CN105753892A - 一类具有不同疏水链的水溶性bodipy衍生物及制备方法 - Google Patents

一类具有不同疏水链的水溶性bodipy衍生物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类两亲性氟硼二吡咯荧光染料BODIPY衍生物的合成方法。通过分子设计，利用格氏反应、季铵化反应制备一系列具备不同疏水链的BODIPY衍生物。1,3,5,7?四甲基BODIPY衍生物在8位接入不同数目、位置和种类的疏水链可以调控BODIPY性质；同时通过格氏反应在4位引入亲水链，增加其水溶性该发明合成的季铵盐型BODIPY水溶性普遍较高，对于BODIPY的生物性研究很有意义；不同疏水链的BODIPY的合成，可以为研究BODIPY自组装行为，以及调控其组装行为提供有效的合成方法保障。本发明的合成方法比较简单，便于操作；反应条件比较温和，易于进行；收率较高；使用范围比较广泛。

Description

一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物及制备方法。
背景技术
BODIPY母核结构
氟硼二吡咯甲川类荧光染料(BODIPY)，其如上述结构。由于其优异的性质如较高的荧光量子产率、较高摩尔吸光系数、荧光发射峰尖锐、稳定等优点备受广大科研人员的广泛研究[J.Am.Chem.Soc,1994,116:7801-7806]。基于此，近年来一类具有特殊性质的BODIPY及其衍生物如雨后春笋般蓬勃发展。作为BODIPY研究的领军人物RaymondZiessel2002-2015期间已在JACS、Angew.Chem.Int.Ed.、Journal of MaterialsChemistry、Chemical Science、ChemComm、J.Org.Chem.、ORGANIC LETTERS等杂志报道了很多种BODIPY的合成方法与表征手段[a:J.AM.CHEM.SOC.9 VOL.128,NO.31,2006；b:Angew.Chem.2011,123,7979-7982；c:Org.Lett.,Vol.14,No.1,2012]。例如2014年该课题组通过分子修饰将BODIPY的3，5位的甲基和醛进行Knoevenagel反应，得到一种新型BODIPY，并将其应用于染料敏化太阳能电池中，在750nm的IPCE效率超过70％，电荷转移效率达到5.75％[Adv.EnergyMater.2014,4,1400085]；同年，Raymond Ziessel通过对BODIPY4号位的两个氟进行取代，同时对BODIPY8号位取代基进行修饰偶联得到了一种新型BODIPY染料，并借助于荧光、紫外等光谱手段，研究了该BODIPY分子内电荷转移特点[Phys.Chem.Chem.Phys.,2015,17,26175--26182]。通过有目的的分子设计和分子修饰，可以得到一系列具有不同性质的BODIPY材料。为了改善BODIPY对PH的敏感度，江苏大学程振平课题组通过对BODIPY的分子修饰，制备一种对pH具有敏感响应的BODIPY染料分子，并对其自组织性质做了一定程度的研究，通过将该BODIPY材料应用于肿瘤细胞靶向生物载药，发现其载药过程具有良好的可控效应[Nanoscale,2015,7,16399-16416]。密歇根科技大学的Ashutosh Tiwari教授通过对BODIPY3、5和8位进行亲水链修饰，大大增加了BODIPY的水溶性，从而为研究BODIPY在生物体中的应用提供了新的研究思路[J.Mater.Chem.B,2015,3,2173–2184]。这说明，对BODIPY的基团和分子修饰是很有意义的，通过分子改性，可以扩大BODIPY的应用范围，为其后续更深入的研究提供理论和实验依据。
本课题组在BODIPY设计和应用中有过相关研究，通过分子改性，我们得到了水溶性良好的BODIPY染料分子，该类两亲分子在水中具有很好的聚集性质[Phys.Chem.Chem.Phys.,2015,17,9167--9172]；并将该类BODIPY分子应用于生物细胞成像，研究结果表明，本课题组合成的水溶性良好的BODIPY染料分子在细胞成像上具有良好的应用[Chem.Commun.,2015,51,12447--12450]。基于该研究基础，为了进一步扩大BODIPY染料分子的研究领域，通过分子设计，本发明开发出了一类在4，8位具有不同疏水BODIPY的合成方法，并系统性的考查了该类分子的合成过程。将其推广使用于制备不同疏水链的BODIPY衍生物，均具有很可观的收率。
发明内容
