KR102345008B1 - 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법 - Google Patents

화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법 Download PDF

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Abstract

화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법을 개시한다. 상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112019053620257-pat00033

<화학식 2> <화학식 3>
Figure 112019053620257-pat00034
Figure 112019053620257-pat00035

상기 R1 내지 R10, A1, A2, CY1, *의 정의는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법{Compound, composition including the same, and photodynamic therapy method of inactivating or killing a tumor cell using the composition}
화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법에 관한 것이다.
광역학 치료는 광감각제(photosensitizers)를 이용하여 특정 파장의 빛을 흡수하고 에너지전달 메커니즘을 거쳐 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 생성하고, 이렇게 생성된 활성 산소종은 타겟 세포를 비활성시키거나 또는 사멸시켜 치료하는 방법이다.
일반적인 광감각제는 낮은 삼중항 양자 효율을 갖고 있어 중원자를 상기 광감각제의 구조에 포함시켜 계간교차(intersystem crossing; ISC) 과정의 진행을 증진시키고 있다. 그러나 중원자를 광감각제의 구조에 포함시키는 방법은 "암독성(dark toxicity)" 및 비용의 증가를 가져올 수 있다.
따라서 이러한 부작용 및 비용을 해결하면서 종양 세포와 같은 타겟 세포에 대하여 선택적으로 활성을 갖는 화합물에 대한 요구가 있다. 나아가 저산소 상태(hypoxia)에서도 활성 산소종(ROS)의 발생효율을 높이는 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법에 대한 요구가 있다.
일 측면은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
다른 측면은 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
또다른 측면은 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법을 제공하는 것이다.
일 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112019053620257-pat00001
<화학식 2> <화학식 3>
Figure 112019053620257-pat00002
Figure 112019053620257-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미디노기, 히드라지노기, 히드라조노기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있으며;
R3, R4, R5는 서로 독립적으로 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시된 기 중에서 선택된 하나의 기일 수 있고,
상기 화학식 2에서 A1은 산소(O) 또는 황(S) 원자일 수 있고,
상기 화학식 2의 R8은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있고,
상기 화학식 3에서 A2는 질소(N) 원자일 수 있고,
상기 화학식 3의 R9, R10은 i) 서로 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기 또는 이들의 조합일 수 있거나, ii) R9이 C(R'1)이고 R10이 C(R'2)이고, 상기 R'1과 R'2가 서로 결합하여 C3-C50의 CY1 헤테로고리기를 형성할 수 있으며;
*는 이웃한 원자와의 결합 사이트일 수 있다.
다른 측면에 따라,
전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
용매, 산, 염기, 및 버퍼 용액 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조성물이 제공된다.
또다른 측면에 따라,
전술한 조성물을 생체 세포 또는 생체 조직과 접촉시키는 단계;
상기 조성물 중의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 생물학적 종양 세포 내에 분배될 수 있는 시간을 허용하는 단계; 및
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 분배된 생물학적 종양 세포에 대하여 흡수 가능한 파장의 여기 광으로 조사하는 단계;를 포함할 수 있고,
상기 조성물은 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 발생함으로써 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법이 제공된다.
일 측면에 따른 화합물은 특정 위치에 전자 주게(electron donating) 치환기를 갖는 티오나프탈이미드계 화합물을 제공한다. 상기 티오나프탈이미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 저산소 상태(hypoxia, 1% O2), 및 정상 상태(normoxia, 20% O2)에서 효과적으로 활성 산소종(ROS)이 발생가능한 광감각제를 제공할 수 있다. 따라서 상기 조성물은 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법을 제공할 수 있다.
도 1은 일 구현예에 따른 조성물에 대하여 광역학 치료시 작용하는 메커니즘을 개략적으로 도시한 것이다.
도 2는 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물에 대하여 단일항 여기상태(singlet excited state)에서 삼중항 여기상태(triplet excited state)로 계간교차(intersystem crossing; ISC) 과정의 진행을 개략적으로 도시한 것이다.
도 3은 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물이 물에 용해되어 자기조립 나노구조체가 형성되고 타겟 단백질과 접촉시 분해되는 과정을 개략적으로 도시한 것이다.
도 4a는 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물 물에 용해시킨 조성물(10 μM)에서 형성된 자기조립 나노구조체에 대한 SEM 이미지이다.
도 4b는 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide; DMSO)에 용해시킨 혼합물에 물을 첨가하여 10 μM로 희석한 조성물에 대하여 30분 경과 및 어두운 곳에서 1주간 에이징한 후에 각각 동적 광산란(DLS)을 분석한 결과이다.
도 5a는 합성예 1에서 사용되거나 제조된 NI-O 화합물, NI-S 화합물, MONI-O 화합물, MONI-S 화합물, 및 합성예 2에서 사용되거나 제조된 MANI-O 화합물, MANI-S 화합물을 톨루엔 용매에 각각 용해시킨 조성물(10 μM)에 대하여 UV/Vis 흡수 스펙트럼을 분석한 결과이다.
도 5b는 합성예 2에서 사용되거나 제조된 MANI-O 화합물, MANI-S 화합물을 톨루엔 용매에 각각 용해시킨 조성물(10 μM, 최대흡수파장에서의 λex = 365 nm)에 대하여 광 발광(PL) 스펙트럼을 분석한 결과이다.
