CN106947469A - 异吲哚硼杂荧光染料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种异吲哚硼杂荧光染料及其制备方法和应用，所述异吲哚硼杂荧光染料的结构如式(I)所示。本发明通过简单地合成反应就能合成具有良好的光谱选择性、优异的荧光量子产率和良好溶解性的异吲哚硼杂荧光染料；且该异吲哚硼杂荧光染料在荧光标记和生物成像中的具有很好的应用前景；

Description

异吲哚硼杂荧光染料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及荧光染料领域，具体地，涉及异吲哚硼杂荧光染料及其制备方法和应用。
背景技术
近红外荧光染料由于具有优异的性能在生物成像、光动力疗法光伏和光电子学中有着广泛的应用，近年来受到人们的广泛关注(Chem.Rev.,2012,112,4391)。例如，近红外荧光染料可用于生物成像，具有背景干扰低、样品穿透性强等优点，能够实现对一些生物样品如活体组织的细胞和亚细胞进行实时原位在线无损伤检测，并可用于监控活细胞与活体中的生物分子以及它们的运动过程，在化学生物学和临床检验诊断等方面显示了较好的应用前景。目前真正适合产业化应用的具有摩尔消光系数大、荧光量子效率、光稳定性好并且可以进行修饰衍生调控吸收发波段等诸多优点于一身的近红外荧光染料分子种类非常有限。因此，设计开发具有实用价值的功能性近红外荧光染料分子具有十分重要的意义。
1999，Burgess课题组首次提出合成了N2O2-BODIPYs，与BODIPY相比N2O2-BODIPYs中的芳环不能围绕芳基-吡咯键旋转，约束之后导致环的刚性以及共轭增大，所以该类染料吸收发射红移的同时荧光也得到增强(Chem.Commun.,1999,1889.)。
而目前，大多数的的异吲哚硼杂近红外荧光染料的制备过程繁琐、方法复杂，且制得的异吲哚硼杂近红外荧光染料的光谱选择性差，量子产率低且水溶性不好，不利于更进一步的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种异吲哚硼杂荧光染料及其制备方法和应用，本发明通过简单地合成反应就能合成具有良好的光谱选择性、优异的荧光量子产率和良好溶解性的异吲哚硼杂荧光染料；且该异吲哚硼杂荧光染料在荧光标记和生物成像中的具有很好的应用前景。
为了实现上述目的，本发明提供了一种异吲哚硼杂荧光染料，所述异吲哚硼杂荧光染料的结构如式(I)所示，
其中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或C1-C12的烷氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素、C1-C12的烷氧基、环烷基或芳基；
R9为氢、烯基或C1-C12的烷基；
R10、R11各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或烯基；
R12为氢、C1-C12的烷基、卤素、烯基或C1-C12的烷氧基；
R13为C1-C16的芳基、含氮六元杂环取代基、或C1-C12的烷基。
本发明还提供了一种上述异吲哚硼杂荧光染料制备方法，其中，所述制备方法包括如下步骤：
1)在溶剂、路易斯酸的存在下，将如式(II)所示结构的化合物与如式(III)所示的化合物进行第一接触反应得到第一产物；
2)在溶剂存在下，向所述第一产物中添加如式(X)所示结构的硼酸类化合物进行第二接触反应，得到所述如式(I)所示的异吲哚硼杂荧光染料；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或C1-C12的烷氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素、C1-C12的烷氧基、环烷基或芳基；
R9为氢、烯基或C1-C12的烷基；
R10、R11各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或烯基；
R12为氢、C1-C12的烷基、卤素、烯基或C1-C12的烷氧基；
R13为C1-C16的芳基、含氮六元杂环取代基、或C1-C12的烷基。
本发明中，异吲哚硼杂荧光染料的制备方法简单，原料易得；且能够通过“一锅反应”同时制得几种不同结构的异吲哚硼杂荧光染料。该异吲哚硼杂荧光染料具有良好的光谱选择性、优异的荧光量子产率和良好溶解性的异吲哚硼杂荧光染料；且该异吲哚硼杂荧光染料在荧光标记和生物成像中的具有很好的应用前景。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是检测例2中的X-射线单晶衍射表征图；
图2是检测例3中的紫外吸收表征图；
图3是检测例4中的荧光发射表征图；
图4是应用例1中的细胞成像图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明中提供了种异吲哚硼杂荧光染料，所述异吲哚硼杂荧光染料的结构如式(I)所示，
