CS252850B2 - Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production - Google Patents
Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252850B2 CS252850B2 CS863051A CS305186A CS252850B2 CS 252850 B2 CS252850 B2 CS 252850B2 CS 863051 A CS863051 A CS 863051A CS 305186 A CS305186 A CS 305186A CS 252850 B2 CS252850 B2 CS 252850B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- rifamycin
- compound
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 4-benzyl-piperazinyl Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 28
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 19
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 11
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 4
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 4
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M sodium rifomycin sv Chemical class [Na+].OC1=C(C(O)=C2C)C3=C([O-])C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 2
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HIQNEJUMZTWMLW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(CBr)C(C)=C1 HIQNEJUMZTWMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEUQXRQSJIXEW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-tert-butyl-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CBr KKEUQXRQSJIXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044756 Tuberculous infections Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů rifamycinu SV a S, které mají vysokou antibiotickou účinnost.The invention relates to a process for the production of novel rifamycin SV and S derivatives having high antibiotic activity.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby těchto nových substituovaných 4-benzylpiperazinylderivátů, tj. v poloze 3 substituovaným piperazin-l-ylovým zbytkem substituo váných derivátů rifamycinu obecného vzorce IA nebo IB neboIt is an object of the present invention to provide a process for the preparation of these novel substituted 4-benzylpiperazinyl derivatives, i.e. at the 3-position with a substituted piperazin-1-yl radical of substituted rifamycin derivatives of formula IA or IB, or
CH3 CH 3
v nichžin which
W znamená piperazin-l-ylovou skupinu obecného vzorce IIW represents a piperazin-1-yl group of formula II
CH,CH,
R3 h-R« (II) přičemžR 3 h R 6 (II) wherein
22
R a R znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR and R are C 1 -C 4 alkyl and
R3 a Rg znamenají atomy vodíku aR 3 and Rg are hydrogen, and
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboR 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or
3 143 14
R společně s R znamenají buty-1,3-dien-l,4-ylenovou skupinu, přičemž R a R znamenají popřípadě také atomy vodíku, jakož i jejich solí.R, together with R, is a butyl-1,3-dien-1,4-ylene group, wherein R and R are optionally hydrogen atoms as well as salts thereof.
Sloučeniny obecných vzorců IA a IB, jakož i jejich soli se mohou používat jako účinné složky farmaceutických přípravků.The compounds of formulas IA and IB as well as their salts can be used as active ingredients of pharmaceutical preparations.
V důsledku velmi úzkého vztahu mezi 1,4-chinonovou a 1,4-hydroohinonovou .formou (odpovídající rifamycinu S a rifamycinu SV) a snadnosti, s jakou obě fo.rmy navzájem přecházejí, jsou všude, kde není zvláště uvedeno jinak, zahrnuty pod předmět vynálezu obě formy, přičemž však forma SV (sloučeniny vzorce IA) je pokládána za výhodnou.Because of the very close relationship between the 1,4-quinone and 1,4-hydroquinone forms (corresponding to rifamycin S and rifamycin SV) and the ease with which the two forms cross each other, they are included under both forms, however, the SV form (compound of formula IA) is considered to be preferred.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí například ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terc.butylová skupina, zvláště však methylová skupina.C1-C4alkyl groups are, for example, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, in particular methyl.
Výhodnou skupinu vyráběných sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce IA a IB, v nichžA preferred group of compounds to be prepared are those of the formulas IA and IB in which:
W znamená zbytek obecného vzorce II, v němžW is a radical of formula (II) wherein
22
R a R znamenají methylovou skupinu,R and R are methyl,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou .skupinu nebo terč.butylovou skupinu aR is C 1 -C 4 alkyl, for example methyl or tert-butyl;
55
R a R znamenají atom vodíku, nebo takové sloučeniny, v nichžR and R are hydrogen, or such compounds in which
33
R a R znamenají společně buta-1,3-dien-l,4-ylenovou skupinu aR and R together represent a buta-1,3-dien-1,4-ylene group and
55
R , R a R znamenají vodík, jakož i jejich soli, zejména farmaceuticky použitelné soli.R, R and R are hydrogen as well as salts thereof, especially pharmaceutically usable salts.
3-(piperazin-l-yl)rifamyciny S a SV substituované v poloze 4 piperazin-l-ylovým zbytkem byly již dříve popsány. Tak se například v americkém patentovém spisu č. 4 005 077 ve sloupe 4, řádcích 3 až 24 zmiňují takové deriváty rifamycinu, v nichž může být kromě jiného v této poloze 4 přítomen nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový zbytek, kterým může být nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo dihydroxy(nižší)alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina nebo fenyl(nižší)alkylová skupina.3- (piperazin-1-yl) rifamycins S and SV substituted at the 4-position with a piperazin-1-yl residue have been previously described. Thus, for example, in U.S. Pat. No. 4,005,077, column 4, lines 3 to 24, mentions those rifamycin derivatives in which, inter alia, an unsubstituted or substituted hydrocarbon radical, which may be a lower alkyl group having a 1-alkyl group, may be present at this 4-position. up to 6 carbon atoms or a mono- or dihydroxy (lower) alkyl or lower alkoxy, alkoxycarbonyl, phenyl or phenyl (lower) alkyl group.
Z derivátů s takovými substituenty se zmiňují zejména benzyl- a 1- nebo 2-fenylethylderiváty, které mohou být substituovány v aromatické části jedním nebo několika zbytky, a z nich kromě jiného alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.Among the derivatives having such substituents, mention may be made in particular of the benzyl and 1- or 2-phenylethyl derivatives which may be substituted in the aromatic moiety by one or more radicals, among them, inter alia, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Substituované 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamyciny SV a S se substituenty posléze uvedeného typu se popisují zejména v příkladu 77 uvedeného amerického patentového spisu.Substituted 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamycins SV and S with substituents of the latter type are described in particular in Example 77 of the aforementioned U.S. Pat.
Tak v tabulce obsažené v tomto příkladu se vedle 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamycinu SV uvádí dále 3-£4-(p-methylbenzyl)piperazin-l-yl] rifamycin SV, 3-£4-(o-methylbenzyl)piperazin-1-yl] rifamycin SV, 3-Γ4- (m-methylbenzyl) piperazin-l-yl] rifamycin SV, 3-£*4- (p-isopropylbenzyl)piperazin-l-ylj firamycin SV, 3- £4-(2,3-dimethylbenzyl)piperazin-l-yl] rifamycin SV a 3-£4-(p-terc.butylbenzyl)piperazinyl] rifamycin SV.Thus, in the table contained in this example, in addition to 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamycin SV, 3- (4- (p-methylbenzyl) piperazin-1-yl) rifamycin SV, 3-? 4- (o methyl-benzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV, 3- [4- (m-methylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV, 3- [4- (p-isopropylbenzyl) piperazin-1-yl] firamycin SV, 3 ? - 4- (2,3-dimethylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV and 3-? 4- (p-tert-butylbenzyl) piperazinyl] rifamycin SV.
Všechny tyto sloučeniny mají velmi dobrý antituberkulosní účinek, jak lze prokázat na myších nebo krysách, které byly infikovány Mycobacterium bovis. Tak vykazují uvedené sloučeniny při tomto testu hodnoty které přibližně odpovídají hodnotám dosaženým za použití známého antituberkulosního prostředku Rifampicinu.All of these compounds have a very good antituberculous effect, as evidenced in mice or rats that have been infected with Mycobacterium bovis. Thus, in this test, the compounds exhibit values approximately equivalent to those obtained with the known anti-tuberculosis agent Rifampicin.
I když Rifampicin počítáme k nej lepším prostředkům k léčení tuberkulosních infekcí, je v mnoha případech podstatnou nevýhodou tohoto prostředku relativně krátká doba setrvání v organismu. Příprava účinných látek, které by ve srovnání s Rifampicinem měly přibližně stejně silný, přitom však prodloužený účinek vůči infekcím tuberkulosy, je tudíž jedním z nejnaléhavějších úkolů v této oblasti.Although Rifampicin is one of the best agents for the treatment of tuberculosis infections, in many cases the significant disadvantage of this agent is the relatively short residence time. Therefore, the preparation of active substances which would have approximately the same potent but prolonged action against tuberculosis infections compared to Rifampicin is one of the most urgent tasks in this field.
Také shora uvedené 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamiciny popsané v americkém patentovém spisu 4 005 077 nemají tuto požadovanou výhodu. Tyto sloučeniny sice předstihují Rifampicin, jak již bylo shora uvedeno, pokud jde o antituberkulosní účinek in vivo přibližně trojnásobně, pokud však jde o vztah týkající se délky účinku, pak sotva předstihují Rifampicin.Also, the aforementioned 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamicins described in U.S. Pat. No. 4,005,077 do not have this desired advantage. Although these compounds outperform Rifampicin, as mentioned above, in terms of the antituberculous effect in vivo by about three times, but in terms of duration of action, they hardly outperform Rifampicin.
Naproti tomu bylo nyní zjištěno, že se nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu nejen pokud jde o dobrou antituberkulosní účinnost, která odpovídá asi trojnásobku účinnosti Rifampicinu, ale i pokud jde zejména o jejich podstatně prodlouženou dobu setrvání v organismu, vyznačují lepším účinkem, než Rifampicin.In contrast, it has now been found that the novel compounds produced according to the present invention not only have a better effect than Rifampicin in terms of good antituberculous activity, which corresponds to about three times that of Rifampicin, but also in particular in their substantially prolonged residence time.
Rozdíly mezi dříve známými sloučeninami a novými sloučeninami vyráběnými podle předloze ného vynálezu, je možno ilustrovat na základě údajů, které jsou obsaženy v dále uvedené tabulce I. Z tabulky I jasně vyplývá, že u sloučenin A a B je doba setrvání účinné látky v organismu podstatně delší, než u Rifampicinu nebo u sloučenin z příkladů 1 až 4 amerického patentového spisu 4 005 077.The differences between the previously known compounds and the novel compounds produced according to the present invention can be illustrated by the data contained in Table I below. It is clear from Table I that for compounds A and B the residence time of the active substance in the organism is substantially longer than Rifampicin or the compounds of Examples 1-4 of U.S. Patent No. 4,005,077.
252Ó50252Ó50
Tato skutečnost je zvláště patrná při srovnání sloučeniny A trojnásobně methylované v benzylovém jádře podle předloženého vynálezu s monosubstituovanými analogy citovaného amerického patentového spisu, tj. se třemi monomethylbenzylderiváty (sloučeniny 1 až 3) na straně jedné, a s benzylderivátem s větším alkylovým substituentem, tj. s 3-(4-isopropylpiperazinyl-l-yl)rifamycinem SV (sloučenina 4) na straně druhé.This is particularly evident when comparing compound A triple methylated in the benzyl core of the present invention with the monosubstituted analogs of the cited US patent, i.e. with three monomethylbenzyl derivatives (compounds 1 to 3) on the one hand, and a benzyl derivative with a larger alkyl substituent, i.e. 3- (4-Isopropylpiperazinyl-1-yl) rifamycin SV (Compound 4), on the other hand.
Tabulka I*Table I *
Antituberkulosní účinnost a farmakokinetické chování účinných látek podle vynálezu a několika dříve známých účinných látekThe antituberculous activity and pharmacokinetic behavior of the active compounds according to the invention and several previously known active compounds
Legenda: (a) minimální inhibiční koncentrace (1 mcg = 1,10 g) (b) t/2 = poločas vylučování (h = 1 hodina) — 5 (c) Cmax = nejvyšší koncentrace v plasmě (1 mcg - 1.10 g)Legend: (a) minimum inhibitory concentration (1 mcg = 1.10 g) (b) t / 2 = elimination half-life (h = 1 hour) - 5 (c) C max = peak plasma concentration (1 mcg - 1.10 g )
Z tabulky I vyplývá, že účinnost převyšující farmakokinetickou účinnost vykazují sloučeniny A a B podle vynálezu nejen vůči uvedeným sloučeninám spadajícím pod obecný pojem 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)rifamycin SV a S, které jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 005 077, sloupec 4, řádky 3 až 24, ale i obecně vůči dalším 3-piperazinylrifamycinům, jako je 3-(4-isobutylpiperazin-l-yl)rifamycin SV (sloučenina 5) a 3-(4-methylpiperazin-l-yl) rifamycin SV (sloučenina 6).It can be seen from Table I that compounds above the pharmacokinetic activity of the present invention show compounds A and B of the present invention not only against the compounds under the generic term 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) rifamycin SV and S described in U.S. Pat. No. 4,005,077, column 4, lines 3 to 24, but also generally to other 3-piperazinylrifamycins, such as 3- (4-isobutylpiperazin-1-yl) rifamycin SV (compound 5) and 3- (4-methylpiperazine-1- yl) rifamycin SV (compound 6).
Nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu mají kromě toho také překvapivě vysokou účinnost vůči dalším mykobakteriím, zejména vůči atypickým mykobakteriím, které byly v poslední době ve vzrůstajícím množství nalezeny jako pathogenní mikroorganismy v případě chorob AIDS a které vedly u těchto pacientů k bezprostřední příčině smrti.In addition, the novel compounds produced according to the present invention also have surprisingly high activity against other mycobacteria, in particular against atypical mycobacteria, which have recently been found in increasing numbers as pathogenic microorganisms in the case of AIDS and which have led to an immediate cause of death in these patients.
Pomocí tabulky II se ilustruje, že sloučeniny A a B vyráběné postupem podle vynálezu několikanásobně převyšují Rifampicin, pokud jde o antimikrobiální účinnost in vitro vůči celé řadě atypických mykobakterií. Tato vysoká účinnost je zvláště výrazná ve skupině c, tj. u nonfotochromogenních mikroorganismů, které počítáme k nejnebezpečnějším původcům chorob AIDS.Table II illustrates that compounds A and B produced by the process of the invention are several times greater than Rifampicin in terms of in vitro antimicrobial activity against a number of atypical mycobacteria. This high efficacy is particularly pronounced in group c, i.e. non-photochromogenic microorganisms, which are among the most dangerous agents of AIDS.
Tabulka IITable II
Účinnost (MIC) vůči - \>ickým mykobakteriímEfficacy (MIC) against mycobacteria
Mikroorganismus MIC mcg/ml (Mycobacterium) sloučenina A sloučenina B RifampicinMIC mcg / ml (Mycobacterium) Compound A Compound B Rifampicin
a) Fotochromogeny:(a) Photochromogens:
c) Nonfotochromogeny:(c) Non-photochromogens:
—5—5
MIC = minimální inhibiční koncentrace 1 mcg ='1.10 gMIC = minimum inhibitory concentration 1 mcg = 1.10 g
Nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu mají dobrou antibakteriální účinnost také proti dalším zejména grampozitivním mikroorganismům. Tak vykazují uvedené sloučeniny při pokusu in vitro vůči stafylokokům, jako je Staphylococcus auerus K 1098, a vůči streptokokům, jako je Streptococcus pyogenes Aronson K 1129 inhibiční účinky v koncentracích od asi 0,005 yug/ml.The novel compounds produced according to the present invention also have good antibacterial activity against other particularly Gram-positive microorganisms. Thus, the compounds exhibit inhibitory effects at concentrations from about 0.005 yug / ml to staphylococci such as Staphylococcus auerus K 1098 and to streptococci such as Streptococcus pyogenes Aronson K 1129.
Při pokusu in vivo, například vůči shora uvedenému stafylokoku, jsou sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu účinné v dávkách (EDj-θ) od asi 1 mg/kg jak při subkutánní, tak i při orální aplikaci.In an in vivo experiment, for example against the aforementioned staphylococcus, the compounds produced according to the present invention are effective at doses (ED? -Θ) of from about 1 mg / kg for both subcutaneous and oral administration.
Přitom mají sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu značnou terapeutickou šíři tím, že vykazují významnou toxicitu teprve ve vysokých dávkách, t j. v dávkách řádově kolem 5 000 mg/kg.The compounds produced according to the invention have a considerable therapeutic range by exhibiting significant toxicity only at high doses, i.e. at doses of the order of about 5,000 mg / kg.
Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako léčiva, především k léčení tuberkulosních infekcí a infekcí AIDS, avšak také dalších infekcí, jako je například lepra, nebo takových, které jsou vyvolávány pyogenními mikroorganismy, jako například stafylokoky.The novel compounds can therefore be used as medicaments, in particular for the treatment of tuberculous infections and AIDS infections, but also other infections such as leprosy or those caused by pyogenic microorganisms such as staphylococci.
Nové sloučeniny obecných vzorců IA a IB se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například tím, že se nechá reagovat N-nesubstituovaný 3-piperazinylrifamycin S nebo -rifamycin SV se sloučeninou, která umožňuje zavést do polohy 4 piperazinového zbytku skupinu obecného vzorce IV n1 R® —ch2 The novel compounds of the formulas IA and IB can be prepared in a manner known per se, for example by reacting N-unsubstituted 3-piperazinylrifamycin S or -rifamycin SV with a compound which makes it possible to introduce a group of the formula IV n 1 into the 4-position of the piperazine residue. R® —ch 2
R4 (IV)R 4 (IV)
R2 R3 v němžR 2 R 3 in which
R1, R2, r\ R4 a r5 mají shora uvedené významy, získaná sloučenina obecného vzorce IA se popřípadě převede oxidací na jinou sloučeninu vzorce IB nebo se získaná sloučenina obecného vzorce IB popřípadě převede redukcí na sloučeninu obecného vzorce .IA, nebo/a sůl získaná postupem podle vynálezu se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a volná sloučenina získaná postupem podle vynálezu se převede na sůl.R @ 1 , R @ 2 , R @ 4 , R @ 4 and R @ 5 have the meanings given above, optionally obtaining a compound of formula IA by oxidation to another compound of formula IB or converting the obtained compound of formula IB into a compound of formula. and the salt obtained by the process of the invention is converted into the free compound or another salt and / and the free compound obtained by the process of the invention is converted to the salt.
Při postupu podle vynálezu se jako činidlo k zavedení zbytku obecného vzorce IV používá reaktivní ester příslušného alkoholu, především sloučenina obecného vzorce V (V) x-ch2 In the process according to the invention, a reactive ester of the corresponding alcohol, in particular a compound of formula V (V) x-ch 2, is used as the reagent for introducing the radical IV.
R2 R3 R 2 R 3
R4 v němžR4 in which
R3 až r5 mají shora uvedené významy a znamená zbytek silné anorganické nebo organické kyseliny, jako zbytek halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny nebo jodovodíkové kyseliny, kyslíkaté anorganické kyseliny, jako sírové kyseliny, fosforečné kyseliny, fosforité kyseliny, křemičité kyseliny, siřičité kyseliny, nebo halogensírové kyseliny, jako fluorsulfonové kyseliny nebo organické sulfonové kyseliny, jako alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, například (nižší) alkansulfonové kyseliny nebo popřípadě, například nižší alkylovou skupinou nebo nitroskupinou substituované benzensulfonové kyseliny.R 3 to R 5 are as defined above and means a strong inorganic or organic acid residue such as a hydrohalic acid residue such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, oxygenated inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, silicic acid, sulfuric acid acids or halogensulfonic acids, such as fluorosulfonic acids or organic sulfonic acids, such as aliphatic or aromatic sulfonic acids, for example (lower) alkanesulfonic acids or optionally, for example lower alkyl or nitro substituted benzenesulfonic acids.
Symbol X v obecném vzorci znamená zejména atom chloru nebo jodu, dále methansulfony1oxyskupinu nebo p-toluensulforvloxyskupinu.In particular, X in the general formula denotes a chlorine or iodine atom, furthermore a methanesulfonyl oxy group or a p-toluenesulfonyloxy group.
Reakce se provádí výhodně v přítomnosti uňme, zejména silně bazického, nenukleofilního, terciárního aminu, zejména příslušně stericky bráněného, alifatického nebo/a aralifatiokého aminu, jako tri(nižší)alkylaminu, například tzv. Hunigovy báze, tj. ethyldiisopropylaminu.The reaction is preferably carried out in the presence of a particularly basic, non-nucleophilic, tertiary amine, in particular an appropriately sterically hindered, aliphatic and / or araliphatic amine, such as a tri (lower) alkylamine, for example the Hunig's base, i.e. ethyldiisopropylamine.
Přitom se používá derivát rifamyoinu a alkylační činidlo v ekvimolárnxm množství, přičemž se také báze přidává výhodně v ekvimolárním poměru.The rifamyoin derivative and the alkylating agent are used in equimolar amounts, the base being preferably added in equimolar ratio.
Izolace 'reakčního produktu z reakční směsi získané podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například zředěním vodou, nebo/a popřípadě neutralizací vodnou kyselinou, jako anorganickou nebo organickou kyselinou, například minerální kyselinou nebo výhodně citrónovou kyselinou, a přidáním rozpouštědla, které není mísitelné s vodou, jako například chlorovaného uhlovodíku, například chloroformu nebo methylenchloridu, přičemž reakční produkt přechází do organické fáze, ze které se může získat v čistém stavu obvyklým způsobem, například vysušením, odpařením rozpouštědla a krystalizací nebo/a chromatografií zbytku nebo dalšími obvyklými čisticími metodami.The isolation of the reaction product from the reaction mixture obtained according to the invention is carried out in a manner known per se, for example by dilution with water, and / or optionally neutralization with an aqueous acid such as an inorganic or organic acid, for example mineral acid or preferably citric acid. with water, such as a chlorinated hydrocarbon, for example chloroform or methylene chloride, the reaction product being transferred to the organic phase from which it can be obtained in a pure state by a conventional method, for example by drying, evaporating the solvent and crystallizing and / or chromatographing the residue or other conventional purification methods.
/ýchozí látky pro shora popsaný postup jsou známé nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak se může například 3-piperazinylrifamycin SV, který se používá jako výchozí látka, získat podle postupu, který je popsán v německém patentovém spise 1 676 377, z rifamycínu S a píperazínu s následující redukcí produktu askorbovou kyselinou.The starting materials for the process described above are known or can be prepared in a manner known per se. Thus, for example, 3-piperazinylrifamycin SV, which is used as the starting material, can be obtained from rifamycin S and piperazine with a subsequent reduction of the product with ascorbic acid according to the procedure described in German Patent 1,676,377.
Reakční produkt se může získat v hydrochinonové formě sloučeniny vzorce IA nebo v ohinonové formě sloučeniny vzorce IB nebo ve formě směsi obou. Obě formy se mohou o sobě známým způsobem navzájem převádět, popřípadě směs obou forem se může rozdělit, popřípadě převést na jednu z obou jednotných forem.The reaction product can be obtained in the hydroquinone form of the compound of formula IA, or in the quinone form of the compound of formula IB, or in the form of a mixture of both. The two forms can be converted into each other in a manner known per se, or the mixture of the two forms can be separated or converted into one of the two uniform forms.
Přitom se může přeměna chinonu vzorce IB, který byl získán postupem podle vynálezu, na odpovídající hydrochinon vzorce IA, popřípadě hydrochinonu vzorce 1A, který byl získán postupem podle vynálezu, na chinon vzorce IB, nebo sjednocení směsi obou typů sloučenin provádět redukcí popřípadě oxidací po nebo výhodně před isolací žádaného produktu.The quinone IB obtained by the process of the invention can be converted to the corresponding hydroquinone of formula IA or the hydroquinone of formula 1A obtained by the process of the invention into the quinone of formula IB, or the unification of the mixture of both types of compounds can be effected preferably prior to isolation of the desired product.
Redukce se může províjet působením redukčního činidla vhodného zejména k redukci chinonu na odpovídající hydrochinon jako dithioničitanu nebo hydrosiřičitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného nebo hydrosiřičitanu sodného, zinku a octové kyseliny nebo výhodně askorbovou kyselinou.The reduction may be carried out by treatment with a reducing agent suitable, in particular, for reducing the quinone to the corresponding hydroquinone such as an alkali metal dithionite or hydrosulfite, for example sodium dithionite or sodium hydrosulfite, zinc and acetic acid, or preferably ascorbic acid.
Oxidace se může provádět působením oxidačního činidla vhodného zejména pro přeměnu hydrochinonu na odpovídající chinon, jako vzdušného kyslíku, peroxidu vodíku, ferrikyanidu alkalického kovu, například ferrykyanidu draselného, persíranu, například persíranu amonného, nebo oxidu manganičitého, přičemž se oxidace provádí výhodně za bazických podmínek.The oxidation may be carried out by treatment with an oxidizing agent suitable, in particular, for converting the hydroquinone into the corresponding quinone, such as atmospheric oxygen, hydrogen peroxide, an alkali metal ferricyanide, for example potassium ferrocyanide, persulfate, for example ammonium persulfate or manganese dioxide, preferably under basic conditions.
Chinony jsou představovány většinou fialově červeně zbarvenými sloučeninami, zatímco hydrochinony jsou obvykle zbarveny žlutě a lépe krystalují.Quinones are represented by mostly violet-red compounds, while hydroquinones are usually colored yellow and better crystallize.
Sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu mohou tvořit soli, zejména adiční soli s kyselinami a především farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovými kyselinami jsou kromě jiných halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, dusičná kyselina nebo chloristá kyselina, nebo alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, glykolová kyselina, mléčná kyselina, jablečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, hydroxymaleinová kyselina, štavelová kyselina, pyrohroznová kyselina, fenyloctová kyselina, benzoová kyselina, p-aminobenzoová kyselina, anthranilová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, salicylová kyselina, p-aminosalicylová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, hydroxyethansulfonová kyselina, ethylendisulfonová kyselina, halogenbenzensulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, naftalensulfonové kyseliny nebo sulfanylová kyselina, dále methionin, tryptofan, lysin nebo arginin, jakož i askorbová kyselina.The compounds produced by the process of the present invention may form salts, especially acid addition salts, and in particular pharmaceutically usable inorganic or organic acid addition salts. Such acids are, among others, hydrohalic acids, for example hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perchloric acid, or aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, oxalic acid, pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenedisulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanylic acid; methionine, tryptophan, lysine or arginine; and ascorbic acid.
Deriváty hydrochinonu typu vzorce IA mohou tvořit také soli s bázemi, například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné.Hydroquinone derivatives of the type IA can also form salts with bases, for example alkali metal salts such as sodium salts.
Soli se vyrábějí o sobě známým způsobem, například reakcí kyseliny nebo báze vhodné ke tvorbě soli, například reakcí žádané báze, jako amoniaku nebo organického aminu, nebo odpovídajícího hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu kovu, jako hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo reakcí s vhodným iontoměničem.The salts are prepared in a manner known per se, for example by reacting an acid or base suitable for salt formation, for example by reacting the desired base such as ammonia or an organic amine or the corresponding metal hydroxide, carbonate or bicarbonate such as an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or a suitable ion exchanger.
Slouč^rui·'/ vyrcbr.né postupem podle předloženého vynálezu mohou tvořit také vnitřní ύο’:ί, například obvyklou acido-bázickou titrací až k neutrálnímu bodu popřípadě k isoelek• kému bodu, nebo například působením vhodných kvarternizačních činidel, jako reaktivních es'^,;ú nižších alkanolů se silnými kyselinami, jako halogenovodíkovou kyselinou, sírovou } Celinou nebo .v.ílnými organickými sulfonovými kyselinami, mohou tvořit kvarterní amoniové seli.The compounds rendered by the process of the present invention may also form an internal phase, for example by conventional acid-base titration to a neutral point or an isoelectric point, or, for example, by treatment with suitable quaternizing agents such as reactive esters. Lower alkanols with strong acids, such as hydrohalic acid, sulfuric acid, cellulose or tertiary organic sulfonic acids, can form quaternary ammonium pigments.
Tyto sol v nových sloučenin, jako například pikráty, mohou sloužit také k čištění získaných sloučen^·! /ni. is se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a ze solí se opět získe j ·' čine sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se v části předchozí i následující rozumí volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.These salts in novel compounds, such as picrates, can also serve to purify the obtained compounds. / ni. When the free compounds are converted into salts, these salts are separated and the compounds are recovered from the salts. Due to the close relationship between the compounds in the free form and in the form of their salts, in the foregoing and the following, the free compounds according to the meaning and purpose are also to be understood as corresponding salts.
Předložený vynález se týká také těch provedení postupu, podle nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána na některém z libovolných stupňů postupu jako meziprodukt a provedou se chybějící stupně postupu nebo se výchozí látka používá ve formě derivátu, například ve formě soli, nebo se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek.The present invention also relates to those embodiments of the process, wherein the starting material is a compound which has been obtained at any of the process steps as an intermediate and the missing process steps are carried out or the starting material is used in the form of a derivative, e.g. the starting material is formed under the reaction conditions.
Při postupu podle předloženého vynálezu se používají výhodně takoyé výchozí látky, které vedou ke sloučeninám, které již byly na začátku označeny jako zvláště cenné.In the process according to the invention, preference is given to using such starting materials which lead to compounds which have already been designated as particularly valuable at the outset.
Vzhledem ke shora popsaným farmakologickým vlastnostem nových sloučenin zahrnuje předložený vynález také použiti účinných látek vyráběných postupem podle vynálezu, samotných, například společně s pomocnými látkami, nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zejména antibiotiky nebo chemoterapeutiky·, jako prostředků k léčení infekci, zejména takových, které jsou vyvolávány bacily -tuberkulosy, atypickými mykobakteriemi, zejména chorob AIDS, jakož i bakteriemi a koky, jako shora uvedenými a sice jak jako léčiv tak i jako desinfekčních prostředků.In view of the above-described pharmacological properties of the novel compounds, the present invention also encompasses the use of the active ingredients produced by the process of the invention alone, for example together with adjuvants or in combination with other active ingredients, in particular antibiotics or chemotherapeutics. which are caused by tuberculosis bacilli, atypical mycobacteria, in particular AIDS, as well as bacteria and cocci, as mentioned above, both as medicaments and as disinfectants.
Při použití jako léčiva se účinné látky podle vynálezu aplikuji v terapeuticky účinných množstvích, výhodně ve formě farmaceutických přípravků společně s konvenčními farmaceutickými nosnými materiály nebo pomocnými látkami.When used as a medicament, the active compounds according to the invention are applied in therapeutically effective amounts, preferably in the form of pharmaceutical preparations together with conventional pharmaceutical carrier materials or excipients.
Přitom se například teplokrevným o tělesné hmotnosti asi 70 kg vždy podle druhu, tělesné hmotnosti, stáří a individuálního stavu, jakož i podle způsobu aplikace a zejména také vždy podle příslušné citlivosti původce choroby, aplikují denní dávky od asi 50 do 3 000 mg, které se mohou v akutních případech ještě několikanásobně překročit.For example, a warm-blooded body weight of about 70 kg, depending on the species, body weight, age and individual condition as well as the mode of administration and, in particular, the respective susceptibility of the disease agent, is administered daily doses of about 50 to 3000 mg. they can exceed several times in acute cases.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinné látky sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu, jakož i způsobu jejich výroby.The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredients the compounds produced according to the present invention as well as a process for their preparation.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jeSná například o přípravky k enterální, jako perorální nebo rektální, jakož i k parenterální aplikaci teplokrevným. Příslušné formy jednotkového dávkování, zejména určené pro perorální aplikaci, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují výhodně od asi 50 do asi 500 mg, zejména od asi 100 až do asi 300 mg účinné látky společně s farmaceuticky použitelnou nosnou látkou nebo pomocnými látkami.The pharmaceutical preparations according to the invention are, for example, preparations for enteral, such as oral or rectal, as well as for parenteral administration by warm-blooded. Appropriate unit dosage forms, especially for oral administration, for example dragees, tablets or capsules, preferably contain from about 50 to about 500 mg, in particular from about 100 to about 300 mg, of the active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipients.
Vhodnými nosnými látkami jsou například plnidla, jako cukry, například laktosa, saoharosa, mannitol nebo sorbitol, oelulosové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například trikaloium fosfát nebo kalciumhydrogenfosfát, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, připravovaný za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako. jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její sůl, jako alginát sodný.Suitable carriers are, for example, fillers, such as sugars, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, oelulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, binders such as greasy starch prepared using for example corn starch, wheat starch, rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or optionally disintegrating agents such as. are the aforementioned starches, further carboxymethylated starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutosti a kluzné látky, například kyselina křemičitá, mastek, stearová kyselina nebo její soli, jako hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové nebo/a polyethylenglykol.The auxiliaries are in particular flow regulators and glidants, for example silicic acid, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium stearate or calcium stearic acid and / or polyethylene glycol.
Jádra dražé se mohou opatřovat vhodnými povlaky popřípadě rezistentními vůči účinku žaludeční štávy, přičemž se mohou používat kromě jiných koncentrované roztoky cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinku žaludeční kyseliny, roztoky vhodných celulosových přípravků, jako ftalátu-acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylcelulosy.Dragee cores may be provided with suitable coatings, optionally resistant to gastric juice, using, inter alia, concentrated sugar solutions which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or to produce gastric acid-resistant coatings, solutions of suitable cellulosic preparations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylcellulose phthalate.
Do tablet nebo do povlaků dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišeni různých dávek účinné dávky.Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings, for example, to identify or distinguish different doses of the effective dose.
Dalšími orálně použitelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerinu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktosa, pojidly, jako jsou škroby nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl stearové kyseliny a popřípadě stabilizátory.Other orally usable pharmaceutical formulations are gelatin insertable capsules as well as soft, sealed gelatin capsules and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of granules, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and optionally stabilizers.
V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers may also be added.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo. vyšší alkanoly.Possible rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable bases for suppository preparation are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or the like. higher alkanols.
Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.In addition, gelatin rectal capsules may be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix. Suitable base materials are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran a popřípadě stabilizátory.Particularly suitable for parenteral administration are aqueous solutions of the active compound in water-soluble form, for example in the form of a water-soluble salt, or aqueous injection suspensions containing viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran and optionally stabilizers.
Přitom může být účinná látka přítomna, popřípadě společně s pomocnými látkami, také ve formě lyofilizátu a před parenterální aplikací se přidáním vhodných rozpouštědel převede do roztoku.In this case, the active ingredient can also be present, optionally together with excipients, also in the form of a lyophilisate and is brought into solution by the addition of suitable solvents before parenteral administration.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, dražovacími, rozpouštěcími nebo lyofilizačními postupy. Tak lze získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát se popřípadě nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, zpracovává na tablety nebo na jádra dražé.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in a manner known per se, for example by conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture optionally being granulated and processing the mixture or granulate, optionally or if necessary, after the addition of suitable excipients, into tablets or into cores dragees.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález, avšak jeho rozsah v žádném případě neomezují.The following examples illustrate the invention described above but do not limit its scope in any way.
Příklad 1Example 1
K roztoku 5 g 3-(N-piperazinyl)rifamycinu S v 50 ml tetrahydrofuranu a 2,5 ml ethyldiisopropylaminu se přidá 2,5 g 2,6-dimethyl-4-terc.,butylbenzylbromidu a reakční směs se ponechá stát .18 hodin při teplotě 20 °C.To a solution of 5 g of 3- (N-piperazinyl) rifamycin S in 50 ml of tetrahydrofuran and 2.5 ml of ethyldiisopropylamine was added 2.5 g of 2,6-dimethyl-4-tert-butylbenzyl bromide and the reaction mixture was allowed to stand for 18 hours. at 20 ° C.
Potom s.í reakční směs okyselí přidáním vodného roztoku kyseliny citrónové a reakční .· íkt se vyjme methylenchloridem. Po vysušení a odpaření methylenchloridového extraktu zLov'e tmavě zbarvený zbytek. Tento zbytek se rozpustí v methanolu a k získanému roztoku .c rřikape vodná askorbová kyselina až do změny barvy ve světle žlutou.The reaction mixture was then acidified by the addition of an aqueous citric acid solution and the reaction mixture was taken up in methylene chloride. After drying and evaporating the methylene chloride extract, a dark colored residue is obtained. The residue was dissolved in methanol and the solution obtained .c r řikape aqueous ascorbic acid until the color changes in light yellow.
3-[4-(2,6-'dimethyl~4-terc.butylbenzyl)piperazin-l-yl]rifamycin SV se pozvolna vyloučí ve formě žluté zbarvených krystalů. Teplota tání 260 °C.3- [4- (2,6-Dimethyl-4-tert-butylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV is slowly precipitated as yellow colored crystals. Melting point 260 ° C.
Příklad :Example:
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se nechá reagovat 3,0 g 3-(N-piperazinyl)rifamycinu 3 s 1,5 g 2,4,6-trimethylbenzylbromidu a 1,5 ml N-ethylmorfolinu a tímto způsobem se získá 3-i 4-(2,4,6-trimethylbenzyl)piperazin-l-yl]rifamycin SV ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 178 až 181 °C (částečně za rozkladu).In an analogous manner to that described in Example 1, 3.0 g of 3- (N-piperazinyl) rifamycin 3 is reacted with 1.5 g of 2,4,6-trimethylbenzyl bromide and 1.5 ml of N-ethylmorpholine to give 3 g. 4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV as yellow crystals, m.p. 178-181 ° C (partially with decomposition).
Za účelem výroby sodné soli této sloučeniny se ekvivalentní množství 3-^4-(2,4,6-trimethylbenzyl)piperazin-l-yl]rifamycinu SV a hydrogenuhličitanu sodného rozpustí ve směsi dioxanu a vody a získaný roztok se lyofilizuje.To prepare the sodium salt of this compound, an equivalent amount of 3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV and sodium bicarbonate was dissolved in a mixture of dioxane and water and the resulting solution was lyophilized.
Příklad 3Example 3
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se nechají reagovat 3 g 3-(N-piperazinyl)rifamycinu S s 1,5 g naftylmethylbromidu a 1,5 g N-methylpiperidinu a tímto 'způsobem se získá 3-^4-(1-naftylmethyl)piperazin-l-yl]rifamycin SV ve formě žlutých krystalů. Teplota tání 177 až 178 °C.In an analogous manner to that described in Example 1, 3 g of 3- (N-piperazinyl) rifamycin S is reacted with 1.5 g of naphthylmethyl bromide and 1.5 g of N-methylpiperidine to give 3- [4- (1-) -]. naphthylmethyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV as yellow crystals. Melting point: 177-178 ° C.
Výroba sodné soli se provádí analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2.The preparation of the sodium salt is carried out in an analogous manner to that described in Example 2.
Příklad 4Example 4
Kapsle, které obsahují 250 mg 3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)piperazin-l-yl]rifamycinu SV, se mohou vyrobit následujícím způsobem:Capsules containing 250 mg of 3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin SV can be prepared as follows:
Složení (pro 1 000 kapslí) — 3[4—(2,4,6-trimethylbenzyl)piperazin-l-yljrifamycin SV 250,0 g kukuřičný škrob 50,0 g polyvinylpyrrolidon 15,0 g hořečnaté sůl stearové kyseliny 5,0 g ethanol podle potřebyIngredients (for 1,000 capsules) -3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazin-1-yl] -rifamycin SV 250.0 g maize starch 50.0 g polyvinylpyrrolidone 15.0 g magnesium stearate 5.0 g ethanol as needed
Očinná látka a kukuřičný škrob se smisí a tato směs se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu v 50 g ethanolu. Vlhká hmota se potom protlačí sítem o velikosti otvorů 3 mm a vysuší se při teplotě 45 °C. Suchý granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 1 mm a smísí se s 5 g hořečnaté soli stearové kyseliny. Získaná směs se plní po částech 0,320 g do zasouvacích kapslí velikosti 0.The drug substance and corn starch are mixed and the mixture is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in 50 g of ethanol. The wet mass is then passed through a 3 mm sieve and dried at 45 ° C. The dry granulate is passed through a 1 mm sieve and mixed with 5 g of magnesium stearate. The resulting mixture is filled in portions of 0.320 g into size 0 push-fit capsules.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863051A CS252850B2 (en) | 1985-10-22 | 1986-04-28 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857562A CS252834B2 (en) | 1985-10-22 | 1985-10-22 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
| CS863051A CS252850B2 (en) | 1985-10-22 | 1986-04-28 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS305186A2 CS305186A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS252850B2 true CS252850B2 (en) | 1987-10-15 |
Family
ID=5424998
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857562A CS252834B2 (en) | 1985-10-22 | 1985-10-22 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
| CS863051A CS252850B2 (en) | 1985-10-22 | 1986-04-28 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857562A CS252834B2 (en) | 1985-10-22 | 1985-10-22 | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS252834B2 (en) |
-
1985
- 1985-10-22 CS CS857562A patent/CS252834B2/en unknown
-
1986
- 1986-04-28 CS CS863051A patent/CS252850B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS252834B2 (en) | 1987-10-15 |
| CS756285A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS305186A2 (en) | 1987-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0366914B1 (en) | 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| US5786349A (en) | Method for treating chlamydia infectious diseases by rifamycin derivative | |
| WO1998057952A1 (en) | Isoquinoline-indole compounds as antimicrobial agents | |
| US4918066A (en) | Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds | |
| WO2005007143A2 (en) | Use of makrolides and ketolides for the treatment of tuberculosis | |
| EP0333176A2 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| US4876258A (en) | Biphenylyl compounds | |
| JP2015143209A (en) | Alkoxycarbonyl hemiacetal ester prodrugs of pyridonecarboxylic acid antibacterials | |
| CS252850B2 (en) | Method of substituted 4-benzyl-piperazinyl derivatives production | |
| CN102250123A (en) | Cefodizime sodium hydrate as well as preparation method and application thereof | |
| TWI874582B (en) | Novel medicament for treating hepatic encephalopathy | |
| JPH0378873B2 (en) | ||
| CN102212073A (en) | Cefonicid sodium hydrate and preparation method and application thereof | |
| SU1407399A3 (en) | Method of producing derivatives of piperazinylbenzoheterocyclic compounds of their pharmaceutically acceptable salts | |
| EP3868768B1 (en) | Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof | |
| MX2015001963A (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING DERIVATIVES WITH 3- (4-CINAMIL-1-PIPERAZINIL) -AMINO OF 3-FORMILRIFAMICINES SV AND 3-FORMILRIFAMYCIN S AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| EP0203795A2 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| JPS6012358B2 (en) | Production method of new antibiotic compound | |
| CA1254198A (en) | Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds | |
| HK40078840A (en) | Novel medicament for treating hepatic encephalopathy | |
| DD239795A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 4-BENZYL-PIPERAZINYL COMPOUNDS | |
| US3510544A (en) | Diguaiacyl phosphate salt of tetracycline | |
| KR830000336B1 (en) | Process for preparing naphthyridine derivatives | |
| JPH03161440A (en) | Antibacterial agent |