本发明目的在于：通过分子设计，利用格氏反应、季铵化反应制备一系列具备不同疏水链的BODIPY衍生物。该类化合物具有良好的水溶性，并且能够通过控制疏水链的种类、数目和位置，达到调控BODIPY的光谱性质的目的。所以该方法能够为后续的BODIPY应用研究，拓宽BODIPY的种类及其研究途径。
本发明的技术方案如下：
一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物,其结构式如下：
当-OCnH2n+1作为BODIPY疏水链时，R5，R6，R7，R8，R9＝H\OCnH2n+1；当n值固定，且不同位置疏水链的n值相同时：
具有两个疏水链的BODIPY有六种：(R5，R6)\(R5，R7)\(R5，R8)\(R5，R9)\(R6，R7)\(R6，R8)＝OCnH2n+1,其中如(R5，R8)和(R6，R9)属于一种化合物；
具有三个疏水链的有7种，分别为(R5，R6，R7)\(R5，R6，R8)\(R5，R6，R9)\(R5，R7，R8)\(R5，R7，R9)\(R5，R8，R9)\(R6，R7，R8)。
优选两个疏水链取代的BODIPY(R5，R6)＝OC12H25，三个疏水链的BODIPY(R5，R6，R7)＝OC8H17\OC12H25\OC16H33之一。
本发明通过分子设计，利用格氏反应、季铵化反应制备一系列具备不同疏水链的BODIPY衍生物。1,3,5,7-四甲基BODIPY衍生物在8位接入不同数目、位置和种类的疏水链可以调控BODIPY性质；同时通过格氏反应在4位引入亲水链，增加其水溶性该发明合成的季铵盐型BODIPY水溶性普遍较高，对于BODIPY的生物性研究很有意义；不同疏水链的BODIPY的合成，可以为研究BODIPY自组装行为，以及调控其组装行为提供有效的合成方法保障。本发明的合成方法比较简单，便于操作；反应条件比较温和，易于进行；收率较高；使用范围比较广泛。
优选衍生物结构式：
本发明的具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物的制备方法，步骤如下：
1)将羟基苯甲醛和溴代正辛\十二\十六烷之一，按照摩尔比在1：(2.2～3.6)，在温度75～85℃条件下，连接疏水链反应18～24h，制备中间体化合物B：正辛\十二\十六烷氧基苯甲醛之一；
2)将化合物B通过一锅法，分别与2，4-二甲基吡咯，控制化合物B与2，4-二甲基吡咯的摩尔比＝1：(2～2.21)，温度控制在20～25℃；在三氟乙酸的催化下反应，控制化合物B与三氟乙酸的摩尔比为100：(1～5)，控制温度在20～25℃；在经过二氯二氰基苯醌氧化，控制化合物B与二氯二氰基苯醌的摩尔比为1：(1～1.1)，温度控制在20～25℃；再经过N,N-二异丙基乙胺碱化，控制控制化合物B与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：(8～12)，温度在20～25℃；最后和三氟化硼乙醚成环，控制化合物B与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(5～8)，温度在20～25℃范围内；通过一锅法反应制备BODIPY中间体C；
3)BODIPY C通过格氏反应，制备BODIPY中间体D：控制BODIPY C与格氏试剂的摩尔比在1：(6～10)，温度控制在58～62℃；
4)BODIPY D进行季铵化得到水溶性季铵盐型BODIPY：控制BODIPY D与碘甲烷的摩尔比为1：(6～12)，温度控制在25～30℃。
以开发的四步反应均能得到比较满意的收率，并且能够扩展到其它几个同类化合物的合成。按照此方法可以合成出具有不同位置、疏水链长和疏水链数目的季铵盐型BODIPY。
本发明的效果如下：
1)4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(3，4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料；4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料；4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料和4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料的合成方法简单，易于操作，并且收率较高；
2)该专利合成的季铵盐型BODIPY水溶性普遍较高，对于BODIPY的生物性研究很有意义；
3)不同疏水链的BODIPY的合成，可以为研究BODIPY自组装行为，以及调控其组装行为提供有效的合成方法保障。
附图说明
图1 BODIPY C1的1H核磁谱；
图2 BODIPY D1的1H核磁谱；
图3 BODIPY E1的1H核磁谱；
图4 BODIPY E1水溶液的紫外吸收和荧光发射光谱；
图5 BODIPY C2的1H核磁谱；
图6 BODIPY D2的1H核磁谱；
图7 BODIPY E2的1H核磁谱；
图8 BODIPY C3的1H核磁谱；
图9 BODIPY D3的1H核磁谱；
图10 BODIPY E3的1H核磁谱；
图11 BODIPY E3水溶液的紫外吸收和荧光发射光谱；
图12 BODIPY C4的1H核磁谱；
图13 BODIPY D4的1H核磁谱；
图14 BODIPY E4的1H核磁谱；
图15 BODIPY E4水溶液的紫外吸收和荧光发射光谱。
具体实施方式
具体说明如下：
一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物,结构通式如下：
当-OCnH2n+1作为该类BODIPY疏水链时，R5，R6，R7，R8，R9＝H\OCnH2n+1。当n值固定，且不同位置疏水链的n值相同时，理论上计算，具有两个疏水链的BODIPY有六种(R5，R6)\(R5，R7)\(R5，R8)\(R5，R9)\(R6，R7)\(R6，R8)＝OCnH2n+1,其中如(R5，R8)和(R6，R9)属于一种化合物，三个疏水链的有7种(R5，R6，R7)\(R5，R6，R8)\(R5，R6，R9)\(R5，R7，R8)\(R5，R7，R9)\(R5，R8，R9)\(R6，R7，R8)，其它带有三个疏水链的化合物和已列出的组合中有属于同种化合物，故不再列出。考虑到合成方面工作量和实际应用，两个疏水链取代的BODIPY只涉及(R5，R6)＝OC12H25，三个疏水链的BODIPY只涉及(R5，R6，R7)＝OC8H17\OC12H25\OC16H33。之所以选择该两种位置的原因是：由于-OCnH2n+1作为疏水链时，由于直链烷烃具有分子柔性，所以疏水链在水溶容易发生作用，例如一些自组装、聚集等行为。疏水链位置相邻时，能够增强分子的疏水力，进而能够有效的行程聚集体。选择12和16个碳的疏水链，是因为很多具有12-16个碳链的两亲分子在水中能发生自组装行为；而疏水链短的两亲分子水溶性较好，有利于考查该类两亲分子水溶液的性质和应用，季铵盐型两亲分子的具备一定杀菌性能，所以提高季铵盐的水溶性，可以提高该类化合物在水中的浓度，提高杀菌性能。所以该专利考虑这类BODIPY的应用价值和成本，优选以下四种结构的季铵盐进行合成开发。
本发明的一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物的制备方法，其特征是步骤如下：
3)将羟基苯甲醛和溴代正辛\十二\十六烷，按照摩尔比在1：(2.2～3.6)，在温度75～85℃条件下，连接疏水链反应18～24h，制备中间体化合物B(正辛\十二\十六烷氧基苯甲醛)；
4)将化合物B通过一锅法，分别与2，4-二甲基吡咯，摩尔比为1：(2～2.21)，温度控制在20～25℃；在三氟乙酸的催化下反应，控制摩尔比为100：(1～5)，控制温度在20～25℃；在经过二氯二氰基苯醌氧化，控制摩尔比为1：(1～1.1)，温度控制在20～25℃；再经过N,N-二异丙基乙胺碱化，控制摩尔比为1：(8～12)，温度在20～25℃以内；最后和三氟化硼乙醚成环，控制摩尔比为1：(5～8)，温度在20～25℃范围内；反应制备BODIPY中间体C；控制醛和2，4-二甲基吡咯的摩尔比为1：(2～2.1)，温度控制在20～25℃以内；
3)BODIPY C通过格氏反应，制备BODIPY中间体D：控制BODIPY C与格氏试剂的摩尔比在1：(6～10)，温度控制在58～62℃；
4)BODIPY D进行季铵化得到水溶性季铵盐型BODIPY：控制BODIPY D与碘甲烷的摩尔比为1：(6～12)，温度控制在25～30℃。
具体合成流程示意图如下：
R0，R1，R2，R3，R4，＝H/OH；R5，R6，R7，R8，R9，＝H/OCnH2n+1(n＝8/12/16)；
a：CnH2n+1Br，DMF，K2CO3，(75～85)℃；b：CF3COOH，2，4-Dimethylpyrrole，DCM，(20～25℃)rt30min；DDQ，(20～25)℃，30min；DIEA，BF3Et2O，(20～25)℃，2h；c：EtMgBr，THF，1-dimethylamino-2-propyne，(55～60)℃，0.5h；d：Et2O，CH3I，(25～30)℃，20h.
实施例1
步骤(1.1)
中间体3，4-二十二烷氧基苯甲醛(B1)的合成：原料3，4-二羟基苯甲醛(5.52g，30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空，氮气保护，置换三次。用注射器加入150mL的N,N-二甲基酰胺(DMF)，接着用注射器加入1-溴代正十二烷(16.37g,66mmol,2.2eq)。升温至75℃，反应12h，薄层色谱(TLC)检测。反应完全后，减压蒸馏掉DMF，剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶，过滤，将滤饼干燥得到白色固体B1(13.55g,Y＝95.22％)。
步骤(1.2)
BODIPY中间体4，4-二氟-1，3，5，7-四甲基-8-(3，4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C1)的制备：将B1(3.80g,8.02mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(100mL)，加入2,4-二甲基吡咯(1.68g,17.68mmol,2.21eq)，而后加入催化量的三氟乙酸，室温避光反应20min，TLC检测反应毕，加入DDQ(1.81g,8.02mmol,1eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各16mL，室温反应2h。30mL×3水洗，30mL×1盐水洗，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，通过柱层析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提纯，得到具有荧光的棕红色固体C1(2.34g,Y＝42.16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图1所示，δ7.03–6.92(m,1H),6.79(d,J＝6.7Hz,2H),6.00(s,2H),4.16–4.01(m,2H),3.97(t,J＝6.7Hz,2H),2.57(d,J＝4.3Hz,6H),1.95–1.73(m,4H),1.50(s,6H),1.36(dd,J＝63.8,8.1Hz,36H),0.94–0.87(m,6H)。
步骤(1.3)
BODIPY中间体4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(3，4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D1)的制备：将两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的四氢呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.28g,3.32mmol,6.5eq)，1M的乙基溴化镁的THF溶液(3.06mL,3.06mmol,6eq)，此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h，制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C1(0.35g,0.51mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升温至60℃，反应0.5h。TLC检测反应毕，浓缩后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层后，使用无水硫酸镁干燥有机层，再经过过滤，浓缩后，使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到棕红色荧光物质(0.30g,Y＝71.86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图2所示，δ6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.86–6.75(m,2H),6.02(s,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.96(t,J＝6.7Hz,2H),3.23(t,J＝5.0Hz,4H),2.78(d,J＝14.4Hz,6H),2.30(d,J＝14.6Hz,12H),1.85(qd,J＝14.2,6.8Hz,4H),1.48(s,7H),1.36(dd,J＝62.0,6.3Hz,36H),0.94–0.85(m,6H).
步骤(1.4)
4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(3，4-二十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E1)的制备：将D1(0.28g,0.34mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.29g,2.04mmol,6eq)避光25℃反应20h，TLC检测反应毕，使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体BODIPY 1(0.32g,Y＝85.33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图3所示，δ7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,2H),6.13(s,2H),4.70(d,J＝25.5Hz,4H),4.05(dd,J＝17.5,11.0Hz,2H),3.99(t,J＝6.5Hz,2H),3.54(s,18H),2.74(s,6H),1.97–1.74(m,4H),1.54(s,6H),1.33(t,J＝32.3Hz,36H),0.93–0.86(m,6H)。其紫外吸收光谱与荧光发射光谱谱图如图4所示。
实施例2
步骤(2.1)
中间体2，3，4-三辛烷氧基苯甲醛(B2)的合成：原料2，3，4-三羟基苯甲醛(4.62g，30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空，氮气保护，置换三次。用注射器加入150mL的DMF，接着用注射器加入1-溴代正辛烷(19.59g,102mmol,3.4eq)。升温至82℃，反应12h，薄层色谱(TLC)检测。反应完全后，减压蒸馏掉DMF，剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶，过滤，将滤饼干燥得到白色固体B2(13.26g,Y＝90.14％)。
步骤(2.2)
BODIPY中间体4，4-二氟-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C2)的制备：将B2(3.92g,8.00mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(100mL)，加入2,4-二甲基吡咯(1.64g,17.20mmol,2.15eq)，而后加入催化量的三氟乙酸，室温避光反应20min，TLC检测反应毕，加入DDQ(1.90g,8.40mmol,1.05eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各16mL，室温反应2h。30mL×3水洗，30mL×1盐水洗，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，通过柱层析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提纯，得到具有荧光的棕红色固体C2，(2.18g,Y＝38.53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图5所示，δ6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(s,2H),3.99(ddd,J＝19.9,13.5,6.4Hz,6H),2.56(s,6H),1.87(dd,J＝14.7,6.9Hz,2H),1.77(dd,J＝14.8,6.9Hz,2H),1.57(s,6H),1.39–1.27(m,24H),1.19–1.10(m,8H),0.92–0.88(m,9H)。
步骤(2.3)
BODIPY中间体4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D2)的制备：将两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的四氢呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.28g,3.32mmol,7.58eq)，1M的乙基溴化镁的THF溶液(3.06mL,3.06mmol,7eq)，此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h，制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C2(0.31g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升温至60℃，反应0.5h。TLC检测反应毕，浓缩后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层后，使用无水硫酸镁干燥有机层，再经过过滤，浓缩后，使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到棕红色荧光物质(0.27g,Y＝74.52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图6所示，δ6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.02(s,2H),3.97(ddd,J＝26.1,12.9,6.4Hz,6H),3.41(s,2H),3.38(s,2H),2.74(s,6H),2.45(d,J＝11.2Hz,6H),2.40(d,J＝10.1Hz,6H),1.90–1.82(m,2H),1.75(dd,J＝14.5,6.9Hz,2H),1.55(s,6H),1.38–1.07(m,32H),0.91–0.85(m,9H)。
步骤(2.4)
4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(3，4-二辛烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E2)的制备：将D2(0.33g,0.40mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.57g,4mmol,10eq)避光25℃反应20h，TLC检测反应毕，使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体BODIPY 1(0.40g,Y＝88.16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图7所示，δ6.84(t,J＝9.9Hz,1H),6.79(d,J＝6.1Hz,1H),6.12(s,2H),4.69(t,J＝30.5Hz,4H),4.05(s,2H),4.02–3.96(m,4H),3.54(s,18H),2.76(s,6H),1.88(t,J＝16.3Hz,2H),1.82–1.75(m,2H),1.60(s,6H),1.43–1.26(m,24H),1.16(d,J＝6.6Hz,8H),0.94–0.89(m,9H).。
实施例3
步骤(3.1)
中间体2，3，4-三十二烷氧基苯甲醛(B3)的合成：原料2，3，4-三羟基苯甲醛(5.52g，30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空，氮气保护，置换三次。用注射器加入150mL的DMF，用注射器加入1-溴代正十二烷(16.37g,99mmol,3.3eq)。升温至85℃，反应12h，TLC检测。反应完全后，减压蒸馏掉DMF，剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶，过滤，将滤饼干燥得到白色固体B3(18.33g,Y＝92.76％)。
步骤(3.2)
BODIPY中间体4，4-二氟-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C3)的制备：将B2(2.63g,4mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(50mL)，加入2,4-二甲基吡咯(0.84g,8.84mmol,2.21eq)，而后加入催化量的三氟乙酸，室温避光反应20min，TLC检测反应毕，加入DDQ(0.95g,4mmol,1eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各7mL，室温反应2h。30mL×3水洗，30mL×1盐水洗，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，通过柱层析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提纯，得到具有荧光的棕红色固体C3(1.21g,Y＝34.47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图8所示，δ6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.95(s,2H),3.97(dq,J＝19.5,6.4Hz,6H),2.54(s,6H),1.91–1.80(m,2H),1.80–1.70(m,2H),1.54(s,6H),1.44–1.00(m,56H),0.88(t,J＝6.7Hz,9H)。
步骤(3.3)
BODIPY中间体4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D3)的制备：将两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的THF(4mL)，加入DIEA(0.56g,4.34mmol,8.5eq)，1M的乙基溴化镁的THF溶液(4.08mL,4.08mmol,8eq)，此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h，制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C3(0.45g,0.51mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升温至60℃，反应0.5h。TLC检测反应毕，浓缩后，加入35mL水和55mL二氯甲烷，35mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层后，使用无水硫酸镁干燥有机层，再经过过滤，浓缩后，使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到棕红色荧光物质(0.38g,Y＝74.51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)，如图9所示，δ6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,2H),3.97(d,J＝20.9,13.3,6.5Hz,6H),3.27(d,J＝3.1Hz,4H),2.76(s,6H),2.33(d,J＝13.8Hz,12H),1.90–1.81(m,2H),1.79–1.69(m,2H),1.54(s,6H),1.43–0.99(m,56H),0.88(t,J＝6.7Hz,9H)。
步骤(3.4)
4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十二烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E3)的制备：将D3(0.30g,0.30mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.43g,3.00mmol,10eq)避光28℃反应20h，TLC检测反应毕，使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体E3(0.29g,Y＝74.36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)，如图10所示，δ6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.09(s,2H),4.72(d,J＝29.8Hz,4H),4.02(t,J＝6.2Hz,2H),3.99–3.89(m,4H),3.51(d,J＝3.7Hz,18H),2.73(s,6H),1.90–1.82(m,2H),1.78–1.72(m,2H),1.55(d,J＝13.3Hz,6H),1.51–1.01(m,56H),0.88(dd,J＝7.3,5.4Hz,9H)。其紫外吸收光谱与荧光发射光谱谱图如图11所示。
实施例4
步骤(4.1)
中间体2，3，4-三十六烷氧基苯甲醛(B4)的合成：2，3，4-三羟基苯甲醛(5.52g，30mmol,1eq),K2CO3(41.40g,0.30mol,10eq)抽真空，氮气保护，置换三次。用注射器加入150mL的DMF，用注射器加入1-溴代正十六烷(32.98g,108mmol,3.6eq)。升温至80℃，反应12h，TLC检测。反应完全后，减压蒸馏掉DMF，剩余馏分用二氯甲烷和甲醇重结晶，过滤，将滤饼干燥得到白色固体B4(22.19g,Y＝89.48％)。
步骤(4.2)
BODIPY中间体4，4-二氟-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(C4)的制备：将B4(3.31g,4mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(50mL)，加入2,4-二甲基吡咯(0.76g,8mmol,2eq)，而后加入催化量的三氟乙酸，室温避光反应20min，TLC检测反应毕，加入DDQ(0.99g,4.4mmol,1.1eq)室温反应30min。加入DIEA和三氟化硼乙醚各8mL，室温反应2h。30mL×3水洗，盐水洗，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，通过柱层析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提纯，得到具有荧光的棕红色固体C4(1.55g,Y＝37.08％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图12所示，δ6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(s,2H),4.00(d,J＝19.5,13.0,6.4Hz,6H),2.57(s,6H),1.93–1.83(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.58(s,6H),1.53–1.11(m,80H),0.91(t,J＝6.6Hz,9H)。
步骤(4.3)
BODIPY中间体4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(D4)的制备：将两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的THF(3mL)，加入3-二甲基氨基-1-丙炔(0.44g,5.36mmol,10.5eq)，1M的乙基溴化镁的THF溶液(5.1mL,5.1mmol,10eq)，此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h，制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的BODIPY中间体C3(0.53g,0.51mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升温至60℃，反应0.5h。TLC检测反应毕，浓缩后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层后，使用无水硫酸镁干燥有机层，再经过过滤，浓缩后，使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到棕红色荧光物质(0.38g,Y＝63.63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图13所示，δ6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,2H),4.02–3.91(m,6H),3.25(t,J＝7.7Hz,4H),2.76(s,6H),2.33(d,J＝7.4Hz,6H),2.31(s,6H),1.89–1.82(m,2H),1.74(dd,J＝14.3,6.9Hz,2H),1.54(s,6H),1.35–1.09(m,80H),0.88(t,J＝6.6Hz,9H)。
步骤(4.4)
4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，3，5，7-四甲基-8-(2，3，4-三十六烷氧基醚)氟硼二吡咯染料(E4)的制备：将D4(0.28g,0.34mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(5.79g,4.08mmol,12eq)避光30℃反应20h，TLC检测反应毕，使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到棕红色固体E4(0.32g,Y＝85.33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)，如图14所示，δ6.82(t,J＝9.4Hz,1H),6.77(t,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,2H),4.74(s,2H),4.63(d,J＝28.2Hz,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.96(dt,J＝10.2,6.5Hz,4H),3.71–3.30(m,18H),2.74(s,6H),1.90–1.85(m,2H),1.76(dd,J＝14.3,6.8Hz,2H),1.58(s,6H),1.27(s,80H),0.89(t,J＝5.8Hz,9H)。其紫外吸收光谱与荧光发射光谱谱图如图15所示。

Claims (4)

1.一类具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物,其特征在于结构式如下：
当-OCnH2n+1作为BODIPY疏水链时，R5，R6，R7，R8，R9＝H\OCnH2n+1；当n值固定，且不同位置疏水链的n值相同时：
具有两个疏水链的BODIPY有六种：(R5，R6)\(R5，R7)\(R5，R8)\(R5，R9)\(R6，R7)\(R6，R8)＝OCnH2n+1,其中如(R5，R8)和(R6，R9)属于一种化合物；
具有三个疏水链的有7种，分别为(R5，R6，R7)\(R5，R6，R8)\(R5，R6，R9)\(R5，R7，R8)\(R5，R7，R9)\(R5，R8，R9)\(R6，R7，R8)。
2.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于两个疏水链取代的BODIPY(R5，R6)＝OC12H25，三个疏水链的BODIPY(R5，R6，R7)＝OC8H17\OC12H25\OC16H33之一。
3.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于包括如下任意结构式：
4.权利要求3的具有不同疏水链的水溶性BODIPY衍生物的制备方法，其特征是步骤如下：
1)将羟基苯甲醛和溴代正辛\十二\十六烷之一，按照摩尔比在1：(2.2～3.6)，在温度75～85℃条件下，连接疏水链反应18～24h，制备中间体化合物B：正辛\十二\十六烷氧基苯甲醛之一；
2)将化合物B通过一锅法，分别与2，4-二甲基吡咯，控制化合物B与2，4-二甲基吡咯的摩尔比＝1：(2～2.21)，温度控制在20～25℃；在三氟乙酸的催化下反应，控制化合物B与三氟乙酸的摩尔比为100：(1～5)，控制温度在20～25℃；在经过二氯二氰基苯醌氧化，控制化合物B与二氯二氰基苯醌的摩尔比为1：(1～1.1)，温度控制在20～25℃；再经过N,N-二异丙基乙胺碱化，控制控制化合物B与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：(8～12)，温度在20～25℃；最后和三氟化硼乙醚成环，控制摩尔比为1：(5～8)，温度在20～25℃范围内；通过一锅法反应制备BODIPY中间体C；
3)BODIPY C通过格氏反应，制备BODIPY中间体D：控制BODIPY C与格氏试剂的摩尔比在1：(6～10)，温度控制在58～62℃；
4)BODIPY D进行季铵化得到水溶性季铵盐型BODIPY：控制BODIPY D与碘甲烷的摩尔比为1：(6～12)，温度控制在25～30℃。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160713

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