CS252834B2 - Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production - Google Patents
Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252834B2 CS252834B2 CS857562A CS756285A CS252834B2 CS 252834 B2 CS252834 B2 CS 252834B2 CS 857562 A CS857562 A CS 857562A CS 756285 A CS756285 A CS 756285A CS 252834 B2 CS252834 B2 CS 252834B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- compounds
- rifamycin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů rifamycinu SV a S, které mají vysokou antibiotickou účinnost.The invention relates to a process for the production of novel rifamycin SV and S derivatives having high antibiotic activity.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby těchto nových substituovaných 4-benzyl-piperazinylderivátú, tj. v poloze 3 substituovaným piperazin-l-ylovým zbytkem substituo váných derivátů rifamycinu obecného vzorce IA nebo IBThe present invention provides a process for the preparation of these novel substituted 4-benzylpiperazinyl derivatives, i.e. at the 3-position with a substituted piperazin-1-yl radical of substituted rifamycin derivatives of formula IA or IB
neboor
(IB)(IB)
CH-j v němž znamená piperazin-l-ylovou skupinu obecného vzorceCH-j in which is a piperazin-1-yl group of the general formula
-n^n-ch2—r4 ,/ \,3 (II) přičemž R1 a R2 R3 a R5 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamenají atomy vodíku a-n-n-ch 2 -r 4 , 1, 3 (II) wherein R 1 and R 2, R 3 and R 5 are C 1 -C 4 alkyl and are hydrogen and
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboR 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or
3 13 1
R společně s R znamenají buta-1,3-dien-l,4-ylenovou skupinu, přičemž R a R znamenají popřípadě také atomy vodíku, jakož i jejich solí.R, together with R, is a buta-1,3-dien-1,4-ylene group, wherein R and R are optionally hydrogen atoms as well as salts thereof.
Sloučeniny obecných vzorců la a Ib, jakož i jejich soli se mohou používat jako účinné složky farmaceutických přípravků.The compounds of the formulas Ia and Ib as well as their salts can be used as active ingredients of pharmaceutical preparations.
V důsledku velmi úzkého vztahu mezi 1,4-chinonovou a 1,4-hydrochinonovou formou (odpovídající rifamycinu S a rifamycinu SV) a snadnosti s jakou obě formy navzájem přecházejí, jsou všude, kde není zvláště uvedeno jinak, zahrnuty pod předmět vynálezu obě formy, přičemž však forma SV (sloučeniny vzorce IA) je pokládána za výhodnou.Due to the very close relationship between the 1,4-quinone and 1,4-hydroquinone forms (corresponding to rifamycin S and rifamycin SV) and the ease with which the two forms interchange, both forms are included, unless otherwise specifically indicated however, the form of SV (compound of formula IA) is considered preferred.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí například etylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč.butylovou skupinu, zvlátě však methylová skupina.C1-C4alkyl groups are, for example, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, in particular methyl.
Výhodnou skupinou vyráběných sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce IA a IB, v nichžA preferred group of compounds to be prepared are compounds of formula IA and IB in which:
W znamená zbytek obecného vzorce II, v němžW is a radical of formula (II) wherein
22
R a R znamenají metylovou skupinu,R and R are methyl,
R^ znamená akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu aR1 is C1-C4alkyl, for example methyl or tert-butyl;
55
R a R znamenají atom vodíku, nebo takové sloučeniny, v nichž 2 3 'R and R are hydrogen, or such compounds wherein
R a R znamenají společně buta-1,3-dien-l,4-ylenovou skupinu a 14 5R and R together represent a buta-1,3-dien-1,4-ylene group and 14.5
R , R a R znamenají· vodík, jakož i jejich solí, zejména farmaceuticky použitelné soli.R, R and R are hydrogen and salts thereof, especially pharmaceutically usable salts.
3-(piperarin-l-yl)rifamyciny S a SV substituované v poloze 4 piperazin-l-ylovým 2bytkem byly již dříve popsány. Tak se například v americkém patentovém spisu č. 4 005 077 ve sloupci 4, řádcích 3 až 24 zmiňují takoVé deriváty rifamycinu, v nichž může být kromě jiného v této poloze 4 přítomen nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový zbytek, kterým může být nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo dihydroxy(nižší) alky lová skupina nebo nižší alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina nebo fenyl(nižší)alkylová skupina.3- (piperarin-1-yl) rifamycins S and SV substituted at the 4-position with a piperazin-1-yl 2-residue have been previously described. Thus, for example, in U.S. Pat. No. 4,005,077, column 4, lines 3 to 24, mentions such rifamycin derivatives in which, inter alia, an unsubstituted or substituted hydrocarbon radical, which may be a lower alkyl group having a radical of 1, may be present at position 4. up to 6 carbon atoms or mono- or dihydroxy (lower) alkyl or lower alkoxy, alkoxycarbonyl, phenyl or phenyl (lower) alkyl.
Z derivátů s takovými substituenty se zmiňují zejména benzyl- a 1- nebo 2-fenyletylderiváty, které mohou být substituovány v aromatické části jedním nebo několika zbytky, a z nich kromě jiného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.Among the derivatives having such substituents, mention may be made in particular of the benzyl and 1- or 2-phenylethyl derivatives which may be substituted in the aromatic moiety by one or more radicals, among them, inter alia, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Substituované 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamyciny SV a S se substituenty posléze uvedeného typu se popisují zejména v příkladu 77 uvedeného amerického patentového spisu.Substituted 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamycins SV and S with substituents of the latter type are described in particular in Example 77 of the aforementioned U.S. Pat.
