応としては、加水分解などが挙げら
れる。

反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば
、水、メタノール、エタノール、プロパツールなどの溶
媒中で行われる。

反応は、有機塩基あるいは無機塩基、例えば、アルカリ
金Ｊｌ（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例
えば、カルシウム）、水素化アルカノ金属または水素化
アルカリ土類金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化
カルシウム等）、水酸化アルカリ金属または水酸化アル
カリ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム等）、炭酸アルカリ金属または
炭酸アルカリ土類金属あるいは炭酸水素アルカリ金属ま
たは炭酸水素アルカリ土類金属（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）、アルカリ金
属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルフキシト（
例えば、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、
マグネシウムメトキシド）、トリアルキルアミン、（例
えば、トリエチルアミン）、ピリジン、ビシクロジアザ
化合物（例えば、１．５−ジアザビシクロ（３，４゜０
］ノネン−５，１，５−ジアザビシクロ［５，４゜０］
ウンデセン−５等）など、の存在下で行うことカ（好會
しし１゜反応温度は特に限定きれず、冷却ないし加熱下で反応は
行われる。

坦ＭＪＬＬ二１化合物（ＸＩ［［）は化合物（ＸＩＶ）をシリル化剤と
反応させることにより製造することができる。

原料化合物（ＸＩＶ）（７）つち、（２Ｒ，４ｓ、ｓ　
Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−１，３−ジオキサン（２，４−Ｄ−エチリデン−
〇−エリスリトール）ならびにその製造法についてはジ
ャーナル・オプ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｔｃａｎ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　８２巻、２３
０２　（１９６０）に記載されており、その他の化合物
（ＸＩＶ）はこれと同様の方法によっ工製造することが
できる。

シリル化剤としては、慣用のシリル化剤（例えば、トリ
アルキルハロシラン等）が挙げられる。

反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、冷却ないし加
熱下、常法に従って行われる。

坦薯法Ａ−２化合物（ＸＩ［）は化合物（ＸＩＩＩ）を酸化させるこ
とにより製造することができる。

酸化は、慣用の酸化剤（例えば、ジメチルスルホキシド
等）を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば
、ベンゼン等）中、冷却ないし加熱下、常法に従って行
われる。

謂１組Ｎ二」− 化合物（Ｘ）は化合物（ＸＩＩ）を化合物（ＸＩ）と反
応きせることにより製造することができる。

反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば
、テトラヒドロフラン停）中、冷却ないし加熱下、常法
に従って行われる。

腫ｌ盈Ａ二１化合物（ＩＸ）は化合物（Ｘ）を接触還元に付すことに
より製造することができる。

接触還元は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、
エタノール）中、室温付近の温度で常法に従って行われ
る。

調Ｉ■ニジ化合物（■）は化合物（ＩＸ）を還元することにより製
造すうことができる。

還元は、通常、還元剤（例えば、水素化アルキルアルミ
ニウム等）を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（
例えば、トルエン等）中、室温ないし冷却下、常法に従
って行われる。

穫ｌ丑Ａ−６化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（■）を化合物
（■）またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。

反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば
、ジメチルスルホキシド等）中、冷却ないし加熱下、常
法に従って行われる。

遵聚蒸へ二ｌ化合物（Ｖ）は化合物（ｌまたはその塩をカルボキシ保
護基の導入反応に付すことにより製造することができる
。

反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒（例えば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルノ、アミド等〉中、冷却ないし加
熱下、常法に従って行われる。

且灸茎人二１化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（Ｖｌ）または
その塩あるいは化合物（Ｖ）をシリル基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン等）中、冷却ないし加熱下、常温に従っ
て行われる。

且１蒸Ａ二ｌ化合物（］ＸＩまたはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を酸化することにより製造することができる。

酸化は、ヒドロキシメチル基をホルミル基に変換しうる
慣用の酸化剤（例えば、三酸化クロム等）を用いて行う
ことができる。

反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば
、ジクロロメタン等）中、冷却ないし加熱下で行われる
。

