NO164540B

NO164540B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminomethyloxooxazolidinyl-benzenderivater.

Info

Publication number: NO164540B
Application number: NO854883A
Authority: NO
Inventors: Walter Adelman Gregory
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1984-12-05
Filing date: 1985-12-04
Publication date: 1990-07-09
Also published as: PT81610A; NO854883L; DK169103B1; ES8705404A1; EP0184170A2; CA1260948A; PT81610B; ES549579A0; GR852919B; DK561885A; HUT39436A; IE58325B1; FI82453C; IE853047L; EP0184170A3; NZ214437A; AU5081685A; FI854804A; FI854804A0; EP0184170B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye aminomethyloxooxazolidinyl-benzenderivater for anvendelse for å lindre bakterieinfeksjoner.

For tiden tilveiebringer ingen eksisterende antibakterielle produkter alle de trekk som er fordelaktige. Det foregår en kontinuerlig utvikling av resistens av bakterie-stammer. En reduksjon av allergiske reaksjoner og av irri-tasjon på irritasjonsstedet, og større biologisk halverings-tid (dvs. lengre in vivo aktivitet) er ønskelige trekk for antibakterielle produkter.

US patentskrift 4 128 654 beskriver bl.a. forbindelser av formelen:

hvori

A = RS(0)n;

X = Cl, Br eller F;

R = C1~C3-alkyl; og

n = 0, 1 eller 2.

Forbindelsene er angitt å være anvendbare ved bekjempelse av fungale og bakterielle sykdommer på planter.

US patentskrift 29607 beskriver derivater av 5-hydroxy-methyl-3-substituerte-2-oxazolidinoner av formelen:

hvori R er H, F, CH3 eller CF3> Slike forbindelser er angitt å ha antidepressive, beroligende, sedative og antiinflamma-toriske egenskaper.

US patentskrift 4 250 318 beskriver antidepressivt aktive forbindelser av formelen:

hvori R' bl.a. kan være en para-n-pentylaminogruppe, en SR^-gruppe hvori R^ er C-L-C,--alkyl, eller en acetylmethyl-thiogruppe.

US patentskrift 4 340 606 beskriver antibakterielle midler av generell formel:

hvori R_L = CH3, C2H5, CF2H, CF3 eller CF2CF2H; og X = 0R2 (R2 = H eller forskjellige acylgrupper).

US patentskrift 3 687 965 beskriver forbindelser av formelen:

hvori -N(R^)(R2) betegner enten dialkylaminoradikal hvori alkyldelene har 1 til 5 carbonatomer, eller et hetero-cyclisk aminoradikal som kan være substituert med et alkyl-radikal med 1 til 5 carbonatomer, eller med et pyrrolidino-carbonylmethylradikal, og

R3 betegner et fenylradikal som kan være substituert med ett eller flere av følgende radikaler: et alkoxyradikal med 1 til 5 carbonatomer;

et halogenatom;

et trifluormethylradikal, eller

et carboxylradikal som kan være forestret.

Det er i patentskriftet angitt at disse forbindelser utviser hypotensiv, vasodilaterende, spasmolytisk, sedativ, myorelakserende, analgesisk og antiinflammatorisk aktivitet. Det er ikke angitt noe om antibakterielle egenskaper.

Belgisk patentskrift 892 270 beskriver monoamin-oxydaseinhibitorer av formel:

hvori R er H, C^-C^-alkyl eller propargyl;

Ar er fenyl, eventuelt substituert med halogen eller trifluormethyl;

n er 0 eller 1; og X er -CH2CH2-, -CH=CH-, en acetylengruppe eller -CH20-.

US patentskrift 4 461 773 beskriver antibakterielle midler av formel:

hvori for L, og blandinger av d- og i-stereoisomerene av forbindelsen R.^ er R2S02, R2 er -NR3R4, -N(OR3)R4, -N3, -NHNH2, "NX2, -NRgX, -NXZ,

eller -N=S(0)nRgR9;

R3 og R^ er uavhengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer;

R5 er NR3R4 eller 0R3;

Rg er alkyl med 1-4 carbonatomer;

R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert:med ett eller flere halogenatomer;

Rg og Rg er uavhengig alkyl med 1-4 carbonatomer, eller er sammen -(CH9) -;

R^q er H, alkyl med 1-3 carbonatomer,

R^ er alkyl med 1-12 carbonatomer;

R^2 er H, alkyl med 1-5 carbonatomer, CI^OH eller CI^SH;

X er Cl, Br eller I;

Z er et fysiologisk akseptabelt kation;

m er 2 eller 3; n er 0 eller 1; og

p er 3, 4 eller 5; og

og når R^Q er alkyl med 1-3 carbonatomer, kan R^^ også være CH,S(0) hvori q er 0, 1 eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ingen av de ovenfor angitte publikasjoner eller noeri kjente referanser foreslår de nye antibakterielt aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.

De nye forbindelser utviser anvendbar antibakteriell aktivitet både i in vitro- og in vivo-tester.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

og -Æ-stereoisomeren og blandinger av d- og ^-stereoisomerer av forbindelsene hvori

A er halogen, alkynyl med 2-5 carbonatomer,

R5°^ R6 er uavnengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer;

Rg er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer;

R23 er H' alky1 med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer;

<R>23a er alky1 med i"4 carbonatomer substituert med ett eller flere halogener;

Y er H, F, Cl eller Br,

R12 er H, C^C^-alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl; R,, er H; C^-C^-alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; eller -0Rlg;

R18 er C1-C4-alkyl eller C7-C11-aralkyl;

eller et farmasøytisk egnet salt derav,

forutsatt at når A er F, er B ikke NHC02CH3.

Spesifikt foretrukket på grunn av høy antibakteriell aktivitet er følgende forbindelser: ( Å)-N-[3-[4-(1-hydroxyethyl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-acetamid,

( l)-N-[3-(4-kloracetylfenyl)-oxo-5-oxazolidinyl]-acetamid, (i)-N-[3-(4-kloracetylfenyl)-oxo-5-oxazolidinyl]-carbaminsyre, methylester og

( Z)-N-[3-(4-(1-hydroxyethyl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylJ-carbaminsyre, methylester.