Tak v tabulce obsažené v tomto příkladu se vedle 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamycinu SV uvádí dále 3-£4-(p-metylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycin SV, 3-£4-(o-metylbenzyl)piperazin-1-yl)rifamicyn SV, 3-[4-(m-metylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycin SV, 3-Q4-(p-isopropylbenzyl)piperazin-l-ylj rifamycin SV, 3-[4- (2,3-dimety lben2y 1) piper az in- 1-ylJ r if amycin SV a 3-f”4-(p-terc.butylbenzyl)piper azinylj rifamycin SV.Thus, in the table contained in this example, in addition to 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamycin SV, 3-? 4- (p-methylbenzyl) piperazin-1-yl] trifamycin SV, 3-? 4- (o-methylbenzyl) (piperazin-1-yl) rifamycin SV, 3- [4- (m-methylbenzyl) piperazin-1-yl] trifamycin SV, 3-Q4- (p-isopropylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV, 3- [4- ( 2,3-dimethylbenzyl) piperazin-1-yl] -amycin SV and 3-t-4- (p-tert-butylbenzyl) piperazinyl-rifamycin SV.
Všechny tyto sloučeniny mají velmi dobrý antituberkulosní účinek, jak lze prokázat na myších nebo krysách, které byly infikovány Mycobacterium bovls. Tak vykazují uvedené sloučeniny pří tomto testu hodnoty ΕΟ5θ, které přibližně odpovídají hodnotám dosaženým za použití známého antituberkulosního prostředku Rifampicinu.All of these compounds have a very good antituberculous effect, as evidenced in mice or rats that have been infected with Mycobacterium bovls. Thus, in this test, the compounds exhibit values of ΟΟ 5 θ which approximately correspond to those obtained with the known antituberculosis agent Rifampicin.
I když Rifampícin počítáme k nejlepším prostředkům k léčení tuberkulosních infekcí, je v mnoha případech podstatnou nevýhodou tohoto prostředku relativně krátká doba setrvání v organismu. Příprava účinných látek , které by ve srovnání s Rifampicinem měly přibližně stejně silný, přitom však prodloužený účinek vůči infekcím tuberkulosy, je tudíž jedním z nejnaléhavějších úkolů v této oblasti. Také shora uvedené 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamiciny popsané v americkém patentovém spisu 4 005 077 nemají tuto požadovanou výhodu.Although Rifampicin is one of the best agents for the treatment of tuberculosis infections, in many cases the significant disadvantage of this agent is its relatively short residence time. Therefore, the preparation of active substances which would have approximately the same potent but prolonged action against tuberculosis infections compared to Rifampicin is one of the most urgent tasks in this field. Also, the aforementioned 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamicins described in U.S. Pat. No. 4,005,077 do not have this desired advantage.
Tyto sloučeniny sice předstihují Rifampícin, jak již bylo shora uvedeno, pokud jde o antituberkulosní účinek in vivo přibližně trojnásobně, pokud však jde o vztah týkající se délky účinku, pak sotva předstihují Rifampícin.Although these compounds outstrip Rifampicin, as mentioned above, in terms of the antituberculosis effect in vivo by about three times, they are barely outpacing Rifampicin in terms of duration of action.
Naproti tomu bylo nyní zjištěno, že se nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu nejen pokud jde o dobrou antituberkulosní účinnost, která odpovídá asi trojnásobku účinnosti Rifampicinu, ale i pokud jde zejména o jejich podstatně prodlouženou dobu setrvání v organismu, vyznačují lepším účinkem, než Rifampícin.On the other hand, it has now been found that the novel compounds produced according to the present invention not only have a better effect than Rifampicin in terms of good antituberculous activity, which corresponds to about three times that of Rifampicin, but also in particular their substantially prolonged residence time.
Rozdíly mezi dříve známými sloučeninami a novými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu, je možno ilustrovat na základě údajů, které jsou obsaženy v dále uvedené tabulce I. Z tabulky I jasně vyplývá, že u sloučenin A a B je doba setrvání účinné látky v organismu podstatně delší, než u Rifampicinu nebo u sloučenin z příkladů 1 až 4 amerického patentového spisu 4 005 077.The differences between the previously known compounds and the novel compounds produced according to the present invention can be illustrated by the data contained in Table I. Table I clearly shows that for compounds A and B the residence time of the active substance in the organism is considerably longer than Rifampicin or the compounds of Examples 1-4 of U.S. Patent No. 4,005,077.
Tato skutečnost je zvláště patrná při srovnání sloučeniny A trojnásobně metylované v benzylovém jádře podle předloženého vynálezu s monosubstituovanými analogy citovaného amerického patentového spisu, tj. se třemi monometylbenzylderiváty (sloučeniny 1 až 3) na straně jedné, a s benzylderivátem s větším alkylovým substituentem, tj. s 3-(4-isopropylpiperazinyl-l-yl)rifamycinem SV (sloučenina 4) na straně druhé.This is particularly evident when comparing compound A triple methylated in the benzyl core of the present invention with the monosubstituted analogs of the cited US patent, i.e., with three monomethylbenzyl derivatives (compounds 1-3) on the one hand, and a benzyl derivative with a larger alkyl substituent, i.e. 3- (4-Isopropylpiperazinyl-1-yl) rifamycin SV (Compound 4), on the other hand.
Antituberkulosní účinnost a farmukokínetícké chování účinných látek podle vynálezu a několika dříve známých účinných LátekThe antituberculous activity and pharmacokinetic behavior of the active compounds according to the invention and several previously known active substances
Legenda:Legend:
(a) minimální inhibiční koncentrace (1 mcg = 1.10 g) (b) t/2 = poločas vylučování (h = 1 hodina) (c) c = nejvyšší koncentrace v plasmě (1 mcg = 1.10 5 g)(a) minimum inhibitory concentration (1 mcg = 1.10 g) (b) t / 2 = elimination half-life (h = 1 hour) (c) c = highest plasma concentration (1 mcg = 1.10 5 g)
Z tabulky I vyplývá, že účinnost převyšující farmakokinetickou účinnost, vykazují sloučeniny A a B podle vynálezu nejen vůči uvedeným sloučeninám spadajícím pod obecný pojem 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamycin SV a S, které jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 005 077, sloupec 4, řádky 3 až 24, ale i obecně vůči dalším 3-piperazinylrifamycinům, jako je 3-(4-isobutylpiperazin-l-yl)rifamycin SV {sloučenina 5) a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)rifamycin SV (sloučenina 6).It can be seen from Table I that compounds above the pharmacokinetic activity of the present invention show compounds A and B of the present invention not only against the compounds 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamycin SV and S disclosed in U.S. Pat. No. 4,005,077, column 4, lines 3 to 24, but also generally to other 3-piperazinylrifamycins such as 3- (4-isobutylpiperazin-1-yl) rifamycin SV (compound 5) and 3- (4-methylpiperazine-1). -yl) rifamycin SV (compound 6).
Nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu mají kromě toho také překvapivě vysokou účinnost vůči dalším mykobakteriím, zejména vůči atypickým mykobakteriím, které byly v poslední době ve vzrůstajícím množství nalezeny jako patogenní mikroorganismy v případě chorob AIDS a které vedly u těchto pacientů k bezprostřední příčině smrti.In addition, the novel compounds produced according to the present invention also have a surprisingly high activity against other mycobacteria, in particular against atypical mycobacteria, which have recently been found in increasing numbers as pathogenic microorganisms in the case of AIDS and which led to an immediate cause of death in these patients.
Pomocí tabulky II se ilustruje, že sloučeniny A a B vyráběné postupem podle vynálezu několikanásobně převyšují Rifampicin, pokud jde o antimikrobiální účinnost in vitro vůči celé řadě atypických mykobakterií. Tato vysoká účinnost je zvláště výrazná ve skupině c, tj. u nonfotochromogenních mikroorganismů, které počítáme k nejnebezpečnějším původcům chorob AIDS.Table II illustrates that compounds A and B produced by the process of the invention are several times greater than Rifampicin in terms of in vitro antimicrobial activity against a number of atypical mycobacteria. This high efficacy is particularly pronounced in group c, i.e. non-photochromogenic microorganisms, which are among the most dangerous agents of AIDS.
Tabulka 2Table 2
Účinnost (MIC) vůči atypickým mykobakteriímEfficacy (MIC) against atypical mycobacteria
Mikroorganismus MIC mcg/ml (Mycobacterium) sloučenina A sloučenina B RifampicinMIC mcg / ml (Mycobacterium) Compound A Compound B Rifampicin
a) Fotochromogeny:(a) Photochromogens:
c) Nonfotochromogeny:(c) Non-photochromogens:
MIC = minimální inhibiční koncentrace 1 mcg =1.10 gMIC = minimum inhibitory concentration of 1 mcg = 1.10 g
Nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu mají dobrou antibakteriální účinnost také proti dalším, zejména grampositivním mikroorganismům. Tak vykazují uvedené sloučeniny při pokusu in vitro vůči stafylokokům, jako je Staphylococcus aureus K 1098, a vůči streptokokům, jako je Streptococcus pyogenes Aronson K 1129 inhibiční účinky v koncentracích od asi 0,005 ^ig/ml.The novel compounds produced according to the present invention also have good antibacterial activity against other, in particular gram positive microorganisms. Thus, in an in vitro experiment, the compounds exhibit inhibitory effects at concentrations of about 0.005 µg / ml against staphylococci such as Staphylococcus aureus K 1098 and against streptococci such as Streptococcus pyogenes Aronson K 1129.
Při pokusu in vivo, například vůči shora uvedenému stafylokoku, jsou sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu účinné v dávkách (Εϋ^θ) od asi 1 mg/kg jak při subkutánní, tak i při orální aplikaci.In an in vivo experiment, for example against the aforementioned staphylococcus, the compounds produced according to the present invention are effective at doses (ϋϋϋ) of about 1 mg / kg, both subcutaneously and orally.
Přitom mají sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu značnou terapeutickou šíři tím, že vykazují významnou toxicitu terpve ve vysokých dávkách, t j . v dávkách řádově kolem 5 000 mg/kg.In doing so, the compounds produced according to the invention have a considerable therapeutic breadth by exhibiting significant terpine toxicity at high doses, i. at doses of the order of about 5,000 mg / kg.
Nové sloučeniny se mohou tuc používat jako léčiva, především k léčení tuberkulosních infekcí a infekcí AIDS, avšak tnke dalších infekcí, jako je například lepra, nebo takových, které jsou vyvolávány pyogenními mikroorganismy, jako například stafylokoky.The novel compounds may also be used as medicaments, particularly for the treatment of tuberculosis infections and AIDS infections, but other infections such as leprosy or those caused by pyogenic microorganisms such as staphylococci.
Nové sloučeniny obecných vzorců IA a IB.se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například tím, že se nechá reagovat 3-Ro~rifamycin S, v němž Rq znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s aminem obecného vzorce IIIThe novel compounds of formulas IA and IB.se may be manufactured in known manner, for example by reacting a 3-R-rifamycin S, wherein R q is hydrogen or halogen, with an amine of formula III
H-W (III) v němžH-W (III) wherein
W má shora uvedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce IA se popřípadě převede oxidací na sloučeninu obecného vzorce IB, nebo se získaná sloučenina vzorce IB převede redukcí na sloučeninu vzorce IA nebo/a sůl získaná postupem podle vynálezu se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a volná sloučenina získaná postupem podle vynálezu se převede na sůl.W is as hereinbefore defined, optionally obtaining a compound of formula IA by oxidation to a compound of formula IB, or converting a compound of formula IB by reduction into a compound of formula IA and / or converting a salt obtained by the process to a free compound or another salt and / or the free compound obtained by the process of the invention is converted into a salt.
Reakce rifamycinu S (R = vodík) s aminem obecného vzorce III se může provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v německém patentovém spisu 1 670 377. Tak se používá účelně nadbytek aminu (5 až 10 mol). Reakce se provádí napříkad v organickém rozpouštědle prostém hydroxylových skupin, výhodně v rozpouštědle s nízkou polaritou, jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jako v metylenchloridu, nebo chloroformu, esteru nebo éteru, jako například v etylacetátu, butylacetátu, amylacetátu, glykoléteru nebo tetrahydrofuranu a především v dioxanu, a výhodné při teplotě místnosti nebo, například při pomalém průběhu, při zvýšené teplotě, například při teplotě místnosti až při 100 °C. Přitom lze průběh reakce sledovat chromatografií na tenké vrstvě.The reaction of rifamycin S (R = hydrogen) with an amine of formula (III) can be carried out in a manner known per se, for example as described in German patent 1 670 377. Thus, an excess of amine (5 to 10 mol) is expediently used. The reaction is carried out, for example, in a hydroxyl-free organic solvent, preferably a low-polarity solvent, such as a halogenated aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, ester or ether, such as ethyl acetate, butyl acetate, amyl acetate, glycol ether or tetrahydrofuran and dioxane, and preferably at room temperature or, for example, slowly, at elevated temperature, for example, at room temperature up to 100 ° C. The progress of the reaction can be monitored by thin layer chromatography.
Obecně se při této variantě postupu tvoří směs žádaného reakčního produktu v chinonové nebo hydrochinonové formě. Výhodně se tato směs, jak bude dále ještě blíže popsáno, sjednotí tím, že se redukci tvoří jen hydrochinonová forma (derivát rifamycinu SV) nebo se oxidací tvoří jen chinonová forma (derivát rifamycinu S).Generally, in this process variant, a mixture of the desired reaction product is formed in quinone or hydroquinone form. Preferably, this mixture, as will be described in greater detail below, is unified in that only the hydroquinone form (derivative of rifamycin SV) is formed by reduction or only the quinone form (derivative of rifamycin S) is formed by oxidation.
Jako 3-halogenrifamycin S se může kromě 3-chlor- a 3-jodrifaraycinu S (srov. německý patentový spis 2 548 128) používat zejména 3-bromrifamycin S. Výměna atomu halogenu za zbytek aminu vzorce III se provádí obvykle v inertním rozpouštědle, zejména v éteru, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jako chloroformu, dichlormetanu nebo 1,2-dichloretanu, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu, přičemž se reakce provádí výhodně při teplotách mezi 0 °C a 100 °C (srov. též německý zveřejněný spis 2 847 427).In particular 3-bromrifamycin S can be used as 3-halrifamycin S in addition to 3-chloro- and 3-iodrifaraycin S (cf. German Patent Specification 2,548,128). The halogen atom exchange for the amine residue III is usually carried out in an inert solvent, in particular in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon such as chloroform, dichloromethane or 1,2-dichloroethane or an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, the reaction being preferably carried out at temperatures between 0 ° C and 100 ° C ( cf. also German published publication 2 847 427).
Isolace reakčního produktu z reakčí směsi získané podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například zředěním vodou , nebo/a popřípadě neutralizací vodnou kyselinou jako anorganickou nebo organickou kyselinou, například minerální kyselinou nebo výhodně citrónovou kyselinou, a přidáním rozpouštědla, které není mísitelné s vodou, jako například chlorovaného uhlovodíku, například chloroformu nebo metylenchloridu, přičemž reakční produkt přechází do organické fáze, ze které se může získat v čistém stavu obvyklým způsobem, nae-íkiad vysušením, odpařením rozpouštědla a krystalizací nebo chromagografií zbytku nebo dalšími obvyklými čisticími metodami.Isolation of the reaction product from the reaction of the mixture obtained according to the invention is carried out in a manner known per se, for example by dilution with water, and / or optionally neutralization with an aqueous acid such as inorganic or organic acid, for example mineral acid or preferably citric acid. such as a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride, the reaction product being transferred to an organic phase from which it can be obtained in a pure state by a conventional manner, for example by drying, evaporating the solvent and crystallizing or chromatographing the residue or other conventional purification methods.
Výchozí látky pro shora popsaný postup jsou známé nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.The starting materials for the process described above are known or can be prepared in a manner known per se.
Reakční produkt se může získat v hydrochinonové formě sloučeniny vzorce IA nebo v chinonové formě sloučeniny IB nebo ve formě směsi obou. Obě formy se mohou o sobě známým způsobem navzájem převádět, popřípadě směs obou forem se může rozdělit, popřípadě převést na jednu z obou jednotných forem. Přitom se může přeměna chinonu vzorce IB, který byl získán postupem podle vynálezu, na odpovídající hydrochinon vzorce IA, popřípadě hydrochinonu vzorce IA, který byl získán postupem podle vynálezu, na chinon vzorce IB, nebo sjednocení směsi obou typů sloučenin provádět redukcí popřípadě oxidací po nebo výhodně před izolací žádaného produktu.The reaction product can be obtained in the hydroquinone form of the compound of formula IA or in the quinone form of compound IB or in the form of a mixture of both. The two forms can be converted into each other in a manner known per se, or the mixture of the two forms can be separated or converted into one of the two uniform forms. The quinone IB obtained by the process of the invention can be converted to the corresponding hydroquinone of formula IA or the hydroquinone of formula IA obtained by the process of the invention into the quinone of formula IB, or the unification of the mixture of both types of compounds can be effected preferably prior to isolation of the desired product.
Redukce se může provádět působením redukčního činidla vhodného zejména k redukci chinonu na odpovídající hydrochinon jako ditioničitanu nebo hydrosiřičítanu alkalického kovu, například ditioničitanu sodného nebo hydrosiřičítanu sodného, zinku a octové kyseliny nebo výhodně askorbovou kyselinou. Oxidace se může provádět působením oxidačního činidla vhodného zejména pro přeměnu hydrochinonu na odpovídající chinon, jako vzdušného kyslíku, peroxidu vodíku, ferrikyanidu alkalického kovu, například ferrikyanidu draselného, persíranu, například persíranu amonného, nebo oxidu manganičitého, přičemž se oxidace provádí výhodně za bazických podmínek. Chinony jsou představovány většinou fialově červeně zbarvenými sloučeninami, zatímco hydrochinony jsou obvykle zbarveny žlutě a lépe krystalují.The reduction may be carried out by treatment with a reducing agent suitable, in particular, for the reduction of the quinone to the corresponding hydroquinone such as an alkali metal dithionite or hydrosulfite, for example sodium dithionite or sodium hydrosulfite, zinc and acetic acid, or preferably ascorbic acid. The oxidation may be carried out by treatment with an oxidizing agent suitable, in particular, for converting the hydroquinone into the corresponding quinone, such as atmospheric oxygen, hydrogen peroxide, an alkali metal ferricyanide such as potassium ferricyanide, persulfate such as ammonium persulfate or manganese dioxide. Quinones are represented by mostly violet-red compounds, while hydroquinones are usually colored yellow and better crystallize.
Sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu mohou tvořit soli, zejména adiční seli b kyselinami a především farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.The compounds produced by the process of the present invention may form salts, especially acid addition salts, and in particular pharmaceutically usable addition salts with inorganic or organic acids.
ΊΊ
Takovými kyselinami jsou kromě jiných halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, dusičná kyselina nebo chloristá kyselina, nebo alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, glykolová kyselina, mléčná kyselina, jablečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, hydroxymaleinová kyselina, štavelová kyselina, pyrohroznová kyselina, fenyloctová kyselina, benzoová kyselina, p-aminobenzoová kyselina, anthranilová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, salicylová kyselina, p-aminosalicylová kyselina, embonová kyselina, metansulfonová kyselina, etansulfonová kyselina, hydroxyetansulfonová kyselina, etylendisulfonová kyselina, halogenbenzensulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, naftalensulfonové kyseliny nebo sulfanylová kyselina, dále metionin, tryptofan, lysin nebo arginin, jakož i askorbová kyselina.Such acids are, inter alia, hydrohalic acids, for example hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perchloric acid, or aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, oxalic acid, pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenedisulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphtha talensulfonic acids or sulfanylic acid, further methionine, tryptophan, lysine or arginine, as well as ascorbic acid.
Deriváty hydrochinonu typu vzorce IA mohou tvořit také soli s bázemi, například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné.Hydroquinone derivatives of the type IA can also form salts with bases, for example alkali metal salts such as sodium salts.
Soli se vyrábějí o sobě známým způsobem například reakcí kyseliny nebo báze vhodné ke tvorbě soli, například reakcí žádané báze, jako amoniaku nebo organického aminu, nebo odpovídajícího hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu kovu, jako hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo reakcí s vhodným iontoměničem.Salts are prepared in a manner known per se, for example by reacting an acid or base suitable for salt formation, for example by reacting the desired base, such as ammonia or organic amine, or the corresponding metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, such as alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, or ion exchanger.
Sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu mohou tvořit také vnitřní soli, například obvyklou acido-bazickou titrací až k neutránímu bodu popřípadě k isolelektrickému bodu, nebo například působením vhodných kvarternizačních činidel, jako reaktivních esterů nižších alkanolů se silnými kyselinami, jako halogenovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou nebo silnými organickými sulfonovými kyselinami, mohou tvořit kvarterní amoniové soli.The compounds produced by the process of the present invention may also form internal salts, for example by conventional acid-base titration up to the neutral point or the isolelectric point, or by treatment with suitable quaternizing agents such as reactive esters of lower alkanols with strong acids such as hydrohalic acid, sulfuric acid or strong organic sulfonic acids may form quaternary ammonium salts.
Ί ,Ί,
Tyto soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou sloužit také k čištění získaných sloučenin tím, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a ze solí se opět získají volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se v části předchozí i následující rozumí volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.These salts of the novel compounds, such as picrates, can also serve to purify the compounds obtained by converting the free compounds into salts, separating the salts and recovering the free compounds from the salts. Due to the close relationship between the compounds in the free form and in the form of their salts, in the foregoing and the following, the free compounds according to the meaning and purpose are also to be understood as corresponding salts.
Předložený vynález se také týká těch provedení postupu, podle nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána na některém z libovolných stupňů postupu jako meziprodukt a provedou se chybějící stupně postupu nebo se výchozí látka používá ve formě derivátu, například ve formě soli, nebo se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek.The present invention also relates to those embodiments of the process, wherein the starting material is a compound obtained at any of the intermediate stages of the process and the missing process steps are carried out or the starting material is used in the form of a derivative, for example in the form of a salt, or the starting material is formed under the reaction conditions.
Při postupu podle předloženého vynálezu se používají výhodně takové výchozí látky, které vedou ke sloučeninám, které již byly na začátku označeny jako zvláště cenné.In the process according to the invention, preference is given to starting materials which lead to compounds which have been initially marked as particularly valuable.
Vzhledem ke shora popsaným farmakologickým vlastnostem nových sloučenin zahrnuje předložený vynález také použití účinných látek vyráběných postupem podle vynálezu, samotných, například společně s pomocnými látkami, nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zejména antibiotiky nebo chemoterapeutiky, jako prostředků k léčení infekcí, zejména takových, které jsou vyvolávány bacily tuberkulosy, atypickými mykobakteriemi, zejména chorob AIDS, jakož i bakteriemi a koky, jako shora uvedenými, a sice jako léčiv tak i jako desinfekčních prostředků.In view of the above-described pharmacological properties of the novel compounds, the present invention also encompasses the use of the active ingredients produced by the process of the invention alone, for example together with adjuvants or in combination with other active ingredients, in particular antibiotics or chemotherapeutics. which are caused by tuberculosis bacilli, atypical mycobacteria, in particular AIDS, as well as bacteria and cocci, as mentioned above, both as medicaments and as disinfectants.
Při použití jako léčiva se účinné látky podle vynálezu aplikují v terapeuticky účinných množstvích, výhodně ve formě farmaceutických přípravků společně s konvenčními farmaceutickými nosnými materiály nebo pomocnými látkami. Přitom se například teplokrevným o tělesné hmotnosti asi 70 kg vždy podle druhu, tělesné hmotnosti, stáří a individuálního stavu, jakož i podle způsobu aplikace a zejména také vždy podle příslušné citlivosti původce choroby, aplikují denní dávky od asi 50 do 3 000 mg, které se mohou v akutních případech ještě několikanásobně překročit.When used as a medicament, the active compounds according to the invention are administered in therapeutically effective amounts, preferably in the form of pharmaceutical preparations, together with conventional pharmaceutical carrier materials or excipients. For example, a warm-blooded body weight of about 70 kg, depending on the species, body weight, age and individual condition as well as the mode of administration and, in particular, the respective susceptibility of the disease agent, is administered daily doses of about 50 to 3000 mg. they can exceed several times in acute cases.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinné látky sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu, jakož i způsobu jejich výroby.The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredients the compounds produced according to the present invention as well as a process for their preparation.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná například o přípravky k enterální, jako perorální nebo rektální, jakož i k parenterální aplikaci teplokrevným. Příslušné formy jednotkového dávkování, zejména určené pro perorální aplikaci, například dražé, tablety, nebo kapsle, obsahují výhodně od asi 50 do asi 500 mg, zejména od asi 100 až do asi 300 mg účinné látky společně s farmaceuticky použitelnou nosnou látkou nebo pomocnými látkami.The pharmaceutical preparations according to the invention are, for example, preparations for enteral, such as oral or rectal, as well as for parenteral administration by warm-blooded. Appropriate unit dosage forms, especially for oral administration, for example dragees, tablets, or capsules, preferably contain from about 50 to about 500 mg, in particular from about 100 to about 300 mg, of the active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipients.
Vhodnými nosnými látkami jsou například plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například trikalciumfosfát nebo kaloiumhydrogenfosfát, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob připravovaný za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, metylcelulosa nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymetylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutosti a kluzné látky, například kyselina křemičitá, mastek, steárová kyselina nebo její soli, jako hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové nebo/a polyetylenglykol.Suitable carriers are, for example, fillers, such as sugars, such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, such as tricalcium phosphate or kaloium hydrogen phosphate; potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or optionally disintegrating agents such as the aforementioned starches, further carboxymethylated starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. The auxiliaries are in particular flow regulators and glidants, for example silicic acid, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium stearate or calcium stearic acid and / or polyethylene glycol.