其中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或C1-C12的烷氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素、C1-C12的烷氧基、环烷基或芳基；
R9为氢、烯基或C1-C12的烷基；
R10、R11各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或烯基；
R12为氢、C1-C12的烷基、卤素、烯基或C1-C12的烷氧基；
R13为C1-C16的芳基、含氮六元杂环取代基、或C1-C12的烷基。
本发明中所述基团R1-R13均可以各自独立地子在很宽的范围内选择，但是为了提高反应物的转换率以及所制得产物的水溶性，优选地，所述R1、R2、R3、R4各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氯、溴、碘、甲氧基或乙氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正庚基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、环戊基、环己基或苯基；
R9为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环戊基、环己基、乙烯基；
R10、R11各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、氯、溴、碘或4-甲基苯乙烯基；
R12为氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、环戊基、环己基、4-甲基苯乙烯基或4-甲氧基苯乙烯基；
R13为甲基、苯基、甲氧基苯基、吡啶基、萘取代基、蒽取代基、芘取代基。
在本发明的一种具体的实施方式中，为了进一步提高所制得异吲哚硼杂荧光染料的水溶性和光谱选择性，优选地，所述R1-R9为氢，R10为甲基、R11为乙基，R12为甲基或4-甲氧基苯乙烯基，R13为甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-萘基或2-蒽基。
在另一种具体的实施方式中，所述的异吲哚硼杂荧光染料的具体结构如式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(h)所示；
本发明中还提供了一种上述异吲哚硼杂荧光染料的制备方法，其中，所述制备方法包括如下步骤：
1)在溶剂、路易斯酸的存在下，将如式(II)所示结构的化合物与如式(III)所示的化合物进行第一接触反应得到第一产物；
2)在溶剂存在下，向所述第一产物中添加如式(X)所示结构的硼酸类化合物进行第二接触反应，得到所述如式(I)所示的异吲哚硼杂荧光染料；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或C1-C12的烷氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素、C1-C12的烷氧基、环烷基或芳基；
R9为氢、烯基或C1-C12的烷基；
R10、R11各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或烯基；
R12为氢、C1-C12的烷基、卤素、烯基或C1-C12的烷氧基；
R13为C1-C16的芳基、含氮六元杂环取代基、或C1-C12的烷基。
在本发明中，所述基团R1-R13均可以各自独立地在宽的范围内选择，但是为了进一步提高各步骤产物的产率以及制得的异吲哚硼杂荧光染料的水溶性和光谱选择性，优选地，所述R1、R2、R3、R4各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氯、溴、碘、甲氧基或乙氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正庚基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、环戊基、环己基或苯基；
R9为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环戊基、环己基、乙烯基；
R10、R11各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、氯、溴、碘或4-甲基苯乙烯基；
R12为氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、环戊基、环己基、4-甲基苯乙烯基或4-甲氧基苯乙烯基；
R13为甲基、苯基、甲氧基苯基、吡啶基、萘取代基、蒽取代基、芘取代基。
在本发明一种具体的实施方式中，为了提高所制得的异吲哚硼杂荧光染料的产率和水溶性以及光谱选择性，优选地，R1-R9为氢，R10为甲基、R11为乙基，R12为甲基或4-甲氧基苯乙烯基，R13为甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-萘基或2-蒽基。