도 6a는 30 μM 2',7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFH-DA) 수용액 대조군 샘플(control), 10 μM 메틸렌블루 수용액 샘플(MB), 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 DCFH-DA에 용해시키고 물로 희석한 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S), 및 상기 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S)에 알부민(albumin)(NanoMANI-S: albumin = 1:10)을 첨가하여 MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액 샘플(Disrupted NanoMANI-S)에 대하여 각각 광 발광(PL) 스펙트럼을 분석한 결과이다.
도 6b는 50 μM 디히드로에티듐(DHE) 수용액 대조군 샘플(control), 10 μM 메틸렌블루 수용액 샘플(MB), 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 DHE에 용해시키고 물로 희석한 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S), 및 상기 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S)에 알부민(albumin)(NanoMANI-S: albumin = 1:10)을 첨가하여 MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액 샘플(Disrupted NanoMANI-S)에 대하여 각각 광 발광(PL) 스펙트럼을 분석한 결과이다.
도 6c는 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 2부피% 디메틸설폭시드(DMSO) 함유 수용액에 용해시키고 알부민(albumin)(NanoMANI-S: albumin = 1:10)을 첨가하여 형성된 MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액(Disrupted NanoMANI-S, 흡광도(absorbance): 0.2) 샘플 존재 하에 1, 3 디페닐이소벤조푸란(DPBF)의 UV/Vis 흡수 스펙트럼을 분석한 결과이다.
도 7의 (a), (b)는 어두운(dark) 상태, 저산소 상태(hypoxia, 1% O2), 및 정상 상태(normoxia, 20% O2)에서 16시간 동안 배양한 후 0 μM, 0.125 μM, 0.25 μM, 0.50 μM 농도의 메틸렌블루(MB)와 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 각각 2시간 동안 배양하고, 상기 저산소(hypoxia) 상태(1% O2) 환경, 및 정상 상태(20% O2) 환경하에 배양된 HeLa 세포들에 대해 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)으로 10분간 조사한 후 24시간 동안 추가로 배양한 HeLa 세포들의 생존율을 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide) 에세이법으로 분석한 결과이며;
도 7의 (c), (d)는 HeLa 세포를 저산소 상태(hypoxia, 1% O2)에서 500 nM의 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 2시간 동안 배양하고 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)으로 10분간 조사한 후 2μM의 칼세인(Calcein) AM(생존 세포 마커), 4 μM의 프로피듐 아이오다이드(propidium iodide)(죽은 세포 마커)로 30 분간 동시에 염색하고 공초점 현미경으로 얻은 형광 이미지이며;
도 7의 (e), (f)는 500 nM의 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 2시간 동안 배양하고 10 μM의 2',7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFH-DA)(전체 ROS 프로브) 및 10 μM의 디히드로에티듐(DHE)(O2 ·- 프로브)으로 30분 동안 각각 처리한 후, 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)을 10분간 조사하고 공초점 현미경으로 얻은 형광 이미지이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명의 일 구현예에 따른 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 이용하여 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법에 관하여 상세히 설명하기로 한다. 이하는, 예시로서 제시되는 것으로서 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 특허청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 "포함"이라는 용어는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 추가 또는/및 개재할 수 있음을 나타내도록 사용된다.
본 명세서에서 "이들의 조합"이라는 용어는 기재된 구성요소들 하나 이상과의 혼합 또는 조합을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1로 표시되는 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염 소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들어, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 바이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
일 구현예에 따른 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112019053620257-pat00004
<화학식 2> <화학식 3>
Figure 112019053620257-pat00005
Figure 112019053620257-pat00006
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미디노기, 히드라지노기, 히드라조노기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있으며;
R3, R4, R5는 서로 독립적으로 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시된 기 중에서 선택된 하나의 기일 수 있고,
상기 화학식 2에서 A1은 산소(O) 또는 황(S) 원자일 수 있고,
상기 화학식 2의 R8은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있고,
상기 화학식 3에서 A2는 질소(N) 원자일 수 있고,
상기 화학식 3의 R9, R10은 i) 서로 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기 또는 이들의 조합일 수 있거나, ii) R9이 C(R'1)이고 R10이 C(R'2)이고, 상기 R'1과 R'2가 서로 결합하여 C3-C50의 CY1 헤테로고리기를 형성할 수 있으며;
*는 이웃한 원자와의 결합 사이트일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 3의 C3-C50의 CY1 헤테로고리기는 하기 화학식 3-1 내지 3-20 중 어느 하나로 표시되는 기일 수 있다:
Figure 112019053620257-pat00007
Figure 112019053620257-pat00008
Figure 112019053620257-pat00009
Figure 112019053620257-pat00010
Figure 112019053620257-pat00011
Figure 112019053620257-pat00012
상기 화학식 3-1 내지 화학식 3-20에서,
*는 이웃한 원자와의 결합 사이트일 수 있다.
예를 들어, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있으며; 및
상기 R2, R6, R7은 각각 수소일 수 있다.
예를 들어, 상기 A1은 산소(O) 원자일 수 있고, 상기 R8은 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
예를 들어, 상기 R9, R10은 i) 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기 또는 이들의 조합일 수 있거나, ii) R9이 C(R'1)이고 R10이 C(R'2)이고, 상기 R'1과 R'2가 서로 결합하여 C3-C30 CY1 헤테로고리기를 형성할 수 있다.
예를 들어, 상기 R9, R10은 i) 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기 또는 이들의 조합이거나, ii) R9이 C(R'1)이고 R10이 C(R'2)이고, 상기 R'1과 R'2가 서로 결합하여 C3-C30 CY1 헤테로고리기를 형성할 수 있다.
예를 들어, 상기 R3, R5는 각각 수소일 수 있고, 상기 R4는 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시된 기 중에서 선택된 하나의 기일 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
<화학식 1-1>
Figure 112019053620257-pat00013
<화학식 2-1> <화학식 3-1>
Figure 112019053620257-pat00014
Figure 112019053620257-pat00015
상기 화학식 1-1에서,
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있으며;
Rb는 화학식 2-1 또는 화학식 3-1로 표시된 기 중에서 선택된 하나의 기일 수 있고,
상기 화학식 2-1에서 Rc은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있고,
상기 화학식 3-1에서 Rd, Re는 서로 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C20 헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C50 아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C50 헤테로아릴기 또는 이들의 조합일 수 있으며;
*는 이웃한 원자와의 결합 사이트일 수 있다.
상기 화합물은 하기 화합물 1 또는 2 중 하나일 수 있다:
Figure 112019053620257-pat00016
Figure 112019053620257-pat00017
1 2
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1에서 R3, R4, R5가 서로 독립적으로 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시된 기 중에서 선택된 하나의 기, 즉 전자 주게(electron donating) 치환기를 갖는 티오나프탈이미드계 화합물일 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시된 기 중에서 선택된 하나의 기, 즉 전자 주게(electron donating) 치환기를 가질 수 있다. 상기 티오나프탈이미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물에 포함되어 종양 세포에 선택적으로 작용할 수 있으며 저산소 상태(hypoxia, 1% O2), 및 정상 상태(normoxia, 20% O2)에서 효과적으로 활성 산소종(ROS)이 발생가능한 광감각제를 제공할 수 있다.
다른 일 구현예에 따른 조성물은 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 용매, 산, 염기, 및 버퍼 용액 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 용매, 버퍼 용액 또는 이들의 혼합물에 전술한 화합물을 첨가하고, 여기에 산, 및/또는 염기를 첨가하여 준비될 수 있다. 또한 상기 조성물은 당해 기술분야에서 사용할 수 있는 다른 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 조성물이 포함하는 용매, 산, 염기, 및 버퍼 용액의 함량은 요구되는 성능에 따라 적절히 조절될 수 있다. 상기 용매는 물, THF, 메탄올, 에탄올, HI 수용액, 또는 N, N-디메틸포름아미드 등의 극성용매를 포함할 수 있다. 또는 상기 조성물은 시료(sample)와 혼합될 수 있다. 상기 시료는 미생물(microorganism), 세포(cell), 및 조직(tissue) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 생물학적 시료일 수 있으나, 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 생물학적 시료로 사용할 수 있는 것이라면 모두 가능하다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 세포내 소기관에 대하여 타겟화하는 소기관 타겟화제일 수 있다. 상기 소기관 타겟화제는 종양 세포에 대하여 표적화할 수 있다. 이러한 소기관 타겟화제는 통상의 비표적화된 화합물과 비교하여 우수한 수용해도를 가질 수 있다. 따라서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 보다 짧은 시간 내에 생체 내에서 종양 세포 제거의 효율을 높일 수 있으며 암(dark) 독성을 피할 수 있게 한다.
또한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학적으로 안정하여 우수한 분광학적 특성, 예를 들어 광 발광(PL)/UV/Vis 흡수 스펙트럼 및 양자 수율을 가질 수 있다.
도 1은 일 구현예에 따른 조성물에 대하여 광역학 치료시 작용하는 메커니즘을 개략적으로 도시한 것이다.
일 구현예에 따른 조성물(수용액)은 특정 파장의 광, 예를 들어 650 nm ~ 1250 nm의 파장 범위에 노출시 광으로부터 광자(에너지)를 흡수하여 기저 상태(단일항 상태)로부터 여기 상태(삼중항 상태)로 활성화될 수 있다. 이후, 상기 조성물은 비-방사성 붕괴를 통하여, 광자 발광에 의해 및/또는 에너지 전달에 의하여와 같은 3가지 방식으로 그의 기저 상태로 이완될 수 있다. 광자를 방출하는 검출 가능한 결과는 형광방출 스펙트럼으로 검출이 가능하다. 에너지의 전환은 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 발생한다. 이 때, 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)의 유형에 의존하여 2가지 유형의 광역학 반응이 존재할 수 있다. 일 구현예에 따른 조성물(수용액)은 기질, 예를 들어 세포막 또는 분자와 직접 반응하여 전자를 끌어냄으로써 초과산화물 음이온 라디칼(O2 -)을 형성하거나 또는 전자 또는 수소 원자를 전달하여 히드록실 라디칼(OH*) 및/또는 과산화물 라디칼(OOH*)을 형성하여 자유 라디칼을 발생시키는 Type I 광역학 반응 및 기질에 직접 에너지를 전달하여 단일항 산소(1O2 )를 발생시키는 Type I 광역학 반응이 있다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정상산소(normoxia) 및 저산소(hypoxia) 상태에서 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 발생하여 종양(tumor)을 치료 또는 예방할 수 있다. 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 자유 라디칼을 발생시키는 Type I 광역학 반응 및 단일항 산소(1O2 )를 발생시키는 Type I 광역학 반응에 의해 종양(tumor)을 치료 또는 예방할 수 있다.
상기 종양은 유방암, 신장암, 고환암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁 경부암, 질암, 난관암, 직장암, 폐암, 위암, 간암, 식도암, 소장암, 췌장암, 구강암, 흑색종, 또는 육종으로부터 선택되는 것일 수 있다.
도 2는 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물에 대하여 단일항 여기상태(singlet excited state)에서 삼중항 여기상태(triplet excited state)로 계간교차(intersystem crossing; ISC) 과정의 진행을 개략적으로 도시한 것이다.
도 2를 참조하면, 일 구현예에 따른 화합물, 즉 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물의 LUMO-HOMO 에너지 갭이 감소하여 단일항 여기상태(singlet excited state)에서 삼중항 여기상태(triplet excited state)로 계간교차(intersystem crossing; ISC) 과정이 촉진됨을 나타내고 있다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 용매, 산, 염기, 또는 버퍼 용액에서 자기조립 나노구조체가 형성되고 타겟 단백질과 접촉시 분해될 수 있다.
도 3은 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물이 물에 용해되어 자기조립 나노구조체가 형성되고 타겟 단백질과 접촉시 분해되는 과정을 개략적으로 도시한 것이다.
도 3을 참조하면, 일 구현예에 따른 화합물, 즉 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물은 친수성인 아민기를 치환기로 갖고 소수성인 티오나프탈이미드를 코어로 갖는 경우 물과 같은 친수성 용매에서 균일한 크기의 나노닷 형태로 성장하여 안정한 자기조립 나노구조체가 형성될 수 있고 타겟 단백질, 예를 들어 알부민과 접촉시 상기 자기조립 나노구조체가 분해되는 것을 나타내고 있다.
상기 자기조립 나노구조체의 평균 직경(mean size)는 약 50 nm 내지 200 nm일 수 있다. 예를 들어, 상기 자기조립 나노구조체와 타겟 단백질이 1:5 이상의 몰비로 접촉될 때 자기조립 나노구조체의 분해현상이 나타날 수 있다.
상기 조성물은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 광역학 치료 또는 예방용 조성물일 수 있다. 상기 광역학 치료 또는 예방은 전술한 도 1에 나타난 자유 라디칼을 발생시키는 Type I 광역학 반응 및 단일항 산소(1O2 )를 발생시키는 Type I 광역학 반응의 메커니즘에 의해 가능하다.
또다른 일 구현예에 따른 광역학 치료방법은 전술한 조성물을 생체 세포 또는 생체 조직과 접촉시키는 단계; 상기 조성물 중의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 생물학적 종양 세포 내에 분배될 수 있는 시간을 허용하는 단계; 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 분배된 생물학적 종양 세포에 대하여 흡수 가능한 파장의 여기 광으로 조사하는 단계;를 포함하고, 상기 조성물은 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 발생함으로써 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시킬 수 있다.
상기 일 구현예에 따른 광역학 치료방법은 전술한 조성물이 소규모 및 대규모 모두에서 일 공정으로 용이하게 합성이 가능하여 광역학 치료방법으로서 유용하게 적용할 수 있다.
본 명세서에서, 치환기는 치환되지 않는 모그룹(mother group)에서 하나 이상의 수소가 다른 원자나 작용기를 교환됨에 의하여 유도된다. 다르게 기재하지 않으면, 어떠한 작용기가 "치환된"것으로 여겨질 때, 그것은 상기 작용기가 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알케닐기, 탄소수 7 내지 40의 아릴기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 작용기가 "선택적으로 치환된다"고 기재되는 경우에, 상기 작용기가 상술한 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "탄소수 a 내지 b"의 a 및 b는 특정 작용기(group)의 탄소수를 의미한다. 즉, 상기 작용기는 a 부터 b까지의 탄소원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, "탄소수 1 내지 4의 알킬기"는 1 내지 4의 탄소를 가지는 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- and (CH3)3C-를 의미한다.
본 명세서에서, "알킬"이라는 용어는 분지된 또는 분지되지 않은 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 구현예에서 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함하나 반드시 이들로 한정되지 않으며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일 구현예에서 알킬기는 1 내지 6의 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 등일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "알콕시"라는 용어는 각각 산소 원자에 결합된 알킬 또는 아릴을 의미한다.
본 명세서에서, "알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 알케닐기의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 알키닐기의 비제한적인 예로는 에티닐, 부티닐, 이소부티닐, 이소프로피닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "시클로알킬기"라는 용어는 CnH2n(n은 정수)의 일반식을 가지며 알킬기의 말단 탄소원자가 서로 연결되면서 2개의 수소가 부족한 탄화수소를 말한다. 시클로알킬기의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클로알킬기"라는 용어는 탄소 중 적어도 하나가 질소, 산소, 또는 황과 같은 헤테로원자로 치환된 비방향족 단일환 또는 다환 고리를 말한다. 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예로는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노, 또는 피페리디닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "시클로알케닐기"라는 용어는 CnH2n -2(n은 정수)의 일반식을 가지며 여러 개의 탄소원자가 고리로 결합되어 있고 각각의 탄소원자에 수소가 결합한 탄화수소로 이중결합이 고리에 위치하나 방향족이 아닌 탄화수소를 말한다. 시클로알케닐기의 비제한적인 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 또는 시클로헥세닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클로알케닐기"라는 용어는 "헤테로시클로알킬기"라는 용어는 탄소 중 적어도 하나가 질소, 산소, 또는 황과 같은 헤테로원자로 치환되고 여러 개의 탄소원자가 고리로 결합되어 있고 각각의 탄소원자에 수소가 결합한 탄화수소로 이중결합이 고리에 위치하나 방향족이 아닌 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서, "아릴"이라는 용어는 고리 골격이 오직 탄소만을 포함하는 방향족 고리, 고리 시스템(즉, 2개의 인접하는 탄소 원자들을 공유하는 2 이상의 융합된(fused) 고리), 또는 복수의 방향족 고리가 단일결합, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -Si(Ra)(Rb)-(Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기, 또는 -C(=O)-NH-에 의하여 서로 연결된 고리를 의미한다. 아릴기가 고리 시스템이면, 상기 시스템에서 각각의 고리는 방향족이다. 예를 들어, 아릴기는 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 페날트레닐기(phenanthrenyl), 나프타세닐기(naphthacenyl) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 상기 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서, "아릴옥시"라는 용어는 -O-아릴의 일반식을 가지며 아릴은 전술한 바와 동일하다.
본 명세서에서, "아릴티오"라는 용어는 -S-아릴의 일반식을 가지며 아릴은 전술한 바와 동일하다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1-5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5-10 고리 멤버(ring member)를 포함할 수 있다. 상기 S 또는 N은 산화되어 여러가지 산화 상태를 가질 수 있다.
"헤테로아릴"의 비제한적인 예로는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 2-피라진-2일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2- 피리미딘-2-일, 4- 피리미딘-2-일, 또는 5-피리미딘-2-일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "히드록시기"는 -OH이다.
본 명세서에서, "아미노기"는 -NH2이다.
본 명세서에서, "카르복시기"는 -COOH이다.
본 명세서에서, "시아노기"는 -CN이다.
본 명세서에서, "니트로기"는 -NO2이다.
본 명세서에서, "아미디노기"는 -C(=NH)(NH2)이다.
본 명세서에서, "히드라지노기"는 -NHNH2이다.
본 명세서에서, "히드라조노기"는 =NHH2이다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 일 실시예일뿐 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
모든 작업은 표준 쉬링크(Schlenk) 기법을 이용하여 불활성 질소 분위기 하에 수행하였다. 무수 용매들 및 분광광도 용매들은 모두 Aldrich로부터 구입하여 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 하기 합성예 및 분석예에 사용된 시약들은 모두 상업적 공급처로부터 구입하였고 추가 정제없이 사용하였다. 하기 반응스킴 1에 사용된 NI-O 화합물은 Angew.Chem.Int.Ed. 2016, 55, 9872-9876에 기재된 방법에 따라 합성하였고, MONI-O 화합물은 Dyes Pigments 2017, 146, 344-351에 기재된 방법에 따라 합성하였고, MANI-O 화합물은 J.Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6960-6963에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 중수소화된 용매들은 Cambridge Isotope Laboratories사 용매를 사용하였다. NMR 스펙트럼은 대기 온도에서 Bruker AM 300 분광기(1H NMR 스펙트럼은 300.13 MHz, 13C NMR 스펙트럼은 75.48 MHz)로 기록하였다. 화학적 이동(Chemical shifts)은 ppm 단위로 기록하였고, 테트라메틸실란(tetramethylsilane; Me4Si)을 1H NMR 스펙트럼 및 13C NMR 스펙트럼의 참조로 하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(High-resolution mass spectra; HRMS)은 Jeol JMS 700 (Korea Basic Science Institute, Daegu사 제조)을 이용하여 측정하였다. 동적 광산란(Dynamic light scattering; DLS)은 Nano-ZS (Malvern사 제조)을 이용하여 측정하였다. SEM 이미지는 JSM-6700F 전계방출 주사 전자현미경(JEOL사 제조)을 이용하여 얻었다. UV/Vis 흡수 및 광 발광(PL) 스펙트럼은 Thermo Scientifiic Evolution 201 UV/VIS 분광계 및 FS-2 분광광도계(Scinco사 제조)로 각각 기록하였다. 대기조건 하에 1.0Х10-3M 농도의 저장액으로부터 대략 1.0 Х10-5 M 농도로 희석한 샘플 용액을 준비하였다. UV/Vis 흡수 및 광 발광(PL) 스펙트럼 용액은 1 cm 석영 큐벳을 이용하여 1.0Х10-5M의 유기 용액으로부터 얻었다.
하기 합성예 1의 MONI-S 화합물 및 합성예 2의 MANI-S 화합물은 하기 반응스킴 1에 따라 합성하였다.
<반응스킴 1>
Figure 112019053620257-pat00018
합성예 1: MONI-S 화합물 합성
(1) NI-S 화합물 합성
NI-O 화합물 0.12 g (0.50 mmol) 및 라웨슨 시약 0.61 g (Lawesson reagent, 1.5 mmol)을 톨루엔 20 mL에 용해시켜 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 환류 열처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 감압 하에 용매를 증발시켰고, 잔여물을 용리제(eluent) n-헥산/디클로로메탄(DCM)을 이용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 진공 건조하여 NI-S 화합물 분말 0.08 g (53% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.92 (quintet, J = 8.1 Hz, 2H), 1.49 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 191.0, 138.0, 133.3, 131.4, 129.4, 127.3, 123.4, 54.9, 27.3, 20.0, 13.8. FAB-MS calcd for C16H15NS2 [M]+: 285.0646; found: 285.0644.
(2) MONI-S 화합물 합성
상기 '(1) NI-S 화합물 합성'과 유사한 방법으로 MONI-O 화합물 0.14 g (0.50 mmol) 및 라웨슨 시약 0.61 g (Lawesson reagent, 1.5 mmol)을 이용하여 MONI-S 화합물 분말 0.07 g (42% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.95-8.90 (m, 2H), 8.48 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.92 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 191.1, 190.3, 161.1, 141.1, 138.6, 129.3, 128.3, 126.7, 124.6, 123.5, 122.8, 106.9, 56.5, 54.9, 27.5, 20.2, 14.0. FAB-MS calcd for C17H17NOS2 [M]+: 315.0752; found: 315.0755.
합성예 2: MANI-S 화합물 합성
상기 '(1) NI-S 화합물 합성'과 유사한 방법으로 MANI-O 화합물 0.15 g (0.50 mmol) 및 라웨슨 시약 0.61 g (Lawesson reagent, 1.5 mmol)을 이용하여 MANI-S 화합물 분말 0.05 g (31% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.98 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.18 (s, 6H), 1.94 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 190.7, 189.2, 157.0, 140.0.6, 138.3, 131.1, 133.0, 125.7, 125.1, 123.4, 122.8, 114.0, 54.7, 44.6, 29.7, 27.4, 20.1, 13.9. FAB-MS calcd for C18H20N2S2 [M]+: 328.1068; found: 328.1069.
분석예 1: SEM 이미지 및 동적 광산란 ( DLS) 분석
합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물 물에 용해시킨 조성물(10 μM)에서 형성된 자기조립 나노구조체에 대하여 SEM 이미지를 관찰하였다. 그 결과를 도 4a에 나타내었다.
도 4a를 참조하면, 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 포함한 조성물에서 구, 타원, 또는 모서리가 둥근 타원에 가까운 직사각형 등의 다양한 형태를 갖는 자기조립 나노구조체가 형성되었고 약 50 nm 내지 200 nm의 직경을 가지고 있음을 확인할 수 있다.
또한 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide; DMSO)에 용해시킨 혼합물을 바이알에 넣고 물을 첨가하여 그 농도를 10 μM로 희석한 조성물을 준비하였다. 상기 조성물에 대하여 30분 경과 및 어두운 곳에서 1주간 에이징한 후에 각각 동적 광산란(DLS) 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 4b에 나타내었다.
도 4b를 참조하면, 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 포함하는 조성물에 의해 형성된 자기조립 나노구조체의 평균 직경(mean size)은 시간의 흐름에 따라 거의 동일한 분포를 나타냄을 확인할 수 있다.
분석예 2: 광 발광(PL) 스펙트럼 및 UV/Vis 흡수 스펙트럼 분석
(1) 계간교차(intersystem crossing; ISC) 과정 진행여부 분석
합성예 1에서 사용되거나 제조된 NI-O 화합물, NI-S 화합물, MONI-O 화합물, MONI-S 화합물, 및 합성예 2에서 사용되거나 제조된 MANI-O 화합물, MANI-S 화합물을 톨루엔 용매에 각각 용해시킨 조성물(10 μM)에 대하여 UV/Vis 흡수 스펙트럼 분석을 수행하였다. 합성예 2에서 사용되거나 제조된 MANI-O 화합물, MANI-S 화합물을 톨루엔 용매에 각각 용해시킨 조성물(10 μM, 최대흡수파장에서의 λex = 365 nm)에 대하여 광 발광(PL) 스펙트럼 분석을 수행하였다. 그 결과를 각각 도 5a, 도 5b에 나타내었다.
도 5a를 참조하면, 합성예 1에서 제조된 NI-S 화합물, MONI-S 화합물, 및 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물("RNI-S(티오나프탈이미드) 화합물")은 합성예 1에서 사용된 NI-O 화합물, MONI-O 화합물, 및 MANI-O 화합물("RNI-O(나프탈이미드) 화합물")과 비교할 때, 최대흡수피크가 약 100 nm 적색편이(red-shift) 되었고 몰 흡광 계수(molar absorption coefficient)가 상승되었음을 확인할 수 있다.
도 5b를 참조하면, 합성예 2에서 사용된 MANI-O 화합물은 강한 형광을 나타내는 반면, 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물은 거의 비형광(non-fluorescent)을 나타내었다.
상기 MANI-S 화합물의 형광소광(fluorescence quenching)으로부터 단일항 여기상태(singlet excited state)에서 삼중항 여기상태(triplet excited state)로 계간교차(intersystem crossing; ISC) 과정이 촉진되었음을 알 수 있다.
(2) 활성 산소종 (ROS) 발생 분석
30 μM 2',7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFH-DA) 수용액 대조군 샘플(control), 10 μM 메틸렌블루 수용액 샘플(MB), 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 DCFH-DA에 용해시키고 물로 희석한 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S), 및 상기 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S)에 알부민(albumin)(NanoMANI-S: albumin = 1:10)을 첨가하여 MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액 샘플(Disrupted NanoMANI-S)에 대하여 각각 광 발광(PL) 스펙트럼 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 6a에 나타내었다.
광 발광(PL) 스펙트럼 분석실험을 위하여 상기 샘플들에 대하여 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)에 의하여 0초, 30초, 60초, 90초, 120초 동안 조사하였다. 상기 백색광원에 의한 조사 후에 상기 샘플들에 대하여 λex가 504 nm이고 λem가 522 nm에서 광 발광 스펙트럼을 FS-2 분광광도계로 기록하였다.
도 6a를 참조하면, MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액 샘플(Disrupted NanoMANI-S)은 메틸렌블루 수용액 샘플(MB) 및 MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S)과 비교할 때, 약 2.4 배 높은 활성 산소종(ROS) 발생을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
이로부터, 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물은 광역학 치료에 사용되는 광감각제(photosensitizer)로 전환가능한 우수한 광활성을 갖고 있음을 알 수 있다.
(3) 활성 산소(O 2 ·- ) 발생 분석(도 1의 Type I)
50 μM 디히드로에티듐(DHE) 수용액 대조군 샘플(control), 10 μM 메틸렌블루 수용액 샘플(MB), 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 DHE에 용해시키고 물로 희석한 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S), 및 상기 10 μM MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S)에 알부민(albumin)(NanoMANI-S: albumin = 1:10)을 첨가하여 MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액 샘플(Disrupted NanoMANI-S)에 대하여 각각 광 발광(PL) 스펙트럼 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 6b에 나타내었다.
광 발광(PL) 스펙트럼 분석실험을 위하여 상기 샘플들에 대하여 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)에 의하여 0초, 30초, 60초, 90초, 120초 동안 조사하였다. 상기 백색광원에 의한 조사 후에 상기 샘플들에 대하여 λex가 510 nm이고 λem가 590nm에서 광 발광 스펙트럼을 FS-2 분광광도계로 기록하였다.
도 6b를 참조하면, MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액 샘플(Disrupted NanoMANI-S)은 메틸렌블루 수용액 샘플(MB)과 비교할 때, 약 3.0 배 높은 활성 산소(O2 ·- ) 발생함을 나타냄을 확인할 수 있다. 또한 MANI-S 자기조립 나노구조체 함유 수용액 샘플(NanoMANI-S)은 활성 산소(O2 ·- )가 거의 발생하지 않았다.
(4) 단일항 산소( 1 O 2 ) 발생 분석(도 1의 Type II)
합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물을 2부피% 디메틸설폭시드(DMSO) 함유 수용액에 용해시키고 알부민(albumin)(NanoMANI-S: albumin = 1:10)을 첨가하여 MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액(Disrupted NanoMANI-S, 흡광도(absorbance): 0.2) 샘플을 준비하였다. 상기 MANI-S 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액(Disrupted NanoMANI-S) 샘플의 존재 하에 1, 3 디페닐이소벤조푸란(DPBF)의 UV/Vis 흡수 스펙트럼 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 6c에 나타내었다.
UV/Vis 흡수 스펙트럼 분석실험을 위하여 상기 샘플에 대하여 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)으로 0초, 20초, 40초, 60초, 100초, 120초 동안 조사하였다. 상기 백색광원에 의한 조사 후에 상기 샘플에 대한 UV/Vis 흡수 스펙트럼을 Thermo Scientifiic Evolution 201 UV/VIS 분광계로 기록하였다.
도 6c를 참조하면, MANI-S의 자기조립 나노구조체가 분해된 수용액 샘플은 단일항 산소(1O2 )를 발생함을 확인할 수 있다.
상기 (1)의 광 발광(PL) 스펙트럼 분석으로부터 합성예 1에서 제조된 MONI-S 화합물 및 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물은 모두 계간교차(intersystem crossing; ISC) 과정이 진행되는 것을 확인할 수 있다.
상기 (2)~(4)의 광 발광(PL) 스펙트럼 및 UV/Vis 흡수 스펙트럼 분석으로부터 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물은 광역학 치료에 사용되는 광감각제(photosensitizer)로 전환가능한 우수한 광활성을 가지고 있으며, 도 1의 Type I의 활성 산소(O2 ·-) 및 Type II의 단일항 산소(1O2 )를 발생시키는 것을 확인할 수 있다.
분석예 3: 세포 생존율 및 세포 이미징 분석
(1) 세포 생존율( % ) 분석
HeLa 세포를 어두운(dark) 상태, 저산소 상태(hypoxia, 1% O2), 및 정상 상태(normoxia, 20% O2)에서 16시간 동안 배양한 후, 0 μM, 0.125 μM, 0.25 μM, 0.50 μM 농도의 메틸렌블루(MB)와 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 각각 2시간 동안 배양하였다. 상기 배양된 HeLa 세포들을 둘베코 인산 완충 식염수(Dulbecco's phosphate-buffered saline; DPBS, Gibco사 제조)로 세척하였다. 이 중에서, 상기 저산소(hypoxia) 상태(1% O2) 환경, 및 정상 상태(20% O2) 환경하에 배양된 HeLa 세포들에 대해 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)으로 10분간 조사한 후 24시간 동안 추가로 배양하였다. 상기 HeLa 세포들의 생존율을 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide) 에세이법으로 분석하였다. 그 결과를 도 7의 (a)(MB로 배양), 도 7의 (b)(MANI-S 화합물로 배양)에 각각 나타내었다.
도 7의 (a) 및 도 7의 (b)를 참조하면, 도 7의 (b)(MANI-S 화합물로 배양) HeLa 세포가 도 7의 (a)(MB로 배양) HeLa 세포와 비교할 때, 농도에 의존적이긴 하나 세포 증식이 현저하게 억제되었다. 이로부터, 도 7의 (b)(MANI-S 화합물로 배양) HeLa 세포가 도 7의 (a)(MB로 배양) HeLa 세포와 비교할 때, 광역학 치료 효능이 현저하게 우수하였다. 또한 도 7의 (b)(MANI-S 화합물로 배양) HeLa 세포는 반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentraiont; IC50)가 0.15 μM로 매우 우수하였다.
(2) 세포 이미징 분석
HeLa 세포를 저산소 상태(hypoxia, 1% O2)에서 500 nM의 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 2시간 동안 배양하고 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)으로 10분간 조사하였다. 이후 상기 배양 및 백색광원이 조사된 HeLa 세포를 2μM의 칼세인(Calcein) AM(생존 세포 마커), 4 μM의 프로피듐 아이오다이드(propidium iodide)(죽은 세포 마커)로 30 분간 동시에 염색하고 공초점 현미경(confocal microscopy, Olympus Fluoview FV1200)으로 형광 이미지를 얻었다. 그 결과를 도 7의 (c), 도 7의 (d)에 각각 나타내었다.
도 7의 (c) 및 도 7의 (d)를 참조하면, 상기 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 배양 및 백색광원이 조사된 HeLa 세포는 칼세인(Calcein) AM(생존 세포 마커)/ 프로피듐 아이오다이드(propidium iodide)(죽은 세포 마커)에 의해 생존 세포/죽은 세포 동시 염색 생존 어세이(assay)가 명확하게 시각화되었음을 확인할 수 있다.
또한 500 nM의 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 2시간 동안 배양하고 10 μM의 2',7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFH-DA)(전체 ROS 프로브) 또는 10 μM의 디히드로에티듐(DHE)(O2 ·- 프로브)으로 30분 동안 각각 처리하였다. 상기 배양 및 처리한 HeLa 세포들을 둘베코 인산 완충 식염수(Dulbecco's phosphate-buffered saline; DPBS, Gibco사 제조)로 세척한 후, 여기에 백색광원(0.1 W/cm2 할로겐 램프)을 10분간 조사하고 공초점 현미경(confocal microscopy, Olympus Fluoview FV1200)으로 형광 이미지를 얻었다. 그 결과를 도 7의 (e), 도 7의 (f)에 각각 나타내었다.
도 7의 (e) 및 도 7의 (f)를 참조하면, 상기 합성예 2에서 제조된 MANI-S 화합물로 배양 및 백색광원이 조사된 HeLa 세포는 2',7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFH-DA)/디히드로에티듐(DHE)에 의한 녹색/밝은 적색 형광으로부터 전체 ROS/ O2 ·- 발생을 확인할 수 있다.

Claims (17)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    용매, 산, 염기, 및 버퍼 용액 중에서 선택된 하나 이상을 포함하고,
    상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 용매, 산, 염기, 또는 버퍼 용액에서 자기조립 나노구조체가 형성되는, 종양(tumor)을 치료 또는 예방하는 조성물:
    <화학식 1-1>
    Figure 112021013639290-pat00028

    <화학식 2-1> <화학식 3-1>
    Figure 112021013639290-pat00029
    Figure 112021013639290-pat00030

    상기 화학식 1-1에서,
    Ra는 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C2-C10의 알키닐기, C3-C20의 시클로알킬기, C3-C20의 시클로알케닐기, C7-C20의 아릴기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C2-C30 알킬기이며;
    Rb는 화학식 2-1 또는 화학식 3-1로 표시된 기 중에서 선택된 하나의 기이고,
    상기 화학식 2-1에서 Rc은 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C2-C10의 알키닐기, C3-C20의 시클로알킬기, C3-C20의 시클로알케닐기, C7-C20의 아릴기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기이고,
    상기 화학식 3-1에서 Rd, Re는 서로 독립적으로 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C2-C10의 알키닐기, C3-C20의 시클로알킬기, C3-C20의 시클로알케닐기, C7-C20의 아릴기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기이며;
    *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 1 또는 2 중 하나인 조성물:
    Figure 112021013639290-pat00031
    Figure 112021013639290-pat00032

    1 2
  10. 삭제
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 세포내 소기관에 대하여 타겟화하는 소기관 타겟화제인 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 소기관 타겟화제는 종양 세포에 대하여 표적화하는 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정상산소(normoxia) 및 저산소(hypoxia) 상태에서 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 발생하여 종양(tumor)을 치료 또는 예방하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 종양은 유방암, 신장암, 고환암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁 경부암, 질암, 난관암, 직장암, 폐암, 위암, 간암, 식도암, 소장암, 췌장암, 구강암, 흑색종, 또는 육종으로부터 선택되는 것인 조성물.
  15. 제8항에 있어서,
    상기 자기조립 나노구조체는 타겟 단백질과 접촉시 분해되는 조성물.
  16. 제8항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물.
  17. 제8항에 따른 조성물을 인간을 제외한 피검체의 생체 세포 또는 생체 조직과 접촉시키는 단계;
    상기 조성물 중의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 생물학적 종양 세포 내에 분배될 수 있는 시간을 허용하는 단계; 및
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 분배된 생물학적 종양 세포에 대하여 흡수 가능한 파장의 여기 광으로 조사하는 단계;를 포함하고,
    상기 조성물은 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 발생함으로써 인간을 제외한 피검체의 종양 세포를 비활성화 또는 사멸시키는 광역학 치료방법.
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