上記製造法および調製法の目的化合物は、常法に従って
精製ならびに所望の塩に変換することができる。

本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬とし又許容さ
れる塩は、　トロンボキサンＡ　ｚ　（Ｔ　ＸＡ　２　
）　拮抗薬であるので、ＴｘＡ２起因の疾患（例えば、
血栓症、ぜん息等）の治療薬として有用である。

［１重化合物（Ｉ）の生物学的データのいくつかを参考
のため下記に示す。

下記の試験で使用される９、１１−メタノエポキシＰＧ
Ｈ２（Ｕ４６６１９）は、ＴＸＡ２作用薬としての薬理
学的特性を有し、被験化合物のＴｘＡ２拮抗作用の評価
に広く使用きれている［例えば、ザ・ジル−ナル・オプ
拳ファーマコロジー俸アンド・エクスペリメンタル・テ
ラピユーティックス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２３４巻、頁４３
５−４４１参照］。

トＮ０２試験（９，ＬＬ−メタノエポキシＰＧＨ２誘発生体外血
小板凝集への作用）（ａ）試験方法体重的３００　ｇの雄性ハートレー系モルモットを一夜
絶食させてから生体外試験に用いた。これらの動物に試
験化合物または水（対照）を経口投写し、−時間後に腹
部動脈から採血し３．８％クエン酸ナトリウム水溶液を
０．１容量部含む様にしプラスチック製の容器に入れた
。これを１５０Ｇで１５分間遠心して多血小板血漿（Ｐ
ＲＰ）を得た。血小板凝集反応はＰＲＰ２５０−に対し
９．１１−メタノエポキンＰＧＭ２（Ｕ４６６１９．０
．５ｇＭ）を５縛加えることによって実施した。

（ｂ）試験結果目的化合物（１）またはその医薬として許容される塩は
、ヒトを含む哺乳動物に、例えば、カプセル剤、マイク
ロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、シロッ
プ、エアゾル剤、吸入剤、液剤、注射剤、懸濁剤、乳剤
、坐剤、軟膏剤などの慣用の医薬組成物の形で一般に投
与することができる。

この発明の医薬組成物は、医薬用途に慣用に用いられる
各種有機または無機の担体、例えば、賦形剤（例えば、
ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖
、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、
炭酸カルシウム等）、＆ＬＩＩ（セルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピ
ルビＬ７リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレ
、グリコール、ショ糖、デンプン等）、崩壊剤（１；、
えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースおよびそ
のカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボ
キシメチルスターチナトリウムン酸カルシウム等）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等）、着香剤（例えば、クエン酸
、メントール、グリシン、オレンジ末等）、保存剤（安
息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン等）、安定剤（クエン酸、クエ
ン酸ナトリウム、酢酸等）、懸瀾化剤（例えば、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アル
ミニウム等）、分散剤、水性希釈剤（例えば、水）、基
剤ワックス（例えば、カカオ虐、ポリエチレングリフー
ル、白色ワセリン等）など、を含有することができる。

有効成分の投与量は、患者の体重および／または年令お
よび／または疾患の種類、さらに投与経路などの各種の
要因によって増減される．一般には、経口投与の場合は
約１　−５Ｏｎ＋１！，／体重ｋｇ／Ｂ（７）範囲から
、筋肉的注射または静脈内注射の場合は約０．１−５ｍ
ｇ／体重ｋｇ／日の範囲から有効な投与量を選択するこ
とができる。

上記の一日投与量を１日当り６−１２時間々隔で分割し
て投与することができる．有効成分の１回投与量は、例
えば、１錠または１カプセル当り約１００−５００ｍｇ
，　　１バイアルまたは１アンプル当り約１　、　２５
　−　２５０ｍｇなど、が好ましい。

以下の実施例により、この発明をさらに説明する。

犬ｍ（２Ｒ，４Ｓ．ＳＲ）−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
シメゾルー２−メチル−１，３−ジオキサン（１３．０
ｇ）、ｔ−プチルジメチルク口ロシラン（１４，５ｇ）
およびイミダゾール（１３，１ｇ）のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３００１１１）中混合物
を室温で２時間攪拌し、混合物を酢酸エチル（５０〇−
）で希釈する。溶液を水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸−７グネシウム
で乾燥する。！媒を減圧留去して、（２Ｒ，４Ｓ、ｓ　
Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−ヒ
ドロキシ−２−メチル−１゜３−ジオキサン（２４，２
ｇ）を無色油状物として得る。

’ＨＮＭＲ８ｐｐｍ　　７　０．１０　（３Ｈ，ｓ）、　　０．１
２０．９１　　（９Ｈ，ｓ）、　　１．３２　（３Ｈ，
ｄ。

３．３−３．６　（３Ｈ，ｍ）、　　３．７−３．８　
　（２８゜（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４．　９Ｈｚ）、　　４
．１３　（１）１゜９Ｈｚ）、　　４．７０　（ＩＨ，
ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）（ＣＤＣｌ２）（３Ｈ，ｓ）。

Ｊ＝５Ｈ２）。

ｍ）、　　３．９４ｄｄ、Ｊ＝５゜（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシメチル−５−ヒドロキシ−２−メチル＝１．３−ジ
オキサン（４，２ｇ）をベンゼン（３ｏｍｎ　）とし′
メチルスルホキシド（５，７ｍＱ）の混合物に溶解し、
この溶液にピリジン（１゜３０ｒｎＱ）、トリフルオロ
酢酸（０゜６２ｍ１ｉ　）およびＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（９，９０ｇ）を水浴冷却下に加
え、混合物を室温で３時間攪拌する。得られた溶液に酢
酸エチル（Ｓｏｍｅ　）と水（３０戚）を加え、３０分
間攪拌する。不溶の尿素を濾去後、有機層を分離し、水
および食塩水で順次洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製の油状物を得る。こ
れをシリカゲルカラム（５０ｇ）（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル−１０：１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−
ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−メチル−１，
３−ジオキサン−５−オン（３，２２ｇ）を淡黄色油状
物として得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　ｌ；　ｐｐｍ　：　０．０
７　（３Ｍ、ｓ）、　０．０９（３Ｈ，ｓ）、　０．８
９　（９Ｈ，ｓ）、　１．４７　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−５，５）１ｚ）、　３．９８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３
．５Ｈｚ）、　４．３−４．５　（３Ｈ，ｍ）、　５．
１１　（ＩＨ，ｑ、に５．５Ｈｚ＞（以下余白）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチ
ル−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オン（２，
５０ｇ）とカルボエトキシメチレントノフェニルホスホ
ラン（４，ＯＯｇ）のテトラヒドロフラン（ｚ５ｍａ　
）中混合物を室温で２４時間攪拌し、溶媒を減圧留去す
る。残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（１０：１
　）を溶離溶媒とするシリカゲルカラム（５０ｇ）クロ
マトグラフィーにイ寸して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−
ブデルジメチルシロキジメチル−５−エトキシカルボニ
ルメチレン−２−メチル−１，３−ジオキサン（２，０
９ｇ）を油状物として得る。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．０８　＜
６８．２ｓ）、　０．９０（９Ｈ，ｓ）、　１．３８　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、　１．４７（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝５．０Ｈｚ＞、　３．８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
９゜１１Ｈｚ）、　３．８７　（ＩＨ，ｄｄ、に９．　
ＬＩＨｚ）、　４．１７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、　４．３０　（ＬＨ，ｍ）、　４．５６（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、　４．９３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．４４　（１）１．ｄ、Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、　５．８９（ＩＨ，ｍ）（以下余白）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチ
ル−５−エトキシカルボニルメチレン−２−メチル−１
，３−ジオキサン（１７，０ｇ）のエタ゛ノール（１７
（＋ｍｃ　）溶液を１０％パラジウム炭存在−↑、水素
気流（３気圧）中室温で１．５時間振盪する。触媒を濾
去後、溶媒を減圧留去し、残渣をｎ−・＼キナンと酢酸
エチルの混液（２０：１）を溶離溶媒とするシリカゲル
カラム（５００ｇ）クロマトグラフィーに付して、（２
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル−５−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−１
，３−ジオキサ’／’　（９，５２ｇ　）を淡黄色油状
物として得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　８　ｐｐｒｎ　：　０．０
７　（６Ｈ，２ｓ）、　０．８９（９Ｈ，ｓ）、　１．
２６　（３Ｈ，ｔ、、Ｃ７Ｈｚ）、　１．３１　（３Ｈ
。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　２．０６　（ＩＨ，ｍ）、　２．
４３　（ＩＨ，ｍ）。

２．７１　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：１０．　１６Ｈｚ）、
　　３．５２　　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝７．　ＩＩＨｚ）、　３．６８　（ＩＨ，ｄ
ｄ、に７゜１１Ｈｚ）、　３．８３　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ
：２．１１Ｈｚ＞、　３．８９（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝３．
７Ｈｚ）、　４．０６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ＞、　４．１４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　４．７２（１８，ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ
ンメチル−５−エトキシカルボニルメチル−２−メチル
−１，３−ジオキサン（９，３０ｇ）のトルエン（９３
１ｄ　）　溶液をドライアイスアセトン洛中で冷却し、
この溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１，５Ｍ
トルエン溶液、２６．４ｆｆｌｌを滴下する。混合物を
同温で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で
反応を停止後、酢酸エチル（３００ｍ１２　）と水（３
００１ｎｕ　）の混合物を加える。不溶物を濾去後、減
酸を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣を
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（１０：１）を溶離溶
媒とするシリカゲルカラム（２５０ｇ）クロマトグラフ
ィーにイオして、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシメチル−５−ホルミルメチル−２−
メチル−１，３−ジオキサン（６，６１ｇ）を無色油状
物として得る。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　Ｓ　ｐｐｍ　：　０．０８
　（６ｔ（，２ｓ）、　００８８（９Ｈ，ｓ）、　１．
３１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ＞、　２．１９（Ｌ
Ｈ，ｍ＞、　　２．６３　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．　
１７Ｈｚ＞、　　２．８８＜ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．　１
７Ｈｚ）、　　３．５０　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０゜
１１Ｈｚ）、　　３．６８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．　
１１Ｈｚ）、　　３．８−４．１　　（３）１．ｍ）、
　　４．７４　（ＩＨ，ｑ、Ｊ：５．５Ｈｚ）水素化ナ
トリウム（３，４９ｇ、油中６０％）のジメチルスルホ
キシド（７５１１１１１）中懸濁液を７５℃で１時間加
熱後、得られた溶液を室温まで冷却する。これに（４−
カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウノ、ブロマ
イド（３２，２ｇ）のりメチルスルホキシド（１ｏｏｍ
ｉ　）溶液を滴下する。混合物を室温で１５分攪拌後、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シメチル−５−ホルミルメチル−２−メチル−１，３−
ジオキサン（６，３ｇ）のジメチルスルホキシド（１０
１ｎＱ　）溶液を加え、室温で１．５時間攪拌する６反
応混合物に塩化アンモニウノ・水溶液（１００ｒｒｌＩ
ｌ）を加え、混合物をシュウ酸でｐＨ４に１１！する。

混合物を酢酸エチルで抽出し、壱機層を水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸゛７グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（１０
：１−１：１）をｒ８離溶媒とするシリカゲルカラム（
１５０ｇ）クロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｒ
。

５５）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル５−［
（Ｚ）−６−カルボキシ−２−へキセニルコー２−メチ
ルー１．３−ジオキサン（５，５０ｇ）を無色油状物と
して得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　Ｓ　ｐｐｍ　：　０．０７
−（６Ｈ，２ｓ）、　０．８９（９Ｈ，ｓ）、　１．３
１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　１．５０　（ＩＨ。

ｍ）、　　１．６−１．８　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．
０−２．２　（３Ｈ，＋ｎ）。

２．３−２．６　（３Ｈ，ｍ）、　　３．５−３．８　
（３Ｈ，ｍ＞、　　３．８９（ＬＨ，ｍ）、４．０２　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．７３（ＬＨ，ｑＪ＝
５Ｈｚ）、　　５．３−５．６　（２Ｈ，ｍ＞〈７）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シメチル−５−［（Ｚ）−６−カルボキシ−２−へキセ
ニル］−２−メチルー１．３−ジオキサン（４，７５ｇ
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＱ　）溶液
に炭酸カリウム（１，７６ｇ）および沃化メチル（１，
６２１１ＬＱ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌する
。溶液を水中に注ぎ、得られた水溶液をエーテルで抽出
する。有機肩を水、食塩水で順次ｆｃ／ＩＩＬ、、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をｎ
−ヘキサンと酢酸エチルの混液（２０：１）を溶離溶媒
とするシルカゲルカラム（７５ｇ）のクロマトグラフィ
ーに付して、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシメチル−５−［（Ｚ）−６−メドキシカ
ルボニルー２−ヘキセニル］−２−メチル−１，３−ジ
］キサン（４，１７ｇ）を油状物として得る。

１）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．０７
　（６Ｈ，２ｓ）、　０．９６（９Ｈ，ｓ）、　１．３
１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　１．４８（ＨＬ
ｍ）、　１．６−１．８　（２Ｈ，ｍ＞、　２．０−２
．２　（３Ｈ。

ｍ）、　２．３−２．６　（３１（、ｍ＞、　３．５−
３．７　（３Ｈ，ｍ＞。

３．６８　（３Ｈ，ｓ）、　３．８９　（ＬＨ，ｍ）、
　４．００　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　４．７２　（１）１．ｑ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　５．３−５．６　（２）１．ｍ）く８）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シメチル−５−［（Ｚ）−６−メドキシカルボニルー２
−へキセニル］−２−メチル−１゜３−ジオキサン（４
，ＯＯｇ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（１５！リモル）のテトラヒドロフラン（ａｏｍａ　
）中部合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧留去する
。残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（２０：１５
）を溶離溶媒とするシリカゲルカラム（８０ｇ）クロマ
トグラフィーにイ寸して、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
ヒドロキシメチル−５−４（Ｚ）−６−メドキシカルボ
ニルー２−へキヒニル］−２−メチルー１．３−ジオキ
サン（２，８８ｇ）を無色油状物として得る。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　　ε　ｐｐｍ　　７　　
１．３５　　（３Ｈ，ｄ、、Ｃ５，０Ｈｚ）。

１．４３　（ＩＨ，ｍ）、　Ｌ、Ｓ−１，８（２Ｈ，ｍ
）、　１．９−２．２（３Ｈ，ｍ）、　２．３−２．６
　（３Ｈ，ｍ）、　３．６８　（３）１．ｓ）。

３．７−３．９　（３Ｈ，ｍ）、　３．９３　（１）１
．ｍ）、　４．００（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１２．５Ｈ
ｚ）、　４．７６　（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝５．０Ｉ（ｚ）、　５．３−５．６　（２Ｈ，ｍ）
ピリジン（１，６４ｍ１！　）　（７）ジクロロメタン
（４５ｍＱ　）溶液に三酸化クロム（１，０７ｇ）を１
０℃で加え、溶液を室温で１時間攪拌する。溶液を水浴
中で冷却し、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメ
チル−５−［（Ｚ）−６−メドキシカルボニルーへキセ
ニル］ー２ーメチルー１．３ージオキサン（　５００ｍ
ｇ　）のジクロロメタン（　：４ｍＱ）溶液を加える．
ｉｌＦ液を室温で２時間攪拌後、エーテル（１００ｍ１
１　）で希釈し、シリカゲルカラムを通過きせる。

溶出液を減圧下に蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混液（１　：　１）を溶離溶媒とするシリカゲ
ルカラム（２０ｇ）クロマトグラフィーに付して、（２
Ｒ．４Ｒ．５Ｓ）−４−ホルミル−５−［（Ｚ）−６−
メドキシカルボニルー２−ヘキセニル］−２−メチル−
１．３−ジオキサン（３３６ｍｇ）を無色油状物として
得る。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　１．４３
　（３Ｈ．ｄ。

Ｊ＝５、５Ｈｚ）、　１．５−ｔ．８　（３Ｈ．ｍ＞、
　１．９１　（ＩＨ。

ｍ）、　２．０−２．２　（２Ｈ．ｍ）、　２．３−２
．４　（２Ｈ。

ｍ）、　２．５５　（ＩＨ．ｍ）、　３．６９　（３Ｈ
．ｓ）、　３．７８（ＩＨ．ｍ）、　４．０３　（ＩＨ
．ｄｄ．Ｊ＝２．　１１Ｈｚ）、　４．２７（ＩＨ．ｄ
．Ｊ＝２Ｈｚ）、　４．８０　（ＩＨ．ｑ．に５．５Ｈ
ｚ）。

５、　３−５．６　（２Ｈ．ｍ）、　　９．６２　（Ｌ
Ｈ，ｓ）（ｌＯ）Ｎ−Ｎ。

（　２　Ｒ，　４　Ｒ，　５　Ｓ　）　−　４−ホルミ
ル−５−［（Ｚ）−６−メドキシカルボニルーニルコー２ーメチルー１．３ージオキサン（１６５ｍｇ
）と１−アミノ−２−ニトログアニジン（６３ｍｇ）の
ジクロロメタン（６ｍＱ）溶液に酢酸（１滴）を加え、
溶液を室温で一夜攪拌する．溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する．ｉ１Ｆ媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム
と酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を用いるシリカゲル
分取ＩＬＣで精製して、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［
（Ｚ）−６−メドキシカルボニルー２−ヘキセニルツー
２−メチル−４−（２−ニトログアニジノ）イミノメチ
ル−１，３−ジオキサン（１５６ｍｇ）を得る。

融点：　１３７−１３８℃（エーテルから結晶）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８：１．３８　（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ＞、１．１５−２．７　（９Ｈ，ｍ）、　３．６
８　（３Ｈ，ｓ）、　３．８０　（１８゜ｄｄ、Ｊ＝１
１．２Ｈｚ）、　４．０３　（ＩＨ，ｄＪニアＨｚ）。

４．５８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、　４．７
９　（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．３−５．６　（２Ｈ，ｍ）、　７
．１　（１８゜ｂｒ　ｓ）、　７．６９　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、　８．７４　（ＩＨ。

ｂｒｓ）（以下余白）（２Ｒ，４Ｒ，５ｓ）−ｓ−［（ｚ）−ａ−メトキンカ
ルボニル−２−へキセニル］−２−メチル−４−（２−
ニトログアニジノ）イミノメチル−１，３−ジオキサン
（６０ｍｇ）をメタノール（５ｍＱ　）とＩＮ水酸化ナ
トリウム（０，６１１ＬＱ）の混合物に溶解し、溶液を
５０℃で３時間攪拌後、揮発性溶媒を減圧留去する。残
渣をＩＮ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムとメタノールの混
合溶媒（９：１）を用いるシリカゲル分取ＴＬＣで精製
シテ、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｚ）−６−カル
ポキシー２−ヘキセニルコー２−メチル−４−（２−ニ
トログアニジノ）イミノメチル−１，３−ジオキサン（
５４ｍｇ）を得る。

融点：　９３−９５℃［エタノールと水の混液（１：　
５）から再結晶コｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、ｌ；　）　’　Ｌ、３９　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　ｌ−５−１，８（３Ｈ，
ａ＋）、　１．９−２．６　（６Ｈ，ａｅ）、　３．８
５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、　４．０７　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝ｌｌＨｚ）、　４．５７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、　４．８１（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　５
．３５−５．５５　（２Ｈ，ｍ）、　７．１２（ＩＨ，
ｂｒ　ｓ）、　７．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、
　８．７７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ
＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を示
す。）で表わされる化合物またはその塩。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ
＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を示
す。）で表わされる化合物またはその塩の製造法であっ
て、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ前と同じ意味である
。）で表わされる化合物またはその塩を式▲数式、化学
式、表等があります▼（III）で表わされる化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ前と同じ意味である
。）で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａは保
護されたカルボキシ基を示す。）で表わされる化合物を
カルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前と同じ意味である。）で表わされる
化合物またはその塩を得ることを特徴とする上記製造法
。
（３）有効成分として請求項（１）記載の化合物または
その塩を含有することを特徴とする医薬組成物。