DD239795A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 4-benzyl-piperazinyl-verbindungen - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Benzyl-piperazinyl-Verbindungen mit hoher antibiotischer, insbesondere antituberkuloeser Wirksamkeit fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer substituierter 4-Benzyl-piperazinyl-Derivate mit laengerer Wirkungsdauer. Erfindungsgemaess werden neue substituierte Rifamycin-Verbindungen der Formel hergestellt, insbesondere 3-W-Rifamycin SV- und S-Verbindungen, worin W einen Piperazin-1-yl-Rest der Formel (II) bedeutet, worin R1 und R2 C(1-4)-Alkyl und R3, R4 und R5 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl bedeuten, oder R2 zusammen mit R3 oder R3 zusammen mit R4 gegebenenfalls durch C(1-4)-Alkyl substituiertes Buta-1,3-dien-1,4-ylen, Trimethylen oder Tetramethylen darstellen, in welchem Falle R1, R4 und R5 bzw. R1, R2 und R5 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl bedeuten, sowie ihre Salze. Formeln (I A), (I B), (II)
Description
R1. R5
in die 4-Stellung des Piperazinrestes einzuführen vermag, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (IA) und/oder (IB) in eine andere Verbindung der Formel (IA) und/oder (IB) überführt, und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung öder in ein anderes Salz und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen mit mindestens einem pharmazeutischen Hilfsstoff auf nicht-chemischem Wege zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (IA) oder (IB), in welcher W den Rest der Formel Il bedeutet, worin R1 und R2 C(1-4)-Alkyl, R4 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl und R3 und R6 Wasserstoff bedeuten, oder worin R2 und R3 zusammen oder R3 und R4 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen, Trimethylen oder Tetramethylen und R1, R4 und R6 bzw. R1, R2 und R5 Wasserstoff darstellen, oder ein Salz davon herstellt.
3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (IA), in welcher der Rest W die Formel Il hat, worin R1 und R2 Cd-4)-Alkyl, R4 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl und R3 und R5 Wasserstoff bedeuten, oder worin R2 und R3 zusammen oder R3 und R4 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen darstellen und R1, R4 und Rs bzw. R1, R2 und RB Wasserstoff bedeuten, oder ein Salz davon herstellt.
4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-[4-(2,6-Dimethyl-4-tert-butyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV herstellt.
5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-[4-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-piperazin-1 -yl]-rifamycin SV herstellt.
6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-[4-(1-Naphthylmethyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV herstellt.
7. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon herstellt.
bie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Rifamycins SV und S mit hoher antibiotischer, insbesondere mit antituberkulöser Wirksamkeit. Es handelt sich um in 3-Stellung durch einen substituierten Piperazin-1-yl-Rest substituierten Rifamycin Verbindungen der Formel
CH-COO
V CO CH_
XH- OH OH I 3
3I » I
(IA)
— J —
Cn_ CH-. w· ·„
I3I3I3
CH3COO
CH-O
OH OH 3 0Hg
ι' "ti 1
(IB)
worin W einen Piperazin-1-yl-Rest der Formel
R1 R5
R R
bedeutet, worin R1 und R2 C(1-4)-Alkyl und R3, R4undRB Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl bedeuten, oder R2 zusammen mit R3 oder R3 zusammen mit R4 gegebenenfalls durch C(1-4)-Alkyl substituiertes Buta-1,3-dien-1,4-ylen, Trimethylen oder Tetramethylen darstellen, wobei R1, R4 und RB bzw. R1, R2 und RB Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl bedeuten, sowie ihre Salze.
Die Erfindung betrifft ferner auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IA und IB sowie ihrer Salze, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung dieser Verbindungen und Präparate.
Infolge der sehr engen Beziehung zwischen der 1,4-Chinon- und 1,4-Hydrochinon-Form (entsprechend Rifamycin-S und -SV) und der Leichtigkeit, mit welcher die beiden Formen ineinander übergehen, sind überall, wo nicht spezifisch anders angegeben, beide Formen im Gegenstand der Erfindung inbegriffen, wobei jedoch'die SV-Form (IA) als die bevorzugte anzusehen ist.
Charakteristik dor bekannten technischen Lösungen
Für die Behandlung von tuberkulösen Infektionen zählt Rifamycin zu den besten Mitteln. In manchen Fällen ist seine kurze Verweildauer im Organismus ein wesentlicher Nachteil.
Das aus dem US-PS 4005077 bekannt gewordene 3-(4~Benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycin übertrifft in bezug auf antituberkulöse Wirkung Rifamycin um etwa das Dreifache, ist aber in bezug auf Langzeit-Wirkung kaum überlegen.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer substituierter 4-Benzyl-piperazinyl-Verbindungen mit starker antibiotischer, insbesondere antituberkulöser Wirkung und langer Wirkungsdauer.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue substituierte 4-Benzyl-piperazinyl-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zur ihrer Hersteliung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formeln (IA) oder (IB) hergestellt.
Die C(1-4)-Alkyl sind z. B. Äthyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyt, Isobutyl oder tert-Butyl, in erster Linie aber Methyl.
Einen bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen die Verbindungen der Formel (IA) und (IB) dar, in welcher W den Rest der Formel Il bedeutet, worin R1 und R2C(1-4)-Alkyl, insbesondere Methyl, R4 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl, z.B. Methyl oder tert.-Butyl, und R3 und R6 Wasserstoff bedeuten, oder worin R2 und R3 zusammen oder R3 und R4 zusammen Buta-1,3-dien-
-4- 139/SfD
1,4-ylen, Trimethylen oder Tetramethylen und R1, R4 und R5 bzw. R1, R2 und R6 Wasserstoff darstellen, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel IA, in welcher der Rest W die Formel Il hat, worin R1 und R2 C(1-4)-Alkyl, insbesondere Methyl, R4 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl, z. B. Methyl oder tert-Butyl, und R3 und R5 Wasserstoff bedeuten, oder worin insbesondere R2 und R3 zusammen, ferner R3 und R4 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen darstellen und R1, R4 und R5 bzw. R1, R2 und R6 Wasserstoff bedeuten, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon. In 4-Stellung des Piperazin-1-yl-Restes substituierte 3-(Piperazin-1-yl)-rifamycine S und SV sind schon beschrieben worden. So werden z. B. im US-Patent 4005077 in Spalte 4, Zeilen 3-24, derartige Rifamycin-Derivate erwähnt, worin u. a. in dieser 4-Stellung ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffrest vorhanden sein kann, welcher C(1-€)-Niederalkyl oder Mono- oder Dihydroxyniederalkyl oder Niederalkoxy-, Carbalkoxy-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl sein kann. Unter den Derivaten mit solchen Substituenten werden insbesondere Benzyl- und 1- oder 2-Phenyläthyl-derivate genannt, die im aromatischen Teil durch ein oder mehrere Reste, unter anderem durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen, substituiert sein können. Substituierte 3-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycine SV und S mit Substituenten der zuletztgenannten Art sind insbesondere im Beispiel 77 des genannten US-Patentes offenbart, so gemäß der in diesem Beispiel erhaltenen Tabelle neben dem 3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-rifamycin SV das 3-[4-(p-Methylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV, 3-[4-(o-Methylbenzyl)-piperazin-1-yl)-rifamycin SV, 3-[4-(m-Methylbenzyl)-piperazin-1-yt]-rifamycin SV, 3-[4-(p-lsopropylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV, 3-[4-(2,3-Dimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV und 3-[4-(p-tert-Butylbenzyl)-piperazinyl]-rifamycin SV. Alle diese Verbindungen weisen eine sehr gute antituberkulöse Wirkung auf, wie an Mäusen oder Ratten, die mit Mycobacterium bovis infiziert wurden, gezeigt werden kann. Sie weisen in diesen Tests ED60-WeIIe auf, die ungefähr denjenigen des bekannten antituberkulösen Mittels Rifampicin entsprechen.
Obwohl Rifampicin zu den besten Mitteln für die Behandlung von tuberkulösen Infektionen zählt, ist in manchen Fällen seine relativ kurze Verweildauer im Organismus ein wesentlicher Nachteil. Die Bereitstellung von Wirkstoffen, welche irh Vergleich zu Rifampicin eine etwa gleich starke, dabei aber verlängerte Wirkung gegenüber Tuberkulose-Infektionen hätten, ist daher eine der vordringlichsten Aufgaben auf diesem Gebiete. Auch die oben angeführten, im US-Patent 4005077 beschriebenen 3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-rifamycine weisen den gewünschten Vorteil nicht auf: sie übertreffen zwar Rifampicin, wie schon oben erwähnt, in bezug auf antituberkulöse Wirkung in vivo um etwa das Dreifache, sind ihm aber in bezug auf Langzeit-Wirkung kaum überlegen. ' .
Dagegen wurde es nun gefunden, daß sich die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung überraschenderweise nicht nur durch eine gute antituberkulöse Wirksamkeit, die etwa derjenigen des Rifampicins entspricht, sondern auch insbesondere durch eine wesentlich erhöhte Verweildauer im Organismus auszeichnen.
Die Unterschiede zwischen den vorbekannten Verbindungen und den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können anhand der Datenzusammenstellung der Tabelle I. gezeigt werden. Aus der Tabelle geht klar hervor, daß bei Verbindungen A und B die Verweildauer des Wirkstoffs im Organismus wesentlich länger ist als beim Rifampicin oder den Verbindungen 1 bis 4 des US Patentes 4005077. Dies ist besonders klar ersichtlich beim Vergleich der im Benzylkern dreifach methylierten Verbindung A der vorliegenden Erfindung mit den monosubstituierten Analogen des genannten US Patents, d. h. den drei Monomethylbenzyl-Derivaten (Verbindungen 1 bis 3) einerseits, und einem Benzyl-Derivat mit größerem Alkylsubstituenten, d. h. dem 3-(4-lsopropyl-piperaziny-1-yl)-rifamycin SV (Verbindung 4) andererseits. Eine derartige, in bezug auf die
Antituberkulöse Wirksamkeit und pharmakokinetisches Verhalten der erfindungsgemässen und einigen vorbekannten Wirkstoffe
| Wirkung gegen | ED50 p.o. (mg/kg) | Pharmakok ine t ik | C (c) max (mc g/ml) | Ratte | C (c) max (mc g/ml) | |
| 3-(4-R-Piperaziri-l- | Mycobacterium | 1,4 | 2,69 | t/2(b) (h) | 1,32 | |
| yl)-rifamycin SV | tuberculosis | 1,4 | 3,39 | 86 | - | |
| TB H-R 3 ν | 1,2 | 2,28 | - | - | ||
| R | MIC (a) (mcg/ral) | 1,5 | Maus | 1,81 | - | - |
| 1. o-Methyl-benzyl | 0,001 | 1,0 | t/2 (b) (h) | 1,20 | - | - |
| 2. m-Methyl-benzyl | 0,0003 | 1,0 | 22,9 | 1,40 | - | - |
| 3. p-Methyl-benzyl | 0,0001 | 4 | 11,9 | 2,95 | - | 1,51 |
| 4. p-Isopropyl-benzyi | 0,003 | 3 | 11,5 | 1,88 | /«-450 | 1,12 |
| 5. Isobutyl | 0,0001 | 5,9 | 20,4 | 2,48 | 111 | 1,39 |
| 6. 2-Methyl-allyl | 0,0003 | 12,0 | 3,8 | |||
| A. 2,4,6-Trimethyl- benzyl | 0,003 | 21,0 | ||||
| B. 1-Naphthyl-methyl | 0,0003 | 47,4 | ||||
| Standard: Rifampicin | 0,003 | 48,5 | ||||
| 6 | ||||||
(a) minimale Hemmkonzentration (1 meg =1,10 g)
(b) t/2 = Halbwertszeit der Elimination (h = 1 Stunde)
(c) C = Höchstkonzentration im Plasma (1 meg = 1,10 g)
max
Pharmakokinetik überlegene Wirksamkeit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B aber nicht nur gegenüber den genannten, unter den Allgemeinbegriff 3-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycin SV und S fallenden Verbindungen, die im US Patent 4005077, Spalte 4, Zeilen 3 bis 24, offenbart sind, sondern auch allgemein gegenüber anderen 3-Piperazinylrifamyeinen, wie dem 3-(4-lsobutyl-piperazin-1-yl)-rifamycin SV (Verbindung 5) und dem 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-rifamycin SV (Verbindung 6).
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen zudem auch eine überraschend hohe Wirksamkeit gegenübc weiteren Mycobacterien auf, insbesondere gegenüber atypischen Mycobacterien, welche in letzter Zeit vermehrt als pathogen* Mikroorganismen bei AIDS-Kranken aufgefunden und für unmittelbare Todesursache bei diesen Patienten gehalten werde Anhand Tabelle Il wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B die von Rifampicin gegenüber einer Reihe von atypischen Mycobacterien aufgewiesene antimikrobielle Wirksamkeit in vitro mehrfach übersteigen. Diese hohe Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt in Gruppe c, d. h. bei nonphotochromogenen Mikroorganismen, welche bei AIDS-Erkrankungen zu den gefährlichsten Erregern zählen.
Tabelle II
Wirksamkeit (MIC) gegenüber atypischen Mycobacterien.
| Mikroorganismus | Photochromogene: | 181 | MIC m | mcg/ml | Verb. B | Rifampicin |
| (Mycobacterium) | känsasii K 367 | 653 | Verb. | A | ||
| a) | Scotochromogene: | 546 | 0,015 | 0,25 | ||
| M. | 550 | 0,015 | ||||
| b) | 551 | 0,06 | 1 | |||
| M. | 0,03 | 0,5 | 1 | |||
| M. | ,1 | 0,03 | 0,25 | |||
| M. | 0,03 | |||||
| c) | scrofulaceum K 1166 | 1 | 64 | |||
| M. | xenopei K 716 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | ||
| M. | aquae K 1165 | 0,03 | 0,25 | 2 | ||
| 0,125 | 1 | 16 | ||||
| 0,125 | 1 | 8 | ||||
| Nonphotochromogene: | 0,25 | 1 | 1 | |||
| avium K 536 | 0,25 | |||||
| intracellulare K | ||||||
| K | ||||||
| K | ||||||
| K | ||||||
| „ ir K | ||||||
MIC = minimale Hemmkonzentration (1 meg = 1,10 g)
insbesondere gram-positive Mikroorganismen auf. So zeigen sie im in vitrc-Versuch gegenüber Staphylokokken, wie
ab etwa 0,005^g/ml auf. Im in vivo-Versuch, z. B. gegenüber dem obgenannten Staphylococcus, sind die Verbindungen der
vorliegenden Erfindung in Dosen (ED60) ab etwa 1 mg/kg sowohl bei subkutaner, wie auch oraler Verabreichung wirksam.
signifikante Toxizität erst bei hohen Dosen, etwa in der Größenordnung von 5000mg/kg, aufweisen.
aber auch von anderen Infektionen, wie z. B. Lepra, oder solchen, die durch pyogene Keime, wie z. B. Staphylokokken,
hervorgerufen werden, verwendet werden.
a) ein 3-Ro-Rifamycin S, worin R0 für Wasserstoff oder Halogen steht, mit einem Amin der Formel H-W (Hl) umsetzt oder
b) ein N'-unsubstituiertes 3-Piperazinylrifamycin S oder -rifamycin SV mit einer Verbindung, die den Rest der Formel
(IV)
in die 4-Stellung des Piperazinrests einzuführen vermag, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (IA) und/oder (IB) in eine andere Verbindung der Formel (IA) und/oder (IB) überführt, und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt. '
Die Umsetzung von Rifamycin S (R0 = Wasserstoff) mit dem Amin der Formel III kann in an sich bekannter Weise, wie z. B. in der DE-PS 1670377 angegeben, durchgeführt werden. So verwendet man zweckmäßig einen Überschuß an Amin (etwa 5-10MoI). Die Reaktion wird z. B. in einem Hydroxygruppen-freien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise von geringer Polarität, wie
einem halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem Ester oder Äther, wie z.B. Äthylacetat, Butylacetat, Amylacetat, Cellosolve oder Tetrahydrofuran, und in erster Linie in Dioxan, und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, z. B. bei langsamem Verlauf, bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen Zimmertemperatur und 1000C, durchgeführt. Dabei kann der Verlauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.
Im allgemeinen bildet sich bei dieser Verfahrensvariante ein Gemisch des gewünschten Reaktionsproduktes in der Chinon- und der Hydrochinonform. Vorzugsweise wird dieses Gemisch, wie unten noch näher beschrieben, vereinheitlicht, indem mittels Reduktion nur die Hydrochinonform (Derivat von Rifamycin SV) oder mittels Oxydation nur die Chinonform (Derivat von Rifamycin S) gebildet wird.
Als 3-Halogen-rifamycin S kann außer 3-Chlor- und 3-Jod-rifamycin S (vgl. DE-PS 2 548128) insbesondere das 3-Brom-rifamycin S verwendet werden. Der Austausch des Halogenatoms gegen den Rest des Amins der Formel III wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dichlormethan oder 1,2-Dichloräthan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, vorgenommen wobei die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C bis 1000C durchgeführt wird; vgl. auch DE-OS 2847427.
In der Verfahrensvariante b) verwendet man als Reagens zur Einführung des Restes der Formel IV reaktionsfähige Ester des entsprechenden Alkohols, vor allem Verbindungen der Formel
R1 R5 * '.
X-CH2-// ^-R4 (V),
worin X für den Rest einer starken anorganischen oder organischen Säure steht, wie für den Rest einer Halogen-, wie Chlor-, Brom- oder lodwasserstoffsäure, einer sauerstoffhaltigen anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Kieselsäure, schweflige Säure, oder einer Halogenschwefelsäure, wie Fluorsulfonsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen SuIfonsäure.z. B. einer Niederalkansulfonsäure oder einer gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl oder Nitrosubstituierten Benzosulfonsäure steht. X bedeutet insbesondere Chlor, Brom oder Jod, ferner Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy. /j
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines stark basischen, nicht nucleophilen, tertiären Amins, insbesondere eines entsprechenden sterisch gehinderten, aliphatischen und/oder araliphatischen Amins, wie Tri-niederalkyl-amins, z. B. der sogenannten Hünig-Base, d. h. Äthyl-diisopropylamin. Dabei wird die Rifamycin-Verbindung und das Alkylierungsmittel in äquimolaren Mengen verwendet, wobei auch die Base vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis zugesetzt wird. N .
Die Isolierung des Reaktionsproduktes aus einem verfahrensf emäß erhältlichen Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, und/oder gegebenenfalls durch Neutralisieren mit einer wäßrigen Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. einer Mineralsäure oder vorteilhaft Zitronensäure, und Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z. B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase übergeht, aus welcher es in üblicher Weise, z. B. durch Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittels und Kristallisation und/oder Chromatographie des Rückstandes oder anderen, üblichen Reinigungsmethoden in reiner Form erhalten werden kann.
Die Ausgangsstoffe für die beschriebenen Verfahrensvarianten sind bekannt und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann z. B. das als Ausgangsstoff zu verwendende 3-Piperazinylrifamycin SV nach dem im DE-PS 1676377 beschriebenen Verfahren aus Rifamycin S und Piperazin mit nachträglicher Reduktion des Produkts mit Ascorbinsäure erhalten werden.
Das Verfahrensprodukt kann in der Hydrochinonform der Formel IA oder in der Chinonform der Formel IB oder, insbesondere das Produkt der Verfahrensmodifikation a), in Form eines Gemisches der beiden erhalten werden. Die beiden Formen können in an sich bekannter Weise ineinander bzw. ein Gemisch der beiden in eine der beiden einheitlichen Formen übergeführt werden. Dabei kann die Umwandlung eines verfahrensgemäß erhältlichen Chinons der Formel IB in das entsprechende Hydrochinon de Formel IA bzw. eines verfahrensgemäß erhältlichen Hydrochinons der Formel IA in ein Chinon der Formel IB, oder die Vereinheitlichung eines Gemisches der beiden Verbindungstypen mittels Reduktion bzw. Oxydation nach oder vorteilhafterweise vor der Isolierung des gewünschten Produkts durchgeführt'werden. Die Reduktion kann durch Behandeln mit einem, insbesondere einem zur Reduktion eines Chinons in das entsprechende Hydrochinon geeigneten. Reduktionsmittel, w< einem Alkalimetall-, z. B. Natriumdithionit oder -hydrosulfit. Zink und Essigsäure, oder vorzugsweise mit Ascorbinsäure r" Oxydation durch Behandeln mit einem, insbesondere einem für die Umwandlung eines Hydrochinons in das entsprechende Chinon geeigneten, Oxydationsmittel, wie Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Alkalimetall-, z.B. Kalium-, -ferricyanid, einem Persulfat, z. B. Ammoniumpersulfat, oder Mangandioxid bewirkt werden, wobei die Oxydation vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt wird. Die Chinone sind meist violettrot gefärbte Verbindungen, während die Hydrochinone üblicherweise gelbgefärbt sind und besser kristallisieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Salze, insbesondere Säureadditionssalze und in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden; solche sind u.a. Halogen-, z.B. Chlor- und Bromwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder aliphatische, acyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Malein-, Hydroxymalein-, Oxal-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,
Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylecisulfon-, Halogenbenzol-sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure. Hydrochihonverbindungen vom Typ der Formel IA können auch Salze mit Basen, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalze bilden.
Die Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer zur Salzbildung geeigneten Säure oder mit einer Base, z. B. mit der gewünschten Base, wie Ammoniak oder einem organischen Amin, oder einem entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder mit einem geeigneten lonenaustauschmittel hergestellt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch innere Salze, z. B. durch übliches acido-basisches Titrieren zum Neutralpunkt bzw. zum isoelektrischen Punkt, oder, z. B. durch Behandeln mit geeigneten Quaternisierungsmitteln, wie reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starken organischen Sulfonsäuren, quatemäre Ammoniumsalze bilden.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungengewinnt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäß gegebebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates, z. B. Salzes, verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet. '
Bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Im Hinblick auf die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, allein, z. B. zusammen mit Hilfsstoffen, oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika oder Chemotherapeutika, als Mittel zur Behandlung von Infektionen, insbesondere solchen, die durch Tuberkelbazillen, atypische Mycobacterien, insbesondere die von AIDS-Erkrankungen, sowie durch Bakterien und insbesondere Kokken, wie den genannten, hervorgerufen werden, und zwar sowohl als Heilmittel, wie auch als Desinfektionsmittel. Bei der Verwendung als Heilmittel werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten zusammen mit konventionellen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Hilfsstoffen verabreicht. Dabei werden z. B. an Warmblüter mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg je nach Spezies, Körpergewicht, Alter und individuellem Zustand, sowie je nach Applikationsweise und insbesondere auch je nach der jeweiligen Empfindlichkeit des Krankheitserregers, tägliche Dosen von etwa 50 bis 3000 mg die in akuten Fällen noch mehrfach überschritten werden dürfen, verabreicht. Sinngemäß umfaßt die Erfindung auch die entsprechende Methode zur medizinischen Behandlung. . .'. ..
Die Erfindung betrifft im weiteren pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich z. B. um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, sowie zur parenteralen Verabreichung an Warmblüter. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen Verabreichung, z. B. Dragees, Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 500 mg, insbesondere von etwa 100 bis etwa 300 mg des Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Träger- oder Hilfsstoffen.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragoe-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen werden, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, Z1. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren enthalten, lh weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten/wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthytenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugeführt sein können. , -
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Trigjyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, ι. B. eines wasserlöslichen Salzes, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. Dabei kann der Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen, auch in Form eines Lyophilisats vorliegen und vor der parenteralen Verabreichung durch Zugabe von geeigneten Lösungsmitteln in Lösung gebracht werden.
-9- £39 /SS
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffert, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung, schränken jedoch deren Umfang in keiner Weise ein. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: Eine Lösung von 5g 3-Brom-rifamycin S in 50ml Tetrahydrofuran wird mit 3g 1-(2,6-Dimethyl-4-tert-butyl-benzyl)-piperazin versetzt und bei 200C während 30 Minuten stehen gelassen. Anschließend säuert man durch Zugabe von wäßriger Zitronensäurelösung an und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Methylenchloridextraktes hinterbleibt ein dunkelgefärbter Rückstand; man löst ihn in Methanol und setzt tropfenweise wäßrige Ascorbinsäure zu. DAs 3-[4-(2,6-Dimethyi-4-tert-butyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV fällt in Form von gelbgefärbten Kristallen aus, Smp. 2600C.
Beispiel 2: In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 3 g 3-Bromrifamycin S mit 3g 1-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-piperäzin um, und erhält so das 3-[4-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV in gelben Kristallen vom Smp. 178X-1810C (teilweise unter Zersetzung).
Zur Herstellung des Natriumsalzes dieser Verbindung werden äquivalente Mengen 3-[4-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV und Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch von Dioxan und Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert.
Beispiel 3: In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 3g 3-Bromrifamycin S mit 3g 1-(1-Naphthylmethyl)-piperazin um, und erhält so das 3-I4-(1-Naphthylmethyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV in gelben Kristallen, Smp. 177°C-178°. Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgt in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben.
Beispiel 4: Kapseln, enthaltend 250 mg 3-[4-(2,4,6-Trimethyi-benzyl)-piperazin-1-yl]-rifamcin SV, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):
3-[4-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycinSV 250,0 g
Maisstärke 50,0 g
Polyvinylpyrrolidon 15,0 g
Magnesiumstearat 5,0 g
Äthanol q.s.
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 50g Äthanol befeuchtet.
Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3mm gepreßt und bei 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt und mit 5g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320g in Steckkapseln der Größe 0 abgefüllt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
CH,0
3V
CH, CH, CH,
I3I3I3
OH OH
CH_ OH
3 I
co
OH I
NH
H I
O-C CO
OH
CH.
oder
CH COO
(IA)
CH, CH. CH,
CH_O
OH OH
·, CH_OH
L 3 ^! " H
CO CH.
NH
ι ι κ
O-C CO
CH.
(IB)
worin W einen Piperazin-1-yl-Rest der Formel ►Ν Ν»"" "
(II)
-2- Z39
bedeutet, worin R1 und R2 C(1-4)-Alkyl und R3, R4 und R5 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl bedeuten, oder R2 zusammen mit R3 oder R3 zusammen mit R4 gegebenenfalls durch C(1-4)-Alkyl substituiertes Buta-1,3-dien-1,4-ylen, Trimethylen oder Tetramethylen darstellen, in welchem Falle R1, R4 und R6 bzw. R1, R2 und R6 Wasserstoff oder C(1-4)-Alkyl bedeuten, sowie ihrer Salze sowie gegebenenfalls deren pharmazeutischer Zubereitungsform, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) ein 3-RD-Rifamycin S, worin R0 für Wasserstoff oder Halogen steht, mit einem Amin der Formel H-W (III) umsetzt, oder
b) ein N'-unsubstituiertes Piperazinylrifamycin S oder -rifamycin SV mit einer Verbindung, die den Rest der Formel
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| DD28260385A DD239795A5 (de) | 1985-11-07 | 1985-11-07 | Verfahren zur herstellung von substituierten 4-benzyl-piperazinyl-verbindungen |
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-
1985
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