CN85108856A - 取代的4-苄基哌嗪基化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及3-W-利福霉素SV和S化合物及其盐的制备方法，其中W是具有以下结构的哌嗪-1-基原子团：其中，R¹和R²是C₁-C₄烷基，R³、R⁴和R⁵是氢或C₁-C₄烷基，或R²与R³或R³和R⁴共同是丁二烯-1，3-1，4-亚基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，其中各个基团是被C₁-C₄烷基取代或未取代的，而且R¹、R⁴和R⁵或R¹、R²和R⁵是氢或C₁-C₄烷基。所说的化合物及其盐具有长效抗结核活性及抗微生物活性。

Description

本发明是关于具有显著抗菌活性的利福霉素SV和利福霉素S之新颖衍生物的制备方法。这些新颖的衍生物是在3-位上被取代的哌嗪-1-基原子团取代的并且以下列结构式为特征的一些利福霉素化合物及其盐：

其中，W是下式的哌嗪-1-基原子团：

其中，R¹和R²是C₁-C₄烷基，R³、R⁴和R⁵是氢或者C₁-C₄烷基，或者其中R²和R³或者R³和R⁴共同是丁二烯-1，3-1，4-亚基、1，3-亚丙基或者1，4-亚丁基，其中各个基团是被C₁-C₄烷基取代或者未被取代，而且R¹、R⁴和R⁵或者R¹、R²和R⁵是氢或C₁-C₄烷基。

本发明也涉及式（ⅠA）和（ⅠB）之化合物的制备、其盐、含有这种化合物的药物组合物以及所说化合物和组合物的应用。

由于1，4-醌和1，4-氢醌形式（相当于利福霉素S和利福霉素SV）之间具有极为密切的关系，而且这两种形式之间可以很容易地互相转化，所以除非另外专门指出者外，本发明主题内容应是包括这两种形式;但优选的是SV形式（ⅠA）。

C₁-C₄的烷基包括，有乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基等，但其中优选的是甲基。

优选的本发明之化合物是W为式（Ⅱ）的化合物（ⅠA）和（ⅠB）及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中R¹和R²是C₁-C₄烷基，最好是甲基，R⁴是氢或者C₁-C₄烷基，例如甲基或者叔丁基，而且R³和R⁵是氢;或者：其中R²和R³或R³和R⁴共同构成丁二烯-1，3-1，4-亚基、1，3-亚丙基或者1，4-亚丁基，而且R¹、R⁴和R⁵或者R¹、R²和R⁵是氢。

本发明尤其涉及到其中W是（Ⅱ）式原子团的（ⅠA）式这样一些化合物及其盐，特别是其药学上可接受的盐，其中R¹和R²是C₁-C₄烷基，最好是甲基，R⁴是氢或者C₁-C₄烷基，例如甲基或者叔丁基，而且R³和R⁵是氢;或者最好其中R²和R³或者R³和R⁴共同是丁二烯-1，3-1，4-亚基，而且R¹、R⁴和R⁵或者R¹、R²和R⁵是氢。

在哌嗪-1-基原子团之4位上被取代的3-（哌嗪-1-基）-利福霉素S和3-（哌嗪-1-基）-利福霉素SV已有公开报导。例如，在美国专利4005077号中第4列3-24行提到过这种利福霉素衍生物，该衍生物的哌嗪-1-基4位上可以带有一个取代或者未取代的烃基，该原子团可以是C₁-C₆低级烷基、单羟基或者二羟基低级烷基或者低级烷氧基、烷氧基羰基、苯基或者苯基-低级烷基。在带有这类取代基的衍生物中，特别提到的衍生物是苄基和1-苯乙基或者2-苯乙基衍生物，这种衍生物的芳核上可以被一个或者多个原子团例如被C₁-C₆烷基所取代。

带有最后提到的那种取代基的取代的3-（4-苄基哌嗪-1-基）-利福霉素SV和S，具体记载于上面提到的那份美国专利说明书之实施例77中。例如，除3-（4-苄基哌嗪-1-基）-利福霉素SV之外，在该实施例77的表中披露了下列化合物：

3-〔4-（对-甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV、

3-〔4-（邻-甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV、

3-〔4-（间-甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV、

3-〔4-（对-异丙基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV、

3-〔4-（2，3-二甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV和

3-〔4-（对-叔丁基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV。

所有这些化合物都具有很好的抗结核活性，这种活性可以在感染了牛型结核分支杆菌的小鼠和大鼠身上得到证明。在这些试验中，这些化合物的ED₅₀值与已知抗结核剂利福霉素的ED₅₀值大体相当。

虽然利福霉素是治疗结核感染的最好药剂之一，但是它在生物体内停留时间较短，有时这便是一个很大的缺点。因此，在本技术领域中当前的一个最紧迫任务，是提供一种化合物，与利福霉素相比所提供的这种化合物具有大体相等的效力，但其抗结核感染的活性更持久。在上面提到的美国专利4005077号中所记载的3-（4-苄基哌嗪-1-基）-利福霉素并没有所预期的优点。正如上面所说，这些药物在体内抗结核作用方面优于利福霉素，效力大约是其三倍，但是其药效的持久性几乎没有改进。

现已发现，本发明的新颖化合物不仅具有良好的抗结核活性（与利福霉素的抗结核活性大体相同），而且在生物体内的停留时间也出乎意料地明显增加。

由表1所给出的数据可以看出现有化合物与本发明的新颖化合物之间的差别。此表清楚地显示，化合物A和B在生物体中的停留时间比利福霉素或者与美国专利4005077号中化合物1至4要长得多。将苄核三甲基化的本发明之化合物A，分别与该美国专利中单取的类似物，即三个单甲基苄基衍生物（化合物1至化合物3）以及带有较大烷基取代基的苄基衍生物，即3-（4-异丙基哌嗪-1-基）-利福霉素SV（化合物4）进行比较之后，便可以特别清楚地看出这一点。

（表1见下页）

本发明化合物与许多现有化合物的抗结核活性及药物动力学性质。表中：

（a）最小抑制浓度（1mcg＝1×10^-5g）

（b）t/2＝排除的半衰期（h＝1小时）

（c）C_max＝在血浆中的最大浓度（1mcg＝1×10^-5g）

但是，本发明的化合物A和B在药物动力学方面表现出很高的活性，这种活性不仅比美国专利4005077号中第4列3至24行所记载的属于通称为3-（4-苄基哌嗪-1-基）-利福霉素SV和S的已知化合物高，而且一般说来也比其它的3-哌嗪基利福霉素〔例如3-（4-异丁基哌嗪-1-基）-利福霉素SV（化合物5）和3-（4-甲基哌嗪-1-基）-利福霉素SV（化合物6）〕高。

此外，本发明的新颖化合物还具有出乎意料好的抗其它分支杆菌属活性，特别是抗见于最近日益增多的爱滋病（AIDS）患者中发现并且据认为是这些病人死亡直接原因的那些非典型性分支杆菌的活性。表Ⅱ显示本发明化合物A和B在体外的抗微生物活性，与利福霉素对于许多非典型性与分支杆菌所表现出的抗微生物活性相比较，前者比后者高几倍之多。这种极好的活性，在C组中，即非光色原性微生物（non-photochromo-genic    micro-organism）中表现得特别显著，而这种非光色原性微生物是爱滋病感染的最危险的病原体之一。

表Ⅱ（见下页）

微生物    MIC    m    mcg/ml

（分支杆菌属）    化合物A    化合物B    利福霉素

a）光色原性：

M.Kansasii    k    367    0.015    0.015    0.25

b）暗色原性：

M.scrofulaceum    k    0.03    0.06    1

1166

M.xenopei    k    716    1    0.5    1

M.aquae    k    1165    0.03    0.03    0.25

c）非光色原性：

鸟〔型〕结核分支杆菌

k    536    0.5    1    64

细胞内分支杆菌

k    181    0.03    0.125    0.5

细胞内分支杆菌

k    653    0.125    0.25    2

细胞内分支杆菌

k    546    0.125    1    16

细胞内分支杆菌

k    550    0.25    1    8

细胞内分支杆菌

k    551    0.25    1    1

抗非典型性分支杆菌的活性（MIC）

MIC＝最小抑制浓度（1mcg＝1×10^-5g）

本发明的新颖化合物，对于其它微生物，尤其是对于革兰氏阳性微生物也具有良好的抗微生物性质。因此，在抗金黄色葡萄球菌k 1098之类葡萄球菌的体外试验中，以及在抗酿脓链球菌Aronson k 1129之类链球菌的体外试验中，本发明化合物从大约0.005μg/ml的剂量开始即表现出抑制作用。在对例如上述提到的葡萄球菌的体内试验中，当皮下给药以及口服时，本发明化合物的有效剂量（ED₅₀）从大约1mg/kg开始。

本发明的化合物还具有广泛的治疗范围，而且仅当以高剂量给药时，例如以5000mg/kg的剂量给药时才表现出明显的毒性。因此本发明化合物可以用作药物，尤其是用作治疗结核和爱滋病的药物，以及治疗麻疯或者由例如葡萄球菌之类生脓性病原体所引起的其它感染的药物。

式（ⅠA）和（ⅠB）的新颖化合物，可以用其本身已知的方法制备，例如通过：

a）使3-R₀-利福霉素S（其中R₀是氢或者卤素）与式H-W（Ⅲ）的胺反应，或者

b）使N¹-未取代的3-哌嗪基利福霉素S或者SV与能够将（Ⅳ）式原子团：

引入到哌嗪残基4位上的化合物反应，而且必要时可将所得到的式（ⅠA）和/或（ⅠB）化合物转化为另一种式（ⅠA）和或者（ⅠB）的化合物，和/或将得到的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将所得到的游离化合物转化为盐。

利福霉素S（R₀＝氢）与（Ⅲ）式胺的反应，可以按照本身已知的方式进行，例如按照德国专利说明书1670377号中记载的方式进行。这样一来，可以方便地使用过量的胺（大约5至10摩尔）。该反应可在不含羟基，而且最好是低极性的有机溶剂，例如二氯甲烷或者氯仿等卤代脂肪烃、酯或者醚，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、溶纤剂或者四氢呋喃，尤其是二噁烷中进行，最好在室温下进行，或者例如当反应过程缓慢时，在提高的温度下，例如从室温至100℃温度范围内进行。反应完成后，可以采用薄层层析法提纯。

在这种方法中，通常制得以醌和氢醌两种形式存在的预期反应产物的混合物。最好按照以下详细介绍的方法均化此混合物，即用还原法只产生氢醌式产物（利福霉素SV的衍生物）或者用氧化法只产生醌式产物（利福霉素S的衍生物）。

作为3-卤代-利福霉素S，除了可以使用3-氯代-利福霉素S和3-碘代-利福霉素S（参见德国专利说明书2548128号）之外，尤其还可以使用3-溴代-利福霉素S。用通式（Ⅲ）的胺残基取代卤原子的反应，通常在惰性溶剂中进行，最好在诸如四氢呋喃或二噁烷之类醚中，或者在氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷之类卤代脂肪烃中，或者在甲苯或苯之类芳香烃中进行。最好在0-100℃温度范围内进行此反应（也参见德国公开说明书2847427号）。

在方法b）中，为引入（Ⅳ）式原子团所采用的试剂，是相应醇的反应性酯，尤其是式（Ⅴ）化合物：

其中，X是无机强酸或者有机强酸残基，例如盐酸、氢溴酸或者氢碘酸之类氢卤酸，硫酸、磷酸、亚磷酸、硅酸、亚硫酸等含氧无机酸残基，或者氟硫酸之类卤代硫酸残基，或者脂族磺酸、芳族磺酸等有机磺酸等残基，例如低级链烷磺酸残基或可以被低级烷基或者硝基取代的苯磺酸残基。X最好是氯、溴或者碘，也可以是甲磺酰氧或者对-甲苯磺酰氧。

此反应最好是选在碱存在下进行，尤其是在强碱（非亲核叔胺）存在下进行，特别是在三低级烷基胺等有适当空间位阻的脂肪胺和/或者芳香胺例如所谓Huning碱（即乙基二异丙基胺）存在下进行。使用等摩尔数的利福霉素化合物和烷基化剂，而且碱也最好以等摩尔数加入。

按照本身已知的方法从用本发明方法制得的反应混合物中分离反应产物。例如用水稀释和/或必要时用无机酸或者有机酸的水溶液中和，例如可用矿物酸、或者最好用柠檬酸中和，然后加入与水不溶混的溶剂，例如氯仿或者二氯甲烷之类卤代烃，由此反应产物转入有机相，从而可以用常规方法从此有机相中制得纯品，例如可采用干燥、浓缩此有机溶剂，然后结晶和/或对此残渣进行层析分离或者用其它常用的提纯方法制得纯品。

上述两种方法中所用的原料是已知的，也可以用本身已知的方法加以制备。例如，原料物质3-哌嗪基-利福霉素SV，可以用德国专利说明书1676377号中记载的方法，由利福霉素S和哌嗪制备，然后用抗坏血酸还原该产物。

反应产物可以以式（ⅠA）化合物的氢醌形式制得，也可以以式（ⅠB）的醌形式制得，而方法a）的产物尤其可以以两种化合物之混合物形式制得。这两种形式可以以本身已知的方式互相转化，或者两种形式化合物的混合物可以转变成两种单独形式之一。可以在分离所需产物之后或者最好在其之前进行转化反应，即式（ⅠB）的醌转化为式（ⅠA）的相应氢醌、式（ⅠA）的氢醌转化为式（ⅠB）的醌，或者用还原或者氧化法使两种化合物的混合物均化。尤其可以用适于将醌还原为相应氢醌的还原剂处理的方法完成此还原过程，适用的还原剂例如有连二亚硫酸钠或者亚硫酸氢钠之类的连二亚硫酸盐或者亚硫酸氢盐，锌和乙酸，或者最好是用抗坏血酸。也可以用适于将氢醌转化为相应醌的氧化剂处理的方法完成氧化过程，适用的氧化剂例如有大气中氧、过氧化氢、铁氰化钾之类碱金属的铁氰化物、高硫酸铵之类高硫酸盐或者二氧化锰。氧化最好在碱性条件下进行。这些醌通常是紫红色化合物，而氢醌通常是淡黄色的而且更容易结晶。

本发明化合物可以与无机酸或者有机酸形成盐，尤其是酸加成盐，更尤其是药学上可接受的酸加成盐。与之成盐的酸如盐酸和氢溴酸等氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸或者过氯酸;或者是脂肪族、脂环族、芳族或者杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、草酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、4，4′-甲撑双（3-羟基-2-萘酸）、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙基二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或者对氨基苯磺酸，也可以是甲硫氨酸、色氨酸、赖氨酸或者精氨酸以及抗坏血酸。

式（ⅠA）的氢醌式化合物也可以与碱形成盐，例如形成钠盐之类的碱金属盐。

可以按照本身已知的方法制备这些盐，例如用适于形成盐的酸处理，或者用碱处理，例如用氨之类的碱、或用有机胺或适当的金属氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐（例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐）处理。

本发明化合物也可以形成内盐，例如用传统的酸-碱滴定法滴定至中和点或者等电点以形成内盐;本发明化合物还可以形成季铵盐，例如可用低级链烷醇与强酸（例如氢卤酸、硫酸或者强有机磺酸）形成的反应性酯这样的适当的季铵化剂处理形成季铵盐。

这些盐或者这些新化合物的其它盐（例如苦味酸盐），也可以用于提纯本发明化合物，其方法是将这些游离化合物转化为盐，分离所形成的盐，然后再从这些盐中制取游离化合物。由于这些游离化合物及其盐之间具有密切的关系，所以整个本说明书中所涉及的这些游离化合物，也应当理解为同样适用于这些化合物的盐。

本发明也涉及本发明方法的这样一些具体实施方案：即在这些实施方案中可将在本方法之任何阶段中所得到的化合物作为中间体并省去一些步骤，或者使用衍生物形式（例如一种盐）的原料，或者原料是在反应条件下生成的。

在本发明方法中，最好是使用能生成在起初即被认为是特别有用的化合物的那些原料。

鉴于上面介绍过的这些新颖化合物的药物性质，本发明还涉及这些化合物作为治疗某些感染的组合物（即药物）及消毒剂的应用。这些化合物可以单独使用（即与佐剂一起使用）;也可以与其它活性化合物共同使用，尤其与抗菌素或者与化学治疗剂共同使用。使用这些物质治疗由结核杆菌、非典型分支杆菌所引起的感染，尤其是爱滋病感染，以及由细菌，特别是已经提到过的那些球菌所引起的感染。在使用本发明化合物作为医药时，按照治疗有效量投服本发明化合物，最好同时与常用的药物赋形剂或者佐剂一起以药物组合物形式给药。对一个体重约70公斤的温血动物投服本发明之化合物时，可依据动物种属、体重、年龄及个体状况、特别是依据于各种病原体对药物的敏感性，每日给药剂量可在50至3000毫克之间，对于急性病例还可大大超过此量。为此，本发明也涉及相应的医疗方法。

本发明还涉及含有这些新颖化合物的药物组合物及其制剂。

本发明的药物组合物，可以是适于温血动物肠道（径口或者径直肠）给药以及非肠道给药的药物组合物。适宜的剂量单位配方，特别是适于口服给药的剂量单位配方（如糖衣药丸、药片或者胶囊），以含有50-500mg活性成分为宜，最好含有100-300mg活性成分，同时还含有药学上可接受的赋形剂或者佐剂。

适用的载体主要是糖之类的填加剂，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇，纤维素制品和/或者磷酸钙（例如磷酸三钙或者酸式磷酸钙），以及粘合剂（例如玉米、谷物、大米或者马铃薯等淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或者聚乙烯吡咯烷酮）和/或者需要时还有崩解剂，例如上面提到的淀粉类以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐（例如藻酸钠）。辅药尤其是助流剂和润滑剂，例如氧化硅、滑石、硬脂酸或者是硬脂酸盐（例如硬脂酸镁或者硬脂酸钙）以及/或者聚乙二醇。糖衣药丸芯备有适当的、能够耐胃液的外衣;尤其是使用可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或者二氧化钛的溶缩糖溶液、在适当有机溶剂或者溶剂混合物中的紫胶溶液，或者适当的纤维素制剂（例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或者羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯）的溶液以制备耐胃液的外衣。可以在片剂或者糖衣药丸外衣中加入染料或者颜料，以便指明或者识别活性成分的不同剂量。

适于口服用的其它药物组合物，是用明胶制造的干填充式胶囊和由明胶和甘油或者山梨糖醇等增塑剂组成的柔软密封式胶囊。这种干填充式胶囊可以含有颗粒状的活性成分，而活性成分包含在与乳糖之类填充剂、淀粉之类粘合剂以及/或者滑石或硬质酸镁之类助流剂以及任选的稳定剂所组成的混合物之中。在软胶囊中，最好使活性成分悬浮于或者溶解于适当液体之中，例如脂肪油类、石蜡油或者液体聚乙二醇中，而且在其中也可以加入稳定剂。

经直肠给药的适用药物组合物，可以是由活性成分和栓剂基质组成的各种栓剂。适用的栓剂基质，例如有天然或者合成的甘油三酯类、烷属烃类、聚乙二醇类和高级链烷醇类。也可以使用同时含有活性成分和基质材料的经直肠给药的明胶胶囊。适用的基质材料例如有液态甘油三酯类、聚乙二醇类和烷属烃类。

特别适于非肠道药的剂型，是水溶型活性成分（例如水溶性盐）的水溶液，或者是含有增加粘度的物质（例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或者糊精）以及含或不含稳定剂的注射用水成悬浮液。活性成分（加或不加辅助剂）也可以是在经肠道外给药之前通过加入适当溶剂使之溶解的冻干品。

本发明的药物组合物，是用公知的方法制得的，例如采用常用的混合、造粒、包糖衣、溶解或者冷冻干燥等方法。因此，适于口服的片剂或者糖衣片剂芯，可以通过将活性成分与固态载体相混合而制得，必要时可将此混合物制成粒状，而且在需要或者必须时可在加进适当辅助药之后，将此混合物或者颗粒物加工成片剂或者糖衣片芯。

下列实施例详细说明上记的本发明，但是并不以任何方式限制本发明范围。

实施例1

将3克1-（2，6-二甲基-4-叔丁基苄基）哌嗪，加至5克3-溴-利福霉素S在50ml四氢呋喃的溶液内所成的溶液中，将此混合物在20℃下放置30分钟。然后用柠檬酸水溶液酸化反应混合物，将反应产物溶于二氯甲烷。干燥二氯甲烷萃取液，蒸发浓缩留下深色残渣。将残渣溶于甲醇中，向甲醇溶液中逐滴加入抗坏血酸水溶液，此时沉淀出黄色晶状3-〔4-（2，6-二甲基-4-叔丁基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV，熔点为260℃。

实施例2

按照实施例1的操作程序，以3克3-溴利福霉素S与3克1-（2，4，6-三甲基苄基）-哌嗪反应，得到黄色晶状3-〔4-（2，4，6-三甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV，熔点为178°-181℃（部分分解）。

为了制取这种化合物的钠盐，将等量3-〔4-（2，4，6-三甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV和碳酸氢钠，溶解在二噁烷与水的混合物中，然后冷冻干燥此溶液。

实施例3

按照实施例1的操作程序，以3克3-溴利福霉素S与3克1-（1-萘甲基）-哌嗪反应，制得黄色晶状3-〔4-（1-萘甲基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV，熔点为177°-178℃。

按照实施例2中所述类似的方法制备其钠盐。

实施例4

可以按照下述方法制备含有250mg    3-〔4-（2，4，6-三甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV的胶囊：

组成（1000粒胶囊）：

3-〔4-（2，4，6-三甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利

福霉素SV    250.0克

玉米淀粉    50.0克

聚乙烯吡咯烷酮    15.0克

硬质酸镁    5.0克

乙醇    适量

将玉米淀粉和活性成分混合，用溶解在50克乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮溶液润湿此混合物，用筛孔为3mm的筛子筛分此潮湿混合物，然后于45℃下干燥。将此干颗粒通过1mm筛孔的筛子，然后与5克硬质酸镁混合。将此混合物装入两片式硬明胶胶囊（0号）中，每个胶囊装药0.320克。

Claims (9)

1、制备下式化合物或其盐的方法：

其中，W是式(Ⅱ)的哌嗪-1-基原子团：

其中，R¹和R²是C₁-C₄烷基，R³、R⁴和R⁵是氢或者C₁-C₄烷基，或者R²与R³或者R³与R⁴共同是丁二烯-1，3-1，4-亚基、1，3-亚丙基或者1，4-亚丁基，其中各个基团是被C₁-C₄烷基取代的或者未被取代的，而且R¹、R⁴和R⁵或者R¹、R²和R⁵是氢或C₁-C₄烷基，其特征在于：

a)使3-R₀-利福霉素S(其中R₀是氢或者卤素)与式(Ⅲ)H-W的胺反应，或者

b)使N¹-未取代的3-哌嗪基利福霉素S或者SV，与能够将式(Ⅳ)的原子团引入哌嗪基之4位上的化合物：

反应，而且必要时使生成的(ⅠA)和/或者(ⅠB)式之化合物转化为式(ⅠA)和/或者(ⅠB)的另一种化合物，和/或者将所得到的盐转化为游离化合物或者另一种盐，和/或者使得到的游离化合物转化为盐。

2、按照权利要求1所述制备式（ⅠA）或者（ⅠB）之化合物或者其盐的方法，其中W是式（Ⅱ）的原子团，其中R¹和R²是C₁-C₂烷基，R⁴是氢或者C₁-C₄烷基，而且R³和R⁴是氢，或者其中R²和R³或者R³和R⁴共同是丁二烯-1，3-1，4-亚基、1，3-亚丙基或者1，4-亚丁基，而且R¹、R⁴和R⁵或者R¹、R²和R⁵是氢。

3、按照权利要求1所述制备式（ⅠA）之化合物或者其盐的方法，其中W是式（Ⅱ）的原子团，其中R¹和R²是C₁-C₄烷基，R⁴是氢或者C₁-C₄烷基而且R³和R⁵是氢，或者其中R²和R³或者R³和R⁴共同是丁二烯-1，3-1，4-亚基，以及R¹、R⁴和R⁵或者R¹、R²和R⁵是氢。

4、按照权利要求1所述制备3-〔4-（2，6-二甲基-4-叔丁基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV的方法。

5、按照权利要求1所述制备3-〔4-（2，4，6-三甲基苄基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV的方法。

6、按照权利要求1所述制备3-〔4-（1-萘甲基）-哌嗪-1-基〕-利福霉素SV的方法。

7、按照权利要求1所述的方法，其中以其药学上可接受盐的形式，制备权利要求1～6所定义的任何一种化合物。

8、制备一种至少含有权利要求1～7所定义的化合物作为活性成分的药物组合物之方法，其中利用非化学方法，至少使用一种药物赋形剂处理所说的活性成分。

9、使用符合权利要求1的式（ⅠA）或者（ⅠB）之化合物或者其药学上可接受的盐制备药组合物，其中W如权利要求1所定义。