CN104910139A - 线粒体荧光染色剂3-杂芳基取代-2h-吲唑类衍生物的制备及应用 - Google Patents

线粒体荧光染色剂3-杂芳基取代-2h-吲唑类衍生物的制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类专一性标记线粒体的荧光化合物3-杂芳基取代-2H-吲唑类衍生物的合成与应用。本发明所述3-杂芳基取代-2H-吲唑类衍生物可用于专一性标记线粒体，并实现荧光成像。荧光发射光谱可深入红色/近红外区域，斯托克斯位移最大可达到178nm，分子量很小，体积小，易穿透细胞膜进入细胞，光稳定性好，细胞毒性小。本发明的制备路线是利用2H-吲唑类衍生物和富电杂环在过渡金属催化的条件下进行C-H/C-H直接交叉氧化偶联反应，得到3-杂芳基取代-2H-吲唑类衍生物。该方法与传统的C-X/C-M偶联等方法相比，避免了底物繁琐的预活化过程，提高了官能团容忍性，反应条件简单，简化了合成步骤，提高了总产率，降低了成本。和现有价格昂贵的市售线粒体标记试剂相比，无疑更加具有市场竞争力。

Description

线粒体荧光染色剂3-杂芳基取代-2H-吲唑类衍生物的制备及应用
技术领域
本发明涉及一类专一性标记线粒体的荧光化合物3-杂芳基取代-2H-吲唑类衍生物及其制备方法。
背景技术
线粒体是绝大多数真核细胞中重要的细胞器，除了为细胞提供能量以外，还参与诸多生理活动，如细胞分化、细胞增殖、细胞间信息传递和细胞凋亡等过程，同时还具有调控细胞生长和细胞周期的能力[参见：(a) Green, D. R.; Reed, J. C. Science. 1998, 281, 1309; (b) Li, H.; Kolluri, S. K.; Gu, J. et al. Science. 2000, 289, 1159; (c) Maechler, P.; Wollheim, C. B. Nature. 2001, 414, 807; (d) Henze, K.; Martin, W. Nature. 2003, 426, 127; (e) Green, D. R.; Galluzzi, L.; Kroemer, G. Science. 2011, 333, 1109; (f) Nunnari1, J.; Suomalainen, A. Cell. 2012, 148, 1145; (g) Friedman, J. R.; Nunnari, J. Nature. 2014, 505, 335.]。专一性跟踪检测细胞内线粒体的形态及分布有利于深入了解和研究许多相关的生理活动[参见：(a) Hoye, A. T.; Davoren, J. E.; Wipf, P.; Fink, M. P.; Kagan, V. E. Acc. Chem. Res.  2008, 41, 87; (b) Yousif, L. F.; Stewart, K. M.; Kelley, S. O. ChemBioChem. 2009, 10, 1939.]。近年来，由于其高灵敏度、高分辨率以及快速的响应时间等特性，荧光成像技术已经被广泛应用于生物学和医学等众多领域之中，设计和开发对线粒体具有专一性识别作用的荧光探针倍受关注[参见：(a) Kawazoe, Y.; Shimogawa, H.; Sato, A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5478; (b) Zhang, T.; Zhu, X.; Cheng, C. C. W. et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20120; (c) Pierroz, V.; Joshi, T.; Leonidova, A. et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20376; (d) Leung, C. W. T.; Hong, Y.; Chen, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 62.]。目前，市售的线粒体荧光标记试剂种类较少，化合物结构相对复杂，光稳定性有待提升，价格普遍昂贵。更重要的问题在于，大多数市售线粒体荧光标记试剂发射绿光和黄光，而发射红光的标记试剂相对很少。相比于绿色和黄色荧光标记试剂，红色甚至近红外(发射波长范围：600~900 nm)荧光试剂在生物体内具有由于更小的光损伤、更低的背景噪音干扰、更少的光散射以及更深的组织穿透能力等特性，[参见：(a) Weissleder, R. Nat. Biotechnol. 2001, 19, 316; (b) Frangioni, J. V. Curr. Opin. Chem. Biol.  2003 , 7, 626; (c) Hilderbrand, S. A.; Weissleder, R. Curr. Opin. Chem. Biol. 2010, 14, 71; (d) Guo, Z.; Park, S.; Yoon, J. et al. Chem. Sci. Rev. 2014, 43, 16; (e) Lukinaviius, G.; Umezawa, K.; Olivier, N. et al. Nat. Chem. 2013, 5, 132; (f) Choi, H. S.; Gibbs, S. L.; Lee, J. H. et al. Nat. Biotechnol. 2013, 31, 148.]，使得设计和开发结构简单且具有长波长荧光发射的新型线粒体荧光标记试剂迫在眉睫。
