DK162646B - 3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycin sv- og s-forbindelser samt salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensaetninger indeholdende disse forbindelser - Google Patents

3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycin sv- og s-forbindelser samt salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensaetninger indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK162646B
DK162646B DK307587A DK307587A DK162646B DK 162646 B DK162646 B DK 162646B DK 307587 A DK307587 A DK 307587A DK 307587 A DK307587 A DK 307587A DK 162646 B DK162646 B DK 162646B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
rifamycin
compound
formula
acid
Prior art date
Application number
DK307587A
Other languages
English (en)
Other versions
DK307587D0 (da
DK307587A (da
DK162646C (da
Inventor
Wilhelm Kump
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK307587D0 publication Critical patent/DK307587D0/da
Publication of DK307587A publication Critical patent/DK307587A/da
Publication of DK162646B publication Critical patent/DK162646B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162646C publication Critical patent/DK162646C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DK 162646 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte derivater af rifamycin SV og S med kraftig antibiotisk virkning. Forbindelserne ifølge opfindelsen er i 3-stillingen med en 5 substitueret piperazin-l-yl-gruppe substituerede rifamycin-forbindelser med formlen CH CH CH CH CH CH.
I IJI
CH C00 · · · · CH-COO i I i 3 \/ \/ \/ \S \ 3 \/\/\/\^\ Λ 0H 0H ^xch3 ! « * “VV OH OH «3\/ »3 OH 0 I VnAa/11 I VsAA/"
\ ✓ Y Y \ \ ✓VVS
0-C-CO OH eller 0-C-CO 11 i i 0 CH3 CH3 (IA) (IB) hvori W betyder en piperazin-l-yl-gruppe med formlen r1 R5 R \_/* X ΧεΗ2~·( )-rA - (II) ·—· · = ·
EV V
10 hvori R1 og R2 betyder C(l-4)-alkyl, og R3, R4 og R3 hver for sig betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, eller R2 sammen med R3 eller R3 sammen med R4 betyder eventuelt med C(1-4)-alkyl substitueret buta-l,3-dien-l,4-ylen, tri-methylen eller tetramethylen, hvor Ri, R4 og R3 henholds-15 vis Ri, R2 og R3 betyder hydrogen eller C( 1-4)-alkyl, samt deres salte.
Opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlerne IA og IB eller deres
DK 162646 B
2 salte samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
Som følge af det meget nære slægtskab mellem 1,4-quinon-5 og 1,4-hydroquinon-formen (svarende til rifamycin-S og -SV) og den lethed, med hvilken de to former kan gå over i hinanden, skal der overalt, medmindre andet specifikt er anført, forstås begge de to former, idet dog SV-formen (IA) betragtes som den foretrukne.
10 C(1-4)-alkyl betyder eksempelvis ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, i første række dog methyl.
En foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen udgøres af forbindelserne med formlen (IA) og (IB), i 15 hvilke W betyder gruppen med formlen II, hvori R1 og R2 3 betyder C(l-4)-alkyl, især methyl, R4 betyder hydrogen eller C(l-4)-alkyl, f.eks. methyl eller tert-butyl, og R2 og r5 betyder hydrogen, eller hvori R2 og R2 sammen eller R2 og R4 sammen betyder buta-l,3-dien-l,4-ylen, tri-20 methylen eller tetramethylen, og henholdsvis R1, R4 og R2 og Ri, R2 og R2 betyder hydrogen samt salte, især farmaceutisk anvendelige salte deraf.- første række angår opfindelsen forbindelser med formlen 2 IA, i hvilke gruppen W har formlen II, hvori R1 og R2 25 betyder C(1-4)-alkyl, især methyl, R4 betyder hydrogen 3 eller C(1-4)-alkyl, f.eks. methyl eller tert-butyl, og R2 og R2 betyder hydrogen, eller hvori specielt R2 og R2 sammen, endvidere R2 og R4 sammen betyder buta-1,3-dien- 4 1,4-ylen, og henholdsvis R^·, R4 og R^ og R^, R2 og R2 30 betyder hydrogen, og salte, især farmaceutisk anvendelige salte deraf.
DK 162646 B
3 3-(piperazin-l-yl)-rifamyciner S og SV, som er substituerede i 4-stillingen i piperazin-l-yl-gruppen, er kendt. I eksempelvis US-patentskrift nr. 4.005.077, spalte 4, linie 5 3-24, nævnes sådanne rifamycin-derivater, som bl.a. i denne 4-stilling kan indeholde en usubstitueret eller substitueret carbonhydridgruppe, der kan betyde 0(1-6)-lavalkyl eller mono- eller dihydroxylavalkyl eller lavalkoxy-, carbalkoxy-, phenyl- eller phenyllavalkyl.
10 Blandt derivaterne med sådanne substituenter nævnes især benzyl- og 1- eller 2-phenylethyl-derivaterne, som kan være substituerede i den aromatiske del med en eller flere grupper, bl.a. med alkyl med 1-6 carbonatomer.
Substituerede 3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-rifamyciner SV 15 og S med substituenter af den ovenfor omtalte art er især omtalt i eksempel 77 i ovennævnte US-patentskrift. I tabellen i dette eksempel nævnes således foruden 3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-rifamycin SV også 3-[4-(p-methyl-benzyl)-piperazin-l-yl ]-rifamycin SV, 3~[ 4-(o-methyl- 20 benzyl)-piperazin-l-yl)-rifamycin SV, 3-[4-(m-methyl- benzyl)-piperazin-l-yl ]-rifamycin SV, 3-[4-(p-isopropyl-benzyl)-piperazin-l-yl ]-rifamycin SV, 3-[4-(2,3-dimethyl-benzyl)-piperazin-l-yl ]-rifamycin SV og 3-[4-(p-tert-butylbenzyl)-piperazinyl ]-rifamycin SV.
25 Alle disse forbindelser har en udmærket antituberkuløs virkning, hvilket kan påvises ved hjælp af mus og rotter, som er blevet inficeret med Mycobacterium bovis. Ved denne test opnås med disse kendte forbindelser EDsg-værdier, der omtrentlig svarer til de værdier, som opnås med det kendte 30 middel mod tuberkulose, rifampicin.
Selvom rifampicin hører til de bedste midler til behandlingen af tuberkuløse infektioner, er dets relativt korte opholdstid i organismen i mange tilfælde en væsentlig ulempe. En af de mest påtrængende opgaver på dette område
DK 162646 B
4 er derfor tilvejebringelsen af aktive forbindelser, som i sammenligning med rifampicin udviser en omtrentlig lige så stærk virkning mod tuberkuloseinfektioner, men som har en 5 mere langvarig virkning. Heller ikke de ovenfor omtalte 3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-rifamyciner, som er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.005.077, har den ønskede fordel.
De har ganske vist en ca. tre gange så kraftig virkning som rifampicin med hensyn til antituberkuløs virkning in 10 vivo, men med hensyn til langtidsvirkning er de næppe bedre end rifampicin.
Det har overraskende vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen ikke blot har en god antituberkuløs virkning, der omtrentlig svarer til 15 virkningen af rifampicin, men udmærker sig især ved en væsentlig længere opholdstid i organismen.
Forskellene mellem de kendte forbindelser og forbindelserne ifølge opfindelsen fremgår af de i tabel I anførte data.
DK 162646 B
5
Tabel I.
Antituberkuløs virkning og farmakokinetiske forhold for forbindelser ifølge opfindelsen og nogle kendte forbin-5 delser.
Virkning mod Farmakokinetik 3-(4-R-Piperazin-l- Mycobacterium ----- yl)-rifamycin SV tuberculosis TB Mus Rotte MIC (a) |ED50 t/2 «>) (W*) t/2(b) b (d R (mcp/ml p<0> (h) (mcg/ml) (h) (mcg/nå! ___(mg/kg)____.
1. o-Methyl-benzyl 0,001 1»4 22,9 2,69 86 1,32 2. m-Methyl-benzyl 0,0003 1,4 11,9 3,39 3. p-Methyl-benzyl 0,0001 1,2 11,5 2,28 ~ - 4. p-Isopropyl-benzyl 0,003 1,5 20,4 1,81 - - 5. Isobutyl 0,0001 1,0 12,0 1,20 6. 2-Methyl-allyl 0,0003 1,0 21,0 1,40 A. 2,4,6-Trimethyl- 0,003 4 47,4 2,95 **>450 1,51 benzyl B, 1-Naphthyl-methyl 0,0003 3 48,5 1,88 111 1,12
Standard: Rifampicin 0,003 5,9 6 2,48 3,8 1,39 (a) minimal hæmningskoncentration (1 mcg = l,10-5g) (b) t/2 = halwærditid for eliminationen (h = 1 time) (c) Cmax = største koncentration i plasma (1 mcg = l,10“5g)
DK 162646 B
6
Det fremgår klart af tabel I, at forbindelser A og B har en væsentligt længere opholdstid i organismen end rifampicin eller forbindelserne 1-4, som er kendt fra 5 US-patentskrift nr. 4.005.077. Dette fremgår særligt tydeligt ved sammenligning af den i benzylkernen tredobbelt methylerede forbindelse A ifølge opfindelsen med de monosubstituerede analoge fra ovennævnte US-patentskrift, dvs. dels de tre monomethylbenzyl-derivater 10 (forbindelserne 1-3), dels et benzyl-derivat med større alkylsubstituent, dvs. 3-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-rifamycin SV (forbindelse 4). Forbindelserne A og B ifølge opfindelsen udviser imidlertid ikke blot en sådan overlegen virkning med hensyn til farmakokinetik i forhold 15 til de fra US-patentskrift nr. 4.005.077, spalte 4, linie 3-24, kendte forbindelser, som hører til gruppen 3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-rifamycin SV- og S-forbindelser, men også generelt i forhold til andre 3-piperazinyl-rifamyciner, som f.eks. 3-(4-isobutyl-piperazin-l-yl)-20 rifamycin SV (forbindelse 5) og 3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-rifamycin SV (forbindelse 5).