Jádra dražé se mohou opatřovat vhodnými povlaky popřípadě resistentními vůči účinku žaludeční šEávy, přičemž se mohou používat kromě jiných koncentrované roztoky cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo za účelem výroby povlaků resistentních vůči účinku žaludeční kyseliny, roztoky vhodných celulosových přípravků jako ftalátu aoetyloelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulosy.Dragee cores may be provided with suitable coatings, optionally resistant to gastric juice, and may be used, inter alia, in concentrated sugar solutions which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or lacquer solutions in suitable organic solvents or mixtures of solvents, or to produce gastric acid-resistant coatings, solutions of suitable cellulosic preparations such as phthalate and ethyl acetyl cellulose or hydroxypropyl methylcellulose phthalate.
Do tablet nebo do povlaků dražé,se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné dávky.Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings, for example to identify or distinguish different doses of the effective dose.
Dalšími orálně použitelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a znič-kčovadla, jako glycerínu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktosa, pojidly, jako jsou škroby nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl stearové kyseliny a popřípadě stabilizátory.Other orally usable pharmaceutical formulations are gelatin insertion capsules as well as soft, sealed gelatin capsules and a disintegrant such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of granules, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and optionally stabilizers.
V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyetylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers may also be added.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyetylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou.Possible rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable bases for suppository preparation are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. In addition, gelatin rectal capsules may be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix.
Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyetylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.Suitable base materials are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymetylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran a popřípadě stabilizátory. Přitom může být účinná látka přítomna, popřípadě společně s pomocnými látkami, také ve formě lyofilizátu a před parenterální aplikací se přidáním vhodných rozpouštědel převede do roztoku.Particularly suitable for parenteral administration are aqueous solutions of the active compound in water-soluble form, for example in the form of a water-soluble salt, or aqueous injection suspensions containing viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran and optionally stabilizers. In this case, the active ingredient can also be present, optionally together with excipients, also in the form of a lyophilisate and is brought into solution by the addition of suitable solvents before parenteral administration.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, dražovacími, rozpouštěcími nebo lyofililač nimi postupy. Tak lze získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát se popřípadě nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, zpracovává na tablety nebo na jádra dražé.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in a manner known per se, for example by conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture optionally being granulated and processing the mixture or granulate, optionally or if necessary, after the addition of suitable excipients, into tablets or into cores dragees.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález, avšak jeho rozsah v žádném případě neomezuj í.The following examples illustrate the invention described above but are not intended to limit its scope in any way.
Příklad 1Example 1
K roztoku 5 g 3-bromrifamycinu S v 50 ml tetrahydrofuranu se přidají 3 g 1-{2,6-dimetyl-4-terc.butylbenzyl)piperazinu a reakční směs se ponechá při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Potom se reakční směs okyselí přidáním vodného roztoku kyseliny citrónové a reakční produkt se vyjme metylenchloridem. Po vysušení a odpaření metylenchloridového extraktu zbude tmavě zbarvený zbytek. Tento zbytek se rozpustí v metanolu a k získanému roztoku se přikape vodná askorbová kyselina. 3-[4-(2,6-dimetyl-4.terč.butylbenzyl)-piperazin-l-yl]rifamycin SV se vyloučí ve formě žlutě zbarvených krystalů. Teplota tání 260 °C.To a solution of 5 g of 3-bromrifamycin S in 50 ml of tetrahydrofuran was added 3 g of 1- (2,6-dimethyl-4-tert-butylbenzyl) piperazine and the reaction mixture was left at 20 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was then acidified by the addition of an aqueous citric acid solution and the reaction product was taken up in methylene chloride. After drying and evaporating the methylene chloride extract, a dark colored residue remains. This residue was dissolved in methanol and aqueous ascorbic acid was added dropwise. 3- [4- (2,6-Dimethyl-4-tert-butylbenzyl) -piperazin-1-yl] rifamycin SV precipitates as yellow colored crystals. Melting point 260 ° C.
Příklad 2Example 2
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se nechá reagovat 3,0 g 3-bromrifamycinu S se 3 g 1-(2,4,6-trimetylbenzyl)piperazinu a tímto způsobem se získá 3-^4-(2,4,6-trimetylbenzylípiperazin-l-yl^rifamycin SV ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 178 až 181 °C (částečně za rozkladu).In an analogous manner to that described in Example 1, 3.0 g of 3-bromrifamycin S is reacted with 3 g of 1- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazine to give 3- [4- (2,4,6) trimethylbenzylpiperazin-1-yl-rifamycin SV as yellow crystals, m.p. 178-181 ° C (partially with decomposition).
Za účelem výroby sodné soli této sloučeniny se ekvivalentní množství 3-j^4-(2,4,6-trimetylbenzyl) piperazin-l-ylj rifamycinu SV a hydrogenuhličitanu sodného rozpustí ve směsi dioxanu a vody a získaný roztok se lyofilizuje.To prepare the sodium salt of this compound, an equivalent amount of 3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV and sodium bicarbonate was dissolved in a mixture of dioxane and water and the resulting solution was lyophilized.
Příklad 3Example 3
Analogickým postupem jako je pospán v příkladu 1 se nechají reagovat 3 g 3-bromrifamycinu S se 3 g 1-(1-naftylmetyl)piperazinu a tímto způsobem se získá 3-(4-(1-naftylmetyl)pipera zin-l-yl]rifamycin SV v formě žlutých krystalů. Teplota táni 177 až 178 °C.In an analogous manner to that described in Example 1, 3 g of 3-bromrifamycin S is reacted with 3 g of 1- (1-naphthylmethyl) piperazine to give 3- (4- (1-naphthylmethyl) piperazin-1-yl). rifamycin SV as yellow crystals, m.p. 177-178 ° C.
Výroba sodné soli se provádí analogickým způsobem jako je pospán v příkladu 2.The sodium salt is produced in an analogous manner to that described in Example 2.
Piíklad 4Example 4
Kapsle, které obsahují 250 mg 3-[4-(2,4,6-trimetylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycinu SV, se mohou vyrobit následujícím způsobem:Capsules containing 250 mg of 3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazin-1-yl] -rifamycin SV can be prepared as follows:
Složení (pro 1 000 kapslí)Composition (for 1000 capsules)
3—C4—(2,4,6-trimetylbenzyl)-piperazin-l-yl]rifamycin SV 250,0 g kukuřičný škrob 50,0 g polyvinylpyrrolidon 15,0 g hořečnatá sůl stearové kyseliny 5,0 g etanol podle potřeby3-C4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -piperazin-1-yl] rifamycin SV 250.0 g corn starch 50.0 g polyvinylpyrrolidone 15.0 g magnesium stearate salt 5.0 g ethanol as needed
Účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a tato směs se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu v 50 g etanolu. Vlhká hmota se potom protlačí sítem o velikosti otvorů 3 mm a vysuší se při teplotě 45 °C, Suchý granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 1 mm a smísí se s 5 g hořečnaté soli stearové kyseliny. Získaná směs se plní po částech 0,320 g do zasouvacích kapslí velikosti 0.The active ingredient and corn starch are mixed and this mixture is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in 50 g of ethanol. The wet mass is then passed through a 3 mm sieve and dried at 45 ° C. The dry granulate is passed through a 1 mm sieve and mixed with 5 g of magnesium stearate. The resulting mixture is filled in portions of 0.320 g into size 0 push-fit capsules.
Claims (7)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857562A CS252834B2 (en) | 1985-10-22 | 1985-10-22 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
| CS863051A CS252850B2 (en) | 1985-10-22 | 1986-04-28 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857562A CS252834B2 (en) | 1985-10-22 | 1985-10-22 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS756285A2 CS756285A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS252834B2 true CS252834B2 (en) | 1987-10-15 |
Family
ID=5424998
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857562A CS252834B2 (en) | 1985-10-22 | 1985-10-22 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
| CS863051A CS252850B2 (en) | 1985-10-22 | 1986-04-28 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863051A CS252850B2 (en) | 1985-10-22 | 1986-04-28 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS252834B2 (en) |
-
1985
- 1985-10-22 CS CS857562A patent/CS252834B2/en unknown
-
1986
- 1986-04-28 CS CS863051A patent/CS252850B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS756285A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS252850B2 (en) | 1987-10-15 |
| CS305186A2 (en) | 1987-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0366914B1 (en) | 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| BRPI0507065B1 (en) | quinoline derivatives, composition comprising them, their preparation process and their use as mycobacterial inhibitors | |
| US4918066A (en) | Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds | |
| WO1998057952A1 (en) | Isoquinoline-indole compounds as antimicrobial agents | |
| IE59167B1 (en) | Novel pharmacological compounds | |
| CZ279772B6 (en) | Substituted benzimidazoles, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof as well as their use in the preparation of a medicament | |
| MX2008007687A (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners. | |
| US4916126A (en) | Diacyl derivatives of 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl compounds | |
| CN102906100A (en) | Cefpiramide sodium hydrate, preparation method and uses thereof | |
| CS252834B2 (en) | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production | |
| EP0303571A1 (en) | Bisphenylyl compounds | |
| KR20010042482A (en) | Methods for Inhibiting MRP1 | |
| JPH0378873B2 (en) | ||
| US4002756A (en) | Useful pro-drug forms of theophylline | |
| EP3868768B1 (en) | Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof | |
| EA029363B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl) amino derivatives of 3-formyl rifamycin sv and 3-formyl rifamycin s and a process of their preparation | |
| SU1407399A3 (en) | Method of producing derivatives of piperazinylbenzoheterocyclic compounds of their pharmaceutically acceptable salts | |
| JPS6012358B2 (en) | Production method of new antibiotic compound | |
| JPH04159283A (en) | Rifamycin derivative and preparation thereof | |
| US4677109A (en) | 1-(6-(2'-substiuted-5', 6', 7', 8'-tetrahydro-4',-oxo-quinazolino))-3-4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compostions containing them | |
| KR830000336B1 (en) | Process for preparing naphthyridine derivatives | |
| US3660384A (en) | 5-(2-(5-nitro-2-furyl)vinyl)picolinohydroxamic acid | |
| US20040010005A1 (en) | Stereoselective process for preparing cylcohexyl amine derivatives | |
| CA1254198A (en) | Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds |