KR102608893B1 - 화합물, 이를 포함하는 항균용 조성물, 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제 - Google Patents
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Abstract
화합물, 상기 화합물을 포함하는 항균용 조성물, 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제가 개시된다. 상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에 대한 설명은 본 명세서에 기재된 바를 참조한다.
<화학식 1>
상기 화학식 1에 대한 설명은 본 명세서에 기재된 바를 참조한다.
Description
화합물, 이를 포함하는 항균용 조성물 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제에 관한 것이다.
병원성 세균 감염의 억제를 위하여 항생제를 사용하나, 항생제의 오남용으로 항생제에 내성을 가지는 균주가 증가하고 있다. 특히 다제내성균(multi drug resistant bacteria, MDR)이 출현함에 따라, 이에 대한 감염이 큰 문제가 되고 있다.
이러한 감염을 치료하기 위하여 기능성 무기 및 금속 나노복합체를 포함한 나노 물질 등을 이용한 광역학치료(Photodynamic therapy, PDT)가 이용되고 있으나, 상기 나노물질은 임상 적용에 제한이 있다. 이에 반해, 유기물을 이용한 광역학치료는 비침습성 등의 장점이 있어 그 대안으로 연구되고 있다. 그 중 응집 유도 방출제는 활성 산소종의 발생을 촉진할 수 있는 장점이 있으나, 다양한 균주에 대하여 선택적 특성을 갖는 응집 유도 방출제가 없어, 이에 대한 연구가 필요한 실정이다.
일 측면은 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공하는 것이다.
다른 측면은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공하는 것이다.
또다른 측면은 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제를 제공하는 것이다.
일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:
<화학식 1>
상기 화학식 1 중,
X-는 할로겐 음이온이고,
L1은 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20알킬렌기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C20알케닐렌기, 또는 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C3-C30아릴렌기이고,
b1은 1 내지 5의 정수 중 하나이고,
R41 및 R42는, 선택적으로(optionally) 연결기인 T1을 통하여 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C30 폴리시클릭 그룹을 형성할 수 있고,
상기 T1은 단일 결합, *-O-*', *-S-*', 또는 *-C(Z11)(Z12)-*'이고, * 및 *'은 각각 이웃한 원자와의 결합 사이트이고,
R1 내지 R3, R41, R42, R51, R52, R6, Z11 및 Z12는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알케닐기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알키닐기, 또는 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알콕시기이고,
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수 중 하나이고,
a3은 0 내지 4의 정수 중 하나이고,
a6은 0 내지 6의 정수 중 하나이고,
상기 R10a는,
중수소(-D), -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 또는 니트로기;
중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기;
중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, C1-C10 알콕시기, C3-C20 시클로알킬기, C3-C10 헤테로시클로알킬기, C6-C30 아릴렌기, C6-C30 헤테로아릴렌기, C6-C30아릴옥시기, C6-C30아릴티오기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된, C3-C20 시클로알킬기, C3-C20 헤테로시클로알킬기, C6-C30 아릴렌기, C6-C30 헤테로아릴렌기, C6-C30아릴옥시기 또는 C6-C30아릴티오기; 또는
-N(Q31)(Q32);이고,
상기 Q1, Q2, Q11, Q12, Q21, Q22, Q31, 및 Q32는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기이다.
다른 측면에 따라, 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 포함하는 암세포 검출용 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에 따라, 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 포함하는 형광 프로브가 제공된다.
또 다른 측면에 따라, 전술한 형광 프로브를 포함하는 형광 센서가 제공된다.
일 측면에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물이 제공될 수 있다. 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제는 균주의 펩티도글리칸에 결합하여 세포벽을 수축 및 응축시킬 수 있고, 특히 그람 양성균에 대한 선택성을 나타낼 수 있다. 상기 화합물은 항생제에 내성이 있는 그람 양성균에 대하여도 효과적으로 작용할 수 있다. 따라서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물 또는 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제는 우수한 선택도, 항균 활성도, 활성 산소 생성능 및 안정성이 높아질 수 있다.
도 1a는 각각 상이한 용매(THF, ACN, MeOH, DMSO, DW, 및 PBS)에서 BDPTV(10 μm)의 정규화된 흡수 스펙트럼이다.
도 1b는 각각 톨루엔의 상이한 부피 분율(fTol, 0, 20%, 40%, 60%, 80%, 및 90%)에서 BDPTV(10 μm)의 형광 스펙트럼의 변화를 측정한 결과이다.
도 1c는 용매에서 BDPTV(10 μm)의 동적 광 산란(Dynamic Light Scattering, DLS) 측정 결과이다.
도 1d는 용매에서 BDPTV(10 μm)의 투과 전자 현미경(Transmission Electron Microscopy, TEM) 측정 결과이다.
도 1e는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 BDPTV(10 μm)가 있는 ABDA(50 μm)의 흡수 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1f는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 각각 Ce6(10 μm), Rose Bengal(10 μm) 및 BDPTV(10 μm) 존재할 경우, ABDA(50 μm, 378 nm에서의 흡수)의 정규화된 분해율 측정 결과이다.
도 1g는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 없이 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 형광 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1h는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 형광 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1i는 암광 또는 빛의 조사 하에 각각 DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물, 및 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 최대 형광 강도 증가(F/F0) 배수 측정 결과이다.
도 2a 내지 2d는 암광 또는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 각각 상이한 농도의 BDPTV(0, 1, 3 및 5 μM)와 함께 LB 한천 플레이트에서 배양한 S. aureus (A), E.coli (B), MRSA(C) 및 ESBL E. coli(D)의 플레이트 사진이다.
도 2e 내지 2h는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 각각 상이한 농도(0, 0.25, 1, 및 1.5 μM)의 S. aureus (E), MRSA(F), E.coli (G), 및 ESBL E. coli(H)에 대한 광 비활성화 측정 결과이다.
도 3은 암광 또는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 DQVTA (1 μM), DPTVN(1 μM), 또는 cefoxitin(1, 3, 또는 5μM)와 함께 LB 한천 플레이트에서 배양한 S. aureus, MRSA, E.coli, 및 ESBL E. coli의 대조군 및 실험군에 대한 플레이트 사진이다.
도 4A 내지 4P는 S. aureus (A-D), MRSA (E-H), E. coli (I-L), 및 ESBL E. coli (M-P) 를 각각 상이한 조건에서 처리한 후 주사전자현미경(Scanning Elentron Microscopy, SEM) 측정 결과이다. (스케일 바 = 1 μm)
도 4Q 내지 4X는 S. aureus, MRSA, E. coli, 및 ESBL E. coli를 각각 Hoechst 33342 또는 BDPTV와 함께 처리한 공초점 형광 이미징 결과이다. (스케일 바 = 5 μm)
도 1b는 각각 톨루엔의 상이한 부피 분율(fTol, 0, 20%, 40%, 60%, 80%, 및 90%)에서 BDPTV(10 μm)의 형광 스펙트럼의 변화를 측정한 결과이다.
도 1c는 용매에서 BDPTV(10 μm)의 동적 광 산란(Dynamic Light Scattering, DLS) 측정 결과이다.
도 1d는 용매에서 BDPTV(10 μm)의 투과 전자 현미경(Transmission Electron Microscopy, TEM) 측정 결과이다.
도 1e는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 BDPTV(10 μm)가 있는 ABDA(50 μm)의 흡수 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1f는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 각각 Ce6(10 μm), Rose Bengal(10 μm) 및 BDPTV(10 μm) 존재할 경우, ABDA(50 μm, 378 nm에서의 흡수)의 정규화된 분해율 측정 결과이다.
도 1g는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 없이 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 형광 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1h는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 형광 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1i는 암광 또는 빛의 조사 하에 각각 DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물, 및 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 최대 형광 강도 증가(F/F0) 배수 측정 결과이다.
도 2a 내지 2d는 암광 또는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 각각 상이한 농도의 BDPTV(0, 1, 3 및 5 μM)와 함께 LB 한천 플레이트에서 배양한 S. aureus (A), E.coli (B), MRSA(C) 및 ESBL E. coli(D)의 플레이트 사진이다.
도 2e 내지 2h는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 각각 상이한 농도(0, 0.25, 1, 및 1.5 μM)의 S. aureus (E), MRSA(F), E.coli (G), 및 ESBL E. coli(H)에 대한 광 비활성화 측정 결과이다.
도 3은 암광 또는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 DQVTA (1 μM), DPTVN(1 μM), 또는 cefoxitin(1, 3, 또는 5μM)와 함께 LB 한천 플레이트에서 배양한 S. aureus, MRSA, E.coli, 및 ESBL E. coli의 대조군 및 실험군에 대한 플레이트 사진이다.
도 4A 내지 4P는 S. aureus (A-D), MRSA (E-H), E. coli (I-L), 및 ESBL E. coli (M-P) 를 각각 상이한 조건에서 처리한 후 주사전자현미경(Scanning Elentron Microscopy, SEM) 측정 결과이다. (스케일 바 = 1 μm)
도 4Q 내지 4X는 S. aureus, MRSA, E. coli, 및 ESBL E. coli를 각각 Hoechst 33342 또는 BDPTV와 함께 처리한 공초점 형광 이미징 결과이다. (스케일 바 = 5 μm)
이하, 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명의 일 구현예에 따른 화합물, 이를 포함하는 암세포 검출용 약학 조성물, 및 상기 화합물을 포함하는 형광 프로브에 관하여 상세히 설명하기로 한다. 이하는, 예시로서 제시되는 것으로서 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 특허청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 "포함"이라는 용어는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 추가 또는/및 개재할 수 있음을 나타내도록 사용된다.
본 명세서에서 "이들의 조합"이라는 용어는 기재된 구성요소들 하나 이상과의 혼합 또는 조합되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1 등으로 표시되는 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들어, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 바이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
일 구현예에 따른 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
<화학식 1>
상기 화학식 1 중, X-는 할로겐 음이온일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 X-는 Cl-, Br-, 또는 I-일 수 있다.
예를 들어, 상기 X-는 Br-일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1 중, L1은 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20알킬렌기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C20알케닐렌기, 또는 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C3-C30아릴렌기일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 L1은 C1-C10알킬렌기, C2-C10알케닐렌기, 페닐렌기, 나프틸렌기, 또는 안트라세닐기; 또는
중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된, C1-C10알킬렌기, C2-C10알케닐렌기, 페닐렌기, 나프틸렌기, 또는 안트라세닐기일 수 있다.
상기 화학식 1 중, b1은 1 내지 5의 정수 중 하나일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 b1은 1 또는 2일 수 있다.
상기 화학식 1 중, R41 및 R42는, 선택적으로(optionally) 연결기인 T1을 통하여 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C30 폴리시클릭 그룹을 형성할 수 있고, 상기 T1은 단일 결합, *-O-*', *-S-*', 또는 *-C(Z11)(Z12)-*'이고, * 및 *'은 각각 이웃한 원자와의 결합 사이트일 수 있다. 상기 Z11, 및 Z12에 대한 설명은 본 명세서에 기재된 바를 참조한다.
일 구현예에 따르면, 상기 T1은 *-O-*', 또는 *-C(Z11)(Z12)-*'이고, 상기 Z11 및 Z12는 각각 수소일 수 있다.
상기 화학식 1 중, R1 내지 R3, R41, R42, R51, R52, R6, Z11 및 Z12는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알케닐기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알키닐기, 또는 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알콕시기일 수 있다. 상기 R10a에 대한 설명은 본 명세서에 기재된 바를 참조한다.
일 구현예에 따르면, 상기 R1 내지 R3, R41, R42, R51, R52, R6, Z11 및 Z12는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 또는 니트로기; 또는
중수소(-D), -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된, C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기;일 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 상기 R1 내지 R3, R41, R42, R51, R52, R6, Z11 및 Z12는 서로 독립적으로, 수소, 또는 중수소(-D); 또는
중수소(-D)로 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기;일 수 있다.
상기 화학식 1 중,
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수 중 하나이고,
a3은 0 내지 4의 정수 중 하나이고,
a6은 0 내지 6의 정수 중 하나일 수 있다.
예를 들어,
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
a3 및 a6은 각각 0일 수 있다.
상기 R10a는,
중수소(-D), -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 또는 니트로기;
중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기;
중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, C1-C10 알콕시기, C3-C20 시클로알킬기, C3-C10 헤테로시클로알킬기, C6-C30 아릴렌기, C6-C30 헤테로아릴렌기, C6-C30아릴옥시기, C6-C30아릴티오기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된, C3-C20 시클로알킬기, C3-C20 헤테로시클로알킬기, C6-C30 아릴렌기, C6-C30 헤테로아릴렌기, C6-C30아릴옥시기 또는 C6-C30아릴티오기; 또는
-N(Q31)(Q32);이고,
상기 Q1, Q2, Q11, Q12, Q21, Q22, Q31, 및 Q32는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기일 수 있다.
일 구현예에 따르면,
상기 화학식 1은, 하기 화학식 1-1 또는 1-2로 표시될 수 있다:
상기 화학식 1-1 및 1-2 중,
X-, L1, b1, R3, R51, R52, R6, a3, a6에 대한 설명은 상기 화학식 1에 기재된 바를 참조하고,
상기 화학식 1-1 중,
R41 및 R42는 각각 상기 화학식 1에 기재된 바를 참조하되, 연결기인 T1을 통하여 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C30 폴리시클릭 그룹을 형성하지 않고,
상기 화학식 1-2 중,
R41a는 상기 화학식 1에 기재된 R41에 대한 설명을 참조하고,
R42a는 상기 화학식 1에 기재된 R42에 대한 설명을 참조하고,
R10a는 상기 화학식 1에 기재된 바를 참조한다.
일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 12 중 하나일 수 있다:
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 페닐보론산기를 포함하므로, 상기 페닐보론산기가 균주(예를 들어, 그람 양성균) 세포벽의 펩티도글리칸과 공유결합을 형성할 수 있어, 균주에 대한 선택도가 증가할 수 있다. 또한, 상기 공유결합으로 인해 상기 화합물과 상기 균주의 세포벽 간 거리가 가까워지므로, 상기 화합물로부터 생성된 활성 산소가 균주를 효과적으로 억제 또는 사멸시킬 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 균주에 대한 우수한 선택도, 항균 활성도, 활성 산소 생성능 및 안정성을 갖는 항균용 조성물, 및 광감각제로 사용될 수 있다.
다른 측면에 따르면, 본 명세서에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 항균용 조성물이 제공될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 항균용 조성물은 물, 버퍼용액, 또는 유기용매;를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 항균용 조성물은 그람 양성균을 표적으로 할 수 있다.
상기 그람 양성균은 Staphylococcus aureus(S. aureus), Methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain(MRSA), Staphylococcus epidermis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans, Propionibacterium acnes, Cutibacterium acnes, Bacillus subtilis, Clostridioides difficile, Clostridium innocuum, Lactobacillus, Bifidobacterium 또는 이들 조합을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 그람 양성균은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 또는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)일 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 상기 항균용 조성물은 항생제 내성 균주를 표적으로 하는 것도 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 항생제 내성 균주는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 항균용 조성물 중 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 펩티도글리칸에 공유 결합할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 항균용 조성물은 광 조사하에 일중항 산소(1O2), 초과산화물 라디칼(O2 ˙-), 또는 이의 조합을 생성할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 항균용 조성물은 500 nm 내지 580 nm 영역의 파장을 흡수할 수 있다.
다른 측면에 따르면, 상기 항균용 조성물을 포함하는, 광감각제가 제공될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 광감각제는 근적외선 영역의 파장을 방출할 수 있다.
본 명세서에서, 치환기는 치환되지 않는 모그룹(mother group)에서 하나 이상의 수소가 다른 원자나 작용기를 교환됨에 의하여 유도된다. 다르게 기재하지 않으면, 어떠한 작용기가 "치환된"것으로 여겨질 때, 그것은 상기 작용기가 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알케닐기, 탄소수 7 내지 40의 아릴기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 작용기가 "선택적으로 치환된다"고 기재되는 경우에, 상기 작용기가 상술한 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "탄소수 a 내지 b" 또는 "Ca-Cb"의 a 및 b는 특정 작용기(group)의 탄소수를 의미한다. 즉, 상기 작용기는 a 부터 b까지의 탄소원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, "탄소수 1 내지 4의 알킬렌기" 또는 "C1-C4의 알킬렌기"는 1 내지 4의 탄소를 가지는 알킬렌기, 즉, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CH3)2C-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)- and -(CH3)2C-를 의미한다.
본 명세서에서, "알킬"이라는 용어는 분지된 또는 분지되지 않은 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 구현예에서 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함하나 반드시 이들로 한정되지 않으며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일 구현예에서 알킬기는 1 내지 6의 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 등일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 의미한다. 알케닐기의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 알키닐기의 비제한적인 예로는 에티닐, 부티닐, 이소부티닐, 이소프로피닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "알콕시"라는 용어는, -OA1(여기서, A1은 알킬기임)의 화학식을 갖는 1가 그룹을 의미하며, 이의 구체예에는, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기 등이 포함된다.
본 명세서에서, "시클로알킬"이라는 용어는 1가 포화 탄화수소 모노시클릭을 의미한다. 시클로알킬기의 비제한적인 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 N, O, Si, P 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함한 1가 모노시클릭을 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예로는 1,2,3,4-옥사트리아졸리디닐기(1,2,3,4-oxatriazolidinyl), 테트라히드로퓨라닐기(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티오페닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "시클로알케닐"이라는 용어는 1가 모노시클릭으로서, 고리 내에 적어도 하나의 이중 결합을 가지거나, 방향족성(aromaticity)을 갖지 않는 것을 의미한다. 시클로알케닐기의 비제한적인 예로는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클로알케닐"이라는 용어는 N, O, Si, P 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함한 1가 모노시클릭으로서, 고리 내에 적어도 하나의 이중결합을 갖는 것을 의미한다. 헤테로시클로알케닐기의 비제한적인 예로는, 4,5-디히드로-1,2,3,4-옥사트리아졸일기, 2,3-디히드로퓨라닐기, 2,3-디히드로티오페닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "아릴"라는 용어는 고리 골격이 오직 탄소만을 포함하는 방향족 고리, 고리 시스템(즉, 2개의 인접하는 탄소 원자들을 공유하는 2 이상의 융합된(fused) 고리), 또는 복수의 방향족 고리가 단일결합, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -Si(Ra)(Rb)-(Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기, 또는 -C(=O)-NH-에 의하여 서로 연결된 고리를 의미한다. 아릴기가 고리 시스템이면, 상기 시스템에서 각각의 고리는 방향족이다. 예를 들어, 아릴기는 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 페날트레닐기(phenanthrenyl), 나프타세닐기(naphthacenyl) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 상기 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1-5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5-10 고리 멤버(ring member)를 포함할 수 있다. 상기 S 또는 N은 산화되어 여러가지 산화 상태를 가질 수 있다.
"헤테로아릴"의 비제한적인 예로는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 2-피라진-2일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2- 피리미딘-2-일, 4- 피리미딘-2-일, 또는 5-피리미딘-2-일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "아릴옥시" 라는 용어는 -OA2(여기서, A2는 아릴기임)를 가리키고, "아릴티오기(arylthio)"라는 용어는 -SA3(여기서, A3은 아릴기임)를 가리킨다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 일 실시예일뿐 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
모든 화학 물질은 공급처에서 구입하여 사용하였다. 핵 자기 공명(1H-NMR 및 13C-NMR) 스펙트럼은 Bruker 300Hz에서 수행하였다. 고해상도 질량 분석기(High-resolution mass spectrometry, ESI-HRMS) 분석은 Synapt G2-HDMS 질량 분석기(Waters, Manchester, UK)로 수행하였다.
합성예 1: 화합물 1(BDPTV)의 합성
하기 합성예 1에 의해 제조된 화합물에 대한 반응스킴 1은 다음과 같다:
<반응스킴 1>
상기 반응스킴 1 중 중간체 1-3 및 DQVTA의 합성은 공지된 바를 참조한다.
DQVTA(100 mg, 0.21 mM) 및 중간체 1-5 (62 mg, 0.21 mM)를 무수 1,2-디클로로벤젠(10 mL)에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이후, DCM/MeOH(v/v, 20:1, 0.05% TFA)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 고체인 BDPTV(35 mg, 수율 24%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ: 9.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36-8.23 (m, 3H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84-7.64 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 7H), 7.10 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 6H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H).
13C NMR (75 MHz, MeOD) δ: 154.04, 150.35, 148.80, 147.04, 146.68, 139.26, 138.54, 136.96, 135.04, 134.33, 129.25, 129.08, 126.92, 126.59, 126.39, 126.03, 125.85, 124.93, 123.71, 123.63, 121.96, 119.02, 116.49, 115.05, 99.99, 59.63.
ESI-HRMS: m/z calc'd. for C40H32BN2O2S+ [M-Br]+ 615.2272, found 615.2278.
비교 합성예 1: 화합물 A(DPTVN)의 합성
하기 비교 합성예 1에 의해 제조된 화합물에 대한 반응스킴 A은 다음과 같다:
<반응스킴 A>
DQVTA(100 mg, 0.21 mM) 및 중간체 A-6(54 mg, 0.25 mM)을 무수 1,2-디클로로벤젠(10 mL)에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이후, DCM/MeOH(v/v, 20:1)를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 고체인 BPTVN(60 mg, 수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.47-8.27 (m, 4H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 6H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 153.14, 150.85, 148.88, 148.25, 147.69, 146.91, 141.17, 138.96, 138.26, 138.08, 136.82, 135.26, 129.53, 129.00, 128.41, 126.99, 126.39, 126.14, 125.46, 125.22, 124.16, 123.97, 122.26, 119.75, 115.85, 115.36, 58.96.
ESI-HRMS: m/z calc'd. for C40H30N3O2S+ [M-Br]+ 616.2053, found 616.2059.
분석예 1: 분광 분석
(1) 측정 방법
UV-vis 흡수 및 형광 스펙트럼은 1.0 cm × 1.0 cm 광로 길이 셀을 사용하여 각각 EVOLUTION 201(Thermo Scientific) 및 FS-2 분광계(Scinco)로 측정하였다.
주사전자현미경(SEM) 이미지는 JMS-6700F(JEOL)로 얻었다.
박테리아의 레이저 공초점 형광 이미징은 LSM780 NLO(Carl Zeiss)로 얻었다.
동적 광산란(DLS)은 Nano-ZS(Mervern)로 얻었다.
투과 전자 현미경(TEM) 이미지는 JEM-2100F(JEOL)로 얻었다.
분석예 중 사용한 증류된 탈이온수(DW)는 실험실 한외여과를 통해 얻었다.
(2) 측정 결과
도 1a는 각각 상이한 용매(테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 아세토니트릴(acetonitrile, CAN), 메탄올(methanol, MeOH), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 탈이온수(deionized water, DW), 및 인산완충생리식염수(phosphate buffered saline, PBS))에서 BDPTV(10 μm)의 정규화된 흡수 스펙트럼이다.
도 1a를 참조하면, BDPTV는 가시광 영역(520 nm 내지 555 nm)에서 강한 흡수 피크를 가짐을 알 수 있는데, 이는 백색광을 적절한 광원으로 선택할 수 있음을 나타낸다.
도 1b는 각각 톨루엔의 상이한 부피 분율(fTol, 0, 20%, 40%, 60%, 80%, 및 90%)에서 BDPTV(10 μm)의 형광 스펙트럼의 변화를 측정한 결과이다. BDPTV의 AIE 특성을 확인하기 위하여, DMSO/톨루엔(부피 분율, fTol: 0 내지 90%)의 혼합 용액에서 BDPTV의 흡수 스펙트럼을 측정하였다.
도 1b를 참조하면, fTol이 80%까지 증가함에 따라, BDPTV의 발광 강도가 향상됨을 알 수 있는데, 이는 비방사성 붕괴 경로를 억제하는 응집체의 형성 때문임으로 이는 BDPTV의 고유한 AIE 특성을 가짐을 알 수 있다.
도 1c는 용매에서 BDPTV(10 μm)의 동적 광 산란(Dynamic Light Scattering, DLS) 측정 결과이다. 도 1d는 용매에서 BDPTV(10 μm)의 투과 전자 현미경(Transmission Electron Microscopy, TEM) 측정 결과이다.
도 1c 및 1d를 참조하면, BDPTV의 수용액에서의 나노 응집체의 크기 분포 및 형태 특성을 알 수 있다.
분석예 2: 일중항 산소 측정
(1) 측정 방법
백색광 조사(할로겐 램프, 25 mW/cm2) 하, 9,10-안트라센디일-비스(메틸렌)디말론산(9,10-anthracenediyl-bis(methylene)dimalonic acid, ABDA)을 사용하여 Ce6(10 ㅅM), Rose Bengal(10 μM), DPTVN(10 μM) 및 BDPTV(10 μM)를 각각 포함한 경우의 일중항 산소 생성 용량을 측정하였다. 그 후, UV-Vis 분광 광도계(EVOLUTION 201, Thermo Scientific)를 사용하여 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 UV-Vis 스펙트럼의 변화를 측정하였다.
반응 산소 활성종으로서, 일중항 산소(1O2) 측정의 매커니즘은 다음과 같다. 광감각제(Ps)가 광조사에서 1O2를 생성하면, 1O2는 ABDA의 구조를 파괴하여 378 nm 의 흡수 피크가 급격히 감소한다.
(2) 측정 결과
도 1e는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 BDPTV(10 μm)가 있는 ABDA(50 μm)의 흡수 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1f는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 각각 Ce6(10 μm), Rose Bengal(10 μm) 및 BDPTV(10 μm) 존재할 경우, ABDA(50 μm, 378 nm에서의 흡수)의 정규화된 분해율 측정 결과이다.
도 1e를 참조하면, 암광이거나 광 조사가 있는 경우와 비교했을 때, 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 BDPTV가 존재하는 경우 378 nm에서 ABDA의 흡수 피크는 급격히 감소함을 알 수 있다. 도 1f를 참조하면, 상용화된 광감각제인 Ce6 또는 Rose Bengal가 존재하는 경우보다 BDPTV가 존재하는 경우 ABDA의 분해가 급격히 진행되므로, BDPTV의 1O2 생성능이 우수함을 알 수 있다.
분석예 3: 초과산화물 라디칼 측정
(1) 측정 방법
백색광 조사(할로겐 램프, 25 mW/ cm2) 하, ctDNA 및 과산화 디히드로에티듐(Dihydroethidium, DHE, 특정 O2˙ -의 지시약)을 사용하여 DPTVN (10 μM) 및 BDPTV (10 μM)의 초과산화물 라디칼(O2˙ -)을 측정하였다. 샘플의 형광 스펙트럼 변화는 180 초 동안 30 초 간격으로 FS-2 분광계(Scinco)로 기록하였다.
(2) 측정 결과
도 1g는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 없이 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 형광 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1h는 상이한 시간(0 내지 300 초)에서 백색광 조사(25 mW/cm2) 하에 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 형광 스펙트럼 변화를 측정한 결과이다.
도 1i는 암광 또는 빛의 조사 하에 각각 DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물, 및 BDPTV(10 μm), DHE(50 μm), 및 ctDNA(50 μg/mL)의 혼합물의 최대 형광 강도 증가(F/F0) 배수 측정 결과이다.
도 1g 및 1h를 참조하면, 백색광 조사가 없는 경우 물에서 초과산화물 라디칼이 생성되지 않음을 알 수 있으나, 백색광 조사가 있는 경우 형광 강도가 급격히 상승함을 알 수 있는 데, 이는 광 조사 하에 BDPTV의 초과산화물 라디칼의 생성능이 우수함을 알 수 있다. 또한, 이는 도 1i를 통해 명확히 알 수 있다.
이로부터, 일반적인 AIEgen 광감각제가 유형 II 광반응을 유도하는 것과 달리, BDPTV는 유형 I 및 유형 II 메커니즘 모두를 통해 활성 산소를 생성함을 알 수 있고, 이는 BDPTV가 기존의 PDT의 단점을 극복할 수 있는 AIE 광감각제로 사용할 수 있음을 나타낸다.
상기 유형 I 및 유형 II 매커니즘에 대한 설명은 하기 모식도를 참조한다.
분석예 4: 미생물 배양
(1) 측정 방법
그람 양성균(S. aureus, ATCC 25923; MRSA, CCRAM 3696)과 그람 음성균(E. coli O157:H7, ATCC 43894; ESBL E. coli, ATCC BAA-198)을 항균 시험에 사용하였다. 다양한 균주(박테리아)를 스트리킹법을 통해 밤새 한천 플레이트에서 성장시켜 단일 콜로니를 얻었다. 한천 플레이트에서 분리한 콜로니를 진동 속도 200 rpm으로 37℃에서 3 내지 6 시간 동안 4 mL의 배양액(broth culture)에서 배양하였다. 600 nm에서 광학 밀도(optical density, OD)를 사용하여 박테리아 농도를 관찰하였다. 600 nm에서 박테리아 용액의 광학 밀도(OD)를 1.0으로 조정한 후 박테리아 실험을 수행하였다.
(2) 측정 결과
BDPTV의 광역학적 항균 활성을 측정하기 위해 4종의 일반적인 박테리아 균주를 사용하였다. 상기 균주는 그람 양성균(황색포도상구균, S.aureus), 그람 음성균(대장균, E.coli), 메티실린-내성 황색포도상구균(methicillin-resistant S. aureus, MRSA), 및 광범위 베타락탐 내성 E.coli (extended spectrum beta lactamase E. coli, ESBL E.coli)이다.
도 2a 내지 2d는 암광 또는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 각각 상이한 농도의 BDPTV(0, 1, 3 및 5 μM)와 함께 LB 한천 플레이트에서 배양한 S. aureus (A), E.coli (B), MRSA(C) 및 ESBL E. coli(D)의 플레이트 사진이다.
도 2a를 참조하면, 암광 하에 BDPTV가 5 μM인 경우, S.aureus에 대한 항균 활성을 나타내지 않음을 알 수 있고, 이와 대조적으로 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 BDPTV가 1 μM인 경우 S. aureus 콜로니는 완전히 억제되었음을 알 수 있다.
도 2b를 참조하면, 동일한 조건 하에서 BDPTV는 E.coli에 대한 억제 효과가 없음을 알 수 있다. 이는 BDPTV의 페닐보론산이 그람 양성균의 세포벽에 결합하는 링커로서 작용하여 BDPTV와 상기 세포벽 간 상대적으로 가까운 공간 거리가 생기므로, 광조사 하에 BDPTV의 ROS 생성에 의해 그람 양성균의 파괴가 촉진되기 때문일 것이다.
도 2c 및 2d를 참조하면, BDPTV는 MRSA에 대한 강한 항균 효능을 가짐을 알 수 있으나, ESBL E. coli에 대하여는 광 조사가 있더라도 독성이 거의 없음을 알 수 있다.
즉, BDPTV는 일반적인 그람 양성균 및 다제내성의 그람 양성균에 대한 강력한 항균용 조성물로 작용할 수 있음을 알 수 있다.
또한, BDPTV의 항균 활성을 관찰하기 위하여, BDPTV를 각각 상이한 농도(0, 0.25, 1, 및 1.5 μM)로 함께 배양한 균주의 광 비활성화를 백색광 조사(50 mW/cm2, 10 분) 하에 측정하였다.
도 2e 내지 2h는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 각각 상이한 농도(0, 0.25, 1, 및 1.5 μM)의 S. aureus (E), MRSA(F), E.coli (G), 및 ESBL E. coli(H)에 대한 광 비활성화 측정 결과이다.
도 2e 및 2f를 참조하면, 백색광 조사 하에서는 BDPTV가 낮은 농도(0.25 μM)로 사전 배양되더라도, S. aureus 및 MRSA의 활성이 억제됨을 알 수 있고, BDPTV의 농도가 증가할수록, 그람 양성균의 광 비활성도도 급격히 향상함을 알 수 있었다. 도 2g 및 2h를 참조하면, 광 조사 하에 BDPTV의 농도 0 내지 1.5 μM 범위에서 사전 배양된 경우 모두 그람 음성균인 E.coli 및 ESBL E. coli의 항균 활성은 거의 나타내지 않음을 알 수 있다.
이로써, BDPTV가 그람 양성균(예를 들어, S.aureus 및 MRSA)에 대한 치사율이 높음을 알 수 있다.
분석예 5: 광역학적 항균 효과의 측정
(1) 측정 방법
항균 측정을 위해 1 mL 배양액를 5000 rpm에서 원심분리하여 박테리아 침전물을 얻은 다음 멸균된 탈이온수(DW)로 3회 세척하였다. 상기 침전물에 멸균된 DW 1 mL를 첨가하여 박테리아 스톡 용액을 만들었다. 상기 100 μL의 박테리아 스톡 용액에 BDPTV을 혼합하여 1 mL 샘플을 준비한 후, 200 rpm의 진동 속도에서 2시간 동안 37 ℃로 테이블 농축기에서 배양하였다. 그 후, 상기 샘플 200μL를 플레이트에 넣고 백색광(할로겐 램프, 50 mW/cm2)을 10분간 조사하였다. 다음으로, 10 배로 희석된 조사 용액 200μL를 LB 한천 플레이트에 심었다. 상기 플레이트를 37 ℃의 오븐에서 밤새 배양하였다. 기존의 플레이트 카운팅 방법에 의해 생존 가능한 박테리아의 수를 결정하였다.
(2) 측정 결과
BDPTV 중 페닐붕산의 역할을 확인하기 위하여, 분자의 모 구조를 변경하지 않고 유지하면서, 붕산 단위의 위치를 제거하거나 니트로기로 치환하여 DQVTA 및 DPTVN(비교 합성예 1, 화합물 A)을 얻었다.
도 3은 암광 또는 백색광 조사(50 mW/cm2, 10분) 하에 DQVTA (1 μM), DPTVN(1 μM), 또는 cefoxitin(1, 3, 또는 5μM)와 함께 LB 한천 플레이트에서 배양한 S. aureus, MRSA, E.coli, 및 ESBL E. coli의 대조군 및 실험군에 대한 플레이트 사진이다.
도 3A 내지 3G를 참조하면, DQVTA 또는 DPTVIN으로 전처리한 경우 박테리아의 비활성화가 관찰되지 않았으므로, BDPTV에서 페닐붕산으로 인한 그람 양성균의 선택적 사멸 특성을 알 수 있다.
Cefoxitin은 반합성 cephamycin 항생제로서 세포벽 합성을 억제하여 항균 기능을 나타낸다. Cefoxitin의 S. aureus, MRSA, E. coli 및 ESBL E. coli에 대한 내성을 측정하였다. 도 3I 내지 3L을 참조하면, 항생제 투여량이 증가(1, 3, 5 μM)하더라도 모든 균주에서 유의미한 비활성은 없음을 알 수 있다.
또한, 일반적인 광감제(methylene blue(MB), chlorin e6(Ce6), 및 protoporphyrin IX(PpIX))도 PDT를 통하여 균 활성도를 억제하기 위하여 사용한 경우에도, 상기 일반적인 광각제는 BDPTV보다 항균 성능이 낮음을 알 수 있었다.
따라서, BDPTV는 구조 지향 설계 전략을 통하여 우수한 선택적 항균 활성도를 가짐을 알 수 있다.
분석예 6: SEM 분석
(1) 측정 방법
1 ml 배양액을 5000 rpm으로 원심 분리하고 멸균된 DW로 3회 세척하여 박테리아 침전물을 얻었다. 멸균된 DW 및 3μM BDPTV 용액 1 mL을 첨가하고 재현탁한 혼합물을 200 rpm의 진동 속도로 37 ℃에서 2시간 동안 배양하였다. 각 시료를 접시에 담고 백색광(할로겐 램프, 50mW/cm2)을 각각 10분 동안 조사하였다. 그 후, 조사된 샘플을 원심분리하고 파라포름알데히드(2%)를 사용하여 고정하였다. 그런 다음, 샘플을 다시 원심분리하고 DW로 3회 세척하였다. 다음으로, 각 용액에 에탄올을 연속적으로(30%, 50%, 75%, 85%, 95%(1회), 100%(2회))를 사용하여 박테리아를 10분 동안 탈수시켰다. 마지막으로, 탈수된 샘플 10 μL를 실리콘 웨이퍼 조각에 떨어뜨리고 건조 후, SEM 분석을 수행하였다.
(2) 측정 결과
BDPTV와 함께 배양한 균주의 광 조사 시 형태적 변화를 조사하기 위해 주사전자현미경(SEM)을 측정하였다.
도 4A 내지 4P는 S. aureus (A-D), MRSA (E-H), E. coli (I-L), 및 ESBL E. coli (M-P) 를 각각 상이한 조건에서 처리한 후 주사전자현미경(Scanning Elentron Microscopy, SEM) 측정 결과이다. (스케일 바 = 1 μm)
도 4A, 4E, 4I 및 4M은 암광에서 처리한 결과이고, 도 4B, 4F, 4J 및 4N은 백색광 조사(50mW/cm2)에서 처리한 결과이다.
도 4C, 4G, 4K 및 4O는 암광에서 BDPTV와 함께 처리한 결과이고, 도 4D, 4G, 4L 및 4P는 백색광 조사(50mW/cm2, 10분) 및 BDPTV와 함께 처리한 결과이다.
백색광 조사만 한 경우(도 4B, 4F, 4J, 및 4N) 및 암광에서 BDPTV와 함께 처리한 경우(4C, 4G, 4K 및 4O)의 균주의 형태는 각각 암광에서 처리한 경우(4A, 4E, 4I 및 4M)와 유사하게 가장자리는 깨끗하고 몸체는 매끄러움을 유지하며 손상되지 않았다. 백색광 조사 하에서 BDPTV를 처리한 S.aureus(도 4D) 또는 MRSA(도 4H)는 세포벽이 뚜렷하게 수축 및 융합을 하였다. 그러나 동일한 조건에서 처리한 E. coli(도 4L) 및 ESBL E. coli(도 4P)의 세포벽은 파괴되지 않았다. 즉, BDPTV의 페닐 보론산 단위는 S.aureus 및 MRSA의 세포벽에 결합하여 그람 양성균의 선택적 광 불활성화 특성을 보임을 알 수 있었다.
분석예 7: 공초점 형광 이미징
(1) 측정 방법
박테리아를 5000 rpm에서 원심 분리하여 얻은 후, 인산완충생리식염수(Phosphate-buffered saline, PBS)로 3회 세척하였다. 그 후, 0.5 mL 배양액의 박테리아 침전물을 멸균된 DW, Hoechst 33342(1 μg/mL) 및 BDPTV(3μM) 용액 0.5 mL에 첨가하여 재현탁하여 얻은 혼합물을 30분 동안 배양하였다. 상기 샘플을 유리 현미경 슬라이드에 놓았다. 생성된 세균 현탁액을 원심분리하고 상청액을 버렸다. 다음으로, LSM780 NLO(Carl Zeiss)에서 박테리아의 형광 이미징을 수행하였다.
(2) 측정 결과
도 4Q 내지 4X는 S. aureus, MRSA, E. coli, 및 ESBL E. coli를 각각 Hoechst 33342 또는 BDPTV와 함께 처리한 공초점 형광 이미징 결과이다. (스케일 바 = 5 μm)
균주 염색으로 BDPTV의 분포도를 조사하기 위해, 레이저 공초점 형광 이미징을 수행하였다. 도 4Q 내지 4X를 참조하면, BDPTV와 배양한 균주는 높은 신호 대 잡음비로 선명한 이미지를 제공하였는데, 주로 균주(예를 들어 MRSA)의 세포벽에 삽입되었음을 알 수 있었다. 또한, 그람 양성균(S.aureus 및 MRSA, 도 4R 및 4T)의 형광 강도는 그람 음성균(E.coli, ESBL E.coli, 도 4V 및 4X)의 형광 강도보다 더 높음을 알 수 있는데, 이는 BDPTV의 양이 그람 양성균의 세포벽에 더 많은 경향이 있음을 알 수 있었다.
일 구현예에 따른 본원의 화합물은 그람 양성균의 제거를 위해, 구조 지향 설계 전략(structure-oriended design strategy, SODS)을 적용하여 근적외선 방출 특성을 갖는 페닐보론산-변형 BDPTV를 설계 및 합성한 것이다. BDPTV는 백색광 조사 하에 유형 I 및 유형 II 매커니즘을 통해 용액에서 다량의 활성 산소(예를 들어, 1O2 및 O2˙ -)의 생성을 촉진함으로써, 우수한 AIE 광감각제로 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 시험관 내 항균 실험 결과는 광조사 하에 BDPTV가 그람 양성균(예를 들어, S.aureus 및 MRSA)의 활성은 저해하나, 그람 음성균(예를 들어, E.coli 및 ESBL E.coli)에 대해서는 효과가 낮음을 알 수 있었다. 이는 페닐보론산 및 그람 양성균의 두꺼운 세포벽 간 공유 결합에 의해 밀집된 공간에서 독성을 갖는 활성 산소가 그람 양성균에 작용하기 때문이다. 또한, 비교예(DQVTA 및 DPTVN)에 의하여 BDPTV 구조에서 페닐보론산의 역할을 확인할 수 있었다. BDPTV의 치료 효능은 동일한 조건에서 일반적으로 시판되는 광감각제(MB, Ce6, PpIX)보다 우수했다. 또한, 공초점 형광 이미징 및 SEM 이미지와 결합하여 BDPTV의 항균 메커니즘이 밝혀졌다. 생체 내에서 BDPTV를 S. aureus와 MRSA를 제거하기 위한 실험을 수행한 결과, 상처의 박테리아 감염, 특히 약물 내성 박테리아 감염을 성공적으로 억제하였다. 따라서 BDPTV는 약물 내성 세균 감염을 치료하고 항생제 남용을 피하기 위한 유망한 항-MRSA 제제 역할을 할 수 있다.
Claims (17)
- 하기 화학식 1로 표시되는, 화합물:
<화학식 1>
상기 화학식 1 중,
X-는 Cl-, Br-, 또는 I-이고,
L1은 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20알킬렌기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C20알케닐렌기, 또는 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C3-C30아릴렌기이고,
b1은 1 내지 5의 정수 중 하나이고,
R41 및 R42는, 선택적으로(optionally) 연결기인 T1을 통하여 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C30 폴리시클릭 그룹을 형성할 수 있고,
상기 T1은 단일 결합, *-O-*', *-S-*', 또는 *-C(Z11)(Z12)-*'이고, * 및 *'은 각각 이웃한 원자와의 결합 사이트이고,
R1 내지 R3, R41, R42, R51, R52, R6, Z11 및 Z12는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), 히드록실기, 니트로기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알케닐기, 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알키닐기, 또는 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알콕시기이고,
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 내지 5의 정수 중 하나이고,
a3은 0 내지 4의 정수 중 하나이고,
a6은 0 내지 6의 정수 중 하나이고,
상기 R10a는,
중수소(-D), 히드록실기, 또는 니트로기;
중수소, 히드록실기, 니트로기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기;
중수소, 히드록실기, 니트로기, C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, C1-C10 알콕시기, C3-C20 시클로알킬기, C3-C10 헤테로시클로알킬기, C6-C30 아릴렌기, C6-C30 헤테로아릴렌기, C6-C30아릴옥시기, C6-C30아릴티오기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된, C3-C20 시클로알킬기, C3-C20 헤테로시클로알킬기, C6-C30 아릴렌기, C6-C30 헤테로아릴렌기, C6-C30아릴옥시기 또는 C6-C30아릴티오기; 또는
-N(Q31)(Q32);이고,
상기 Q31, 및 Q32는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기이다. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 L1은 C1-C10알킬렌기, C2-C10알케닐렌기, 페닐렌기, 나프틸렌기, 또는 안트라세닐기; 또는
중수소, 히드록실기, 니트로기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된, C1-C10알킬렌기, C2-C10알케닐렌기, 페닐렌기, 나프틸렌기, 또는 안트라세닐기인, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 b1은 1 또는 2인, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 R1 내지 R3, R41, R42, R51, R52, R6, Z11 및 Z12는 서로 독립적으로, 수소, 중수소(-D), 히드록실기, 또는 니트로기; 또는
중수소(-D), 히드록실기, 니트로기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환 또는 비치환된, C1-C10 알킬기, C1-C10 알케닐기, C1-C10 알키닐기, 또는 C1-C10 알콕시기;인, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 R1 내지 R3, R41, R42, R51, R52, R6, Z11 및 Z12는 서로 독립적으로, 수소, 또는 중수소(-D); 또는
중수소(-D)로 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기;인, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1은, 하기 화학식 1-1 또는 1-2로 표시되는, 화합물:
상기 화학식 1-1 및 1-2 중,
X-, L1, b1, R3, R51, R52, R6, a3, a6에 대한 설명은 상기 화학식 1에 기재된 바를 참조하고,
상기 화학식 1-1 중,
R41 및 R42는 각각 상기 화학식 1에 기재된 바를 참조하되, 연결기인 T1을 통하여 적어도 하나의 R10a로 치환 또는 비치환된 C2-C30 폴리시클릭 그룹을 형성하지 않고,
상기 화학식 1-2 중,
R41a는 상기 화학식 1에 기재된 R41에 대한 설명을 참조하고,
R42a는 상기 화학식 1에 기재된 R42에 대한 설명을 참조하고,
R10a는 상기 화학식 1에 기재된 바를 참조한다. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 12 중 하나인, 화합물:
- 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항균용 조성물.
- 제9항에 있어서,
그람 양성균을 표적으로 하는, 항균용 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 그람 양성균은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 또는 메티실린 내성 황색포도상구균인, 항균용 조성물. - 제9항에 있어서,
항생제 내성 균주를 표적으로 하는 것도 포함하는, 항균용 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 펩티도글리칸에 공유 결합하는, 항균용 조성물. - 제9항에 있어서,
광 조사하에 일중항 산소(1O2), 초과산화물 라디칼(O2˙ -), 또는 이의 조합을 생성하는, 항균용 조성물. - 제9항에 있어서,
500 nm 내지 580 nm 영역의 파장을 흡수하는, 항균용 조성물. - 제9항에 따른 항균용 조성물을 포함하는, 광감각제.
- 제16항에 있어서,
근적외선 영역의 파장을 방출하는, 광감각제.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210123228A KR102608893B1 (ko) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | 화합물, 이를 포함하는 항균용 조성물, 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020210123228A KR102608893B1 (ko) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | 화합물, 이를 포함하는 항균용 조성물, 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제 |
Publications (2)
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|---|---|
| KR20230040076A KR20230040076A (ko) | 2023-03-22 |
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ID=86005808
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| KR1020210123228A KR102608893B1 (ko) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | 화합물, 이를 포함하는 항균용 조성물, 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제 |
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR102608893B1 (ko) |
-
2021
- 2021-09-15 KR KR1020210123228A patent/KR102608893B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Advanced Functional Materials, 2104026, pp.1-11, 2021.09.02.* |
| Chinese Journal of Chemistry, Vol.39. pp.1303-1309, 2021.04.22.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230040076A (ko) | 2023-03-22 |
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