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser tillige en overraskende høj virkning mod andre mycobakterier, især mod atypiske mycobakterier, som i den senere tid i 25 stigende grad er fundet som patogene mikroorganismer hos AIDS-patienter og betragtes som den umiddelbare dødsårsag hos disse patienter. Det fremgår af den efterfølgende tabel II, at de omhandlede forbindelser A og B har en flere gange kraftigere antimikrobiel virkning in vitro end 30 rifampicin mod en række atypiske mycobakterier. Denne høje virkning er især udtalt i gruppe c), dvs. ved nonfoto-chromogene mikroorganismer, som hos AIDS-patienter hører til de farligste sygdomsfremkaldere.
DK 162646 B
7
Tabel II.
Virkning (MIC) mod atypiske mycobakterier.
Mikroorganisme MIC m mcg/ml_ (Mycobacterium) Forb. A Forb. B Rifampicin a) Fotochrcnogene: M. kansasii K 367 0,015 0,015 0,25 b) Scotochromogene: M. scrofulaceum K 1166 0,03 0,06 1 M. xenopei K 716 1 0,5 1 M. aquae K 1165 0,03 0,03 0,25 c) Nonfotochrcanogene M. avium K 536 0,5 1 64 M. intracellulare K 181 0,03 0,125 0,5 " " K 653 0,125 0,25 2 " " K 546 0,125 1 16 " " K 550 0,25 1 8 " " K 551 0,25 1 1 MIC = minimal hæmningskoncentration (1 mcg = l,10”^g) 5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har endvidere gode antibakterielle egenskaber mod andre, især grampositive mikroorganismer. Ved in vitro-forsøg udviser de således hæmmende virkning mod stafylokokker, såsom Staphylococcus aureus K 1098, og mod streptokokker, såsom Streptococcus 10 pyogenes Aronson κ 1129 fra koncentrationer på ca.
0,005 iig/ml. Ved in vivo-forsøg, f.eks. mod ovennævnte Staphylococcus-stamme, er forbindelser ifølge opfindelsen virksomme i doser (ED50) fra ca. 1 mg/kg såvel ved subkutan som ved oral indgift.
DK 162646 B
8
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en stor terapeutisk bredde, da de først ved høje doser af størrelsesordenen ca. 5000 mg/kg udviser en signifikant toksicitet.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor anvendes som lægemiddel, i første række til behandling af tuberkuloseinfektioner og AIDS-infektioner, men også til behandling af andre infektioner, f.eks. lepra, eller sådanne, som fremkaldes af pyogene kim, som f.eks. stafylokokker.
10 Forbindelserne med formlerne IA og IB kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved, at man a) omsætter et 3-R0-rifamycin S, hvori R0 betyder hydrogen eller halogen med en amin med formlen H-W (III), eller b) omsætter et N'-usubstitueret 3-piperazinylrifamycin S 15 eller -rifamycin SV med en forbindelse, som indfører gruppen med formlen r1 R5 (IV) r2/-\3 i 4-stillingen i piperazingruppen, og, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen (IA) ved hjælp af et 20 egnet reduktionsmiddel til en forbindelse med formlen (IB) eller omdanner en dannet forbindelse med formlen IB ved hjælp af et egnet oxidationsmiddel til en forbindelse med formlen IA og/eller omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt og/eller omdanner 25 en fremstillet fri forbindelse til et salt.
Omsætningen af rifamycin S (R0 = hydrogen) med aminen med formlen III kan gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet i DE-patentskrift nr. 1.670.377. Der anvendes hensigtsmæssigt et overskud af amin (ca.
30 5-10 mol). Reaktionen gennemføres eksempelvis i et hydr-
DK 162646 B
9 • oxygruppefrit organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis med lav polaritet, såsom et halogeneret aliphatisk carbon-hydrid, såsom methylenchlorid eller chloroform, en ester 5 eller en ether, f.eks. ethylacetat, butylacetat, amyl-acetat, cellosolve eller tetrahydrofuran, i første række i dioxan, og fortrinsvis ved stuetemperatur eller, f.eks. ved langsomt reaktionsforløb, ved højere temperatur, f.eks. mellem stuetemperatur og 100°C. Reaktionsforløbet 10 kan følges ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
Ved denne udførelsesform dannes der sædvanligvis en blanding af det ønskede reaktionsprodukt på guinon- og hydroquinonformen. Fortrinsvis omdannes denne blanding til en enkelt forbindelse, som beskrevet nærmere i det 15 følgende, idet blandingen ved reduktion omdannes udelukkende til hydroquinonformen (derivat af rifamycin SV) eller ved oxidation udelukkende til quinonformen (derivat af rifamycin S).
Som 3-halogen-rifamycin S kan foruden 3-chlor- og 3-iod-20 rifamycin S (se DE-patentskrift nr. 2.548.128) især 3-brom-rifamycin S anvendes. Ombytningen af halogenatomet med amingruppen med formlen III gennemføres sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel', især i en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, eller i et halogeneret 25 aliphatisk carbonhydrid, såsom chloroform, dichlormethan eller 1,2-dichlorethan, eller i et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, idet reaktionen fortrinsvis gennemføres ved temperaturer mellem 0 og 100°C, jævnfør også DE-offentliggørelsesskrift nr.
30 2.847.427.
Ved fremgangsmåde b) anvender man som reagens til indføring af gruppen med formlen IV reaktionsdygtige estere af den tilsvarende alkohol, først og fremmest forbindelser med formlen
DK 162646 B
10 β\-/5 X"CH2-( )-*4 (V), hvori X betyder en stærk uorganisk eller organisk syrerest, f.eks. af en hydrogenhalogenidsyre, såsom hydrogen-5 chloridsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogeniOdidsyre, af en oxygenholdig uorganisk syre, såsom svovlsyre, phosphorsyre, phosphorsyrling, kiselsyre, svovlsyrling eller af en halogensvovlsyre, såsom fluorsulfonsyre, eller en organisk sulfonsyre, såsom en aliphatisk eller aroma-10 tisk sulfonsyre, f.eks. en lavalkansulfonsyre eller eventuelt, f.eks. med lavalkyl eller nitro, substitueret benzensulfonsyre. X betyder især chlor, brom eller iod, endvidere methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy.
Omsætningen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en 15 base, især en stærk basisk, ikke nucleofil, tertiær amin, specielt en tilsvarende sterisk hindret, aliphatisk og/eller araliphatisk amin, såsom en tri-lavalkyl-amin, f.eks. den såkaldte Hånig-base, dvs. ethyl-diisopropyl-amin. Rifamycin-forbindelsen . og alkyleringsmidlet 20 anvendes i ækvimolære mængder, og basen tilsættes fortrinsvis også i det ækvimolære forhold.
Isoleringen af reaktionsproduktet fra den dannede reaktionsblanding gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fortynding med vand, og/eller eventuelt ved 25 neutralisering med en vandig syre, såsom en uorganisk eller organisk syre, f.eks. en mineralsyre eller fordelagtigt citronsyre, og tilsætning af et med vand ublandbart opløsningsmiddel, f.eks. et chloreret carbonhydrid, såsom chloroform eller methylenchlorid, hvorved reaktions-30 produktet går over i den organiske fase, hvorfra det på
DK 162646 B
11 sædvanlig måde, f.eks. ved tørring, afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation og/eller kromatografi af remanensen eller andre gængse rensningsmetoder kan fås i 5 ren form.
Udgangsforbindelserne for de beskrevne fremgangsmåder er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan eksempelvis det som udgangsforbindelse anvendte 3-piperazinyl-rifamycin SV fremstilles under 10 anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i DE-patentskrift nr. 1.676.377 ud fra rifamycin S og piperazin med efterfølgende reduktion af den dannede forbindelse med ascorbinsyre.
Den fremstillede forbindelse kan foreligge på hydro-15 quinonformen med formlen IA eller quinonformen med formlen IB eller, især produktet dannet ved fremgangsmåde a), i form af en blanding af de to former. De to former kan på i og for sig kendt måde omdannes til hinanden, eller en blanding af de to former kan omdannes til den ene 20 af de to ensartede former. Omdannelsen af en fremstillet quinon med formlen IB til den tilsvarende hydroquinon med formlen IA eller af en fremstillet hydroquinon med formlen IA til en quinon med formlen IB eller omdannelsen af en blanding af de to forbindelsestyper kan gennemføres ved 25 reduktion eller oxidation efter eller fortrinsvis inden isoleringen af det ønskede produkt. Reduktionen kan gennemføres ved behandling med et, især til reduktionen af en quinon til den tilsvarende hydroquinon egnet, reduktionsmiddel, såsom et alkalimetal-, f.eks. natriumdi-30 thionit eller -hydrosulfit, zink og eddikesyre, eller fortrinsvis med ascorbinsyre, og oxidationen ved behandling med et, især til omdannelsen af en hydroquinon til den tilsvarende quinon egnet, oxidationsmiddel, såsom oxygen i den atmosfæriske luft, hydrogenperoxid, alkali-35 metal-, f.eks. kaliumferricyanid, et persulfat, f.eks.
DK 162646 B
12 ammoniumpersulfat, eller mangandioxid, idet oxidationen fortrinsvis gennemføres under basiske betingelser. Quinonerne er for det meste violetrøde forbindelser, 5 medens hydroquinonerne sædvanligvis er gulfarvede og krystalliserer bedre.
Forbindelserne med formlerne IA og IB kan danne salte, især syreadditionssalte, i første række farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller 10 organiske syrer. Som syrer kan bl.a. anvendes hydrogen-halogenidsyre, f.eks. hydrogenchloridsyre og hydrogen-bromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller perchlorsyre eller aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, såsom 15 myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, oxalsyre, pyrrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, p-aminobenzoesyre, anthranilsyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, p-amino-20 salicylsyre, embonsyre, methansulfonsyre, ethansulfon-syre, hydroxyethansulfonsyre, ethylendisulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalen-sulfonsyrer eller sulfanilsyre, endvidere methionin, tryptophan, lysin eller arg-inin samt ascorbinsyre.
25 Hydroquinonforbindelser af typen med formlen IA kan også danne salte med baser, f.eks. alkalimetalsalte, såsom natriumsalte.
Saltene kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med en til saltdannelse egnet syre eller 30 med en base, f.eks. med den ønskede base, såsom ammoniak eller en organisk amin, eller et tilsvarende metalhydroxid, metalcarbonat eller metalhydrogencarbonat, såsom et alkalimetalhydroxid, alkalimetalcarbonat eller alkalimetalhydrogencarbonat, eller med et egnet ionbytter-35 middel.
DK 162646 B
13
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også danne indre salte, f.eks. ved anvendelse af den sædvanlige acido-basiske titrering til neutralpunktet eller til det iso-5 elektriske punkt, eller danne kvaternære ammoniumsalte, f.eks. ved behandling med egnede kvaternæriseringsmidler, såsom reaktionsdygtige estere af lavalkanoler med stærke syrer, såsom hydrogenhalogenidsyre, svovlsyre eller stærke organiske sulfonsyrer.
10 Disse eller andre salte af forbindelserne, f.eks. pikraterne, kan også anvendes til rensning af de dannede forbindelser, idet man omdanner de frie forbindelser til salte, isolerer disse og udvinder de frie forbindelser fra saltene. Som følge af det snævre slægtskab mellem forbin-15 delserne på fri form og på saltform skal der ovenfor og i det følgende ved de frie forbindelser derfor hensigtsmæssigt eventuelt også forstås de tilsvarende salte.
Opfindelsen angår også sådanne udførelsesformer for fremgangsmåden, ved hvilke man anvender et udgangsmateriale i 20 form af et derivat, f.eks. et salt, eller danner det under reaktionsbetingelserne.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis sådanne udgangsforbindelser, som fører til de ovenfor beskrevne særligt værdifulde forbindelser.
25 Med henblik på de ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaber ved de omhandlede forbindelser omfatter den foreliggende opfindelse også anvendelsen af de omhandlede forbindelser alene, f.eks. sammen med hjælpestoffer, eller i kombination med andre aktive forbindelser, især anti-30 biotika eller kemoterapeutika, som middel til behandling af infektioner, især sådanne, som fremkaldes af tuberkelbaciller, atypiske mycobakterier, især ved AIDS-sygdomme, samt af bakterier og især kokker, såsom den ovenfor anførte, både som lægemiddel men også som desinfektions-
DK 162646 B
14 middel. Ved anvendelsen som lægemiddel indgives de omhandlede aktive forbindelser i terapeutisk virksomme mængder, fortrinsvis i form af farmaceutiske præparater 5 sammen med konventionelle farmaceutiske bærematerialer eller hjælpestoffer. Til eksempelvis et varmblodet dyr eller menneske med en legemsvægt på ca. 70 kg indgives alt efter art, legemsvægt og individuel tilstand samt applikationsmåden og især den pågældende sygdomsfremkalders 10 følsomhed daglige doser på fra ca. 50 til ca. 3000 mg, som i akutte tilfælde kan overskrides flere gange. Følgelig omfatter opfindelsen også den tilsvarende metode til medicinsk behandling.
Opfindelsen angår desuden farmaceutiske præparater, der 15 som aktive stoffer indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen.
De farmaceutiske præparater er f.eks. præparater til enteral, såsom peroral eller rektal, samt til parenteral indgift til mennesker og varmblodede dyr. Tilsvarende 20 dosisenhedsformer, især til peroral indgift, f.eks. dragéer, tabletter eller kapsler, indeholder fortrinsvis fra ca. 50 til ca. 500 mg, især fra ca. 100 til ca. 300 mg aktivt stof sammen med farmaceutisk anvendelige bærestoffer eller hjælpestoffer.
25 Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalciumphosphat eller calciumhydrogenphosphat, endvidere bindemidler, såsom stivelsesklister under anvendel-30 se af f.eks. majs-, hvede-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, traganth, methylcellulose og/eller, om ønsket, disintegreringsmidler, såsom de ovenfor anførte stivelsestyper, desuden carboxymethylstivelse, tværbundet poly-vinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt deraf, 35 såsom natriumalginat. Hjælpemidler er i første række
DK 162646 B
15 strømningsreguleringsmidler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylen-5 glycol. Dragéekerner kan forsynes med egnede, eventuelt mavesaftresistente overtræk, idet man bl.a. anvender koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt indeholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylen-glycol og/eller titandioxid, eller lakopløsninger i egnede 10 organiske opløsningsmidler eller opløsningsmiddel-blandinger eller, til fremstilling af mavesaftresistente overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellulosephthalat eller hydroxypropylmethylcellu-losephthalat. Tabletterne eller dragéeovertrækkene kan 15 være tilsat farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering eller til karakterisering af forskellige doser af aktivt stof.
Andre farmaceutiske præparater til oral indgift er stikkapsler af gelatine samt bløde, lukkede kapsler af 20 gelatine og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol. Stikkapslerne kan indeholde det aktive stof i form af et granulat, f.eks. i blanding med fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelse og/eller glittemidler, såsom talkum el-ler magnesiumstearat, og 25 eventuelt stabilisatorer. I bløde kapsler er det aktive stof fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller flydende polyethylen-glycoler, idet der ligeledes kan være tilsat stabilisatorer.
30 Farmaceutiske præparater til rektal anvendelse er f.eks. suppositorier, som består af en kombination af det aktive stof med en suppositoriegrundmasse. Som suppositoriegrundmasse kan eksempelvis anvendes naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, polyethylenglycoler 35 eller højere alkanoler. Der kan endvidere også anvendes gelatine-rektalkapsler, som indeholder en kombination af
DK 162646 B
16 det aktive stof med en grundmasse. Som grundmassestoffer kan eksempelvis anvendes flydende triglycerider, poly-ethylenglycoler eller paraffincarbonhydrider.
5 Til parenteral indgift kan i første række anvendes vandige opløsninger af det aktive stof i vandopløselig form, f.eks. et vandopløseligt salt, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder viskositetsforøgende stoffer, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol og/ 10 eller dextran, og eventuelt stabilisatorer. Det aktive stof kan, eventuelt sammen med hjælpestoffer, også foreligge i form af et lyofilisat, som inden den parenterale indgift bringes i opløsning ved tilsætning af egnede opløsningsmidler.
15 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved anvendelse af konventionelle blandings-, granulerings-, dragérings-, opløsnings- eller lyofiliseringsf remgangsmåder. Man kan således fremstille farmaceutiske præparater til oral 20 anvendelse ved at kombinere det aktive stof med faste bærestoffer, eventuelt granulere den dannede blanding og, om ønsket eller nødvendigt, efter tilsætning af egnede hjælpestoffer forarbejde blandingen eller granulatet til tabletter eller dragéekerner.
25 Opfindelsen illusteres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
DK 162646 B
17
Eksempel 1
Til en opløsning af 5 g 3-brom-rifamycin S i 50 ml tetra-hydrofuran sættes 3 g l-(2,6-dimethyl-4-tert-butyl-5 benzyl)-piperazin, og blandingen henstår i 30 minutter ved 20°C. Derefter syrnes blandingen ved tilsætning af vandig citronsyreopløsning, og reaktionsproduktet optages i methylenchlorid. Efter tørring og inddampning af methylenchloridekstrakten fås en mørkfarvet remanens, som 10 opløses i methanol, hvorpå der dråbevis tilsættes vandig ascorbinsyre. 3-[ 4-(2,6-Dimethyl-4-tert-butyl-benzyl)- piperazin-l-yl ]-rifamycin SV udfældes i form af gulfarve-de krystaller med smp. 260°C.
Eksempel 2 15 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 3 g 3-brom-rifamycin S med 3 g 1-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-piperazin til dannelse af 3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-piperazin-l-yl ]-rifamycin SV i form af gule krystaller med smp. 178-181°C (under delvis sønder-20 deling).
Til fremstilling af natriumsal-tet af denne forbindelse opløses ækvimolære mængder 3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-piperazin-l-yl ]-rifamycin SV og natriumhydrogencarbonat i en blanding af dioxan og vand, og opløsningen lyofilise-25 res.
Eksempel 3
Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 3 g 3-brom-rifamycin S og 3 g l-(1-naphthyl-methyl)-piperazin, og man får 3-[ 4-(1-naphthylmethyl)-30 piperazin-l-yl ]-rifamycin SV i form af gule krystaller med smp. 177-178°C.
DK 162646 B
18
Fremstillingen af natriumsaltet gennemføres på samme måde som beskrevet ovenfor i eksempel 2.
Eksempel 4 5 Kapsler indeholdende 250 mg 3-[4-(2,4,6-trimethyl--benzyl)-piperazin-l-yl ]-rifamycin SV fremstilles på følgende måde:
Sammensætning (for 1000 kapsler): 3-[ 4-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-piperazin-l-yl ]-10 rifamycin SV 250,0 g
Majsstivelse 50,0 g
Polyvinylpyrrolidon 15,0 g
Magnesiumstearat 5,0 g
Ethanol q.s.
15 Det aktive stof og majsstivelsen blandes, og blandingen fugtes med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i 50 g ethanol. Den fugtige masse presses gennem en sigte med en maskevidde på 3 mm, og granulatet tørres ved 45°C. Det tørre granulat sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 20 1 mm og blandes med 5 g magnesiumstearat. Blandingen fyl des i stikkapsler af størrelse 0 i en mængde på 0,320 g pr. kapsel.

Claims (8)

  1. 3. Forbindelser ifølge krav 1 med formlen IA, hvori gruppen W har formlen II, hvori r! og r2 betyder 0(1-4)-alkyl, R^ betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, og R^ og 10 r5 betyder hydrogen, eller hvori r2 og r3 sammen eller r3 og R^ sammen betyder buta-l,3-dien-l,4-ylen, og henholdsvis R^, og r5 og R^, r2 og r5 betyder hydrogen, og salte deraf.
  2. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 den er 3-[ 4-(2,6-dimethyl-4-tert-butyl-benzyl)-piperazin- 1-yl ]-rifamycin SV.
  3. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[ 4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-piperazin-l-yl ]- rifamycin SV.
  4. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[4-(l-naphthylmethyl)--piperazin-l-yl ]-rifamycin SV.
  5. 7. Forbindelser ifølge et af kravene 1-6, kende tegnet ved, at de foreligger i form af et farmaceutisk 25 anvendeligt salt.
  6. 8. Farmaceutiske sammensætninger, kendetegnet ved, at de indeholder mindst én forbindelse med formlen IA eller IB ifølge krav 1, hvori W har den i krav 1 anførte betydning, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  7. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne DK 162646 B ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter et 3-R0-rifamycin S, hvori R0 betyder hydrogen eller halogen, med en amin med formlen H-W (III), eller 5 b) omsætter et N' -usubstitueret piperazinylrifamycin S eller -rifamycin SV med en forbindelse, som kan indføre gruppen med formlen r1\./5 _CV\ /-r4 <iv> r2/'\3 i 4-stillingen i piperazingruppen, og, om ønsket, omdanner 10 en dannet forbindelse med formlen IA ved hjælp af et egnet reduktionsmiddel til en forbindelse med formlen IB eller omdanner en dannet forbindelse med formlen IB ved hjælp af et egnet oxidationsmiddel til en forbindelse med formlen IA og/eller omdanner et fremstillet salt til den fri for-15 bindelse eller til et andet salt og/eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et salt.
  8. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse defineret i kravene 2-7.
DK307587A 1985-10-18 1987-06-17 3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycin sv- og s-forbindelser samt salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensaetninger indeholdende disse forbindelser DK162646C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CH1985/000155 WO1987002361A1 (fr) 1985-10-18 1985-10-18 Composes 4-benzyl-piperazinyl substitues
CH8500155 1985-10-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK307587D0 DK307587D0 (da) 1987-06-17
DK307587A DK307587A (da) 1987-06-17
DK162646B true DK162646B (da) 1991-11-25
DK162646C DK162646C (da) 1992-04-13

Family

ID=4542209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK307587A DK162646C (da) 1985-10-18 1987-06-17 3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycin sv- og s-forbindelser samt salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensaetninger indeholdende disse forbindelser

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4918066A (da)
EP (1) EP0244398B1 (da)
JP (1) JPS63501712A (da)
KR (1) KR870700626A (da)
AT (1) ATE47857T1 (da)
DE (1) DE3574142D1 (da)
DK (1) DK162646C (da)
FI (1) FI85486C (da)
HU (1) HUT47586A (da)
MC (1) MC1819A1 (da)
MW (1) MW3687A1 (da)
NO (1) NO169073C (da)
WO (1) WO1987002361A1 (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876258A (en) * 1987-08-13 1989-10-24 Ciba-Geigy Corporation Biphenylyl compounds
EP0308568A1 (de) * 1987-09-25 1989-03-29 Ciba-Geigy Ag Diacylderivate von 4-( Trialkylbenzyl)-piperazinyl-Verbindungen
JPH02501301A (ja) * 1987-09-25 1990-05-10 チバ‐ガイギー　アクチェンゲゼルシャフト ４‐（トリアルキルベンジル）‐ピペラジニル化合物のジアシル誘導体
AU624088B2 (en) * 1987-10-27 1992-06-04 Ciba-Geigy Ag Substituted azacyclohexyl derivatives
GB8725118D0 (en) * 1987-10-27 1987-12-02 Ciba Geigy Ag Rifamycin derivatives
FI893041A7 (fi) * 1987-10-27 1989-06-21 Ciba Geigy Ag Substituoidut atsasykloheksyylijohdannaiset
EP0350445A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Azacyclohexyl-Derivate
US5180718A (en) * 1989-03-02 1993-01-19 Ciba-Geigy Corporation Acyl derivatives of oxazolorifamycins
HU204835B (en) * 1989-04-26 1992-02-28 Ciba Geigy Ag New process for producing rifamycin compounds
EP0475895A1 (en) * 1990-08-31 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Acyl derivatives of rifamycins and their use as medicaments
EP0475896A1 (en) * 1990-08-31 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Polycyclic compounds
US7087420B1 (en) 1997-07-17 2006-08-08 Cambia Microbial β-glucuronidase genes, gene products and uses thereof
US6391547B1 (en) * 1997-09-09 2002-05-21 Center For The Application Of Molecular Biology To International Agriculture Microbial β-glucuronidase genes, gene products and uses thereof
BG64021B1 (bg) * 1998-11-04 2003-10-31 КОНСТАНТИНОВА Румяна Натриева сол на 3-(4-цинамил-1-пиперазинил)-иминометил рифамицин и метод за получаването й
PL2882435T3 (pl) 2012-08-13 2021-10-04 Adipharm Ead Preparaty farmaceutyczne zawierające 3-(4-cynamylo-L-piperazynylo)-aminopochodne 3-formyloryfamycyny S

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR208F (da) * 1964-07-31
US4005077A (en) * 1965-08-24 1977-01-25 Ciba-Geigy Corporation Antibiotically active compounds
IT1046627B (it) * 1970-06-01 1980-07-31 Lepetit Spa Composizioni antivirali contenenti derivati della rifaumicina sv
GB1486118A (en) * 1975-03-05 1977-09-21 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
GB1478563A (en) * 1975-03-05 1977-07-06 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
GR64108B (en) * 1977-04-15 1980-01-24 Dso Pharmachim Method for the preparation of azomethine-derivatives of rifamycin s.v
US4681938A (en) * 1984-08-27 1987-07-21 Ciba-Geigy Corporation Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis
US4551450A (en) * 1984-08-27 1985-11-05 Ciba-Geigy Corporation Rifamycin hydrazones, pharmaceutical compositions containing them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0236597B2 (da) 1990-08-17
FI85486C (fi) 1992-04-27
NO872409D0 (no) 1987-06-09
DK307587D0 (da) 1987-06-17
US4918066A (en) 1990-04-17
ATE47857T1 (de) 1989-11-15
EP0244398B1 (de) 1989-11-08
KR870700626A (ko) 1987-12-30
DK307587A (da) 1987-06-17
EP0244398A1 (de) 1987-11-11
FI85486B (fi) 1992-01-15
NO169073B (no) 1992-01-27
DK162646C (da) 1992-04-13
NO169073C (no) 1992-05-06
JPS63501712A (ja) 1988-07-14
DE3574142D1 (en) 1989-12-14
NO872409L (no) 1987-06-09
MC1819A1 (fr) 1988-03-18
WO1987002361A1 (fr) 1987-04-23
MW3687A1 (en) 1988-09-14
HUT47586A (en) 1989-03-28
FI872636A0 (fi) 1987-06-12
FI872636L (fi) 1987-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162646B (da) 3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-rifamycin sv- og s-forbindelser samt salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensaetninger indeholdende disse forbindelser
EP0366914A2 (en) 3&#39;-Hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same
JP7730803B2 (ja) リジニラゾールの調製方法およびその結晶形態
IE44737B1 (en) Bis-quaternary pyridinum-2-aldoxime salts and process for their preparation
US4876258A (en) Biphenylyl compounds
EA029363B1 (ru) Фармацевтические составы, содержащие 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формил рифамицина sv и 3-формил рифамицина s, и способ их получения
WO2024153250A1 (zh) 作为usp1抑制剂的化合物
CS252834B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 4-benzylpiperazinylderivátů
WO2005105810A2 (en) (1,10b-dihydro-2-(aminocarbonyl-phenyl)-5h-pyrazolo[1,5- c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as hiv viral replication inhibitors
CA1254198A (en) Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds
JPS6012358B2 (ja) 新規抗生活性化合物の製法
US3954775A (en) Thiazolo(5,4-f)quinoline-8-carboxylic acid derivatives
JP2544488B2 (ja) ３’―ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体
US12180242B2 (en) Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof
DD204925A5 (de) Verfahren zur herstellung eines 4-aminoimidazolo (4,5-c)rifamycins sv oder s
CN112516142B (zh) 一种具有hdac抑制活性的药物组合物、制备方法及其用途
CN112724132B (zh) 一种3-卤代-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶的合成方法
CN109400588B (zh) 一种含氟三唑喹喔啉类杀菌剂、制备方法及其应用
JPH01207291A (ja) トリアザスピロ化合物
US3347862A (en) Piperazine 2, 6-diiodo-4-nitrophenyl phosphate
JPS63233987A (ja) ４′−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾキサジノリフアマイシン誘導体
JPS6122090A (ja) アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途
EP4398890A2 (en) Inhibitors of c. difficile spore germination
JPH1087656A (ja) シクロアルカノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する消化性潰瘍剤
JPS6233188A (ja) ベンゾヘテロ環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed