CS252834B2

CS252834B2 - Způsob výroby substituovaných 4-benzylpiperazinylderivátů

Info

Publication number: CS252834B2
Application number: CS857562A
Authority: CS
Inventors: Wilhelm Kump
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1985-10-22
Filing date: 1985-10-22
Publication date: 1987-10-15
Also published as: CS756285A2; CS252850B2; CS305186A2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů rifamycinu SV a S, které mají vysokou antibiotickou účinnost.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby těchto nových substituovaných 4-benzyl-piperazinylderivátú, tj. v poloze 3 substituovaným piperazin-l-ylovým zbytkem substituo váných derivátů rifamycinu obecného vzorce IA nebo IB

nebo

(IB)

CH-j v němž znamená piperazin-l-ylovou skupinu obecného vzorce

-n^n-ch₂—r₄ ,/ \,3 (II) přičemž R¹ a R²R³ a R⁵ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamenají atomy vodíku a

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

3 1

R společně s R znamenají buta-1,3-dien-l,4-ylenovou skupinu, přičemž R a R znamenají popřípadě také atomy vodíku, jakož i jejich solí.

Sloučeniny obecných vzorců la a Ib, jakož i jejich soli se mohou používat jako účinné složky farmaceutických přípravků.

V důsledku velmi úzkého vztahu mezi 1,4-chinonovou a 1,4-hydrochinonovou formou (odpovídající rifamycinu S a rifamycinu SV) a snadnosti s jakou obě formy navzájem přecházejí, jsou všude, kde není zvláště uvedeno jinak, zahrnuty pod předmět vynálezu obě formy, přičemž však forma SV (sloučeniny vzorce IA) je pokládána za výhodnou.

Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí například etylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč.butylovou skupinu, zvlátě však methylová skupina.

Výhodnou skupinou vyráběných sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce IA a IB, v nichž

W znamená zbytek obecného vzorce II, v němž

2

R a R znamenají metylovou skupinu,

R^ znamená akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu a

5

R a R znamenají atom vodíku, nebo takové sloučeniny, v nichž 2 3 '

R a R znamenají společně buta-1,3-dien-l,4-ylenovou skupinu a 14 5

R , R a R znamenají· vodík, jakož i jejich solí, zejména farmaceuticky použitelné soli.

3-(piperarin-l-yl)rifamyciny S a SV substituované v poloze 4 piperazin-l-ylovým 2bytkem byly již dříve popsány. Tak se například v americkém patentovém spisu č. 4 005 077 ve sloupci 4, řádcích 3 až 24 zmiňují takoVé deriváty rifamycinu, v nichž může být kromě jiného v této poloze 4 přítomen nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový zbytek, kterým může být nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo dihydroxy(nižší) alky lová skupina nebo nižší alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina nebo fenyl(nižší)alkylová skupina.

Z derivátů s takovými substituenty se zmiňují zejména benzyl- a 1- nebo 2-fenyletylderiváty, které mohou být substituovány v aromatické části jedním nebo několika zbytky, a z nich kromě jiného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

Substituované 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamyciny SV a S se substituenty posléze uvedeného typu se popisují zejména v příkladu 77 uvedeného amerického patentového spisu.

Tak v tabulce obsažené v tomto příkladu se vedle 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamycinu SV uvádí dále 3-£4-(p-metylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycin SV, 3-£4-(o-metylbenzyl)piperazin-1-yl)rifamicyn SV, 3-[4-(m-metylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycin SV, 3-Q4-(p-isopropylbenzyl)piperazin-l-ylj rifamycin SV, 3-[4- (2,3-dimety lben2y 1) piper az in- 1-ylJ r if amycin SV a 3-f”4-(p-terc.butylbenzyl)piper azinylj rifamycin SV.

Všechny tyto sloučeniny mají velmi dobrý antituberkulosní účinek, jak lze prokázat na myších nebo krysách, které byly infikovány Mycobacterium bovls. Tak vykazují uvedené sloučeniny pří tomto testu hodnoty ΕΟ₅θ, které přibližně odpovídají hodnotám dosaženým za použití známého antituberkulosního prostředku Rifampicinu.

I když Rifampícin počítáme k nejlepším prostředkům k léčení tuberkulosních infekcí, je v mnoha případech podstatnou nevýhodou tohoto prostředku relativně krátká doba setrvání v organismu. Příprava účinných látek , které by ve srovnání s Rifampicinem měly přibližně stejně silný, přitom však prodloužený účinek vůči infekcím tuberkulosy, je tudíž jedním z nejnaléhavějších úkolů v této oblasti. Také shora uvedené 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamiciny popsané v americkém patentovém spisu 4 005 077 nemají tuto požadovanou výhodu.

Tyto sloučeniny sice předstihují Rifampícin, jak již bylo shora uvedeno, pokud jde o antituberkulosní účinek in vivo přibližně trojnásobně, pokud však jde o vztah týkající se délky účinku, pak sotva předstihují Rifampícin.

Naproti tomu bylo nyní zjištěno, že se nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu nejen pokud jde o dobrou antituberkulosní účinnost, která odpovídá asi trojnásobku účinnosti Rifampicinu, ale i pokud jde zejména o jejich podstatně prodlouženou dobu setrvání v organismu, vyznačují lepším účinkem, než Rifampícin.

Rozdíly mezi dříve známými sloučeninami a novými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu, je možno ilustrovat na základě údajů, které jsou obsaženy v dále uvedené tabulce I. Z tabulky I jasně vyplývá, že u sloučenin A a B je doba setrvání účinné látky v organismu podstatně delší, než u Rifampicinu nebo u sloučenin z příkladů 1 až 4 amerického patentového spisu 4 005 077.

Tato skutečnost je zvláště patrná při srovnání sloučeniny A trojnásobně metylované v benzylovém jádře podle předloženého vynálezu s monosubstituovanými analogy citovaného amerického patentového spisu, tj. se třemi monometylbenzylderiváty (sloučeniny 1 až 3) na straně jedné, a s benzylderivátem s větším alkylovým substituentem, tj. s 3-(4-isopropylpiperazinyl-l-yl)rifamycinem SV (sloučenina 4) na straně druhé.

Antituberkulosní účinnost a farmukokínetícké chování účinných látek podle vynálezu a několika dříve známých účinných Látek

3-(4-R-piperazin-l-	Účinek proti	Farmakokinetika
yl)rifamycin SV	Mycobacterium		myš		krysa
	tuberculosis	t/2 (b)	C (c) max	t/2 (b)	C (c) max ' ’
R	TB H..R 3 v MIC (a) ED_5q (mcg/ml) p.o. (nig/kg)	(h)	(mcg/ml)	(h)	(mcg/ml)

1.	. o-metylbenzyl	0,001	1, 4	/2,9	2,69	86	1,32
2 .	. m-metylbenzy1	0,0003	1,4	11,9	3, 39	-	-
3.	, p-metylbenzyl	0,0001	1 , 2	L1 , 5	2,28	-	-
4.	, p-isopropylbenzyl	0/003	1,5	2 0,4	1,81	-	-
5.	, isobutyl	0,0001	1,0	12,0	1,20	-	-
6 .	2-metylallyl	0,0003	1,0	21,0	1,40	-	-
A.	2,4,6-trimetylbenzyl	0,003	4	47,4	2,95	zx>4 5 0	1,51
B.	l-naftylmetyl	0,0003	3	48,5	1,88	111	1,12
	randard: Ri fampicin	0,003	5,9	6	2,48	3,8	1,39

Legenda:

(a) minimální inhibiční koncentrace (1 mcg = 1.10 g) (b) t/2 = poločas vylučování (h = 1 hodina) (c) ^{c =} nejvyšší koncentrace v plasmě (1 mcg = 1.10 ⁵ g)

Z tabulky I vyplývá, že účinnost převyšující farmakokinetickou účinnost, vykazují sloučeniny A a B podle vynálezu nejen vůči uvedeným sloučeninám spadajícím pod obecný pojem 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamycin SV a S, které jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 005 077, sloupec 4, řádky 3 až 24, ale i obecně vůči dalším 3-piperazinylrifamycinům, jako je 3-(4-isobutylpiperazin-l-yl)rifamycin SV {sloučenina 5) a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)rifamycin SV (sloučenina 6).

Nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu mají kromě toho také překvapivě vysokou účinnost vůči dalším mykobakteriím, zejména vůči atypickým mykobakteriím, které byly v poslední době ve vzrůstajícím množství nalezeny jako patogenní mikroorganismy v případě chorob AIDS a které vedly u těchto pacientů k bezprostřední příčině smrti.

Pomocí tabulky II se ilustruje, že sloučeniny A a B vyráběné postupem podle vynálezu několikanásobně převyšují Rifampicin, pokud jde o antimikrobiální účinnost in vitro vůči celé řadě atypických mykobakterií. Tato vysoká účinnost je zvláště výrazná ve skupině c, tj. u nonfotochromogenních mikroorganismů, které počítáme k nejnebezpečnějším původcům chorob AIDS.

Tabulka 2

Účinnost (MIC) vůči atypickým mykobakteriím

Mikroorganismus MIC mcg/ml (Mycobacterium) sloučenina A sloučenina B Rifampicin

a) Fotochromogeny:

M. kansasii K 367	0,015	0,015	0,25
Scotochromogeny:
M. scrofulaceum K 1166	0,03	0,06	1
M. xenopei K 716	1	0,5	1
M. aquae K 1165	0,03	0,03	0,25

c) Nonfotochromogeny:

M.	avium K 536	0,5	1	64
M.	intracellulare K 181	0,03	0,125	0,5
M.	intracellulare K 653	0,125	0,25	2
M.	intracellulare K 546	0,125	1	16
M.	intracellulare K 550	0,25	1	8
M.	intracellulare K 551	0,25	1	1

MIC = minimální inhibiční koncentrace 1 mcg =1.10 g

Nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu mají dobrou antibakteriální účinnost také proti dalším, zejména grampositivním mikroorganismům. Tak vykazují uvedené sloučeniny při pokusu in vitro vůči stafylokokům, jako je Staphylococcus aureus K 1098, a vůči streptokokům, jako je Streptococcus pyogenes Aronson K 1129 inhibiční účinky v koncentracích od asi 0,005 ^ig/ml.

Při pokusu in vivo, například vůči shora uvedenému stafylokoku, jsou sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu účinné v dávkách (Εϋ^θ) od asi 1 mg/kg jak při subkutánní, tak i při orální aplikaci.

Přitom mají sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu značnou terapeutickou šíři tím, že vykazují významnou toxicitu terpve ve vysokých dávkách, t j . v dávkách řádově kolem 5 000 mg/kg.

Nové sloučeniny se mohou tuc používat jako léčiva, především k léčení tuberkulosních infekcí a infekcí AIDS, avšak tnke dalších infekcí, jako je například lepra, nebo takových, které jsou vyvolávány pyogenními mikroorganismy, jako například stafylokoky.

Nové sloučeniny obecných vzorců IA a IB.se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například tím, že se nechá reagovat 3-R_o~rifamycin S, v němž R_q znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s aminem obecného vzorce III

H-W (III) v němž

W má shora uvedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce IA se popřípadě převede oxidací na sloučeninu obecného vzorce IB, nebo se získaná sloučenina vzorce IB převede redukcí na sloučeninu vzorce IA nebo/a sůl získaná postupem podle vynálezu se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a volná sloučenina získaná postupem podle vynálezu se převede na sůl.

Reakce rifamycinu S (R = vodík) s aminem obecného vzorce III se může provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v německém patentovém spisu 1 670 377. Tak se používá účelně nadbytek aminu (5 až 10 mol). Reakce se provádí napříkad v organickém rozpouštědle prostém hydroxylových skupin, výhodně v rozpouštědle s nízkou polaritou, jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jako v metylenchloridu, nebo chloroformu, esteru nebo éteru, jako například v etylacetátu, butylacetátu, amylacetátu, glykoléteru nebo tetrahydrofuranu a především v dioxanu, a výhodné při teplotě místnosti nebo, například při pomalém průběhu, při zvýšené teplotě, například při teplotě místnosti až při 100 °C. Přitom lze průběh reakce sledovat chromatografií na tenké vrstvě.

Obecně se při této variantě postupu tvoří směs žádaného reakčního produktu v chinonové nebo hydrochinonové formě. Výhodně se tato směs, jak bude dále ještě blíže popsáno, sjednotí tím, že se redukci tvoří jen hydrochinonová forma (derivát rifamycinu SV) nebo se oxidací tvoří jen chinonová forma (derivát rifamycinu S).

Jako 3-halogenrifamycin S se může kromě 3-chlor- a 3-jodrifaraycinu S (srov. německý patentový spis 2 548 128) používat zejména 3-bromrifamycin S. Výměna atomu halogenu za zbytek aminu vzorce III se provádí obvykle v inertním rozpouštědle, zejména v éteru, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jako chloroformu, dichlormetanu nebo 1,2-dichloretanu, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu, přičemž se reakce provádí výhodně při teplotách mezi 0 °C a 100 °C (srov. též německý zveřejněný spis 2 847 427).

Isolace reakčního produktu z reakčí směsi získané podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například zředěním vodou , nebo/a popřípadě neutralizací vodnou kyselinou jako anorganickou nebo organickou kyselinou, například minerální kyselinou nebo výhodně citrónovou kyselinou, a přidáním rozpouštědla, které není mísitelné s vodou, jako například chlorovaného uhlovodíku, například chloroformu nebo metylenchloridu, přičemž reakční produkt přechází do organické fáze, ze které se může získat v čistém stavu obvyklým způsobem, nae-íkiad vysušením, odpařením rozpouštědla a krystalizací nebo chromagografií zbytku nebo dalšími obvyklými čisticími metodami.

Výchozí látky pro shora popsaný postup jsou známé nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.

Reakční produkt se může získat v hydrochinonové formě sloučeniny vzorce IA nebo v chinonové formě sloučeniny IB nebo ve formě směsi obou. Obě formy se mohou o sobě známým způsobem navzájem převádět, popřípadě směs obou forem se může rozdělit, popřípadě převést na jednu z obou jednotných forem. Přitom se může přeměna chinonu vzorce IB, který byl získán postupem podle vynálezu, na odpovídající hydrochinon vzorce IA, popřípadě hydrochinonu vzorce IA, který byl získán postupem podle vynálezu, na chinon vzorce IB, nebo sjednocení směsi obou typů sloučenin provádět redukcí popřípadě oxidací po nebo výhodně před izolací žádaného produktu.

Redukce se může provádět působením redukčního činidla vhodného zejména k redukci chinonu na odpovídající hydrochinon jako ditioničitanu nebo hydrosiřičítanu alkalického kovu, například ditioničitanu sodného nebo hydrosiřičítanu sodného, zinku a octové kyseliny nebo výhodně askorbovou kyselinou. Oxidace se může provádět působením oxidačního činidla vhodného zejména pro přeměnu hydrochinonu na odpovídající chinon, jako vzdušného kyslíku, peroxidu vodíku, ferrikyanidu alkalického kovu, například ferrikyanidu draselného, persíranu, například persíranu amonného, nebo oxidu manganičitého, přičemž se oxidace provádí výhodně za bazických podmínek. Chinony jsou představovány většinou fialově červeně zbarvenými sloučeninami, zatímco hydrochinony jsou obvykle zbarveny žlutě a lépe krystalují.

Sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu mohou tvořit soli, zejména adiční seli b kyselinami a především farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Ί

Takovými kyselinami jsou kromě jiných halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, dusičná kyselina nebo chloristá kyselina, nebo alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, glykolová kyselina, mléčná kyselina, jablečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, hydroxymaleinová kyselina, štavelová kyselina, pyrohroznová kyselina, fenyloctová kyselina, benzoová kyselina, p-aminobenzoová kyselina, anthranilová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, salicylová kyselina, p-aminosalicylová kyselina, embonová kyselina, metansulfonová kyselina, etansulfonová kyselina, hydroxyetansulfonová kyselina, etylendisulfonová kyselina, halogenbenzensulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, naftalensulfonové kyseliny nebo sulfanylová kyselina, dále metionin, tryptofan, lysin nebo arginin, jakož i askorbová kyselina.

Deriváty hydrochinonu typu vzorce IA mohou tvořit také soli s bázemi, například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné.

Soli se vyrábějí o sobě známým způsobem například reakcí kyseliny nebo báze vhodné ke tvorbě soli, například reakcí žádané báze, jako amoniaku nebo organického aminu, nebo odpovídajícího hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu kovu, jako hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo reakcí s vhodným iontoměničem.

Sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu mohou tvořit také vnitřní soli, například obvyklou acido-bazickou titrací až k neutránímu bodu popřípadě k isolelektrickému bodu, nebo například působením vhodných kvarternizačních činidel, jako reaktivních esterů nižších alkanolů se silnými kyselinami, jako halogenovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou nebo silnými organickými sulfonovými kyselinami, mohou tvořit kvarterní amoniové soli.

Ί ,

Tyto soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou sloužit také k čištění získaných sloučenin tím, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a ze solí se opět získají volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se v části předchozí i následující rozumí volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.

Předložený vynález se také týká těch provedení postupu, podle nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána na některém z libovolných stupňů postupu jako meziprodukt a provedou se chybějící stupně postupu nebo se výchozí látka používá ve formě derivátu, například ve formě soli, nebo se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek.

Při postupu podle předloženého vynálezu se používají výhodně takové výchozí látky, které vedou ke sloučeninám, které již byly na začátku označeny jako zvláště cenné.

Vzhledem ke shora popsaným farmakologickým vlastnostem nových sloučenin zahrnuje předložený vynález také použití účinných látek vyráběných postupem podle vynálezu, samotných, například společně s pomocnými látkami, nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zejména antibiotiky nebo chemoterapeutiky, jako prostředků k léčení infekcí, zejména takových, které jsou vyvolávány bacily tuberkulosy, atypickými mykobakteriemi, zejména chorob AIDS, jakož i bakteriemi a koky, jako shora uvedenými, a sice jako léčiv tak i jako desinfekčních prostředků.

Při použití jako léčiva se účinné látky podle vynálezu aplikují v terapeuticky účinných množstvích, výhodně ve formě farmaceutických přípravků společně s konvenčními farmaceutickými nosnými materiály nebo pomocnými látkami. Přitom se například teplokrevným o tělesné hmotnosti asi 70 kg vždy podle druhu, tělesné hmotnosti, stáří a individuálního stavu, jakož i podle způsobu aplikace a zejména také vždy podle příslušné citlivosti původce choroby, aplikují denní dávky od asi 50 do 3 000 mg, které se mohou v akutních případech ještě několikanásobně překročit.

Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinné látky sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu, jakož i způsobu jejich výroby.

U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná například o přípravky k enterální, jako perorální nebo rektální, jakož i k parenterální aplikaci teplokrevným. Příslušné formy jednotkového dávkování, zejména určené pro perorální aplikaci, například dražé, tablety, nebo kapsle, obsahují výhodně od asi 50 do asi 500 mg, zejména od asi 100 až do asi 300 mg účinné látky společně s farmaceuticky použitelnou nosnou látkou nebo pomocnými látkami.

Vhodnými nosnými látkami jsou například plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například trikalciumfosfát nebo kaloiumhydrogenfosfát, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob připravovaný za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, metylcelulosa nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymetylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutosti a kluzné látky, například kyselina křemičitá, mastek, steárová kyselina nebo její soli, jako hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové nebo/a polyetylenglykol.

Jádra dražé se mohou opatřovat vhodnými povlaky popřípadě resistentními vůči účinku žaludeční šEávy, přičemž se mohou používat kromě jiných koncentrované roztoky cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo za účelem výroby povlaků resistentních vůči účinku žaludeční kyseliny, roztoky vhodných celulosových přípravků jako ftalátu aoetyloelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulosy.

Do tablet nebo do povlaků dražé,se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné dávky.

Dalšími orálně použitelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a znič-kčovadla, jako glycerínu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktosa, pojidly, jako jsou škroby nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl stearové kyseliny a popřípadě stabilizátory.

V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyetylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyetylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou.

Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyetylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymetylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran a popřípadě stabilizátory. Přitom může být účinná látka přítomna, popřípadě společně s pomocnými látkami, také ve formě lyofilizátu a před parenterální aplikací se přidáním vhodných rozpouštědel převede do roztoku.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, dražovacími, rozpouštěcími nebo lyofililač nimi postupy. Tak lze získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát se popřípadě nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, zpracovává na tablety nebo na jádra dražé.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález, avšak jeho rozsah v žádném případě neomezuj í.

Příklad 1

K roztoku 5 g 3-bromrifamycinu S v 50 ml tetrahydrofuranu se přidají 3 g 1-{2,6-dimetyl-4-terc.butylbenzyl)piperazinu a reakční směs se ponechá při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Potom se reakční směs okyselí přidáním vodného roztoku kyseliny citrónové a reakční produkt se vyjme metylenchloridem. Po vysušení a odpaření metylenchloridového extraktu zbude tmavě zbarvený zbytek. Tento zbytek se rozpustí v metanolu a k získanému roztoku se přikape vodná askorbová kyselina. 3-[4-(2,6-dimetyl-4.terč.butylbenzyl)-piperazin-l-yl]rifamycin SV se vyloučí ve formě žlutě zbarvených krystalů. Teplota tání 260 °C.

Příklad 2

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se nechá reagovat 3,0 g 3-bromrifamycinu S se 3 g 1-(2,4,6-trimetylbenzyl)piperazinu a tímto způsobem se získá 3-^4-(2,4,6-trimetylbenzylípiperazin-l-yl^rifamycin SV ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 178 až 181 °C (částečně za rozkladu).

Za účelem výroby sodné soli této sloučeniny se ekvivalentní množství 3-j^4-(2,4,6-trimetylbenzyl) piperazin-l-ylj rifamycinu SV a hydrogenuhličitanu sodného rozpustí ve směsi dioxanu a vody a získaný roztok se lyofilizuje.

Příklad 3

Analogickým postupem jako je pospán v příkladu 1 se nechají reagovat 3 g 3-bromrifamycinu S se 3 g 1-(1-naftylmetyl)piperazinu a tímto způsobem se získá 3-(4-(1-naftylmetyl)pipera zin-l-yl]rifamycin SV v formě žlutých krystalů. Teplota táni 177 až 178 °C.

Výroba sodné soli se provádí analogickým způsobem jako je pospán v příkladu 2.

Piíklad 4

Kapsle, které obsahují 250 mg 3-[4-(2,4,6-trimetylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycinu SV, se mohou vyrobit následujícím způsobem:

Složení (pro 1 000 kapslí)

3—C4—(2,4,6-trimetylbenzyl)-piperazin-l-yl]rifamycin SV 250,0 g kukuřičný škrob 50,0 g polyvinylpyrrolidon 15,0 g hořečnatá sůl stearové kyseliny 5,0 g etanol podle potřeby

Účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a tato směs se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu v 50 g etanolu. Vlhká hmota se potom protlačí sítem o velikosti otvorů 3 mm a vysuší se při teplotě 45 °C, Suchý granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 1 mm a smísí se s 5 g hořečnaté soli stearové kyseliny. Získaná směs se plní po částech 0,320 g do zasouvacích kapslí velikosti 0.

Claims

1. Způsob výroby substituovaných 4-benzylpiperazinylderivátů obecného vzorce IA nebo ¹⁸ ?^h3 CH₃ CH3 ch₃coo_x nebo ch₃ ch₃ ch₃ ch₃o

CO CH₃ (IA) v němž ch₃o.

ch₃coo.

co ch₃ (IB)

W znamená piperazin-l-ylovou skupinu obecného vzorce II q1 n5

-N N -CH, —/Λ— R⁴ (II) t \ / přičemž R^

R a R znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R a R znamenají atomy vodíku a

4 ⁵

R znamená alkylovou skupinu s Ί až 4 atomy uhlík i nebo .3 společně s R znamenají buta-1,3-dien-1,4-ylenc. vou skupinu, přičemž R a 4

R znamenají popřípadě také atomy vodíku, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-R_Q-rifamycin S, v němž R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s aminem obecného vzorce XII ° /

H-W v nemz

W má shora uvedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce IA se popřípadě oxidací převede na sloučeninu vzorce IB nebo se získaná sloučenina vzorce IB převede redukcí na sloučeninu vzorce IA, nebo/a sůl získaná postupem podle vynálezu se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a volná sloučenina získaná postupem podle vynálezu se převede na sul.

pnum bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající is - · i i.i.iyt-iíi s a odpovídající sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 Λ. i., no 1B, v nichž

W znamená zbytek obecného vzorce II, v němž

1 ’’

R a R znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamena alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku

R^a znamenají atom vodíku, jakož i jejich solí.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající 3-R -rifamycinu S a odpovídající sloučenina vzorce III za vzniku sloučenin obecného vzorce

IA, v němž

W znamená zbytek obecného vzorce II, ve kterém

2

3 „ 14 5

R a R spolecne znamenají buta-1,3-dien-1,4-ylenovou skupinu a R , R a R znamenají vodík, jakož i jejich solí.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající 3-R_o~rifamycin S a odpovídající sloučenina obecného vzorce III za vzniku 3-[4-(2,6-dimetyl-4-terč.butylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycinu SV.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající 3-R -rifamycin S a odpovídající sloučenina obecného vzorce III za vzniku 3-[4-(2,4,6-trimetylbenzyl)-piperazin-l-yl]rifamycinu SV.

6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající 3-R_o-rifamycin S a odpovídající sloučenina obecného vzorce III za vzniku 3-[4-(1-naftylmetyl)piperazin-l-yljrifamycinu SV.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučeniny vyrábějí ve formě farmaceuticky použitelné soli.