在本发明的制备方法中，各原料的具体用量可以根据需要在宽的范围内进行调节，但是为了提高反应物的转换率，促进反应进行同时从降低成本的角度考虑，优选地，相对于1mmol的如式(II)所示的化合物，如式(III)所示的化合物的用量为1.5-2.3mmol，所述三氯氧磷的用量为0.07-1.55mmol，所述如式(X)所示的硼酸类化合物的用量为2-10mmol。
在本发明中，步骤1)和2)所用的溶剂种类可以在很宽的范围选择，但是为了进一步促进反应的进行，提高各步产物的产率，优选地，步骤1)和步骤2)中所述溶剂各自独立为二氯甲烷或甲苯。
同时，步骤1)中所用的路易斯酸的种类可以在宽的范围内选择，但是为了进一步提高反应速率和从降低成本的角度考虑，优选地，所述路易斯酸为三氯氧磷或三溴化磷。
在本发明中，所述第一接触反应和第二接触反应的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使得第一接触反应和第二接触反应能够充分进行，优选地，所述第一接触反应的反应条件为：反应温度为0-20℃，反应时间为4-5h；
所述第二接触反应的反应条件为：反应温度为20-120℃，反应时间为2-12h。
另外，本发明还提供了一种上述异吲哚硼杂荧光染料在荧光标记和生物成像中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但不仅限于实施例。
以下实施例中，核磁测定采用瑞士Bruker公司的AV-300型核磁共振仪进行；质谱的测定采用美国仪器集团的HPLC/ESI-MS型质谱仪进行；紫外光谱的测定采用日本岛津公司的UV-2450型紫外/可见分光光度计进行，荧光光谱的测定日本日立公司的F-4500FL荧光分光光度计进行，相对荧光量子产率的测定采用荧光光谱的测定日本日立公司的F-4500FL荧光分光光度计进行，单晶衍射的测定采用德国Bruker AXS公司的SMAR APEXⅡX-单晶衍射仪进行，其中λmax表示最大吸收波长、εabs表示摩尔消光系数，λem max表示最大荧光发射波长，ΦF表示相对荧光量子产率和Stokes-shift表示Stokes位移；相对荧光量子产率(ΦF)的测定是以其中相对荧光量子产率ΦF的测定以CV(Φ＝0.54，在甲醇溶液中)为标准染料，根据公式ΦF＝ΦS*(IX/IS)*(AS/AX)*(n X/n S)2计算所得，其中ΦS为标准物CV的荧光量子产率，I为谱图积分面积，A为吸光度，n为溶剂的折光率，下角标S为标准物，X为待测物。
以下实施例中使用的原料：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙二醇、无水乙醚、哌啶是上海凌峰化学试剂有限公司的产品，三乙胺、二氯甲烷、甲苯是国药集团化学试剂有限公司的产品，三溴氧磷、三氯氧磷、冰醋酸、是无锡亚盛化学试剂有限公司的产品，盐酸是扬州沪宝化学试剂有限公司的产品，氢氧化钠是西陇化工股份有限公司的产品，邻苯二甲酰亚胺、对甲氧基苯甲醛、甲基硼酸、苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸和4-二甲基氨基苯硼酸是安耐吉化学公司的产品，4-吡啶硼酸、2-羟基-苯硼酸、2-萘硼酸和1-蒽硼酸是苏州苏凯路有限公司的产品。
制备例1
原料1-(3-溴-1H-异吲哚-1-亚基)-N,N-二甲基甲胺的制备：将1.5g(5.24mmol)POBr3置于于250ml圆底烧瓶中，加50ml二氯甲烷，冷却至0℃，在搅拌下向溶液中滴加0.27ml(3.49mmol)DMF，5min内滴完，然后将反应置于20℃下搅拌0.5小时，冷却至0℃，称取1.0g(7.5mmol)异吲哚-1-酮用二氯甲烷溶解后置于恒压滴液漏斗滴加到上述混合物中。滴加完成后移入60℃油浴中加热回流，TLC点板。2.5h反应完全，待冷却至25℃加入100ml冰水，用碳酸钠调节pH值至8，萃取，浓缩，过柱子，重结晶得淡黄色固体。
制备例2
原料(2-羟基苯基)-2H-异吲哚-1-甲醛的制备：称取1-(3-溴-1H-异吲哚-1-亚基)-N,N-二甲基甲胺400mg(1.66mmol)，2-羟基苯硼酸331mg(3.5mmol)Na2CO3(1M,5mL)于100ml Schlenk反应器中，在三冲三放后在通氩气的条件下加入Pd(PPh3)4 60mg,(0.05mmol)，再次三冲三放后，移至75℃油浴中加热搅拌12h。冷却至25℃后用水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋蒸得黄色固体。用无水乙醇溶解后，加入饱和氢氧化钠溶液加热回流3h。除去乙醇后，用水与乙酸乙酯萃取，用稀HCl(3M)中和至pH值为7，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋蒸，重结晶得黄色固体
对上述产物进行核磁氢谱检测：1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ13.39(s,1H),10.18(s,1H),9.85(s,1H),8.12(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.98-6.93(m,1H).
实施案例1
如式(a)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的制备：
称取(2-羟基苯基)-2H-异吲哚-1-甲醛30mg(0.13mmol)用20ml二氯甲烷溶解，接着向溶液中加入2,4-二甲基-3-乙基吡咯32mg(0.26mmol)。在冰浴(温度为0℃)条件下加入稀释过的POCl3 0.01mL(0.13mmol)，恢复至25℃并搅拌4小时后通过硅胶柱色谱法提纯制得第一反应产物；用乙酸乙酯溶解第一产物后并加入甲基硼酸78mg(1.3mmol)、回流2小时。蒸发溶剂后，残余产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到如式(a)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率为56％)。
如式(a)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的的核磁氢谱和核磁碳谱参数如下所述：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.30(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),2.63(d,J＝7.3Hz,3H),2.46(q,J＝7.0Hz,2H),2.26(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H),-0.06(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.0,150.1,142.8,135.2,132.6,131.6,130.0,128.7,128.1,126.0,125.2,125.0,123.3,120.4,119.5,119.3,119.1,115.8,17.5,14.7,12.8,9.5,0.0.HRMS(APCI)Calcd.For C24H23BN2O[M+H]+:367.1976,Found:367.1978。
实施案例2
如式(b)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的制备：
按照实施例1的方法进行，所不同的是将甲基硼酸更换为苯硼酸；且苯硼酸的量为158mg(1.3mmol)以及所得第一产物不用进行纯化，直接在25℃下将苯硼酸加入所得的第一产物的混合溶液中反应2小时。反应结束后，蒸发溶剂、通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到蓝色粉末即为如式(b)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率为63％)。
如式(b)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的的核磁氢谱和核磁碳谱参数如下所述：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝9Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.50(m,4H),7.19(d,J＝3.0Hz,2H),7.03-6.96(m,4H),2.47(s,3H),2.38(q,J＝6Hz,2H),2.28(s,3H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.1,151.0,143.2,135.3,133.3,133.0,132.1,131.5,130.3,128.7,128.4,127.1,126.4,126.3,125.7,125.4,123.4,120.1,119.6,119.6,119.1,116.0,17.5,14.8,13.1,9.6.HRMS(APCI)Calcd.for C29H25BN2O[M+H]+:429.2138,Found:429.2143。
实施案例3
式(c)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的制备：
按照实施例1的方法进行，所不同的是将甲基硼酸更换为对甲氧基苯硼酸，且对甲氧基苯硼酸的用量为197mg(1.3mmol)以及所得第一产物不用进行纯化，直接在25℃下将对甲氧基苯硼酸加入所得的第一产物的混合溶液中反应2小时。反应结束后，蒸发溶剂、并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到蓝色粉末即为如式(c)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率为65％)。
如式(c)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的的核磁氢谱和核磁碳谱参数如下所述：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.49(m,5H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.99-6.94(m,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),3.64(s,3H),2.46(s,3H),2.39(q,J＝8.0Hz,2H),2.27(s,3H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.3,157.1,150.9,143.1,135.3,133.2,133.0,132.7,132.1,130.3,128.7,128.4,126.3,125.6,125.3,123.4,120.1,119.6,119.5,119.0,115.9,112.6,54.7,17.5,14.9,13.1,9.6.HRMS(APCI)Calcd.For C30H27BN2O2[M+H]+:459.2238,Found:459.2245。
实施案例4
式(d)所示的异吲哚硼杂荧光染料的制备：
按照实施例1的方法进行，所不同的是将甲基硼酸更换为4-吡啶硼酸，且4-吡啶硼酸的量为160mg(1.3mmol)以及进行纯化后的溶剂为甲苯，120℃油浴下将4-吡啶硼酸加入到甲苯溶液中反应12小时。反应结束后，蒸发溶剂、并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到蓝色粉末即为式(d)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率为49％)。
如式(d)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的的核磁氢谱和核磁碳谱参数如下所述：
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.8Hz,4H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.66(m,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.37(q,J＝7.0Hz,2H),2.29(s,3H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ155.9,150.3,148.4,142.4,135.0,134.6,133.8,131.8,130.2,129.4,127.7,126.9,126.3,126.2,125.5,123.7,120.7,120.0,118.3,118.2,16.9,14.8,12.9,9.4.HRMS(APCI)Calcd.For C28H24BN3O[M+H]+:430.2085,Found:430.2084。
实施案例5
式(e)所示的异吲哚硼杂荧光染料的制备：
按照实施例1的方法进行，所不同的是将甲基硼酸更换为2-萘硼酸，且2-萘硼酸的量为288mg(1.3mmol)以及进行纯化后的溶剂为甲苯，120℃油浴下将2-萘硼酸加入到甲苯溶液中反应8小时。反应结束后，蒸发溶剂、并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到蓝色粉末即为式(e)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率为60％)；
如式(e)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的的核磁氢谱和核磁碳谱参数如下所述：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,2H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.90-7.82(m,3H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.41-7.28(m,5H),6.98(d,J＝7.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.37(q,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.1,150.1,142.4,134.4,132.4,132.2,131.2,130.6,130.4,130.2,129.9,129.5,128.6,127.8,127.5,127.0,125.4,125.4,124.9,124.4,124.3,123.6,122.5,119.2,118.8,118.6,118.2,115.0,16.5,13.8,12.1,8.62.HRMS(APCI)Calcd.For C37H29BN2O[M+H]+:529.2446,Found:529.2457。
实施案例6
式(f)所示的异吲哚硼杂荧光染料的制备：
按照实施例1的方法进行，所不同的将甲基硼酸更换为1-蒽硼酸，且1-蒽硼酸的量为319mg(1.3mmol)以及进行纯化后的溶剂为甲苯，120℃油浴下将1-蒽硼酸加入到甲苯溶液中反应8小时。反应结束后，蒸发溶剂、并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到蓝色粉末即为式(f)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率为52％)；
如式(f)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的的核磁氢谱和核磁碳谱参数如下所述：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝9.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,4H),7.88(d,J＝5.4Hz,4H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.45-7.53(m,3H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),6.88(t,J＝7.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.29(s,3H),2.23(q,J＝6.0Hz,2H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.1,150.5,143.5,134.3,133.0,132.8,132.4,131.8,131.1,130.3,129.6,129.4,129.2,128.0,127.8,127.3,126.5,125.8,125.5,125.2,124.7,124.6,124.1,124.0,123.7,123.1,122.9,122.7,122.5,119.4,119.0,118.7,114.7,16.4,13.7,12.4,8.7.HRMS(APCI)Calcd.For C39H29BN2O[M+H]+:553.2446,Found:553.2444。
实施案例7
式(h)所示的异吲哚硼杂荧光染料的制备：
用15ml甲苯溶解化合物80mg(0.19mmol)的如式(d)所示的异吲哚硼杂荧光染料于50ml Schlenk反应器中，然后用注射器向上述体系中加入对甲氧基苯甲醛59mg(1.9mmol)、哌啶(1.5ml)和乙酸(0.5ml)得到混合溶液。将所述混合溶液在140℃油浴中回流48小时，并且通过使用含有无水CaCl2的索格利特萃取器除去反应期间形成的任何水。停止反应后，在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到绿色粉末即如式(h)所示的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率为29％)；
另外，如式式(h)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料还可以通过以下步骤制得：先通过反应制得如式(III’)所示的原料，再根据实施例4的方法制得如式(h)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料。
如式(h)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的的核磁氢谱和核磁碳谱参数如下所述：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(t,J＝6.0Hz,3H),8.01(d,J＝3Hz,1H),7.95(d,J＝3Hz,1H),7.81(d,J＝16.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,3H),7.43(m,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.08(m,3H),7.00(t,J＝7.8Hz,3H),3.89(s,3H),2.70(q,J＝6.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.9,156.8,148.04,147.8,143.9,135.1,134.4,133.6,133.4,131.6,130.7,129.1,128.9,128.1,127.1,126.6,126.5,126.1,123.7,120.4,120.2,120.0,118.8,118.5,114.7,114.5,55.4,18.8,14.1,9.3.HRMS(APCI)Calcd.For C36H30BN3O2[M+H]+:548.2504,Found:548.2524.
检测例1
分别检测上述实施例1-9中制得的如式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(h)所示的异吲哚硼杂荧光染料在二氯甲烷、己烷苯、甲苯和三氯甲烷和乙腈中的的光谱性质；
其中，式(a)所示的异吲哚硼杂荧光染料的测试结果如表1所示，
式(b)所示的异吲哚硼杂荧光染料的测试结果如表2所示，
式(c)所示的异吲哚硼杂荧光染料的测试结果如表3所示，
式(d)所示的异吲哚硼杂荧光染料的测试结果如表4所示，
式(e)所示的异吲哚硼杂荧光染料的测试结果如表5所示，
式(f)所示的异吲哚硼杂荧光染料的测试结果如表6所示，
式(h)所示的异吲哚硼杂荧光染料的测试结果如表7所示。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表1-7中：Stokes-shift＝λem max-λmax(nm)＝1/λmax–1/λem max(cm-1)。
检测例2
对实施例1、2和4制得的如式(a)、(b)和(d)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料进行X-射线单晶衍射表征，具体结果如图1所示。其中，(a)图代表的是如式(a)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的X-射线单晶衍射表征图；(b)图代表的是如式(b)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的X-射线单晶衍射表征图；(d)图代表的是如式(d)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的X-射线单晶衍射表征图。
检测例3
对实施4制得的如式(d)以及实施例7制得的如式(h)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料进行紫外吸收表征，结果见图2表示。其中，实线代表的是如式(d)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的紫外吸收曲线；虚线代表的是如式(h)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的紫外吸收曲线。
检测例4
对实施4制得的如式(d)以及实施例7制得的如式(h)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料进行荧光发射表征，结果见图3表示。其中，实线代表的是如式(d)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的紫外吸收曲线；虚线代表的是如式(h)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料的紫外吸收曲线。
应用例1
将实施例4制得的如式(d)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料15mg(0.03mmol)溶于1ml氯仿中并置于10ml离心管，将CH3I 159mg(1.12mmol)加入上述溶液并在黑暗中搅拌12h。收集沉淀后并用石油醚洗涤三次，得到如式(g)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料(重量产率90％)。
将制得的如式(g)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料进行细胞荧光成像应用：小鼠细胞(B16-WT)首先用浓度为2μmol/L的如式(g)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料和罗丹明B(Rh123)共染色后在37℃，20％CO2气氛中孵育45,min。然后用PBS(pH为7.2-7.4)洗涤三次将细胞与细胞染剂(DAPI)(0.5μM)在37℃，20％CO2气氛中孵育30分钟，再用PBS洗涤三次。在替换培养基后，使用激光共聚焦显微镜进行细胞成像，具体结果见图4。
图4中：左图(1)是式子(g)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料、Rh123和DAPI细胞共染色的细胞成像图，其中，式子(g)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料呈现红色荧光，Rh123呈现绿色荧光，DAPI呈现蓝色荧光。中图(2)是Rh123与DAPI细胞共染色的细胞成像图，其中，Rh123呈现绿色荧光、DAPI呈现蓝色荧光。右图(3)是式子(g)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料和DAPI细胞共染色的细胞成像图，其中，式子(g)所示结构的异吲哚硼杂荧光染料呈现红色荧光，DAPI呈现蓝色荧光。
由图1中(a)、(b)、(d)的单晶结构可以看硼原子上连接的取代基与苯并二吡咯甲川母核几乎呈90度垂直，提供了空间保护防止形成聚集并且在各种溶剂中均具有较好的溶解性。
从图2可以看出，通过对(d)进行结构的修饰与衍生得到式(h)所示的异吲哚硼杂荧光染料；通过对比其起紫外吸收光谱，可知修饰后得到的(h)相比于(g)所示的异吲哚硼杂荧染料的紫外吸收波长红移了约70nm。
从图3可以看出，通过对(d)进行结构修饰与衍生得到式(h)所示的异吲哚硼杂荧光染料；通过对比其荧光发射光谱，可知可知修饰后得到的(h)相比于(g)所示的异吲哚硼杂荧染料的荧光发射波长红移了约77nm。
从图4可以看出异吲哚硼杂荧染料的衍生物(g)进行细胞共染色的结果可以得出本发明提供的异吲哚硼杂荧染料能够用作近红外线粒体靶向荧光探针。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种异吲哚硼杂荧光染料，其特征在于，所述异吲哚硼杂荧光染料的结构如式(I)所示，
其中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或C1-C12的烷氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素、C1-C12的烷氧基、环烷基或芳基；
R9为氢、烯基或C1-C12的烷基；
R10、R11各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或烯基；
R12为氢、C1-C12的烷基、卤素、烯基或C1-C12的烷氧基；
R13为C6-C16的芳基、含氮六元杂环取代基、或C1-C12的烷基。
2.根据权利要求1所述的异吲哚硼杂荧光染料，其中，所述R1、R2、R3、R4各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氯、溴、碘、甲氧基或乙氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正庚基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、环戊基、环己基或苯基；
R9为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环戊基、环己基、乙烯基；
R10、R11各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、氯、溴、碘或4-甲基苯乙烯基；
R12为氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、环戊基、环己基、4-甲基苯乙烯基或4-甲氧基苯乙烯基；
R13为甲基、苯基、甲氧基苯基、吡啶基、萘取代基、蒽取代基、芘取代基。
3.根据权利要求1或2所述的异吲哚硼杂荧光染料，其中，R1-R9为氢，R10为甲基、R11为乙基，R12为甲基或4-甲氧基苯乙烯基，R13为甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-萘基或2-蒽基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的异吲哚硼杂荧光染料，其中，所述异吲哚硼杂荧光染料的结构如式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(h)所示；
5.一种如权利要求1-4中任意一项所述的如式(I)所示的异吲哚硼杂荧光染料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)在溶剂、路易斯酸的存在下，将如式(II)所示结构的化合物与如式(III)所示的化合物进行第一接触反应得到第一产物；
2)在溶剂存在下，向所述第一产物中添加如式(X)所示结构的硼酸类化合物进行第二接触反应，得到所述如式(I)所示的异吲哚硼杂荧光染料；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或C1-C12的烷氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素、C1-C12的烷氧基、环烷基或芳基；
R9为氢、烯基或C1-C12的烷基；
R10、R11各自独立为氢、C1-C12的烷基、卤素或烯基；
R12为氢、C1-C12的烷基、卤素、烯基或C1-C12的烷氧基；
R13为C1-C16的芳基、含氮六元杂环取代基、或C1-C12的烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述R1、R2、R3、R4各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氯、溴、碘、甲氧基或乙氧基；
R5、R6、R7、R8各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、正庚基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、环戊基、环己基或苯基；
R9为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环戊基、环己基、乙烯基；
R10、R11各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、氯、溴、碘或4-甲基苯乙烯基；
R12为氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、环戊基、环己基、4-甲基苯乙烯基或4-甲氧基苯乙烯基；
R13为甲基、苯基、甲氧基苯基、吡啶基、萘取代基、蒽取代基、芘取代基；
优选地，R1-R9为氢，R10为甲基、R11为乙基，R12为甲基或4-甲氧基苯乙烯基，R13为甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-萘基或2-蒽基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，相对于1mmol的如式(II)所示的化合物，如式(III)所示的化合物的用量为1.5-2.3mmol，所述三氯氧磷的用量为0.07-1.55mmol，所述如式(X)所示的硼酸类化合物的用量为2-10mmol。
8.根据权利要求5-7中任意一项所述的制备方法，其中，步骤1)和步骤2)中所述溶剂各自独立为二氯甲烷或甲苯；
优选地，所述路易斯酸为三氯氧磷或三溴化磷。
9.根据权利要求8所述制备方法，其中，所述第一接触反应的反应条件为：反应温度为0-20℃，反应时间为4-5h；
所述第二接触反应的反应条件为：反应温度为20-120℃，反应时间为2-12h。
10.根据权利要求1-4中任意一项所述的异吲哚硼杂荧光染料在荧光标记和生物成像中的应用。
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