FI82453C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella aminometyloxooxazolidinylbensenderivat. - Google Patents

Description

1 82453

Menetelmä uusien bakteerienvastaisten aminometyyliokso-oksatsolidinyylibentseenijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien bakteerien-5 vastaisten aminometyyliokso-oksatsolidinyylibentseenijoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

» ^>4 * X~NH-C-R13 15 jossa yhdisteen £-stereoisomeerille ja d- ja £-stereoiso- meerien seokselle A on halogeeni, C2_5-alkynyyli, 0

II

N-NH-C-Rc OH

Il 5 I

-COR23a, -C-R23 tai -C-R23 ; 20 R6 jolloin R5 ja R6 ovat H tai C1.4-alkyyli; R23 on H tai C1.4-alkyyli; ja R23a on C^-alkyyli substituoituna yhdellä tai useammalla 25 halogeenilla; ja R13 on C1_4-alkyyli tai C1.4-alkoksi; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen että mikäli A on F, silloin R13 ei ole -0CH3.

30 Tällä hetkellä millään bakteerienvastaisella tuot teella ei ole kaikkia edullisena pidettyjä piirteitä. Bakteerikantojen vastutuskkyvyssä tapahtuu jatkuvasti kehittymistä. Allergisten reaktioiden ja injektiokohdan ärsytyksen lierventäminen ja suurempi biologinen puoliintumis-35 aika (siis suurempi aktiivisuus elävän organismin sisällä) 2 82453 ovat tällä hetkellä haluttuja piirteitä bakteerienvastäisille tuotteille.

US-patenttijulkaisussa 4 128 654 (Fugitt et ai.; myönnetty 5.12.1978) esitetään muun muassa yhdisteitä, 5 joilla on kaava

- *-®A

X

jossa 15 A = RS(0)n; X = Cl, Br tai F; R - Cx_3-alkyyli; ja n = 0, 1 tai 2.

Näiden yhdisteiden esitetään olevan käyttökelpoisia 20 kontrolloitaessa sieni- ja bakteeritauteja kasveilla.

Uudelleen myönnetyssä US-patenttijulkaisussa 29 607 (myönnetty uudelleen 11.4.1978) esitetään 5-hydroksimetyy-li-3-substituoitu-2-oksatsolidinonijohdannaisia, joilla on kaava 25

CH20H

30 0 jossa R on H, F, CH3 tai CF3. Tällaisilla yhdisteillä on esitetty olevan depressiota vastustavaa, rauhoittavaa, 35 tyynnyttävää ja tulehduksia estävää vaikutusta.

3 82453 US-patenttijulkaisussa 4 250 318 (myönnetty 10.2.1981) esitetään depressiota vastustavia yhdisteitä, joilla on kaava 5

/) \\ /-VCH2°H

10 jossa R' voi olla muun muassa para-n-pentyyliaminoryhmä, SR:-ryhmä, jossa R: on Cx 5-alkyyli tai asetyylimetyyli-tioryhmä.

15 US-patenttijulkaisussa 4 340 606 (Fugitt et ai; myönnetty 20.7.1982) esitetään bakteerienvastaisia aineita, joilla on yleinen kaava 20 0

Ris*°>n-^oy- 25 jossa

Rj on CH3 , C2H5, CF2H, CF3 tai CF2CF2H; ja X on OR2 (R2 on H tai jokin useista erilaisista asyyli-osista).

30 US-patenttijulkaisussa 3 687 965 (Fauran et ai; myönnetty 29.8.1972) esitetään yhdisteitä, joilla on kaava j-ch2-n(r1) (R2)

Ro-N 0

35 3 V

O

4 82453 jossa -N(Rl)(R2) on joko dialkyyliaminoryhmä, jossa al-kyyliosuuksissa on 1-5 hiiliatomia, tai heterosyklinen aminoryhmä, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, 5 jossa on 1-5 hiiliatomia, tai pyrrolidinokarbonyylimetyy-liryhmällä ja -R3 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: alkoksiryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia; 10 halogeeniatomi; trifluorimetyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, joka voi olla esteröity.

Ko. US-patenttijulkaisussa esitetään, että yhdisteillä on verenpainetta alentavia, verisuonia laajentavia, 15 kouristuksia laukaisevia, rauhoittavia, lihaksia rentouttavia, kipua poistavia ja tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia. Ko. julkaisussa ei ole mainintaa bakteerienvas-taisista ominaisuuksista.

BE-patenttijulkaisussa 892 270, julkaistu 20 25.8.1982, esitetään monoamiinioksidaasi-inhibiittoreita, joilla on kaava

t λ j ^ —CH2NHR

25 Ar- (X) n -(Oj- 'V0 30 jossa R on H, C3.4-alkyyli tai propargyyli;

Ar on fenyyli, mahdollisesti substituoituna halogeenilla tai trifluorimetyylillä; n on 0 tai 1; ja 35 X on -CH2CH2-, -CH=CH-, asetyleeniryhmä tai -CH2 O-.

5 82453 US-patenttijulkaisussa 4 461 773 (W. A. Gregory; myönnetty 24.7.1984) esitetään bakteerienvastaisia aineita, joilla on kaava 5 0 OR10 10 jossa yhdisteen £-stereoisomeerille tai d- ja £-stereo- isomeerien seokselle 0 NR.

Il II 5 15 Rx on R2S02, R3R4NC tai R3C ; R2 on -NR3R4, -N(OR3)R4, -N3, -NHNH2, -NX2, -NR6X, -NXZ, NHCR7, -NZCR7 tai -N=S( 0 )nR8R9; 0 0 R3 ja R4 ovat itsnäisesti H, C1.4-alkyyli tai C3.8-sykloalkyy-20 li; R5 on NR3R4 tai 0R3; R5 on Cj^-alkyyli; R7 on C^-alkyyli, mahdollisesti substituoituna yhdellä tai useammalla halogeenilla; 25 R8 ja R9 ovat itsenäisesti C^-alkyyli tai yhdessä “(CH2)p-;

0 0 O

1 H II

R10 on H, C1.3-alkyyli, -CR^, -C( CH2 ),,C02H, -CCH=CHC02H, 30 0 0

0 II V

^ ^-C02H, ^ ^-C02H, ^ ^-C02H tai -C-CH-R12; 35 6 82453

Ri! on Cj.jj-alkyyli; R12 on H, C3. 5 -alkyyli, CH2 OH tai CH2SH; X on Cl, Br tai I; Z on fysiologisesti hyväksyttävä kationi; 5 m on 2 tai 3; n on 0 tai 1; ja p on 3, 4 tai 5; ja kun R10 on C3 _ 3 -alkyyli, voi Rx olla myös CH3S(0)q, jossa q on 0, 1 tai 2; 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

US-patenttijulkaisussa 4 287 351 esitetään antidepressiivisestä vaikuttavia oksatsolidinonijohdannaisia, joilla on kaava 15 ΥγΑ* \=j \ ?- 20 *2 jossa, silloin kun X on 0, A on 0 ja R3 on H, R2 on este-riryhmä -CH20C0R3 (jossa R3 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, -CH20CH3, Ph-, tai -CH20Ph) ja R on p-al-25 koksi, p-sykloalkyylimetoksi, p-syaanimetoksi tai -etoksi, p-bentsyyli- tai substituoitu betnsyylieetteri tai m-me-tyyli.

Missään esitetyistä viitteistä tai missään tunnetussa viittauksessa ei ehdoteta tämän keksinnön mukaisesti 30 saatavia usuia bakteerienvastaisia yhdisteitä.

Keksinnön mukaisesti saatavilla, uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoista bakteereita vastustavaa aktiivisuutta sekä elävän organismin ulkopuolella että sisäpuolella suoritetuissa kokeissa. Kaavan I mukai-35 nen yhdiste, jossa A on F ja R13 on -0CH3 , on kuitenkin il 7 82453 osoittautunut inaktiiviseksi, joten sitä ei ole sisällytetty patenttivaatimuksessa 1 määritettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden joukkoon.

Suuren bakteerinvastaisen aktiivisuutensa tai hel-5 pon syntetisointinsa takia tai molemmista syistä ovat edullisia kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa

OH

(1) A substituoituna para-asemaan on -C-R2 3; r6 10 jolloin R6 ja R23 ovat istenäisesti H tai C1,4-al- kyyli.

(2) Rt 3 on CH3 tai Cx.4-alkoksi.

Suuren bakteerinvastaisen aktiivisuutensa takia edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on seu- 15 raava absoluuttinen konfiguraatio: 0 » *-@-0 8 i NH-C-Ri o

H

Suuren bakteerienvastaisen aktiivisuutensa takia 25 edullisimpia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on seuraava absoluuttinen konfiguraatio: - .,=-Hö>-A , »N-NH-C-Ri ·, tl 13 35 jossa Rx 3 on -0CH3 tai -CH3 .

8 82453

Erityisen edullinen suuren bakteerinvastaisen aktiivisuutensa takia on (i )-N-[3-[4-(l-hydroksietyyli)fe-nyyli]-2-okso-5-oksatsolidinyylimetyyli]asetamidi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään 5 yhden kiraalisen keskuksen ja esiintyvät kahtena yksittäisenä isomeerinä tai niiden seoksina. Keksintö koskee vasemmalle kiertävän isomeerin (L) valmistusta, kuten myös sekä d- että ^-isomeeriä sisältävien seosten valmistusta. Muita kiraalisia keskuksia voi olla läsnä ryhmissä A ja/-10 tai -NH-(C=0)-Rj3 ja tämä keksintö koskee kaikkien mahdollisten stereoisomeerien ja näiden ryhmien erilaisten isomeerien seosten valmistusta.

Tämän keksinnön tarkoituksissa kaavan I mukaisten yhdisteiden ^-isomeerin on tarkoitettu merkitsevän yhdis-15 teitä, joilla on seuraava konfiguraatio: , ·®-4., / N-NH-C-R-io

H

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava V

N-f \-/ (V) NH2 jossa A on vety, bromi, kloori tai fluori, saatetaan kos-35 ketukseen happokloridin tai anhydridin tai sulfonyyliklo- 11 g 82453 ridin kanssa tai karboksyylihapon kanssa sopivan kytkentä-reagenssin läsnäollessa, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava I, tai b) yhdiste, jolla on kaava 5 ®-ό , 10 \_nh-c-r13 jossa Rj3 merkitseee samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen 15 (i) anhydridin kuten asetanhydridin tai vastaavan kanssa orgaanisen hapon kuten metaanisulfonihapon läsnäollessa tai sopiva karboksyylihapon kanssa kytkentäreagens-sin kuten metaanisulfonianhydridin läsnäollessa, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava 20 o ^>-6 .

\ I

>-NH-C-R·, , 25 jossa Rxg ja R23i merkitsevät samaa kuin kaavassa I, (ii) hopeatrifluoriasetaatin ja jodin kanssa, jotta 30 saadaan jodiyhdiste, joka voidaan eristää itsessään tai se voidaan saattaa reagoimaan palladiumin kanssa, joka on yhdistetty sopivaan alkyyniosaan, jotta saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A on C2_5-alkynyyli; ja c) mahdollisesti saatetaan kohdassa b) saatu asy-35 loitu yhdiste kosketukseen 10 82453 (i) miedon metalliboorihydridireagenssin kanssa tai vaihtoehtoisesti sopivasti substituoidun ortoesterin, ety-leeniglykolin tai 1,3-propaanidiolin kanssa siten, että läsnä on katalyyttinen määrä orgaanista happoa, jotta saa-

5 daan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A on OH

-£hR2 3 ; tai (ii) hydratsiinin kanssa, jonka jälkeen asyloidaan asyylihalogenidilla tai asyylianhydridilla orgaanisen 10 emäksen kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa tai siten, että läsnä on katalyyttinen määrä emästä kuten 4-dimetyyliaminopyridiiniä, jotta saadaan kaavan (I)

O

II

mukainen yhdiste, jossa A on N-NH-C-R5 15 -i-R23

Kaaviossa 1 kuvataan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus menetelmällä a) sekä tässä menetelmässä käytettyjen lähtöaineiden valmistus.

Kaavio 1; ” *©>Α *tö>A „ \ / \-( tai muu emäs VT_/ \_/

'—OH \ O-S-P

/•I 2 dll) ° 30 ^-»a (IV) tai pelkistys ^2S * em^s H2 (Pd) tai y merkaptaani + emäs 3 ^-^2 Vk—c-p,, R13-C)2° 13 + emäs (I) (V)

II

n 82453 jolloin Rt voi olla 4-tolyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, C1_4-alkyyli tai halogeenialkyyli kuten trifluorimetyyli.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sul-fonaattiestereiksi (III) reaktiolla sopivan sulfonyyliha-5 logenidin tai sulfonianhydridin kanssa liuottimessa ja emäksessä tai emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä. Liuottimina voidaan käyttää 1,2-dimetoksi-etaania, dioksaania, bis-(2-metoksietyyli)eetteriä, N, N-dimetyyliformamidia (DMF), Ν,Ν-dimetyyliasetamidia (DMAc), 10 asetonitriiliä tai tetrametyleenisulfonia. Emäksenä voi daan käyttää trietyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia, tri-butyyliamiinia tai jotain heterosyklistä emästä.

Yhdisteiden (III) voidaan antaa reagoida natrium-, kalium-, litium-, keesium- tai rubidiumatsidien kanssa 15 dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten DMF, N-metyylipyrrolidoni, DMAc, sulfolaani, dimetyylisulfoksidi, tetrametyyliurea, heksametyylifosforamidi (HMPA), jne. yhdessä sopivan katalyytin kanssa kuten 18-kruunu-6 tai 15-kruunu-5 natrium- ja kaliumatsidille ja 12-kruunu-4 20 litiumatsidille. Tämä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 60 - 125°C, edullisen lämpötilan ollessa 70 - 90°C. Tuotteet ovat rakenteen (IV) atsideja.

Atsidit (IV) voidaan pelkistää jollakin lukuisista menetelmistä mukaan lukien hydraus palladium-hiilen pin-25 nalla. On myös mahdollista pelkistää atsidit käsittelemällä 1,3-propaaniditiolilla ja emäksellä kuten trietyyli-amiinilla. Atsidit voidaan pelkistää myös amiineiksi vety-sulfidillä ja kolmearvoisilla fosforiyhdisteillä kuten trimetyylifosfiinilla ja trimetyylifosfiitilla ja merkap-30 taaneilla kuten merkaptoetikkahapolla. Pelkistämistä vedyllä voidaan käyttää, kun A on funktionaalinen ryhmä, joka kestää hydrauksen tai hydrogenolyysi. Pelkistäminen suoritetaan käyttämällä liuotinta kuten etanolia, metano-lia, 1,2-dimetoksietaania, etikkahappoa, trifluorietikka-35 happoa tai isopropanolia. Seosta voidaan sekoittaa huoneen lämpötilassa hiilen pinnalla olevan palladium katalyytin i2 82453 kanssa ja vety syötetään ilmakehän paineessa lasisuodat-timen läpi. Joissakin tapauksissa pelkistys on eksoterminen.

Pelkistys käyttäen 1,3-propaaniditiolia suoritetaan 5 metanolissa tai muissa alkoholiliuottimissa, jotka sisältävät yhden ekvivalentin trietyyliamiinia, lämmittämällä kunnes ilmenee N2 :n vapautumista. Huoneen lämpötilassa tapahtuu hidasta pelkistymistä. Voidaan käyttää lämpötiloja 20 - 100°C; edullisia ovat lämpötilat 40 - 60°C. Atsi-10 din (IV) lämmittäminen trimetyylifosfiitin kanssa saa aikaan nopean N2:n vapautumisen. Reaktio voidaan suorittaa 1,2-dimetoksietaanissa tai bis-( 2-metoksietyyli )eetterissä ja raaka välituote, kun se hydrolysoidaan vedellä tai hapolla, antaa halutun amiinin (V).

15 Aminometyyliyhdisteet (V) asyloidaan saattamalla amiini reagoimaan happokloridin tai anhydridin kanssa emäksisessä liuottimessa kuten pyridiinissä tai veteen sekoittuvassa liuottimessa kuten THF:ssä tai 1,2-dimetoksietaanissa emäksen vesiliuoksen läsnäollessa kuten natrium-20 hydroksidin tai kaliumhydroksidin, natriumbikarbonaatin tai natriumkarbonaatin vesiliuoksen läsnäollessa. Kun py-ridiiniä käytetään liuottimena, lisätään happokloridi tai anhydridi seokseen lämpötilassa 0 - 10°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -30 ... +50°C. Käytettäessä 25 erittäin reaktiivisia happoklorideja tai anhydridejä kuten trifluorimetaanisulfonyylikloridia tai anhydridiä, suoritetaan reaktio edullisesti -60 ... -40°C:ssa. Asyloinnit emästen vesiliuoksia käyttäen suoritetaan sekoittamalla amiinia (V) veteen sekoittuvassa liuottimessa kuten tetra-30 hydrofuraanissa (THF), 1,2-dimetoksietaanissa tai dioksaa- nissa ja lisätään 1-5 N NaOH:a pitämään seos emäksisenä kun happokloridi tai anhydridi lisätään, samalla pitäen lämpötila välillä -5 ... +20°C. Yhdisteet (V) voidaan myös asyloida millä tahansa standardi peptidisynteesimenetel-35 mällä, jossa vapaa happo saatetaan reagoimaan amiinin kanssa käyttäen N, N-disykloheksyylikarbodi-imidiä, ja sil- ti i3 82453 loin kun sekoitettu anhydridi on ensin muodostettu haposta käyttämällä kloroformaattiesteriä ja tertiääristä emästä kuten trietyyliamiinia, jota seuraa reaktio amiinin kanssa. Sekoitetussa anhydridimenetelmässä annetaan käytettä-5 vän hapon reagoida kloroformaatin kuten etyylikloroformaa-tin tai isobutyylikloroformaatin kanssa liuottimessa kuten THFrssa, DMF:ssa tai 1,2-dimetoksietaanissa tertiäärisen emäksen kuten trietyyliamlinin tai N-metyylimorfoliinin läsnäollessa lämpötilassa -30 ... +10ÖC. Amiini (V) lisä-10 tään tähän seokseen ja seosta sekoitetaan -10°C:ssa 1-5 tuntia. Kun N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä käytetään kondensoivana aineena, voivat olosuhteet ja liuottimet olla samat, mutta usein on edullista lisätä N-hydroksi-ftaalimidiä tai N-hydroksisukkinimidiä.

15 Edelleen nämä amiinit voidaan asyloida reaktiolla estereiden kuten metyylidiklooriasetaatin, etyylitrifluo-riasetaatin tai n-butyyliformaatin kanssa. Tässä menetelmässä amiini (V) yhdistetään esterin ja liuottimen kuten 1,2-dimetoksietaanin, bis-(2-metoksietyyli)eetterin tai 20 tolueenin kanssa (joissakin tapauksissa voidaan esteriä käyttää liuottimena) ja seosta kuumennetaan palautusjääh-dyttimen kanssa kunnes reaktion on osoitettu olevan täydellinen analyysillä kuten ohutkerroskromatografiällä. Voidaan käyttää reaktiivisempia estereitä kuten p-nitrofe- 25 nyyliestereitä, pentafluorifenyyliestereitä, tioestereitä, enoliestereitä, N-hydroksiftaaliamidiestereitä, N-hydrok-sisukkinimidiestereitä, 1-hydroksibentsotriatsoliesterei-tä, 2,4, 5-trikloorifenyyliestereitä ja pentakloorifenyyli-estereitä. Edelleen voidaan käyttää muita asylointiaineita 30 kuten asyyliatsideja, asyyli-imidatsoleita ja asyylifos-faatteja.

Kaaviossa I voi lähtöaine (II) olla d/-(rasemaatti) tai /-isomeeri, /-isomeeri on edullisten /-amidien (I) edeltäjä.

35 Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden vaihtoehtoinen synteesi esitetään kaaviossa 2.

i4 82453

Kaavio 2:

Vl Ό (Vll) τ£ Α®>ΝΛ o 18-kruunu-6 : ta ^ N ' ' (

voidaan käyttää V-N )J

katalyyttinä 15 (XLVI) ^ 20 ;; h; \£/ w

3) emäs \-NH

(V)

Kaaviossa 2 voi A olla H tai mikä tahansa aikaisemmin esitetty ryhmä, paitsi ne ryhmät, joiden tiedetään 25 reagoivan hydratsiinin kanssa. L voi olla sopiva poistuva ryhmä kuten I, Br, Cl, bentseenisulfonyylioksi, 4-toluee-nisulfonyylioksi, metaanisulfonyylioksi tai trifluorime-taanisulfonyylioksi. Reaktio suoritetaan lämmittämällä lämpötiloissa 25 - 150°C dipolaarisessa aproottisessa 30 liuottimessa kuten DMF, DMAc, N-metyylipyrrolidinoni, tet-rametyylisulfoni tai HMPA. Tämän jälkeen ftaalimidiryhmä poistetaan käsittelemällä hydratsiinilla alkoholissa 20-50eC:ssa 5-30 tuntia, jonka jälkeen pH säädetään neutraaliksi hapon avulla. Vaihtoehtoisessa menetelmässä annetaan 35 (XLVI):n ensin reagoida natriumsulfidin kanssa ja sitten tl is 82453 dehydrataan N,N-disykloheksyylikarbodi-imidillä, jonka jälkeen seuraa reaktio hydratsiinin kanssa ja sitten käsittely laimealla hapolla. Tämä viimeinen menetelmä on hyvin mieto.

5 Kaaviossa 3 kuvataan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus menetelmillä b) ja c).

Kaavio 3: b) o , i" Vn'^O - (",,ΪΙ,Ο e,,c-/Q')-n^*vo \W h o 23a 2 23a YTV \__y h o

Vn-CP.13 -CR13 (VI) (XVI) c) o

?H/^\ A

(XVI) -> B2 3P~\Q)~Nv 7° 0 - \ * \-N-CR13 (xvii)

Kaavion 3, menetelmän b) asylointi suoritetaan saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan hap-poahydridin ylimäärän kanssa metaanisul£onihapossa. Asy-25 lointi voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, 2-10 tunnin aikana. Vaihtoehtoisesti voidaan asylointi suorittaa sopivan karboksyylihapon kanssa siten, että läsnä on fosfori-pentoksidin tai metaanisulfonianhydridin seos metaanisul-fonihapossa. Reaktion aikana voidaan amidityyppi samanai-30 kaisesti substituoida toisella asyyliryhmällä, joka poistetaan vesipitoisessa jalostuksessa tai ksäittelemällä alkoholilla kuten metanolilla.

Asyloidut yhdisteet (XVI) voidaan pelkistää vastaavaksi alkoholiksi (XVII) kuten esitetään kaaviossa 3, me-35 netelmässä c). Pelkistäminen voidaan suorittaa käyttäen ie 82453 natriumboorihydridiä alkoholiliuottimessa kuten etanolissa tai muiden mietojen metalliboorihydridireagenssien kuten litiumboorihydridin, litium-tri-t-butoksireagenssien, tet-rametyyliammoniumboorihydridin tai vastaavien kautta.

5 Kaavion 3 reaktiot voidaan suorittaa aloittamalla (XVI):n C-isomeerista, jotta saadaan edullisia ,/-muodon tuotteita.

Alkoholit (II) ja halogenidit (VII), joita tarvitaan lähtöaineina, ovat helposti saatavissa jollakin ok-10 satsolidinien standardivalmistusmenetelmistä (M. E. Dyen ja D. Swern, Chem. Rev. 67, 197-246 (1967)).

Näistä menetelmistä on ne kaksi, jotka ovat merkittäviä valmistettaville yhdistejoukoille, esitetty kaaviossa 4.

15 Kaavio 4;

A SZT\ VoH ^ A /-V 0H

XO)“NH2 Z ^ ^O/NHCK2^HCH20H

(Et0)2C0 K2C03/Na0Me

OH

(11) 30

A-(g>NC0 . z\_L

δ VL

11 i7 82453

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa joukolla alalla tunnettuja menetelmiä. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat ne, jotka saadaan käsittelemällä etikka-, kloo-5 rivety-, rikki-, fosfori-, sukkini-, fumaari-, askorbiini-ja glutaarihapolla.

Koetulokset osoittavat, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia gram-negatii-visia ja gram-positiivisia bakteereita vastaan mukaanlu-10 kien eristetyt, beetalaktamaasia tuottavat Staphylococcus aureus-kannat. Nämä aineet ovat mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaessa sekä ihmisen että eläinten bakteeritulehduksia mukaanlukien hengitys-, mahasuolisto-, sukuelin-virtsasairauksien ja keskushermostosysteemin sairauksien 15 tartunnat; veri; suolinesteet; pehmeät kudokset, ja luut.

Kuten taulukossa 1 esitetään on kaavan I mukaisilla yhdisteillä elävän organismin ulkopuolella bakteerienvas-taista vaikutusta. Käytetään standardi mikrolaimennusmene-telmää (Conrath, Theodore B., 1972 Handbook of Microtiter 20 Procedures, Dyantech Corporation, Cambridge, Massachusetts) yhdessä Mueller-Hinton lihaliemen kanssa määritettäessä 24-tunnin pienempiä estäviä konsentraatioita (MlC:t) koekantoja Staphylococcus epidermidis:tä ja Escherichia colira vastaan.

! I

is 82453

Taulukko 1

Elävän organismin ulkopuolella liemilaimennus pienimmät estävät konsentraatiot (MIC)

Mikrolaimennus liemi MIC (pg/ml) 5

Esim. Staphylococcus epidermidls Escherichia coli No.

1 6,2 >200,0 2 >128,0 >128,0 10 3 6,25 >200,0 4 128,0 >128,0 5 >128,0 >128,0 6 3,1 50,0 7 1,6 100,0 15 10 12,5 >200,0 11 16,0 >128,0

Kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokkuudet elävän organismin sisässä on esitetty taulukoihin 2 ja 3 kootuil-20 la tuloksilla. Elävän organismin sisällä tehokkuusmääri-tykset on suoritettu istuttamalla hiireen vatsaontelonsi-säisesti tartuntaa aiheutavalla organismilla, joka on laimennettu aiheuttamaan 90-100 % kuolleisuuden vertailu-eläimissä 24 tunnissa. Laimentimet olivat tryptikaasisoi-25 jalientä E. coli tartunnoille ja 5 % sianvatsamusiinin vesiliuos Staphylococcus aureus tartunnoille. Yhdisteet liuotetaan tai suspendoidaan 0,25 %:een Methocel":n vesi-liuokseen (MethocelR : Hydroksipropyylimetyyliselluloosa E15 Premium, Dow Chemical Company) suun kautta tapahtuvaa an-30 nostelua varten tai steriiliin tislattuun veteen, jossa on 5 % dimetyylisulfoksidia (Fisher Scientific Company, Fairlawn, N.J.) ihon alaista annostelua varten. Hiiret annostellaan tartunnan ajankohtana ja jälleen neljä tuntia tartunnan jälkeen. Kuolleisuutta tarkkaillaan päivittäin 35 kunnes koemääritykset seitsemän päivää infektion jälkeen ja 50 prosenttinen tehokas annos, ED50, on laskettu Reed- i9 82453

Muech menetelmällä (Reed, L.G. ja Muench, H., "A simple method of estimating fifty persent end points," American Journal of Hygiene, 27, 493-497 (1938).

Taulukko 2 5 Elävän organismin sisällä suun kautta tapahtuvan yhdisteiden annostelun tehokkuus hiirellä vatsaontelonsi-säisissä tulehduksissa

Tartuttava bakteeriorganismi Esim. Staphylococcus aureus Escherichia coli 10 No^ ED50 (mg/kg) ED50 (mg/kg) 1 <4,4 24,7 2 79,2 >120,0 3 6,9 >40,0 4 42,0 >120,0 15 5 23,6 >120,0 6 2,1 17,4 7 <4,4 100,0 10 50,0 N.T.

20 X) Ed50 = 50 prosenttisesti tehokas annos (mg/kg) 2) N.T. = Ei tutkittu

Taulukko 3

Elävän organismin sisäpuolinen tehokkuus yhdisteille, jotka on annosteltu ihonalaisesti hiiren vatsaontelon-25 sisäisissä tulehduksissa

Tarttuva bakteeriorganismi Esim. Staphylococcus aureus Eshcerichia coli No» ED50 (mg/kg) ED50 (mg/kg) 1 6,9 >120,0 30 2 80,5 N.T.

3 4,7 >40,0 4 10,5 >120,0 5 21,9 >120,0 6 <1,3 26,3 35 7 <4,4 100,0 10 12,2 >120,0 11 ED50 = 50 prosenttisesti tehokas annos (mg/kg) 2) N.T. = Ei tutkittu 20 82453

Kaavan I mukaiset bakteerienvastaiset aineet voidaan annostella millä tahansa menetelmällä, jossa aktiivinen aine joutuu kontaktiin aineen toimintapaikan kanssa eläimen kehossa. Ne voidaan annostella millä tahansa käy-5 tettävissä olevilla konventionaalisilla menetelmillä, jotka ovat käytettävissä farmaseuttisten aineiden ytheydessä joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttisten aineiden yhdistelmässä. Ne voidaan annostella yksin, mutta annostellaan tavallisesti farmaseuttisen akantajan 10 kanssa, joka on valittu valitun annostelutavan perusteella ja farmaseuttista standardikäytäntöä noudattaen.

Annosteltava annos vaihtelee tietysti riippuen tunnetuista tekijöistä kuten kyseisen aineen farmakodynaami-sista ominaisuuksista ja sen tyypistä ja annostelutavasta; 15 saajan iästä, terveyestä ja painosta; oireiden luonteesta ja määrästä; hoitotavasta; hoidon tiheydestä; ja halutusta vaikutuksesta. Tavallisesti aktiivisen aineosan päivittäinen annos voi olla noin 5-20 milligrammaa kehon painokiloa kohti. Tavallisesti, kun käytetään tehokkaimpia kaavan I 20 mukaisia yhdisteitä, on 5-15 ja edullisesti 5-7,5 milligrammaa kiloa kohti päivässä tehokas haluttujen tulosten saamiseksi annettuna 2-4 kertaa päivässä tai pitkittyneen vapautumisen annostelumuodossa. Näitä lääkkeitä voidaan annostella myös ruansulatuskanavan ulkopuolisesti.

25 Esitetyt terapeuttiset tasot ihmisessä tulisi olla saatavissa suun kautta annosteltaessa annoksen ollessa 5-20 mg kehon painokiloa kohti, kun ne annetaan jaettuina 2-4 annokseen päivittäin. Annoksia voidaan kasvattaa vaikeissa tai elämää uhkaavissa tartunnoissa.

30 Annosmuodot (koostumukset), jotka sopivat sisäiseen annosteluun, sisältävät noin 500 milligrammaa aktiivista aineosaa yksikköä kohti. Näissä farmaseuttisissa koostumuksissa on aktiivista aineosaa tavallisesti läsnä määränä 0,5 - 95 % koostumuksen kokonaispainosta.

35 Aktiivinen aineosa voidaan annostella suun kautta kiinteässä annosmuodossa kuten kapseleina, tabletteina ja li 2i 82453 jauheina tai nestemäisinä annosmuotoina kuten eliksiireinä, siirappeina tai suspensiona, se voidaan annostella myös ruansulatuskanavan ulkopuolisesti steriileinä nestemäisinä annosmuotoina.

5 Kelatiinikapselit sisältävät aktiivisen aineosan ja jauhetut kantaja-aineet kuten laktoosin, sukroosin, mannitolin, tärkkelyksen, selluloosajohdannaisia, magne-siumstearaattia, steariinihappoa ja vastaavia. Samanlaisia laimentimia voidaan käyttää valmistettaessa puristettuja 10 tabletteja. Sekä tabletit että kapselit voidaan valmistaa pitkittyneen vapautumisen omaavina tuotteina, jotta saadaan jatkuva lääkeaineen vapautuminen useiden tuntien aikana. Puristetut tabletit voivat olla päällystettyjä sokerilla tai kalvolla epämiellyttävän maun peittämiseksi ja 15 tabletin suojaamiseksi ilmalta tai ne voivat olla sisältä päällystettyjä, jotta saadaan selektiivinen hajoaminen mahasuolialueella.

Nestemäiset annostelumuodot suun kautta tapahtuvaa annostelua varten voivat sisältää väriä ja aromia, jotta 20 potilaat hyväksyisivät ne helpommin.

Yleisesti vesi, sopiva öljy, suolaliuos, dekstroo-sin (glukoosin) vesiliuos ja vastaavat sokeriliuokset ja glykolit kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykolit ovat sopivia kantajia ruoansulatuskanavan ulkopuolisiin 25 liuoksiin. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetut liuokset sisältävät edullisesti aktiivisen aineosan vesiliukoista suolaa, sopivia stabilointiaineita ja mikäli tarpeellista puskuriaineita. Antioksidantit kuten natriumbisulfaatti, natriumsulfiitti tai askorbiini-30 happo joko yksin tai yhdistelminä ovat sopivia stabilointiaineita. Käytettyjä ovat myös sitruunahappo ja sen suolat ja natrium EDTA. Lisäksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltavat liuokset voivat sisältää säilöntäaineita kuten bentsalkoniumkloridia, metyyli- tai propyyli-35 parabeenia ja klooributanolia.

22 82453

Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita esittää Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, joka on tämän alan standardiviiteteksti.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostelun käyttö-5 kelpoisia farmaseuttisia annosmuotoja voidaan esitellä seuraavasti:

Kapselit

Suuri joukko yksikkökapseleita valmistetaan täyttämällä standardi, kaksiosaisia, kovia kelatiinikapseleita 10 kukin 75 milligrammalla jauhettua aktiivista aineosaa, 150 mg:11a laktoosia, 24 mg:11a talkkia ja 6 mg:11a magnesium-stearaattia.

Pehmeät kelatiinikapselit

Aktiivisen aineosan seos soijapapuöljyssä valmis-15 tetaan ja ruiskutetaan positiivisen sijoituspumpun avulla kelatiiniin, jotta saadaan kelatiinikapseleita, joissa on 75 mg aktiivista aineosaa. Kapselit pestään ja kuivataan.

Tabletit

Suuri joukko tabletteja valmistetaan tavanomaisilla 20 menetelmillä siten, että aktiivisen aineosan annosyksikkö on 75 mg, kolloidista piidioksidia on 0,2 mg, mangeisum-stearaattia 5 mg, mikrokiteistä selluloosaa 250 mg, mais-sitärkkelystä 11 mg ja laktoosia 98,8 mg. Sopivia päällystyksiä voidaan käyttää, jotta saadaan kasvatettua suussa 25 sulavuutta tai viivyttämään absorptiota.

Injektoitavat valmisteet

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annosteltava koostumus, joka sopii annosteltavaksi ruiskuttamalla valmistetaan sekoittamalla 1,5 p-% aktiivista aineosaa 10 30 t-%:iin propyleeniglykolia ja vettä. Liuos tehdään isotoniseksi natriumkloridilla ja steriloidaan.

Suspensio

Vesipitoinen suspensio valmistetaan suun kautta tapahtuvaa annostelua varten, siten että kukin 5 ml sisäl-35 tää 75 mg hienojakosta aktiivsta aineosaa, 200 mg natrium- li 23 8 2 4 5 3 karboksimetyyliselluloosaa, 5 mg natriumbentsoaattia, 1.0 g sorbitoliliuosta, U.S.P. ja 0,025 ml vanilliinia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkkien otsikoissa ja välioktlskoissa viitataan kaavaan 1' 5 10

Esimerkki 1 ( JL )-N-[3-[4-[l-(asetyylihydratsono)etyyli]-fenyy- 11]-2-okso-5-oksatsolidlnyyllmetyyll]asetamidln valmistaminen 15

H O

I II

N-N-C-CH,

Il 3 (I'; A=4-CH3-C- , B=-NHC0CH3 )

Osa A

20 (j )-5-hydroksimetyyll-3-fenyyll-2-oksatsolidinoni- 4-metyyllbentseenisulfonaatin valmistaminen (11 ? Α»Η, B=0S0, C6 H4 Me)

Seosta, jossa oli 51,5 g (.1 )-5-hydroksimetyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonia 250 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, 25 sekoitettiin N2 :n alla jäähauteessa, samalla kun lisättiin 53.0 g p-tolueenisulfonyylikloridin liuos 50 ml:ssa pyridiiniä. Lisäyksen jälkeen jäähdyttäminen lopetettiin, seoksen annettiin seisoa yksi tunti ja sitten lisättiin muutamia tippoja vettä (lämpötila nousi 39°C:een kun vesi 30 reagoi ylimääräisen p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa). Reaktioseos kaadettiin jääveteen; valkea kiinteä aine suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Tuotteen saanto oli 70,0 g, sp. 146,3 - 147,8°C. Tätä tuotetta käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

35 Osa B

24 82453 ( / )-5-atsidometyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidlnonin valmistaminen (!'; A=H, B=N,2

Seosta, jossa oli 5,0 g (14,4 mmol) (X )-5-hydrok-simetyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinoni-4-metyylibentseeni-5 sulfonaattia, 2,1 g natriumatsidia ja 1 g 18-kruunu-6:ta 35 ml:ssa DMF:a, kuumennettiin 100°C:ssa kolme tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja suodatettiin. Kuivattu saanto oli 2,47 g, sp. 71,5 - 72,5°C. Tämä uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 1,44 g tuotetta, sp. 10 72,5 - 73°C.

Osa C

( J, )-5-aminometyyli-3-fenyyll-2-oksatsolidinonin valmistaminen (!’; A=H, B=NH^2

Seos, jossa oli 37,0 g (170 mmol) (,/)-5-atsidome-15 tyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonia, 26 ml trietyyliamii-nia, 19,5 ml 1,3-propaaniditiolia 150 ml:ssa metanolia, lämmitettiin 50°C:een. Typpeä kehittyi (kahden tunnin lopussa oli mitattu 3,9 litraa). Liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin sekoittamalla eetterissä (raakasaanto 20 28,3 g). Tätä ainetta käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

Osa D

(X )-N-(3-fenyyli-2-oksatsolidin-5-yyli-metyyli)-asetamldin valmistaminen (I1; A=H, B=NHC0CH, 2

Seosta, jossa oli 12,5 g (65,0 mmol) (2)-5-aminome-25 tyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonia 50 mltssa kuivaa pyri-diiniä, sekoitettiin samalla kun lisättiin 7 ml etikka-anhydridiä. Seoksen annettiin seisoa yön yli ja konsentroitiin sitten. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa ja kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin; saanto 10,2 g, 30 sp. 122,4 - 124,5°C. Tämä uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,02 g, sp. 126,8 - 127,3°C. Toinen annos saatiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,08 g, sp. 127,3 - 127,8°C.

Osa E

35 (1)-N-[3-(4-asetyylifenyyli)-2-okso-5-oksatsolidi- 25 82 453 nyylimetyyll]asetamidin valmistaminen

O

II

(I' ? A-4-CH, C-, B^NHCOCH, )

Sekoitettiin 25 ml:n annosta metaanlsulfonihappoa 5 kuivassa typpi-ilmakehässä samalla kun lisättiin 3,5 g (15 mmol) (ji)-N-(3-fenyyli-2-oksatsolidin-5-yylimetyyli)aset-amidia. Tähän lisättiin 3 ml etikka-anhydridiä. Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia, kaadettiin jäähän ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet 10 kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla uute saatiin keltainen raakatuote (4,6 g), joka uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,33 g otsikon tuotetta, sp. 190,5 - 191,0°C.

Osa F

15 (l)-N-[3-[4-(1-hydratsonoetyyli)fenyyli]-2-okso-5- oksatsolidinyylimetyyli]asetamidin valmistaminen N-NH2

II

(I1; A=4-CH, -C-,_B=-NHC0CH, )

Seosta, jossa oli 1,7 g (6,2 mmol) (/)-N-[3-(4-ase-20 tyylifenyyli )-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]asetamidia ja 0,25 ml 98 % hydratsiinia 25 ml:ssa absoluuttista etanolia, refluksoitiin 1,5 tuntia ja reaktio oli noin puoleksi täydellinen. Lisättiin vielä 0,125 ml 98 % hydratsiinia ja reaktiota kuumennettiin palautusjäähdyitimen 25 alla vielä 2 tuntia. Seos konsentroitiin kuiviin, jäännös laimennettiin etanolilla ja tuote kiteytettiin. Saanto oli 1,2 g, sp. > 235°C. Tämän tuotteen rakenne varmistettiin NMR:11a.

Osa G

30 Liuosta, jossa oli 1,0 g (3,62 mmol) (i)-N-[3-[4- (1-hydratsonoetyyli)fenyyli]-2-okso-5-oksatsolidinyylime-tyyli]asetamidia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 10 ml:ssa trietyyliamiinia, sekoitettiin samalla kun lisättiin 0,5 ml etikkaanhydridia. Tähän liuokseen lisätään 0,1 g 4-di-35 metyyliaminopyridiiniä ja sen jälkeen 1 ml etikka-anhydri- 26 82453 dia. Seosta sekoitettiin 1 tunti, jonka jälkeen se konsentroitiin ja laimennettiin vedellä ja suodatettiin kiinteä aine; saanto 1,01 g, sp. 216,2 - 216,8°C.

Esimerkki 2 5 (d it)-N- [3- (4-kloorifenyyli )-2-okso-oksatsolidin-5- yylimetyyli]karbamiinihappometyyliesterin valmistaminen (I1; A=4-C1, B=NHC0, CH, )

Osa A

(dj)-5-(bromimetyyli)-3-(4-kloorifenyyll)-2-oksat-10 solidinonin valmistaminen (I1; A=4-C1, B=NHCH, Br)

Kuumaa liuosta, jossa oli 2,0 g (23,0 mmol) litium-bromidia (LiBr) ja 5,0 g (22,9 mmol) tributyylifosfiini-oksidia 800 ml:ssa ksyleenejä (joista on poistettu atseot-rooppisesti kaikki läsnäoleva vesi), sekoitettiin typen 15 alla samalla kun lisättiin nopeasti tipottain liuos, jossa oli 50 g (0,33 mol) p-kloorifenyyli-isosyanaattia ja 27,9 ml (44,67 g, 0,326 mol) epibromihydriiniä 50 ml:ssa ksyleenejä. Reaktio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin. Raakatuote uudelleenkiteytettiin me-20 tanolista, jolloin saatiin 79 g (d^)-5(bromimetyyli)-3-(4-kloori)fenyyli-2-oksatsolidinonia.

Osa B

(d^)-2-atsido-N-[3-(4-kloorifenyyli)-2-okso-oksat-solldlno-5-yylimetyyli]asetamidin valmistaminen (!'; 25 A=4-C1, B-NHCOCH,N3 2

Seosta, jossa oli 20,0 g (68,8 mmol) edellä valmistettua yhdistettä, 4,70 g (72,3 mmol) natriumatsidia (NaN3) ja 1,52 g (6,88 mmol) 15-kruunu-5:tä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin sekoittaen typpi-ilma-30 kehässä 85°C;een ja jätettiin yön yli. Reaktio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 400 ml;aan jäävettä ja haluttu tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja käytettiin yleensä seuraavaan reaktioon ilman j atkopuhdistusta.

Il 27 82453

Osa C

Edellisen yhdisteen liuokseen 1,5 litrassa absoluuttista etanolia typen alla lisättiin 4,0 ml (4,20 g, 69,9 tnmol) jääetikkahappoa, jonka jälkeen lisättiin 5 1,0 g 10 % palladiumia hiilen pinnalla (Pd/C) samalla se koittaen. Vetyä kuplitettiin reaktioseoksen läpi. Tunnin kuluttua ei ohutkerroskromatografia (TLC) osoittanut yhtään lähtöainetta. Reaktioseos suodatettiin CeliteR:n läpi, pestiin etanolilla ja liuotin poistettiin, jolloin 10 saatiin 18,0 g (d )N-[2-okso-3-(4-kloorifenyyli)oksatsoli-din-5-yyli]metyyliammoniumasetaattia.

Säädettiin pH-arvo liuokselle, jossa oli 5,0 g (17,4 mmol) edellä esitettyä yhdistettä 100 ml:ssa THF/-vettä (1:1) typen alla, arvoon 10-11 käyttäen 25 % NaOH 15 liuosta, ja lisättiin 2,7 ml (3,29 g, 34,8 mmol) metyyli-kloroformiaattia. Tunnin kuluttua ei yhtään lähtöainetta havaittu TLC:11a ja reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine, joka pestiin vedellä. Raaka-tuote puhdistettiin kromatografiällä käyttäen silikageeliä 20 (eluoiden gradientilla metyleenikloridi/metanoli), jolloin saatiin 1,89 g otsikon tuotetta, sp. 123 - 124°C, M*=284.

Esimerkki 3 ( / )-N-[3-(4-bromlfenyyll)-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]asetamidln valmistaminen (I1; A=4-Br, 25 B-NHCOCH, )

Osa A

(^)-5-hydroksimetyyli-3-fenyyll-2-oksatsolidlnonl- 4-metyylibentseenisulfonaatln valmistaminen, (I1; A=H, B=0S0, C6 H4 Me) 30 Liuosta, jossa oli 149,0 g (0,77 mol) (/)-5-hydrok- simetyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonia 500 ml:ssa pyridii-niä, sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 150,0 g (0,79 mol) tosyylikloridia 250 ml:ssa pyridiiniä. Lisäyksen jälkeen 35 jatkettiin sekoittamista 1 tunti ja reaktioseoksen annet- 28 82453 tiin seisoa ympäristön lämpötilassa 3 vuorokautta. Lisättiin tosyylikloridia (30,0 g) ja reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 18,9 g tosyylikloridia, jota seurasi viimeinen 50,0 g:n tosyylikloridin 5 lisäys 2 tuntia myöhemmin. Sekoitettiin yön yli, jonka jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 10°C:een ja vettä lisättiin annoksittain hajoittamaan ylimääräistä tosyylikloridia, samalla kun lämpötila pidettiin alle 20°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 2 litralla vettä jäähdyttäen jäähau-10 teessä ja kiteinen tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin yön yli vakuumiuunissa 60°C.ssa. Saatava kiinteytetty ruskea öljy jauhettiin 1 litran kanssa asetoni triiliä, jolloin saatiin valkoharmaa kiinteä aine; emäliuos konsentroitiin, jonka jälkeen se laimennettiin 3 15 litralla vettä, jolloin saatiin lisää valkoharmaata kiinteää ainetta. Yhdistetyt kiinteät aineet, joita oli 199,0 g, uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä (värinpoisto hiilellä). Toistuvilla uudelleenkiteytyksillä asetonitriilistä ei voitu poistaa kaikkia epäpuhtauksia (sp. 20 142,5 - 147, 5° C ja 145-152°C).

Osa B

( L )-N-(3-fenyyli-2-okso-oksatsolidln-5-yylimetyy-li)ftaalimidin valmistaminen 25 (I1; A=H, B=N I ) 30

Seosta, jossa oli 46,4 g (0,134 mol) (/)-5-hydrok-simetyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonimetyylibentseenisul-35 fonaattia, 26,1 g (0,141 mol) kaliumftaalimidiä ja 0,27 g

II

29 82453 (0,001 mol) 18-kruunu-6:ta 200 ml:ssa vasta tislattua di-metyyliformamidia (DMF), kuumennettiin 70°C:een sekoittaen typen alla. Saadun seoksen annettiin sekoittua yön yli 70°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennet-5 tiin 1 litraksi vedellä. Valkea kiinteä aine, (^)-N-(3-fenyyli-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli)ftaalimidi, otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja ilma-kuivattiin, jolloin saatiin 39,9 g, sp. 167,3 - 168°C.

Osa C

10 (ί )-N-[3-(4-bromlfenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yy- limetyyli]ftaali-imidln valmistus (I1; A»4-Br,

ByO1 20

Liuokseen, jossa oli 5,0 g (15,5 mmol) {£ )-N-(3-fe-nyyli-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli )ftaalimidiä 75 ml:ssa trifluorietikkahappoa (TFA), lisättiin liuos, jossa oli 2,49 g (0,79 ml, 15,5 mmol) bromia 25 ml:ssa TFA:ta, 25 tipoittain samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. 4,5 tunnin kuluttua lisättiin natriumbisulfIittiä (NaHS03), reaktioseos suodatettiin ja liuottimet poistettiin. Saatu vaaleanoranssi aine jauhettiin 200 ml:n kanssa vettä, jolloin saatiin 5,59 g valkoista kiinteää ainetta. Uudelleen-30 kiteyttämällä raakatuote asetonitriilistä saatiin 3,71 g (J) -N- [3- (4-bromif enyyli) -2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyy-li]ftaalimidiä, sp. 190-191°C.

Osa D

(l)-5-aminometyyli-3-(4-bromifenyyli)-2-oksatsoli-35 dinonin valmistaminen, (I1; A=4-Br, B=NH? 30 82453

Suspensioon, jossa oli 5,85 g (14,6 mmol) (i)-N[3-(4-bromifenyyli ) -2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli] ftaa-limidiä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 0,51 ml (0,515 g, 16,1 mmol) hydratsiinia samalla sekoit-5 taen. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, suodatettiin, pestiin etanolilla ja liuotin poistettiin. Saatu öljy sus-pendoitiin 100 ml:aan vettä, pH säädettiin 3:een kloorive-tyhapolla ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Reaktioseoksen pH (nyt 7) säädettiin uudelleen takaisin kolmeen kloorive-10 tyhapolla, sekoitettiin 1 tunti, suodatettiin ja liuotin poistettiin. Saatu valkoinen kiinteä aine suspendoitiin etyylieetteriin, suodatettiin, pestiin etyylieetterillä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 1,76 g tuotetta kloori-vetysuolana.

15 Osa E

Säädettiin pH liuokselle, jossa oli 840 mg (2,7 mmol) (,/)-5-aminometyyli-3-(4-bromifenyyli )-2-oksatsolidi-nonihydrokloridisuolaa 50 ml:ssa tetrahydrofuraani/vettä (2:1) jäähdytettynä jäähauteessa typen alla, arvoon 10 20 käyttämällä 25 % natriumhydroksidiliuosta (NaOH), jonka jälkeen lisättiin 0,52 ml (0,55 g, 5,5 mmol) etikka-anhyd-ridiä. Reaktiota sekoitettiin samalla jäähdyttäen 1 tunti, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön yli. Poistettiin liuottimet ja raakatuote jauhettiin veden 25 kanssa, suodatettiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 400 mg (J,)-N-[3-(4-bromifenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]asetamidia, sp. 179,8-182,1°C, M* =312,314.

Esimerkki 4 30 (d4 )-N-[3-(4-kloorifenyyli)oksatsolidin-5-yylime- tyyli]asetamidin valmistaminen (!'; A=4-C1, B=NHC0CH, Säädettiin pH-arvo liuokselle, jossa oli 5,0 g (17,4 mmol) (d/)-N-[3-(4-kloorifenyyli)-2-okso-oksatsoli-din-5-yyli]metyyli )ammoniumasetaattia 100 ml:ssa tetrahyd-35 rofuraani/vettä (1:1), arvoon 10-11 käyttämällä 35 % nat- riumhydroksidiliuosta, ja liuos pantiin typen alle. Lisät- 3i 82453 tiin samalla sekoittaen 3,3 ml (3,56 g, 34,9 mmol) etikka-anhydridiä. Tunnin kuluttua ei ohutkerroskromatografia osoittanut yhtään lähtöainetta ja liuottimet haihdutettiin. Raakatuote pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin 5 saatiin 3,87 g otsikon tuotetta, sp. 155-156°C, M*=268.

Esimerkki 5 (di)-N-[3-(4-fluorifenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyll]asetamidin valmistaminen (!'; A=4-F, B=NHC0CH,) 10 Korvaamalla p-fluorifenyyli-isosyanaatilla p-kloo- rifenyyli-isosyanaatti esimerkin 2 menetelmässä saatiin 2 g (d ./ )-N-[3-(4-fluorifenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]asetamidia, sp. 135-136°C, M*=252.

Esimerkki 6 15 (/)-N- [3-[4-(1-hydroksietyyli)fenyyli]-2-okso-5-ok- satsolidinyylimetyyli]asetamidln valmistaminen (I*;

OH

A-4-CH,CH-, B=NHC0CH,) 2,00 g:n (7,2 mmol) annosta (/)-N-[3-(4-asetyylife- 20 nyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]-asetamidia 50 ml:ssa etanolia sekoitettiin samalla kun lisättiin liuos, jossa oli 1,0 g natriumborohydridiä 5 ml:ssa vettä. Kiinteä aine meni liuokseen ja 15 minuutin kuluttua ohutkerroskromatografia osoitti, että reaktio oli mennyt loppuun.

25 Liuotin poistettiin konsentroimalla vakuumissa, jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi laimealla HCl:lla ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Uuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 30 0,66 g, sp. 128,8 - 129,8°C.

