CN105753892A - 一类具有不同疏水链的水溶性bodipy衍生物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类两亲性氟硼二吡咯荧光染料BODIPY衍生物的合成方法。通过分子设计,利用格氏反应、季铵化反应制备一系列具备不同疏水链的BODIPY衍生物。1,3,5,7?四甲基BODIPY衍生物在8位接入不同数目、位置和种类的疏水链可以调控BODIPY性质;同时通过格氏反应在4位引入亲水链,增加其水溶性该发明合成的季铵盐型BODIPY水溶性普遍较高,对于BODIPY的生物性研究很有意义;不同疏水链的BODIPY的合成,可以为研究BODIPY自组装行为,以及调控其组装行为提供有效的合成方法保障。本发明的合成方法比较简单,便于操作;反应条件比较温和,易于进行;收率较高;使用范围比较广泛。

Description

一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物及制备方法。
背景技术
BODIPY母核结构
氟硼二吡咯甲川类荧光染料(BODIPY),其如上述结构。由于其优异的性质如较高的荧光量子产率、较高摩尔吸光系数、荧光发射峰尖锐、稳定等优点备受广大科研人员的广泛研究[J.Am.Chem.Soc,1994,116:7801-7806]。基于此,近年来一类具有特殊性质的BODIPY及其衍生物如雨后春笋般蓬勃发展。作为BODIPY研究的领军人物RaymondZiessel2002-2015期间已在JACS、Angew.Chem.Int.Ed.、Journal of MaterialsChemistry、Chemical Science、ChemComm、J.Org.Chem.、ORGANIC LETTERS等杂志报道了很多种BODIPY的合成方法与表征手段[a:J.AM.CHEM.SOC.9 VOL.128,NO.31,2006;b:Angew.Chem.2011,123,7979-7982;c:Org.Lett.,Vol.14,No.1,2012]。例如2014年该课题组通过分子修饰将BODIPY的3,5位的甲基和醛进行Knoevenagel反应,得到一种新型BODIPY,并将其应用于染料敏化太阳能电池中,在750nm的IPCE效率超过70%,电荷转移效率达到5.75%[Adv.EnergyMater.2014,4,1400085];同年,Raymond Ziessel通过对BODIPY4号位的两个氟进行取代,同时对BODIPY8号位取代基进行修饰偶联得到了一种新型BODIPY染料,并借助于荧光、紫外等光谱手段,研究了该BODIPY分子内电荷转移特点[Phys.Chem.Chem.Phys.,2015,17,26175--26182]。通过有目的的分子设计和分子修饰,可以得到一系列具有不同性质的BODIPY材料。为了改善BODIPY对PH的敏感度,江苏大学程振平课题组通过对BODIPY的分子修饰,制备一种对pH具有敏感响应的BODIPY染料分子,并对其自组织性质做了一定程度的研究,通过将该BODIPY材料应用于肿瘤细胞靶向生物载药,发现其载药过程具有良好的可控效应[Nanoscale,2015,7,16399-16416]。密歇根科技大学的Ashutosh Tiwari教授通过对BODIPY3、5和8位进行亲水链修饰,大大增加了BODIPY的水溶性,从而为研究BODIPY在生物体中的应用提供了新的研究思路[J.Mater.Chem.B,2015,3,2173–2184]。这说明,对BODIPY的基团和分子修饰是很有意义的,通过分子改性,可以扩大BODIPY的应用范围,为其后续更深入的研究提供理论和实验依据。
本课题组在BODIPY设计和应用中有过相关研究,通过分子改性,我们得到了水溶性良好的BODIPY染料分子,该类两亲分子在水中具有很好的聚集性质[Phys.Chem.Chem.Phys.,2015,17,9167--9172];并将该类BODIPY分子应用于生物细胞成像,研究结果表明,本课题组合成的水溶性良好的BODIPY染料分子在细胞成像上具有良好的应用[Chem.Commun.,2015,51,12447--12450]。基于该研究基础,为了进一步扩大BODIPY染料分子的研究领域,通过分子设计,本发明开发出了一类在4,8位具有不同疏水BODIPY的合成方法,并系统性的考查了该类分子的合成过程。将其推广使用于制备不同疏水链的BODIPY衍生物,均具有很可观的收率。
发明内容
本发明目的在于:通过分子设计,利用格氏反应、季铵化反应制备一系列具备不同疏水链的BODIPY衍生物。该类化合物具有良好的水溶性,并且能够通过控制疏水链的种类、数目和位置,达到调控BODIPY的光谱性质的目的。所以该方法能够为后续的BODIPY应用研究,拓宽BODIPY的种类及其研究途径。
本发明的技术方案如下:
一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物,其结构式如下:
当-OCnH2n+1作为BODIPY疏水链时,R5,R6,R7,R8,R9=H\OCnH2n+1;当n值固定,且不同位置疏水链的n值相同时:
具有两个疏水链的BODIPY有六种:(R5,R6)\(R5,R7)\(R5,R8)\(R5,R9)\(R6,R7)\(R6,R8)=OCnH2n+1,其中如(R5,R8)和(R6,R9)属于一种化合物;
具有三个疏水链的有7种,分别为(R5,R6,R7)\(R5,R6,R8)\(R5,R6,R9)\(R5,R7,R8)\(R5,R7,R9)\(R5,R8,R9)\(R6,R7,R8)。
优选两个疏水链取代的BODIPY(R5,R6)=OC12H25,三个疏水链的BODIPY(R5,R6,R7)=OC8H17\OC12H25\OC16H33之一。
本发明通过分子设计,利用格氏反应、季铵化反应制备一系列具备不同疏水链的BODIPY衍生物。1,3,5,7-四甲基BODIPY衍生物在8位接入不同数目、位置和种类的疏水链可以调控BODIPY性质;同时通过格氏反应在4位引入亲水链,增加其水溶性该发明合成的季铵盐型BODIPY水溶性普遍较高,对于BODIPY的生物性研究很有意义;不同疏水链的BODIPY的合成,可以为研究BODIPY自组装行为,以及调控其组装行为提供有效的合成方法保障。本发明的合成方法比较简单,便于操作;反应条件比较温和,易于进行;收率较高;使用范围比较广泛。
优选衍生物结构式:
本发明的具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物的制备方法,步骤如下:
1)将羟基苯甲醛和溴代正辛\十二\十六烷之一,按照摩尔比在1:(2.2~3.6),在温度75~85℃条件下,连接疏水链反应18~24h,制备中间体化合物B:正辛\十二\十六烷氧基苯甲醛之一;
2)将化合物B通过一锅法,分别与2,4-二甲基吡咯,控制化合物B与2,4-二甲基吡咯的摩尔比=1:(2~2.21),温度控制在20~25℃;在三氟乙酸的催化下反应,控制化合物B与三氟乙酸的摩尔比为100:(1~5),控制温度在20~25℃;在经过二氯二氰基苯醌氧化,控制化合物B与二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:(1~1.1),温度控制在20~25℃;再经过N,N-二异丙基乙胺碱化,控制控制化合物B与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(8~12),温度在20~25℃;最后和三氟化硼乙醚成环,控制化合物B与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:(5~8),温度在20~25℃范围内;通过一锅法反应制备BODIPY中间体C;
3)BODIPY C通过格氏反应,制备BODIPY中间体D:控制BODIPY C与格氏试剂的摩尔比在1:(6~10),温度控制在58~62℃;
4)BODIPY D进行季铵化得到水溶性季铵盐型BODIPY:控制BODIPY D与碘甲烷的摩尔比为1:(6~12),温度控制在25~30℃。
以开发的四步反应均能得到比较满意的收率,并且能够扩展到其它几个同类化合物的合成。按照此方法可以合成出具有不同位置、疏水链长和疏水链数目的季铵盐型BODIPY。
本发明的效果如下:
1)4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(3,4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料;4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料;4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料和4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料的合成方法简单,易于操作,并且收率较高;
2)该专利合成的季铵盐型BODIPY水溶性普遍较高,对于BODIPY的生物性研究很有意义;
3)不同疏水链的BODIPY的合成,可以为研究BODIPY自组装行为,以及调控其组装行为提供有效的合成方法保障。
附图说明
图1 BODIPY C1的1H核磁谱;
图2 BODIPY D1的1H核磁谱;
图3 BODIPY E1的1H核磁谱;
图4 BODIPY E1水溶液的紫外吸收和荧光发射光谱;
图5 BODIPY C2的1H核磁谱;
图6 BODIPY D2的1H核磁谱;
图7 BODIPY E2的1H核磁谱;
图8 BODIPY C3的1H核磁谱;
图9 BODIPY D3的1H核磁谱;
图10 BODIPY E3的1H核磁谱;
图11 BODIPY E3水溶液的紫外吸收和荧光发射光谱;
图12 BODIPY C4的1H核磁谱;
图13 BODIPY D4的1H核磁谱;
图14 BODIPY E4的1H核磁谱;
图15 BODIPY E4水溶液的紫外吸收和荧光发射光谱。
具体实施方式
具体说明如下:
一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物,结构通式如下:
当-OCnH2n+1作为该类BODIPY疏水链时,R5,R6,R7,R8,R9=H\OCnH2n+1。当n值固定,且不同位置疏水链的n值相同时,理论上计算,具有两个疏水链的BODIPY有六种(R5,R6)\(R5,R7)\(R5,R8)\(R5,R9)\(R6,R7)\(R6,R8)=OCnH2n+1,其中如(R5,R8)和(R6,R9)属于一种化合物,三个疏水链的有7种(R5,R6,R7)\(R5,R6,R8)\(R5,R6,R9)\(R5,R7,R8)\(R5,R7,R9)\(R5,R8,R9)\(R6,R7,R8),其它带有三个疏水链的化合物和已列出的组合中有属于同种化合物,故不再列出。考虑到合成方面工作量和实际应用,两个疏水链取代的BODIPY只涉及(R5,R6)=OC12H25,三个疏水链的BODIPY只涉及(R5,R6,R7)=OC8H17\OC12H25\OC16H33。之所以选择该两种位置的原因是:由于-OCnH2n+1作为疏水链时,由于直链烷烃具有分子柔性,所以疏水链在水溶容易发生作用,例如一些自组装、聚集等行为。疏水链位置相邻时,能够增强分子的疏水力,进而能够有效的行程聚集体。选择12和16个碳的疏水链,是因为很多具有12-16个碳链的两亲分子在水中能发生自组装行为;而疏水链短的两亲分子水溶性较好,有利于考查该类两亲分子水溶液的性质和应用,季铵盐型两亲分子的具备一定杀菌性能,所以提高季铵盐的水溶性,可以提高该类化合物在水中的浓度,提高杀菌性能。所以该专利考虑这类BODIPY的应用价值和成本,优选以下四种结构的季铵盐进行合成开发。
本发明的一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物的制备方法,其特征是步骤如下:
3)将羟基苯甲醛和溴代正辛\十二\十六烷,按照摩尔比在1:(2.2~3.6),在温度75~85℃条件下,连接疏水链反应18~24h,制备中间体化合物B(正辛\十二\十六烷氧基苯甲醛);
4)将化合物B通过一锅法,分别与2,4-二甲基吡咯,摩尔比为1:(2~2.21),温度控制在20~25℃;在三氟乙酸的催化下反应,控制摩尔比为100:(1~5),控制温度在20~25℃;在经过二氯二氰基苯醌氧化,控制摩尔比为1:(1~1.1),温度控制在20~25℃;再经过N,N-二异丙基乙胺碱化,控制摩尔比为1:(8~12),温度在20~25℃以内;最后和三氟化硼乙醚成环,控制摩尔比为1:(5~8),温度在20~25℃范围内;反应制备BODIPY中间体C;控制醛和2,4-二甲基吡咯的摩尔比为1:(2~2.1),温度控制在20~25℃以内;
3)BODIPY C通过格氏反应,制备BODIPY中间体D:控制BODIPY C与格氏试剂的摩尔比在1:(6~10),温度控制在58~62℃;
4)BODIPY D进行季铵化得到水溶性季铵盐型BODIPY:控制BODIPY D与碘甲烷的摩尔比为1:(6~12),温度控制在25~30℃。
具体合成流程示意图如下:
R0,R1,R2,R3,R4,=H/OH;R5,R6,R7,R8,R9,=H/OCnH2n+1(n=8/12/16);
a:CnH2n+1Br,DMF,K2CO3,(75~85)℃;b:CF3COOH,2,4-Dimethylpyrrole,DCM,(20~25℃)rt30min;DDQ,(20~25)℃,30min;DIEA,BF3Et2O,(20~25)℃,2h;c:EtMgBr,THF,1-dimethylamino-2-propyne,(55~60)℃,0.5h;d:Et2O,CH3I,(25~30)℃,20h.
实施例1
步骤(1.1)
中间体3,4-二十二烷氧基苯甲醛(B1)的合成:原料3,4-二羟基苯甲醛(5.52g,30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空,氮气保护,置换三次。用注射器加入150mL的N,N-二甲基酰胺(DMF),接着用注射器加入1-溴代正十二烷(16.37g,66mmol,2.2eq)。升温至75℃,反应12h,薄层色谱(TLC)检测。反应完全后,减压蒸馏掉DMF,剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶,过滤,将滤饼干燥得到白色固体B1(13.55g,Y=95.22%)。
步骤(1.2)
BODIPY中间体4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-8-(3,4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C1)的制备:将B1(3.80g,8.02mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(100mL),加入2,4-二甲基吡咯(1.68g,17.68mmol,2.21eq),而后加入催化量的三氟乙酸,室温避光反应20min,TLC检测反应毕,加入DDQ(1.81g,8.02mmol,1eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各16mL,室温反应2h。30mL×3水洗,30mL×1盐水洗,有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩后,通过柱层析(二氯甲烷/正己烷=1:1)提纯,得到具有荧光的棕红色固体C1(2.34g,Y=42.16%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图1所示,δ7.03–6.92(m,1H),6.79(d,J=6.7Hz,2H),6.00(s,2H),4.16–4.01(m,2H),3.97(t,J=6.7Hz,2H),2.57(d,J=4.3Hz,6H),1.95–1.73(m,4H),1.50(s,6H),1.36(dd,J=63.8,8.1Hz,36H),0.94–0.87(m,6H)。
步骤(1.3)
BODIPY中间体4,4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(3,4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D1)的制备:将两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的四氢呋喃(THF:3mL),加入N,N-二甲基丙炔胺(0.28g,3.32mmol,6.5eq),1M的乙基溴化镁的THF溶液(3.06mL,3.06mmol,6eq),此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h,制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C1(0.35g,0.51mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中,升温至60℃,反应0.5h。TLC检测反应毕,浓缩后,加入30mL水和50mL二氯甲烷,30mL×3的二氯甲烷萃取,合并有机层后,使用无水硫酸镁干燥有机层,再经过过滤,浓缩后,使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷=1:3),得到棕红色荧光物质(0.30g,Y=71.86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图2所示,δ6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.86–6.75(m,2H),6.02(s,2H),4.06(t,J=6.7Hz,2H),3.96(t,J=6.7Hz,2H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),2.78(d,J=14.4Hz,6H),2.30(d,J=14.6Hz,12H),1.85(qd,J=14.2,6.8Hz,4H),1.48(s,7H),1.36(dd,J=62.0,6.3Hz,36H),0.94–0.85(m,6H).
步骤(1.4)
4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(3,4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E1)的制备:将D1(0.28g,0.34mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中,加入碘甲烷(0.29g,2.04mmol,6eq)避光25℃反应20h,TLC检测反应毕,使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体BODIPY 1(0.32g,Y=85.33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图3所示,δ7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.83(d,J=6.3Hz,2H),6.13(s,2H),4.70(d,J=25.5Hz,4H),4.05(dd,J=17.5,11.0Hz,2H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),3.54(s,18H),2.74(s,6H),1.97–1.74(m,4H),1.54(s,6H),1.33(t,J=32.3Hz,36H),0.93–0.86(m,6H)。其紫外吸收光谱与荧光发射光谱谱图如图4所示。
实施例2
步骤(2.1)
中间体2,3,4-三辛烷氧基苯甲醛(B2)的合成:原料2,3,4-三羟基苯甲醛(4.62g,30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空,氮气保护,置换三次。用注射器加入150mL的DMF,接着用注射器加入1-溴代正辛烷(19.59g,102mmol,3.4eq)。升温至82℃,反应12h,薄层色谱(TLC)检测。反应完全后,减压蒸馏掉DMF,剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶,过滤,将滤饼干燥得到白色固体B2(13.26g,Y=90.14%)。
步骤(2.2)
BODIPY中间体4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C2)的制备:将B2(3.92g,8.00mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(100mL),加入2,4-二甲基吡咯(1.64g,17.20mmol,2.15eq),而后加入催化量的三氟乙酸,室温避光反应20min,TLC检测反应毕,加入DDQ(1.90g,8.40mmol,1.05eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各16mL,室温反应2h。30mL×3水洗,30mL×1盐水洗,有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩后,通过柱层析(二氯甲烷/正己烷=1:1)提纯,得到具有荧光的棕红色固体C2,(2.18g,Y=38.53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图5所示,δ6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),5.98(s,2H),3.99(ddd,J=19.9,13.5,6.4Hz,6H),2.56(s,6H),1.87(dd,J=14.7,6.9Hz,2H),1.77(dd,J=14.8,6.9Hz,2H),1.57(s,6H),1.39–1.27(m,24H),1.19–1.10(m,8H),0.92–0.88(m,9H)。
步骤(2.3)
BODIPY中间体4,4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D2)的制备:将两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的四氢呋喃(THF:3mL),加入N,N-二甲基丙炔胺(0.28g,3.32mmol,7.58eq),1M的乙基溴化镁的THF溶液(3.06mL,3.06mmol,7eq),此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h,制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C2(0.31g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中,升温至60℃,反应0.5h。TLC检测反应毕,浓缩后,加入30mL水和50mL二氯甲烷,30mL×3的二氯甲烷萃取,合并有机层后,使用无水硫酸镁干燥有机层,再经过过滤,浓缩后,使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷=1:3),得到棕红色荧光物质(0.27g,Y=74.52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图6所示,δ6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),6.02(s,2H),3.97(ddd,J=26.1,12.9,6.4Hz,6H),3.41(s,2H),3.38(s,2H),2.74(s,6H),2.45(d,J=11.2Hz,6H),2.40(d,J=10.1Hz,6H),1.90–1.82(m,2H),1.75(dd,J=14.5,6.9Hz,2H),1.55(s,6H),1.38–1.07(m,32H),0.91–0.85(m,9H)。
步骤(2.4)
4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(3,4-二辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E2)的制备:将D2(0.33g,0.40mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中,加入碘甲烷(0.57g,4mmol,10eq)避光25℃反应20h,TLC检测反应毕,使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体BODIPY 1(0.40g,Y=88.16%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图7所示,δ6.84(t,J=9.9Hz,1H),6.79(d,J=6.1Hz,1H),6.12(s,2H),4.69(t,J=30.5Hz,4H),4.05(s,2H),4.02–3.96(m,4H),3.54(s,18H),2.76(s,6H),1.88(t,J=16.3Hz,2H),1.82–1.75(m,2H),1.60(s,6H),1.43–1.26(m,24H),1.16(d,J=6.6Hz,8H),0.94–0.89(m,9H).。
实施例3
步骤(3.1)
中间体2,3,4-三十二烷氧基苯甲醛(B3)的合成:原料2,3,4-三羟基苯甲醛(5.52g,30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空,氮气保护,置换三次。用注射器加入150mL的DMF,用注射器加入1-溴代正十二烷(16.37g,99mmol,3.3eq)。升温至85℃,反应12h,TLC检测。反应完全后,减压蒸馏掉DMF,剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶,过滤,将滤饼干燥得到白色固体B3(18.33g,Y=92.76%)。
步骤(3.2)
BODIPY中间体4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C3)的制备:将B2(2.63g,4mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(50mL),加入2,4-二甲基吡咯(0.84g,8.84mmol,2.21eq),而后加入催化量的三氟乙酸,室温避光反应20min,TLC检测反应毕,加入DDQ(0.95g,4mmol,1eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各7mL,室温反应2h。30mL×3水洗,30mL×1盐水洗,有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩后,通过柱层析(二氯甲烷/正己烷=1:1)提纯,得到具有荧光的棕红色固体C3(1.21g,Y=34.47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图8所示,δ6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),5.95(s,2H),3.97(dq,J=19.5,6.4Hz,6H),2.54(s,6H),1.91–1.80(m,2H),1.80–1.70(m,2H),1.54(s,6H),1.44–1.00(m,56H),0.88(t,J=6.7Hz,9H)。
步骤(3.3)
BODIPY中间体4,4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D3)的制备:将两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的THF(4mL),加入DIEA(0.56g,4.34mmol,8.5eq),1M的乙基溴化镁的THF溶液(4.08mL,4.08mmol,8eq),此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h,制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C3(0.45g,0.51mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中,升温至60℃,反应0.5h。TLC检测反应毕,浓缩后,加入35mL水和55mL二氯甲烷,35mL×3的二氯甲烷萃取,合并有机层后,使用无水硫酸镁干燥有机层,再经过过滤,浓缩后,使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷=1:3),得到棕红色荧光物质(0.38g,Y=74.51%)。1HNMR(400MHz,CDCl3),如图9所示,δ6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),5.99(s,2H),3.97(d,J=20.9,13.3,6.5Hz,6H),3.27(d,J=3.1Hz,4H),2.76(s,6H),2.33(d,J=13.8Hz,12H),1.90–1.81(m,2H),1.79–1.69(m,2H),1.54(s,6H),1.43–0.99(m,56H),0.88(t,J=6.7Hz,9H)。
步骤(3.4)
4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E3)的制备:将D3(0.30g,0.30mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中,加入碘甲烷(0.43g,3.00mmol,10eq)避光28℃反应20h,TLC检测反应毕,使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体E3(0.29g,Y=74.36%)。1HNMR(400MHz,CDCl3),如图10所示,δ6.82(d,J=8.5Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),6.09(s,2H),4.72(d,J=29.8Hz,4H),4.02(t,J=6.2Hz,2H),3.99–3.89(m,4H),3.51(d,J=3.7Hz,18H),2.73(s,6H),1.90–1.82(m,2H),1.78–1.72(m,2H),1.55(d,J=13.3Hz,6H),1.51–1.01(m,56H),0.88(dd,J=7.3,5.4Hz,9H)。其紫外吸收光谱与荧光发射光谱谱图如图11所示。
实施例4
步骤(4.1)
中间体2,3,4-三十六烷氧基苯甲醛(B4)的合成:2,3,4-三羟基苯甲醛(5.52g,30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空,氮气保护,置换三次。用注射器加入150mL的DMF,用注射器加入1-溴代正十六烷(32.98g,108mmol,3.6eq)。升温至80℃,反应12h,TLC检测。反应完全后,减压蒸馏掉DMF,剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶,过滤,将滤饼干燥得到白色固体B4(22.19g,Y=89.48%)。
步骤(4.2)
BODIPY中间体4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C4)的制备:将B4(3.31g,4mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(50mL),加入2,4-二甲基吡咯(0.76g,8mmol,2eq),而后加入催化量的三氟乙酸,室温避光反应20min,TLC检测反应毕,加入DDQ(0.99g,4.4mmol,1.1eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各8mL,室温反应2h。30mL×3水洗,盐水洗,有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩后,通过柱层析(二氯甲烷/正己烷=1:1)提纯,得到具有荧光的棕红色固体C4(1.55g,Y=37.08%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图12所示,δ6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),5.98(s,2H),4.00(d,J=19.5,13.0,6.4Hz,6H),2.57(s,6H),1.93–1.83(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.58(s,6H),1.53–1.11(m,80H),0.91(t,J=6.6Hz,9H)。
步骤(4.3)
BODIPY中间体4,4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D4)的制备:将两颈瓶中抽真空,N2保护,置换三次。加入新蒸的THF(3mL),加入3-二甲基氨基-1-丙炔(0.44g,5.36mmol,10.5eq),1M的乙基溴化镁的THF溶液(5.1mL,5.1mmol,10eq),此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h,制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C3(0.53g,0.51mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中,升温至60℃,反应0.5h。TLC检测反应毕,浓缩后,加入30mL水和50mL二氯甲烷,30mL×3的二氯甲烷萃取,合并有机层后,使用无水硫酸镁干燥有机层,再经过过滤,浓缩后,使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷=1:3),得到棕红色荧光物质(0.38g,Y=63.63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),如图13所示,δ6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),5.99(s,2H),4.02–3.91(m,6H),3.25(t,J=7.7Hz,4H),2.76(s,6H),2.33(d,J=7.4Hz,6H),2.31(s,6H),1.89–1.82(m,2H),1.74(dd,J=14.3,6.9Hz,2H),1.54(s,6H),1.35–1.09(m,80H),0.88(t,J=6.6Hz,9H)。
步骤(4.4)
4,4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1,3,5,7-四甲基-8-(2,3,4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E4)的制备:将D4(0.28g,0.34mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中,加入碘甲烷(5.79g,4.08mmol,12eq)避光30℃反应20h,TLC检测反应毕,使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体E4(0.32g,Y=85.33%)。1HNMR(400MHz,CDCl3),如图14所示,δ6.82(t,J=9.4Hz,1H),6.77(t,J=8.6Hz,1H),6.10(s,2H),4.74(s,2H),4.63(d,J=28.2Hz,2H),4.03(t,J=6.4Hz,2H),3.96(dt,J=10.2,6.5Hz,4H),3.71–3.30(m,18H),2.74(s,6H),1.90–1.85(m,2H),1.76(dd,J=14.3,6.8Hz,2H),1.58(s,6H),1.27(s,80H),0.89(t,J=5.8Hz,9H)。其紫外吸收光谱与荧光发射光谱谱图如图15所示。

Claims (4)

1.一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物,其特征在于结构式如下:
当-OCnH2n+1作为BODIPY疏水链时,R5,R6,R7,R8,R9=H\OCnH2n+1;当n值固定,且不同位置疏水链的n值相同时:
具有两个疏水链的BODIPY有六种:(R5,R6)\(R5,R7)\(R5,R8)\(R5,R9)\(R6,R7)\(R6,R8)=OCnH2n+1,其中如(R5,R8)和(R6,R9)属于一种化合物;
具有三个疏水链的有7种,分别为(R5,R6,R7)\(R5,R6,R8)\(R5,R6,R9)\(R5,R7,R8)\(R5,R7,R9)\(R5,R8,R9)\(R6,R7,R8)。
2.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于两个疏水链取代的BODIPY(R5,R6)=OC12H25,三个疏水链的BODIPY(R5,R6,R7)=OC8H17\OC12H25\OC16H33之一。
3.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于包括如下任意结构式:
4.权利要求3的具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物的制备方法,其特征是步骤如下:
1)将羟基苯甲醛和溴代正辛\十二\十六烷之一,按照摩尔比在1:(2.2~3.6),在温度75~85℃条件下,连接疏水链反应18~24h,制备中间体化合物B:正辛\十二\十六烷氧基苯甲醛之一;
2)将化合物B通过一锅法,分别与2,4-二甲基吡咯,控制化合物B与2,4-二甲基吡咯的摩尔比=1:(2~2.21),温度控制在20~25℃;在三氟乙酸的催化下反应,控制化合物B与三氟乙酸的摩尔比为100:(1~5),控制温度在20~25℃;在经过二氯二氰基苯醌氧化,控制化合物B与二氯二氰基苯醌的摩尔比为1:(1~1.1),温度控制在20~25℃;再经过N,N-二异丙基乙胺碱化,控制控制化合物B与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(8~12),温度在20~25℃;最后和三氟化硼乙醚成环,控制摩尔比为1:(5~8),温度在20~25℃范围内;通过一锅法反应制备BODIPY中间体C;
3)BODIPY C通过格氏反应,制备BODIPY中间体D:控制BODIPY C与格氏试剂的摩尔比在1:(6~10),温度控制在58~62℃;
4)BODIPY D进行季铵化得到水溶性季铵盐型BODIPY:控制BODIPY D与碘甲烷的摩尔比为1:(6~12),温度控制在25~30℃。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160713

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