Forbindelsene av formel I inneholder minst ett chiralt senter og eksisterer som sådant som minst to individuelle isomerer eller som en blanding av begge. Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av den venstredreiende isomer såvel som blandinger inneholdende både d- og £-isomerene. Ytterligere chirale sentra kan være til stede i gruppene A og/eller B.

For oppfinnelsens formål er /£-isomeren av forbindelsene av formel I beregnet å omfatte fremstilling av forbindelser av følgende konfigurasjon:

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

(a) en forbindelse av formel

hvori A er hydrogen, brom, klor eller fluor, bringes i kontakt med et syreklorid, anhydrid eller sulfonylklorid, eller med en carboxylsyre i nærvær av et egnet koblingsreagens, under dannelse av en forbindelse av formel hvori B er (b) forbindelsen fra trinn (a) hvori A er hydrogen, bringes i kontakt med (i) et anhydrid slik som eddiksyreanhydrid eller lignende i nærvær av en organisk syre slik som methansulfonsyre, eller med en egnet carboxylsyre i nærvær av et koplingsreagens slik som methansulfonsyreanhydrid, under dannelse av en forbindelse av formel hvori B er (ii) sølv-trifluoracetat og jod under dannelse av en jodforbindelse som kan isoleres per se eller omsettes ved palladiumkopling med en egnet alkyn-del, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori A er alkynyl; (c) at eventuelt en acylert forbindelse fra trinn (b) bringes i kontakt med (i) et mildt metallborhydridreagens eller alternativt med en egnet substituert orthoester, ethylenglycol eller 1,3-propandiol i nærvær av en katalytisk mengde av en organisk syre, under dannelse en forbindelse av formel (I) hvori A er

eller

(ii) hydrazin etterfulgt av acylering med et acylhalogenid eller et acylanhydrid i nærvær av en organisk base slik som pyridin eller triethylamin

eller en katalytisk mengde av en base slik som 4-dimethylaminopyridin, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori

Reaksjonene kan illustreres som følger:

hvori Rz kan være 4-tolyl, fenyl, 4-klorfenyl, C-^-C^-alkyl eller halogenalkyl, slik som trifluormethyl.

Når enten synteserute a) eller rute b) anvendes, kan gruppen A være -H eller hvilke som helst av de tidligere viste grupper.

Forbindelsene av formel (II) kan omdannes til sul-fonatestere (III) ved omsetning med det egnede sulfonylhalogenid eller sulfonsyreanhydrid i et løsningsmiddel pluss en base, eller i et basisk, organisk løsningsmiddel slik som pyridin. Som løsningsmiddel kan anvendes 1,2-dimethoxyethan, dioxan, bis-(2-methyoxyethyl)-ether, N,N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMAc), acetonitril eller tetramethylensulfon. Som base kan det anvendes triethylamin, N-methylmorfolin, tributylamin eller en av de heterocykliske baser.

Forbindelsene (III) kan omsettes med natrium-, kalium-, lithium-, cesium-eller rubidiumazider i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, N-methylpyrrolidon, DMAc, sulfolan, dimethylsulfoxyd, tetramethylurea, hexamethyl-fosforamid (HMPA), etc., sammen med den egnede katalysator slik som 18-krone-6 eller 15-krone-5 for natrium- og kaliumazid og 12-krone-4 for lithiumazid. Denne reaksjon utføres ved fra 60 til 125°C, hvor de foretrukne temperaturer er 70 til 90°C. Produktene er azider av struktur (IV).

Azidene (IV) kan reduseres ved en hvilken som helst

av flere metoder innbefattende hydrogenering av palladium-på-carbon. Det er også mulig å redusere azidene ved behandling med 1,3-propandithiol og en base slik som triethylamin. Azidene kan også reduseres til aminer med hydrogensulfid og med trivalente fosforforbindelser slik som tri-methylfosfin og trimethylfosfitt, og med mercaptaner slik som mercaptoeddiksyre. Reduksjon med hydrogen kan anvendes hvori A er en funksjonell gruppe som er resistent overfor hydrogenering eller hydrogenolyse. Reduksjonen utføres under anvendelse av et løsningsmiddel slik som ethanol, methanol, 1,2-dimethoxyethan, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller isopropanol. En løsning kan omrøres ved omgivende temperatur med tilstedeværende palladium-på-carbon-katalysator, og hydrogenet kan innføres ved atmosfæretrykk gjennom en glassfritte. I enkelte tilfeller er reduksjonen eksoterm.

Reduksjonen under anvendelse av 1, 3-propandithiolut-føres i methanol eller andre alkoholiske løsningsmidler inneholdende en ekvivalent av triethylamin, ved oppvarming inntil Nyutvikling finner sted. Ved omgivende temperaturer vil en langsom reduksjon finne sted. Temperaturer på 20 til 100°C kan anvendes, og temperaturer på 40 til 60°C er foretrukne. Oppvarming av et azid (IV) med trimethylfosfitt forårsaker en hurtig utvikling av N.>. Reaksjonen kan ut-føres i 1,2-dimethoxyethan eller bis-(2-methoxyethyl)-ether, og når det urene mellomprodukt hydrolyseres med vann eller syre, fåes det ønskede amin (V).

Aminomethylforbindelsene (V) acyleres ved omsetning

av aminet med et syreklorid eller -anhydrid i et basisk løsningsmiddel slik som pyridin, eller ved omsetning i et vannblandbart løsningsmiddel slik som THF eller 1,2-dimethoxyethan, i nærvær av en vandig base slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd, natriumbicarbonat eller natriumcarbonat. Når pyridin anvendes som løsningsmiddel for reaksjonen, tilsettes syrekloridet eller -anhydridet til blandingen ved 0 til 10°C. Reaksjonen kan utføres mellom -30° og 50°C. Med meget reaktive syreklorider eller -anhydrider slik som tri-fluormethansulfonylklorid eller -anhydrid, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved -60 til -40°C. Acyleringene under anvendelse av vandige baser utføres ved omrøring av aminet

(B) i et vannblandbart løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethan eller dioxan, og tilsetning

av 1-5 N NaOH for å holde blandingen basisk etter som syrekloridet eller -anhydridet tilsettes, mens temperaturen holdes mellom -5 og 20°C. Forbindelsene (V) kan også acyleres ved hvilke som helst av standardpeptid-syntese-metoder hvori den frie syre omsettes med aminet under anvendelse av N,N-dicyclohexylcarbodiimid, eller hvor et blandet anhydrid først dannes fra syren under anvendelse av en klorformiatester og en tertiær base slik som triethylamin, etterfulgt av omsetning med aminet. I den blandede anhydridprosedyre tillates syren som anvendes, først å

reagere med et klorformiat slik som ethylklorformiat eller isobutylklorformiat i et løsningsmiddel slik som THF, DMF eller 1,2-dimethoxyethan, i nærvær av en tertiær base slik

som triethylamin eller N-methylmorfolin ved -30 til 10°C. Til denne blanding tilsettes aminet (V), og blandingen om-røres ved -10°C i 1-5 timer. Når N,N-dicyclohexylcarbo-diimid anvendes som kondensasjonsmidlet, kan betingelsene og løsningsmidlene være de samme, men det er ofte fordelaktig

å tilsette N-hydroxyfthalimid eller N-hydroxysuccinimid.

Enn videre kan disse aminer acyleres ved omsetning med estere slik som methyldikloracetat, ethyltrifluoracetat eller n-butylformiat. I denne metode kombineres aminet (V) med esteren og et løsningsmiddel slik som 1,2-dimethoxyethan, bis-(2-methoxyethyl)-ether eller toluen (i enkelte tilfeller kan esteren anvendes som løsningsmidlet), og blandingen oppvarmes til tilbakeløpskokning inntil reaksjonen er vist å være fullført ved en bestemmelse slik som tynnskiktskromatografi. Mere reaktive estere slik som p-nitrofenylestere, pentafluorfenylestere, thioestere, enol-estere, N-hydroxyfthalimidestere, N-hydroxysuccinimidestere, 1-hydroxybenzotriazolestere, 2,4,5-triklorfenylestere og pentaklorfenylestere, kan anvendes. Enn videre kan andre acyleringsmidler slik som acylazider, acylimidazoler og acylfosfater, anvendes.

Når synteserute b) anvendes, tillates sulfonatesteren (III) å reagere med et amid i form av dets natrium-eller kaliumsalt, dannet under anvendelse av NaH, KH eller K0C4Hg-t i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, DMAc, HMPA, N-methylpyrrolidinon eller tetramethylen-•sulfon. Til saltet tilsettes sulfonatesteren (III), og blandingen oppvarmes til 30 til 150°C. En katalysator slik som 18-krone-6, kan anvendes. Oppvarmingen fortsettes i 3-50 timer.

I reaksjonsskjerna 1 kan utgangsforbindelsen (II) være d£- (racematet) eller Z-isomeren. i-isomeren er en for-løper for de foretrukne /d-amider (VI) .

Når den acylerende gruppe er avledet fra en a-amino-syre og R. , inneholder en aminofunksjon, er det nødvendig å beskytte denne aminofunksjon med en av de vanlig anvendte beskyttende grupper slik som benzyloxycarbonyl, t-butylbxy-cårbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl eller fthaloyl. Etter acyleringen fjernes den beskyttende gruppe ved en av

de standardmetoder overfor hvilken oxazolidinonringen er inert. Benzyloxycarbonylgruppen kan fjernes ved hydrogenering i et løsningsmiddel slik som methanol, DMF, eddiksyre eller blandinger av disse løsningsmidler, under anvendelse av en katalysator slik som 10% palladium-på-carbon eller palladium sort (100 til 500 mg katalysator pr. mmol av forbindelse) . Alternativt kan benzyloxycarbonylgruppen fjernes ved oppløsning av forbindelsen i eddiksyre, tilsetning av et likt volum 4 N HBr i eddiksyre, og holde løsningen ved romtemperatur i 1 til 5 timer. Na<->t-butyloxycarbonylgruppene fjernes ved hydrolyse med trifluoreddiksyre ved romtemperatur.

Forbindelsene av formel (I) som kan fremstilles under anvendelse av prosedyrene angitt i reaksjonsskjerna 2, er de hvori A er H eller hvilke som helst av de tidligere viste grupper. L kan være en hvilken som helst egnet forlatende gruppe slik som I, Br, Cl, benzensulfonyloxy, 4-toluensulfonyloxy. I rute a) tillates forbindelsen (VII) å omsettes med ammoniakk eller et amin i et løsningsmiddel slik som ethanol ved temperaturer på 50 til 150°C. Hvor aminet eller løsningsmidlet er lavtkokende, utføres reaksjonen i et for-seglet kar for å tillate at den ønskede temperatur nåes. Løsningsmidlet kan være ethanol, DMF, DMAc, N-methylpyrrolidinon, tetramethylensulfon eller HMPA. Reaksjonstiden kan være 1 til 24 timer. Hvor (VII) er optisk aktivt (dvs. isomeren), er produktet optisk aktivt. Acyleringen av produktet VIII utføres som beskrevet for reaksjonsskjerna 1, rute a).

Alternativt kan sulfonamidene (IX) fremstilles ved omsetning av aminet (VIII) med et sulfonylhalogenid i nærvær av en base slik som triethylamin eller et basisk løsnings-middel slik som pyridin (rute c) ) .

Acyleringen i reaksjonsskjerna 3, rute a), utføres ved å omsette forbindelsene av formel (VI) (A=H) med et overskudd av et syreanhydrid i methansulfonsyre. Denne acylering kan utføres ved romtemperatur i løpet av et tidsrom på 2-10 timer. Alternativt kan acyleringen utføres med en egnet carboxylsyre i nærvær av en blanding av fosforpentoxyd eller methansulfonsyreanhydrid i methansulfonsyre. Under reaksjonen kan amidnitrogenet samtidig substitueres med en andre acylgruppe som fjernes ved den vandige opparbeidelse eller ved behandling med en alkohol slik som methanol.

De acylerte forbindelser (XVI) kan reduseres til den tilsvarende alkohol (XVII) som vist i reaksjonsskjerna 3, rute b). Reduksjonen kan utføres under anvendelse av natriumborhydrid i et alkoholisk løsningsmiddel slik som ethanol, eller via andre milde metallborhydridreagenser slik som lithiumborhydrid, lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid, tetramethylammoniumborhydrid eller lignende.

Reaksjonene i reaksjonsskjema 3 kan utføres ved å starte med ^-isomeren av formel (XVI) hvori A=H, under dannelse av produkter med ønsket <£-form.

En alternativ syntese av glycinamidene av formel I

hvori B er

hvori R^3 er CH^NH^, såvel som forbindelser hvori R^3 er CH^N^, er vist i reaksjonsskjema 4.

Glycinamidene (XXXIV) kan fremstilles ved fremstilling av kloracetyl eller bromacetyl eller jodacetylforbindelser (XXXII) etterfulgt av omsetning av disse med natriumazid i dimethylsulfoxyd eller andre dipolare aprotiske løsnings-midler, under dannelse av azidoacetylforbindelsene (XXXIII). Azidoacetylforbindelsene kan deretter reduseres med hydrogen under anvendelse av en palladiumkatalysator eller ved hvilken som helst av de andre reduksjonsmetoder slik som 1,3-propandithiol og triethylamin, thioglycolsyre eller hydrogensulfid. Produktene er glycinamidene (XXXIV).

Forbindelsene av formel I hvori A er CR^ 2^0R16'0R17

eller

erholdes som vist i reaksjonsskjema 5.

Ketaliseringen som vist i reaksjonsskjerna 5, rute a), kan utføres ved omsetning av ketonderivatet (XXXV) med en egnet orthoester i et alkoholisk løsningsmiddel slik som ethanol, i nærvær av en syrekatalysator slik som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, methansulfonsyre eller lignende, under dannelse av det, tilsvarende dialkylacetal. Reaksjonen kan aktiveres ved å fjerne ester-biproduktet ved destiller-ing. Cykliske ketaler kan fremstilles ved behandling av ketonet med ethylenglycol eller 1,3-propandiol i et' inert løsningsmiddel slik som benzen, toluen eller tetrahydrofuran, i nærvær av en katalytisk mengde av en organisk syre slik som p-toluensulfonsyre, oxalsyre, adipinsyre eller lignende.

Reaksjonen av ketonene (XXXV) med et hydroxylamin eller hydrazin gir det tilsvarende oxim eller hydrazon-derivat (XXXVII). Reaksjonen utføres i en løsningsmiddel-blanding av pyridin i ethanol ved en temperatur på 50°C til løsningsmiddelblandingens tilbakeløpstemperatur. Hydrazonet (XXXVII) hvori R^=H, kan acyleres under anvendelse av et acylhalogenid eller et acylanhydrid i nærvær av en organisk base slik som pyridin eller triethylamin, i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller DMF. En katalysator slik som 4-dimethylaminopyridin/ kan anvendes.

Aminene (XLII) kan fremstilles ved reduksjon som vist i reaksjonsskjema 6 fra oximderivatene (XXXVII) under anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som 10% palladium-på-carbon i et løsningsmiddel slik som eddiksyre eller et alkoholisk løsningsmiddel slik som ethanol. Aminene (XLII) kan acyleres under anvendelse av et acylanhydrid eller acylhalogenid i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller pyridin, i et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid eller tetrahydrofuran. En katalysator slik som 4-dimethylaminopyridin, kan anvendes.

Metoden for fremstilling av sekundære eller tertiære aminer (XLV) er vist i reaksjonsskjerna 6, rute b), hvori halogenforbindelsen (XLIV) kan fremstilles fra alkoholen ved omsetning med thionylklorid. Alternativt kan alkoholen omsettes med trifenylfosfin i carbontetraklorid eller carbontetrabromid. Halogenforbindelsen (XLIV) kan deretter omsettes med et amin. For lavtkokende aminer kan reaksjonen utføres under trykk. For høyerekokende aminer omrøres en blanding av (XLIV) eventuelt i et polart, aprotisk løsnings-middel eller et alkoholisk løsningsmiddel ved en temperatur på 50-150°C.

En alternativ syntese av forbindelsene av struktur (V) er vist i reaksjonsskjerna 7.

I reaksjonsskjerna 7 kan A være H eller en hvilken

som helst av de tidligere viste grupper bortsett fra grupper som er kjent for å reagere med hydrazin. L kan være en hvilken som helst egnet forlatende gruppe slik som I, Br, Cl, benzensulfonyloxy, 4-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy. Reaksjonen utføres ved oppvarming til temperaturer på 25 til 150°C i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, DMAc, N-methylpyrrolidinon, tetramethylensulfon eller HMPA. Fthalimidgruppen fjernes deretter ved behandling med hydrazin i alkohol ved 20 til 50°C i 5-30 timer, etterfulgt av justering til nøytral pH med syre. En alternativ metode er først å reagere (XLVI) med natriumsulfid, deretter dehydratisere med N,N-dicyclo-hexylcarbodiimid, etterfulgt av omsetning med hydrazin og

deretter behandling med fortynnet syre. Denne siste metode er meget mild.

Alkoholene (II) og halogenidene (VII) som er nødvendige som utgangsmaterialer, er lett tilgjengelige ved hvilke som helst av et utall standardmetoder for fremstilling av oxa-zolidoner. [M. E. Dyen og D. Swern, Chem. Rev., 67, 197-246 (1967)].

Blant disse metoder er to som er verdt å nevne på grunn av variasjon av de fremstilte forbindelser, vist i reaksjonsskjerna 8.

Farmasøytisk egnede salter av forbindelsene av

formel I kan fremstilles på et utall av kjente måter innen faget. Farmasøytisk egnede salter innbefatter de som erholdes ved behandling med eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, ravsyre, fumarsyre, ascorbinsyre og glutarsyre.

Eksempel 1

Fremstilling av { l)-N-[3-[4-[1-(acetylhydrazono)-ethyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-acetamid

Del A

Fremstilling av (X)-5-hydroxymethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon, 4- methylbenzensulfonat, ( I; A=H, B=OS02C6H4Me)

En blanding av 51,5 g ( Z)-5-hydroxymethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon i 250 ml tørr pyridin ble omrørt under N2 i et isbad mens en løsning av 53,0 g p-toluensulfonylklorid i 50 ml pyridin ble tilsatt. Etter tilsetningen ble avkjøl-ingen avsluttet, blandingen fikk stå i 1 time hvorpå noen få dråper vann ble tilsatt (temperaturen steg til 39°C etter som vannet reagerte med overskuddet av p-toluensulfonylklorid) . Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, det hvite, faste materiale ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket. Utbyttet av produktet var 70,0 g,

smp. 146,3-147,8°C. Dette produkt ble anvendt uten ytterligere rensing.

Del B

Fremstilling av ( Z)-5-azidomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon ( I; A=H, B=N3)

En blanding av 5,0 g (14,4 mmol) ( X)-5-hydroxymethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon, 4-methylbenzensulfonat, 2,1 g natriumazid og 1 g 18-krone-6 i 35 ml DMF ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Blandingen ble helt over i isvann og filtrert. Utbyttet av det tørkede produkt var 2,47 g,

smp. 71,5-72,5°C. Dette ble omkrystallisert fra diethyl-ether under dannelse av 1,44 g produkt med smp. 72,5-73°C.

Del C

Fremstilling av ( Z)-5-aminomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon ( I; A=H, B=NH-)

En blanding av 37,0 g (170 mmol) (£)-5-azidomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon, 26 ml triethylamin, 19,5 ml 1,3-propandithiol i 150 ml methanol ble oppvarmet til 50°C. Nitrogen ble utviklet (etter 2 timer var det blitt oppmålt 3,9 liter). Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble krystallisert under omrøring med ether (urent utbytte: 28,3 g). Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Del D

Fremstilling av ( L)-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-yl-methyl)-acetamid ( I; A=H, B=NHC0CH,)

En løsning av 12,5 g (65,0 mmol) ( Z)-5-aminomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon i 50 ml tørr pyridin ble omrørt mens 7 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen fikk stå over natten og ble deretter konsentrert. Residuet ble om-rørt med vann, og det faste materiale ble filtrert og tørket. Utbytte: 10,2 g, smp. 122,4-124,5°C. Dette ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 5,02 g med smp. 126,8-127,3°C. En andre masse ble erholdt og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,08 g med smp. 127,3-127,8°C.

Del E

Fremstilling av (.^)-N-[3-(4-acetylfenyl)-2-oxo-5-oxazoli-

dinylmethyl1- acetamid

En 25 ml porsjon av methansulfonsyre ble omrørt i en tørr nitrogenatmosfære mens 3,5 g (15 mmol) ( L)-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-ylmethyl)-acetamid ble tilsatt. Til dette ble tilsatt 3 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer, helt over på is, hvorpå produktet ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte diklormethanekstrakter ble tørket over natriumsulfat. Fordampning av ekstraktet ga et urent, gult produkt (4,6 g) som ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 2,33 g av tittelforbindelsen med smp. 190,5-191,0°C.

Del F

Fremstilling av {&)-N-[3-[4-(1-hydrazonoethyl)-fenyl]-

2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-acetamid (I;

B=- NHC0CH3)

En blanding av 1,7 g (6,2 mmol) (i)-N-[3-(4-acetyl-fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid og 0,25 ml 98% hydrazin i 25 ml absolutt ethanol ble kokt under til-bakeløpskjøling i 1,5 time, og reaksjonen var halvveis full-ført. Ytterligere 0,125 ml 98% hydrazin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, residuet ble fortynnet med ethanol, og produktet ble krystallisert. Utbyttet var 1,2 g med smp. 235°C. Struk-turen av dette produkt ble bekreftet ved NMR.

Del G

En løsning av 1,0 g (3,62 mmol) (f)-N-[3-[4-(1-hydra-zonoethyl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-acetamid i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml triethylamin ble omrørt mens 0,5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Til denne løsning ble tilsatt 0,1 g 4-dimethylaminopyridin etterfulgt av 1 ml eddiksyreanhydrid. Etter omrøring i 1 time ble blandingen konsentrert og fortynnet med vann, og det faste materiale ble filtrert. Utbytte: 1,01 g, smp. 216,2-216,8°C.

Eksempel 2

Fremstilling av (dl)-N-[3-(4-klorfenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl]- carbaminsyré, methylester ( I; A = 4- Cl, B = NHCO^ CH^) Del A

Fremstilling av { ål)-5-(brommethyl)-3-(4-klorfenyl)-2-oxa-zolidinon ( I? A = 4- Cl, B = NHCH^ Br)

En varm løsning av 2,0 g (23,0 mmol) lithiumbromid (LiBr) og 5,0 g (22,9 mmol) tributylfosfinoxyd i 800 ml xylen (fra hvilket ethvert tilstedeværende vann var blitt fjernet azeotropisk) ble omrørt under nitrogen mens en løs-ning av 50 g (0,33 mol) p-klorfenylisocyanat og 27,9 ml (44,67 g, 0,326 mol) epibromhydrin i 50 ml xylen ble hurtig dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet. Det urene produkt ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 79 g (dZ)-5-(brommethyl)-3-(4-klor)-fenyl)-2-oxazolidinon.

Del B

Fremstilling av (d )-2-azido-N-[3-(4-klorfenyl)-2-oxooxa-zolidino- 5- ylmethyl]- acetamid, ( I; A = 4- C1, B = NHCOCH^Nj)

En blanding av 20,0 g (68,8 mmol) av den ovenfor fremstilte forbindelse, 4,70 g (72,3 mmol) natriumazid (NaN^)

og 1,52 g (6,88 mmol) 15-krone-5 i 100 ml dimethylformamid ble oppvarmet under omrøring under nitrogen til 85°C og fikk stå over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble helt over i 400 ml isvann, og det ønskede produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og anvendt fuktig i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.

Del C

Til en løsning av den ovenfor angitte forbindelse i 1,5 liter absolutt ethanol og under nitrogen ble tilsatt 4,0 ml (4,20 g, 69,9 mmol) iseddik etterfulgt av tilsetning av 1,0 g 10% palladium-på-carbon (Pd/C) under omrøring. Hydrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen. Etter 1 time viste tynnskiktskromatografi (TLC) intet utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®>, vasket med ethanol, og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av 18,0 g (di)-N-[2-oxo-3-(4-klorfenyl)-oxazolidin-5-yl]-methylammoniumacetat.

pH på en løsning av 5,0 g (17,4 mmol) av den ovenfor angitte forbindelse i 100 ml THF/vann (1:1) under nitrogen ble justert til 10-11 med 25% NaOH-løsning, og 2,7 ml (3,29 g, 34,8 mmol) methylklorformiat ble tilsatt. Etter

1 time ble det ikke observert noe utgangsmateriale ved TLC, og reaksjonsblandingen ble fordampet under dannelse av

et brunt, fast materiale som ble vasket med vann. Det urene produkt ble renset via flashkromatografi på silicagel

(eluering med en gradient av methylenklorid/methanol)

under dannelse av 1,89 g av tittelforbindelsen, smp. 123-124°C, M<+> = 284.

Eksempel 3

Fremstilling av (£)-N-[3-(4-bromfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]- acetamid, ( I; A = 4- Br, B = NHCOCHJ

Del A

Fremstilling av ( Z)-5-hydroxymethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon; 4- methylbenzensulfonat, ( I; A = H, B - OSO.Cgt^ Mé)

En løsning av 149,0 g (0,77 mol) ( Z)-5-hydroxymethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon i 500 ml pyridin ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur, og en løsning av 150,0 g

(0,79 mol) tosylklorid i 250 ml pyridin ble dråpevis tilsatt. Etter tilsetningen ble omrøringen fortsatt i 1 time, og reaksjonsblandingen fikk stå ved omgivende temperatur i 3 dager. 30,0 g tosylklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer etterfulgt av tilsetning av 18,9 g tosylklorid som ble etterfulgt av en sluttelig tilsetning av 50,0 g tosylklorid 2 timer senere. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen avkjølt til 10°C, og vann ble tilsatt i porsjoner for å spalte overskudd av tosylklorid mens temperaturen ble holdt under 20°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 liter vann under avkjøling på et isbad,

og det krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørket over natten i en vakuumovn ved 60°C. Den resulterende, stivnede brune olje ble triturert med 1 liter acetonitril under dannelse av et off-white fast materiale. Modervæsken ble konsentrert etterfulgt av fortynning med

3 liter vann under dannelse av ytterligere off-white fast materiale. De kombinerte, faste materialer som totalt veide 199,0 g, ble omkrystallisert fra acetonitril (avfarvet med carbon). Gjentatte omkrystalliseringer fra acetonitril var ikke tilstrekkelig til å fjerne alle forurensninger (smp. 142,5-147,5°C og 145-152°C).

Del B

Fremstilling av { Jt) -N- (3-fenyl-2-oxooxazolidin-5-yl-

methy1)-fthaiimid.

En blanding av 46,4 g (0,134 mol) ( l)-5-hydroxy-methyl-3-fenyl-2-oxazolidinon, methylbenzensulfonat, 26,1 g (0,141 mol) kaliumfthaiimid og 0,27 g (0,001 mol) 18-krone-6 i 200 ml friskt destillert dimethylformamid (DMF) ble oppvarmet til 70°C under omrøring under nitrogen. Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved 70°C, avkjølt til romtemperatur og fortynnet til 1 liter med vann. Et hvitt, fast materiale, ( £,) -N- (3-f enyl-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl)-fthalimid, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket under dannelse av 39,9 g med smp. 167,3-168°C.

Del C

Fremstilling av ( £)-N-[3-(4-bromfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-fthalimid. (I; A = 4-Br,

Til en løsning av 5,0 g (15,5 mmol) ( Z)-N-(3-fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-fthalimid i 75 ml trifluoreddiksyre (TFA) ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,49 g (0,79 ml, 15,5 mmol) brom i 25 ml TFA under omrøring ved romtemperatur. Etter 4,5 timer ble natriumbisulfitt

(NaHSO^) tilsatt, reaksjonsblandingen ble filtrert, og løs-ningsmidlene ble fjernet. Det erholdte lysorange materiale ble triturert med 200 ml vann under dannelse av 5,59 g av et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering av det urene produkt med acetonitril ga 3,71 g ( Z)-N-[3-(4-bromfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-fthalimid, smp. 190-191°C.

Del D

Fremstilling av ( Z)-5-aminomethyl-3-(4-bromfenyl)-2-oxa-zolidinon, ( I; A = 4- Br, B - NH^)

Til en suspensjon av 5,85 g (14,6 mmol) ( Z)-N-[3-(4-bromfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-fthalimid i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,51 ml (0,515 g, 16,1 mmol) hydrazin under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, filtrert, vasket med ethanol, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet. Den resulterende olje ble suspendert i 100 ml vann, pH ble justert til 3 med saltsyre og ble omrørt over natten. pH (nå 7) på reaksjonsblandingen ble rejustert tilbake til 3 med saltsyre, blandingen ble omrørt i 1 time, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet. Det resulterende hvite, faste materiale ble suspendert i ethylether, filtrert, vasket med ethylether og lufttørket under dannelse av 1,76 g av produktet som hydrokloridsalt.

Del E

pH på en løsning av 840 mg (2,7 mmol) (^)-5-amino-methyl-3-(4-bromfenyl)-2-oxazolidinon-hydrokloridsalt i 50 ml tetrahydrofuran/vann (2:1) avkjølt på et. isbad under nitrogen, ble justert til 10 med 25% natriumhydroxyd- (NaOH) løsning etterfulgt av tilsetning av 0,52 ml (0,55 g,

5,5 mmol) eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt under avkjøling i 1 time, oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Løsningsmidlene ble fjernet, og det urene produkt ble triturert med vann, filtrert, vasket med vann og lufttørket under dannelse av 400 mg (£)-N-[3-(4-bromfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid,

smp. 179,8-182,1°C, M<+> = 312, 314.

Eksempel 4

Fremstilling av (d<0 -N-[3-(4-klorfenyl)-oxazolidin-5-yl-methyl]- acetamid ( I; A = 4- C1, B = , NHCOCH3)

pH på en løsning av 5,0 g (17,4 mmol) ( dt,) -N- [3 - (4-klorfenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl)-ammoniumacetat i 10O ml tetrahydrofuran/vann (1:1) ble justert til 10-11 med 25% natriumhydroxydløsning, og løsningen ble anbrakt under et nitrogenteppe. Under omrøring ble 3,3 ml (3,56 g,

34,9 mmol) eddiksyreanhydrid tilsatt. Etter 1 time viste tynnskiktskromatografi ikke noe tilstedeværende utgangsmateriale, og løsningsmidlene ble fordampet. Det urene produkt ble vasket med vann og tørket under dannelse av 3,87 g av tittelforbindelsen, smp. 155-156°C, M<+> = 268.

Eksempel 5

Fremstilling av ( dt)-N-[3-(4-fluorfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]- acetamid ( I; A = 4- F, B = NHCOCHj)

Anvendelse av p-fluorfenylisocyanat istedenfor p-klorfenylisocyanat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ga 2 g ( dt)-N-[3-(4-fluorfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid, smp. 135-136°C, M<+> = 252.

Eksempel 6

Fremstilling av ( l)-N-[3-[4-(1-hydroxyethyl)-fenyl]-2-oxo-5-

oxazolidinylmethyl]- acetamid

En 2,00 g (7,2 mmol) porsjon av ( i)-N-[3-(4-acetyl-fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid i 50 ml ethanol ble omrørt mens en løsning av 1,0 g natriumborhydrid i 5 ml vann ble tilsatt. Det faste materiale gikk i oppløsning, og etter 15 minutter viste tynnskiktskromatografi at reaksjonen var fullført. Løsningsmidlet ble fjernet ved konsentrering under vakuum, residuet ble fortynnet med vann og surgjort med fortynnet HC1, og produktet ble ekstrahert i diklormethan. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 0,66 g, smp. 128,8-129,8°C.

Eksempel 7

Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 1 og eksempel 6, ble følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 8

Fremstilling av { £,) -N- [3- (4-jodf enyl) -2-oxo-5-oxazolidinyl-methyl]- acetamid ( I; A = 4- 1, B = NHCOCH-j)

En løsning av 23,5 g (0,10 mol) ( i)-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-ylmethyl)-acetamid og 44,2 g sølv-trifluoracetat i 200 ml kloroform ble omrørt ved omgivende temperatur mens en løsning av 27,9 g (0,11 mol) jod i 200 ml kloroform ble tilsatt. Det faste sølv-trifluoracetat ble belagt med en gummi. Etter 4 timer ble 20,0 g sølv-trifluoracetat tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale ble vasket med kloroform og diklormethan. Kloroformløsningen ble deretter vasket med vandig løsning av natriumcarbonat. Den tørkede kloroformløsning ble konsentrert under dannelse av 10,0 g urent produkt med smp. 147-170°C. Dette ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 8,0 g av tittelforbindelsen med smp. 194-195°C.

Eksempel 9

Fremstilling av {(,) -N- [ 3- (4-ethynylf enyl)-2-oxo-5-oxa-zolidinylmethyl]- acetamid ( I; A = 4- HC=C, B = NHCOCH3)

Del A

Fremstilling av (&)-N-[3-(4-trimethylsilylethynylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-acetamid (I; A = 4-(CH3)3SiC=C, B = NHCOCH3)

Til 5,0 g H)-[3-(4-jodfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-methyl]-acetamid og 1,6 g trimethylsilylacetylen i 20 ml dimethylformamid og 20 ml triethylamin ble tilsatt 0,193 g bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid og 0,26 g kobber(I)-jodid. Etter omrøring i 4,5 timer ved 45°C ble reaksjonsløsningen konsentrert. Residuet ble oppløst i acetonitril og ethylether og ble vasket med vann. Acetonitril-ethyletherløsningen ble konsentrert til tørrhet og renset via kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylenglycoldimethylether-cyclohexan [1:1]) under dannelse av 3,4 g av tittelforbindelsen med smp. 144-145°C. Masse-spektret av denne prøve ga en molekylæriontopp på 330.

Del B

Til en 2,0 g prøve av (£)-N-[3-(4-trimethylsilyl-ethynylf enyl )-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-acetamid oppløst i ca. 50 ml methanol ble tilsatt 10 ml 1 N kaliumhydroxyd ved omgivende temperatur. Etter omrøring i 90 minutter ble reaksjonsløsningen surgjort til pH 3 med fortynnet vandig saltsyre. Vann ble tilsatt til den surgjorte løsning etterfulgt av ekstraksjon med diklormethan. De tørkede diklormethanekstrakter ble konsentrert til urent fast materiale. De faste materialer ble renset ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylenglycol-dimethylether - hexan [1:1]). De oppsamlede, rene fraksjoner ble konsentrert og ble deretter omkrystallisert fra diklormethan og hexan under dannelse av 0,98 g av tittelforbindelsen med smp. 169,5^171,5°C. Massespekteret av en prøve fremstilt på lignende måte, ga en molekylæriontopp på 258.

Doseringsformer

De antibakterielle midler kan administreres på en hvilken som helst måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virkningssete i kroppen på et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst egnet måte tilgjengelig for bruk i forbindelse med farma-søytika, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.

Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmacodynamiske karak-teristika av det bestemte middel og dets administreringsmåte, alder, helse og vekt av mottageren; arten og graden av symptomer; type ledsagende behandling; hyppighet av behand-lingen og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være 5 til 20 mg pr. kg kroppsvekt. Når kraftigere forbindelser anvendes, kan

vanligvis 5 til 15, og fortrinnsvis 5 til 7,5 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, gitt i oppdelte doser 2 til 4 ganger daglig eller i en form med forlenget frigivelse, være effektivt for å oppnå de ønskede resultater. Disse lege-midler kan også administreres parenteralt.

Foreslåtte terapeutiske nivåer i mennesker oppnås ved oral administrering av 5-20 mg/kg kroppsvekt gitt i oppdelte doser 2 til 4 ganger daglig. Dosene kan økes ved alvorlige eller livstruende infeksjoner.

Doseringsformer (preparater) egnet for enternal administrering, inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på 0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskeformige doseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner, og kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.

Anvendelse

Testresultater indikerer at de nye forbindelser er biologisk aktive overfor gramnegative og grampositive bak-terier innbefattende 3-lactamaseproduserende Staphylococcus aureus isolater. Disse midler er potensielt anvendbare for behandling av både humane og animale bakterieinfeksjoner innbefattende sykdommer på respirasjonssystemet, det gastrointestinale, genito-urinare og sentralnervesystemet, blod, intestinal væske, mykt vev og ben.

Som vist i tabell 2, utviser forbindelsene av formel I en in vitro antibakteriell effekt. En standard mikrofor-tynningsmetode (Conrath, Theodore B., 197 2, Handbook of Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts) med Mueller-Hinton-kraft ble anvendt for å bestemme de minimale, 24-timers inhiberende konsentrasjoner (MIC-verdier) for teststammer av Staphylococcus epidermidis og Escherichia coli.

Styrken in vivo av disse forbindelser er eksempli-fisert ved de data som er oppført i tabell 3 og 4. Bestem-melser av in vivo-effektivitet ble utført ved inokulering av mus intraperitonealt med kulturer av den infiserende organisme fortynnet til å gi 90-100% dødelighet i kontroll-dyr innen 24 timer. De anvendte fortynningsmidler var trypticase soyakraft for E. coli og 5% vandig grisegastrisk mucin for Staphylococcus aureus-infeksjoner. Forbindelsene ble oppløst eller suspendert i 0,25% vandig Methocel®

(Methocel®: hydroxymethylcellulose E15 premium) for oral administrering eller sterilt destillert vann inneholdende 5% dimethylsulfoxyd for subkutan administrering. Musene ble dosert ved infiseringstidspunktet og igjen 4 timer etter infiseringen. Dødeligheten ble nedtegnet daglig inntil testavslutningen 7 dager etter infeksjonen, og den 50% effektive dose, EDC_- ble beregnet ved metoden ifølge Reed-Muench (Reed, L. G. og Muench, H., "A simple method of estimating fifty percent end points", American Journal of Hygiene, 27, 493-497 (1938).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen: og ^-stereoisomeren og blandinger av d- og /-stereoisomerer av forbindelsene hvori A er halogen, alkynyl med 2-5 carbonatomer, R_ og Rg er uavhengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer; Rg er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer; R22 er H, alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer; R23a er ^kyl meci 1~4 carbonatomer substituert med ett eller flere halogener; Y er H, F, Cl eller Br, R12 er H, C^-C^-alkyl eller C^-Cg-cycloalkyl; er H; C^-C^-alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; eller<->°<R>18<; >R^g er C1-C4~alkyl eller C^-C-^-aralkyl; eller et farmasøytisk egnet salt derav, forutsatt at når A er F, er B ikke NHCC^CH^, karakterisert ved at (a) en forbindelse av formel hvori A er hydrogen, brom, klor eller fluor, bringes i kontakt med et syreklorid, anhydrid eller sulfonylklorid, eller med en carboxylsyre i nærvær av et egnet koblingsreagens, under dannelse av en forbindelse av formel hvori B er (b) forbindelsen fra trinn (a) hvori A er hydrogen, bringes i kontakt med (i) et anhydrid slik som eddiksyreanhydrid eller lignende i nærvær av en organisk syre slik som methansulfonsyre, eller med en egnet carboxylsyre i nærvær av et koplingsreagens slik som , methansulfonsyreanhydrid, under dannelse av en forbindelse av formel hvori B er (ii) sølv-trifluoracetat og jod under dannelse av en jodforbindelse som kan isoleres per se eller omsettes ved palladiumkopling med en egnet alkyn-del, under dannelse, av en forbindelse av formel (1) hvori A er alkynyl; (c) at eventuelt en acylert forbindelse fra trinn (b) bringes i kontakt med (i) et mildt metallborhydridreagens eller alternativt med en egnet substituert orthoester, ethylenglycol eller 1,3-propandiol i nærvær av en katalytisk mengde av en organisk syre, under dannelse en forbindelse av formel (I) hvori A er eller (ii) hydrazin etterfulgt av acylering med et acylhalogenid eller et acylanhydrid i nærvær av en organisk base slik som pyridin eller triethylamin eller en katalytisk mengde av en base slik som 4-dimethylaminopyridin, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ( Z)-N-[3-[4-(1-hydroxyethyl)-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-acetamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (<£)-N-E3-(4-kloracetylfenyl)-oxo-5-oxazolidinyl]-acetamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av (,_)-N-[3-(4-kloracetylfenyl)-oxo-5-oxazolidinyl]-carbaminsyre, methylester, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av (^)-N-[3-(4-(1-hydroxyethyl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-carbamin-syre, methylester, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.