Esimerkit 7-9 Käyttämällä esimerkkien 1 ja 6 menetelmiä saatiin seuraavat yhdisteet: 35 32 82453 \— nhcr13 5

Taulukko 4

Esim. A R3 3 sp °C Isomeeri

10 7 4-ClCHzC0 CH3 175,8-178,8 X

OH

I a 8 4-CH3 CH2 CH OCH3 e 9 4-CF3CH2CO CH3 J' 15 Esimerkki 10 ( i)-N-[3-( 4-jodifenyyli l^-okso-S-oksatsolidinyyli-metyyli] asetamidin valmistaminen (!'; A=4-I, B=NHCOCH, _)_

Liuosta, jossa oli 23,5 g (0,10 mol) (i)-N-(3-fe-nyyli-2-oksatsolidin-5-yylimetyyli)asetamidia ja 44,2 g 20 hopeatrifluoriasetaattia 200 ml:ssa kloroformia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla kun lisättiin liuos, jossa oli 27,9 g (0,11 mol) jodia 200 ml:ssa kloroformia. Kiinteä hopeatrifluoriasetaatti peittyi kumilla. 4 tunnin kuluttua lisättiin 20,0 g hopeatrifluoriasetaattia ja se-25 koittamista jatkettiin vielä 2 tuntia. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin kloroformilla ja dikloorimetaanil-la. Tämän jälkeen kloroformiliuos pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Kuivattu kloroformiliuos konsentroitiin, jolloin saatiin 10,0 g raakatuotetta, sp. 147-170°C. 30 Tämä uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 8,0 g otsikon tuotetta, sp. 194-195°C.

Esimerkki 11 (X)-N-[3-(4-etynyylifenyyli)-2-okso-5-oksatsolidl-nyylimetyyli]asetamidin valmistaminen (!'; A=4-HC=C, 35 B=NHC0CH,)

II

33 82453

Osa A

( _l )-N-[3-(4-trimetyyllsilyylietynyyIifenyyli)-2-okso-5-oksatsolidinyylimetyyli]asetamidin valmistaminen (I1; A«4-(CH, 2a SiCsC, B=NHCOCHa2 5 5,0 g:aan (i)-[3-(4-jodifenyyli)-2-okso-5-oksatso- lidinyylimetyyli]asetamidia ja 1,6 g:aan trimetyylisilyy-liasetyleeniä 20 mlrssa dimetyyliformamidia ja 20 ml:ssa trietyyliamiinia lisättiin 0,193 g bis(trifenyylifosfii-ni)palladium(II)kloridia ja 0,26 g kupari(I)jodidia. Se-10 koitettiin 4,5 tuntia 45°C:ssa, jonka jälkeen reaktioseos konsentroitiin. Jäännös liuotettiin asetonitriiliin ja etyylieetteriin ja pestiin vedellä. Asetonitriili-etyyli-eetteriliuos konsentroitiin kuiviin ja puhdistettiin kro-matografisesti silikageelillä [eluentti: etyleeniglykoli-15 dimetyylieetterisykloheksaani (1:1)], jolloin saatiin 3,4 g otsikon tuotetta, sp. 145-145°C. Tämän näytteen mas-saspektri antoi molekulaarisen ionipiikin 330.

Osa B

2,0 g:n näytteeseen (/)-N-[3-(4-trimetyylisilyyli-20 etynyylifenyyli )-2-okso-5-oksatsolidinyylimetyyli]asetami-dia liuotettuna noin 50 ml:aan metanolia lisättiin 10 ml IN kaliumhydroksidia huoneen lämpötilassa. Sekoitettiin 90 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella. Vet-25 tä lisättiin happamaksi tehtyyn liuokseen, jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Kuivatut dikloorimetaaniuut-teet konsentroitiin raa'aksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteät aineet puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä [eluentti: etyleeniglykolidimetyylieetteri-heksaani 30 (1:1)]. Kerätyt puhtaat fraktiot konsentroitiin ja sitten uudelleenkiteytettiin dikloorimetaanista ja heksaanista, jolloin saatiin 0,98 g otsikon tuotetta, sp. 169,5-171,5°C. Samalla tavalla valmistetun näytteen massaspektri antoi molekulaarisen ionipiikin 258.

35

Claims (7)

34 82453

1. Menetelmä uusien bakteerienvastaisten aminome-tyyliokso-oksatsolidinyylibentseenijohdannaisten valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava I “'©A. s NH-C-R13 jossa yhdisteen £-stereoisomeerille ja d- ja £-stereoiso-15 meerien seokselle A on halogeeni, C2_5-alkynyyli, 0 II N-NH-C-RS OH Il 5 I -COR23a, —C—R23 tai -C-R23 '

20 R6 jolloin R5 ja R6 ovat H tai C1.4-alkyyli; R23 on H tai C^-alkyyli; ja R23a on C1.4-alkyyli substituoituna yhdellä tai useammalla 25 halogeenilla; ja R13 on C1.4-alkyyli tai C1.4-alkoksi; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen että mikäli A on F, silloin R13 ei ole -0CH3, tunnettu siitä, että 30 a) yhdiste, jolla on kaava V 'VgV nw° (v) 35 '- '— NH2 II 35 82453 jossa A on vety, bromi, kloori tai fluori, saatetaan kosketukseen happokloridin tai anhydridin tai sulfonyyliklo-ridin kanssa tai karboksyylihapon kanssa sopivan kytkentä-reagenssin läsnäollessa, jotta saadaan yhdiste, jolla on 5 kaava 1, tai b) yhdiste, jolla on kaava 0 (öyö g V— nh-c-r13 15 jossa Rj3 merkitseee samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen (i) anhydridin kuten asetanhydridin tai vastaavan kanssa orgaanisen hapon kuten metaanisulfonihapon läsnäollessa tai sopiva karboksyylihapon kanssa kytkentäreagens- 20 sin kuten metaanisulfonianhydridin läsnäollessa, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava 0 l o N—NH-C-R13 30 jossa Rx3 ja R23a merkitsevät samaa kuin kaavassa I, (ii) hopeatrifluoriasetaatin ja jodin kanssa, jotta saadaan jodiyhdiste, joka voidaan eristää itsessään tai se voidaan saattaa reagoimaan palladiumin kanssa, joka on yhdistetty sopivaan alkyyniosaan, jotta saadaan kaavan (I) 35 mukainen yhdiste, jossa A on C2_5-alkynyyli; ja 36 82453 c) mahdollisesti saatetaan kohdassa b) saatu asy-loitu yhdiste kosketukseen (i) miedon metalliboorihydridireagenssin kanssa tai vaihtoehtoisesti sopivasti substituoidun ortoesterin, ety-5 leeniglykolin tai 1,3-propaanidiolin kanssa siten, että läsnä on katalyyttinen määrä orgaanista happoa, jotta saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A on ?H -CHR2 3 ; tai 10 (ii) hydratsiinin kanssa, jonka jälkeen asyloidaan asyylihalogenidilla tai asyylianhydridilla orgaanisen emäksen kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa tai siten, että läsnä on katalyyttinen määrä emästä kuten 4-dimetyyliaminopyridiiniä, jotta saadaan kaavan (I) 15 0 II mukainen yhdiste, jossa A on N-NH-C-R5 -C-R!ä

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, 20 joilla on stereokemiallinen kaava A A—( ΓΛ \_Ν 0 25 ΧίΓ W ϊ Η >—NH-C-R13 OH jossa A substituoituna para-asemaan on -C-R2 3,

30 R6 jolloin R6 ja R23 ovat itsenäisesti H tai C3.4 -alkyyli, ja Rx 3 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä,

35 OH jossa A on -CHCH3 . Il 37 82453

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joilla on stereokemiallinen kaava 5 , S' N—nh-c-r13 10 jossa Rx 3 on CH3 tai C3. 4 -alkoksi ja A merkitsee samaa kuin patenttivaatimuskessa 1.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joissa A substituoituna para-asemaan on OH i

20 -C-R,, i 3 r6 jolloin R6 ja R23 ovat istenäisesti H tai C3.4-alkyyli.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, OH joissa A on -CHCH3.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (,/)-N-[3-[4-(l- 30 hydroksietyyli )fenyyli] -2-okso-5-oksatsolidinyylimetyyli]-asetamidi. 38 82453