联杂芳基类荧光化合物由于具有可调控的发射波长，大的斯托克斯位移以及较强的荧光发射等光物理特性，已经引起了人们的高度关注[参见：(a) Nesterov, E. E.; Skoch, J.; Hyman, B. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed.  2005, 44, 5452; (b) Wakamiya, A.; Taniguchi, T.; Yamaguchi, S. Angew. Chem. Int. Ed.  2006, 45, 3170; (c) Park, H. J.; Lim, C. S.; Kim, E. S. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2673; (d) Fukazawa, A.; Kishi, D.; Tanaka, Y. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12091; (e) Kim, G. H.; Halder, D.; Park, J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9271.]。许多基于联杂芳基结构为核心的荧光染料也已经相继上市。吲唑类结构单元不仅广泛存在于众多天然产物、药物分子以及生物活性分子中[参见：Schmidt, A.; Beutler, A.; Snovydovych, B. Eur. J. Org. Chem.  2008 , 4073.]，在最近几年内也逐渐成为了构筑新型小分子荧光团的重要骨架之一[参见：(a) Ma, F.; Zhou, N.; Zhu, J. et al. Eur. Polym. J.  2009, 45, 2131; (b) Vernekar, S. K. V.; Hallaq, H. Y.; Clarkson, G. et al. J. Med. Chem.  2010, 53, 2324; (c) Lian, Y.; Bergman, R. G.; Lavis, L. D. et al. J. Am. Chem. Soc.  2013, 135, 7122.]。由于其相对缺电的π-共轭特性，吲唑与富电杂环(噻吩、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吲哚、吡咯)偶联所得到的联杂芳基结构单元存在明显的分子内电荷转移效应(ICT)。外加可调控电子能力的助色基团的辅助可以有效地构筑具有更加强烈的ICT效应的小分子荧光团，使其发射红色荧光甚至近红外荧光。
然而，联杂芳基类荧光化合物仍然主要通过传统的环加成反应或过渡金属催化的C-X/C-M(X = 卤素或拟卤素，M = SnR3, B(OR)2等)偶联反应来构筑。这两类反应通常存在合成路线较长、步骤较多、反应条件苛刻、操作较为繁琐、原材料难于获得、官能团容忍性较差以及副产物易造成环境污染等缺点，在很大程度上限制了快速合成具有优异光物理特性的、对线粒体有专一性荧光显影作用的联杂芳基类化合物。本专利的目的不是“多样化的筛选”，而是直达目标。
发明内容
本发明的目的在于开发一类基于3-杂芳基取代2H-吲唑骨架的专一性标记线粒体的荧光探针试剂：利用高效、简洁以及环境友好的C-H/C-H交叉氧化偶联反应，快速合成3-杂芳基取代2H-吲唑类荧光分子库，并将其运用于专一性标记细胞内线粒体的领域中。
本发明利用2H-吲唑类衍生物与富电杂环C-H/C-H的交叉氧化偶联反应，高效、快速地构建具有各种荧光发射波长的荧光分子3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物。其结构通式见附图1。
本发明解决该问题的技术方案是采用以下的原料及制备路线，如附图2：
(1)在干净、干燥的反应器中加入2H-吲唑类衍生物、富电杂环、催化剂、氧化剂、添加剂和溶剂，室温下混合均匀，随后在无水无氧条件下－40~160 ℃反应0.1~720小时；
(2)反应完成后将反应管冷却至室温，加入二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化，真空干燥。
其中，2H-吲唑类衍生物的结构通式为：
  
其中R1和R2分别为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、羰基、硝基、取代芳基和取代杂芳基中的一种或两种。其中取代芳基和取代杂芳基中的取代基团为烷基、烷氧基、酰胺基或羰基中的一种或几种。其中烷基、烷氧基、烷基氨基、酯基、酰胺基或羰基的碳链为碳个数为0~40的直链、支链或环链。
富电杂环的结构通式为以下一种：
 
其中R3和R4基团分别为氢、卤素、烷基、苄基、烷氧基、酯基、酰胺基、羰基、醛基、氰基或取代芳基的一种或两种。其中烷基、烷氧基、酯基、酰胺基或羰基中的碳链为碳个数为0~40的直链或支链。
步骤(1)中，催化剂为钯碳、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌、双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)、对伞花烃二氯化钌二聚体中的一种或一种以上。
步骤(1)中，氧化剂为一水合醋酸铜、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟乙酸酮、三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)、乙酰丙酮铜、碳酸银、氧化银、醋酸银、硝酸银、六氟锑酸银、氧气、醋酸碘苯、苯醌、二氯二氰苯醌、过二硫酸钠、过二硫酸铵、过二硫酸钾、二叔丁基过氧化物中的一种或一种以上。
步骤(1)中，添加剂为吡啶、2,2’-联吡啶、1,10-邻菲咯啉、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、1,2-双(二甲基瞵)乙烷、双(2-二苯基膦乙基)苯基磷、正丁基-二(1-金刚烷基)磷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁、2,2'-二(二-3,5-甲基苯基膦)-1,1'-联萘、N,N-二甲基-1-(2-联苯膦基)二茂铁乙胺、1,1'-(二苯基膦基)丙烷、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、六氟锑酸银、L-脯氨酸、特戊酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、特戊酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、环己二胺、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、六(亚甲基)四胺、四甲基二乙胺、二甲基二乙胺中的一种或一种以上。
步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、石油醚、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。
步骤(1)中2H-吲唑类衍生物: 富电杂环 : 催化剂 : 氧化剂 : 添加剂的摩尔比为1:(0.01~50):(0.01~10):(0.01~100):(0.01~200)。
步骤(1)反应温度为-40~160 ℃。
步骤(1)中反应时间为0.1~720小时。
步骤(1)中2H-吲唑类衍生物的反应浓度为0.0001~10 mol/L。
用核磁共振氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)以及高分辨质谱证实了3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物的结构(如附图3)。检测所用仪器为：Bruker AV II-400 MHz型核磁共振仪，其中TMS为内标，氘代CDCl3和氘代DMSO为溶剂；Waters-Q-TOF-Premier (ESI)型高分辨质谱仪。
3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物具有全波段荧光发射可调控的荧光特性，其荧光发射光谱可以涵盖紫外-可见光-近红外区域，波长范围为300~900 nm，且斯托克斯位移大(如附图4)。
3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物分子量很小，容易穿透细胞膜进入细胞内。
3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物可专一性标记细胞质中的线粒体，并实现荧光成像(如附图5)。
3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物光稳定性优异，在1小时氙灯照射下荧光发射强度无显著降低(如附图6)。
CCK8毒性实验表明3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物几乎没有细胞毒性(如附图7)。
光谱表征所用仪器为：HITACHI U-2910型紫外－可见分光光度计(扫描范围250～1100 nm)，崛场Fluoromax-4型荧光光谱仪(扫描范围250～900 nm)和莱卡TCS SP8型激光共聚焦显微镜。
与现有的市售线粒体荧光标记试剂相比，本发明所述3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物荧光性能更好，所用合成路线更加简洁、高效、环境友好，具体体现为：
1.      本发明所述3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物的荧光发射波长可以达到更长的区域。相比于大多数市售线粒体荧光标记试剂(通常在绿、黄光范围：450-560 nm)，本发明所述3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物的荧光发射可深入近红外650-900 nm范围，因此具有更小的光损伤、更低的背景噪音干扰、更少的光散射以及更深的组织穿透能力的优势；
2.      本发明所述3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物斯托克斯位移大，相比于大多数市售线粒体荧光标记试剂(斯托克斯位一般小于50 nm), 3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物的斯托克斯位移最大可达到178 nm，有效地减少荧光染料的自吸收，提高荧光显影的灵敏度；
3.      本发明所述3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物的分子量很小、体积小，相比于大多数市售线粒体荧光标记试剂(分子量450以上)，更容易穿透细胞膜，进入细胞；
4.      本发明所述3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物光稳定性比大多数市售线粒体荧光标记试剂好，在1小时氙灯照射下荧光发射强度无显著降低；
5.      本发明所用合成路线为C–H/C–H直接交叉氧化偶联反应，与传统的C–X/C–M等制备技术相比较，缩短了较为冗长的有机合成步骤，避免了底物预活化的繁琐过程，提高了合成反应总产率，降低了总成本；
6.      本发明所用合成路线所用2H-吲唑类衍生物和富电杂环的化学性质稳定，易于合成，有利于降低工艺难度；
7.      避免产生大量废弃物，提高了原子经济性和环境友好性。
四、附图说明
图1为3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物的结构式；
图2为制备3-杂芳基取代2H-吲唑类衍生物的化学反应式；
图3为本发明化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈核磁氢谱图；
图4为本发明化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈在二氯甲烷作为溶剂时的紫外-可见-近红外吸收光谱(实线)和荧光发射光谱(虚线)；
图5为本发明化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈(20μM)和市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM在HepG2细胞中的共聚焦荧光成像图。其中，a图为市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM(1μM)的荧光成像图(激发波长：488nm,发射波长收集范围：500-540nm)；b图为化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的荧光成像图(激发波长：552nm,发射波长收集范围：650-750nm)；c图为a图和b图的叠加图；d图为沿c图中黑线扫描的荧光光强分布，市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM为细线，2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈为粗线；
图6为本发明化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的光稳定性实验图；
图7为本发明化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈在HepG2细胞中的CCK8细胞毒性实验图。
五、具体实施方式
下面结合具体实施案例对本发明作进一步描述，将有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。
本发明实施例中，HepG2细胞株采购于ATCC(American Type Culture Collection)公司，10%胎牛血清采购于Hyclone公司，DMEM(H)(Dulbecco’s mimimum essential medium)培养基采购于美国Gibco。线粒体染料MitoTracker Green FM采购于Life Technologies公司。
实施例1：3-(苯并噻吩基-2-)2-甲基-2H-吲唑的合成
(1)将2-甲基-2H-吲唑(33 mg, 0.25 mmol)、苯并噻吩(101 mg, 0.75 mmol)，四(三苯基膦)钯(15 mg, 0.0125 mmol)，吡啶(20 mg, 0.25 mmol)和1,4-二氧六环(0.5 mL)加入反应管，在无水无氧条件下搅拌均匀后加热到120 ℃，反应24小时；
(2)反应完成后，将反应管冷却至室温，加入10 mL二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤并用10~20 mL的二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚/乙酸乙酯 = 2:7:1, v/v/v)分离纯化，真空干燥后得到白色固体目标产物3-(苯并噻吩基-2-)2-甲基-2H-吲唑44 mg，产率67%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 4.35 (s, 3H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 39.4, 117.4, 120.2, 122.2, 122.3, 122.8, 124.2, 124.8, 125.1, 125.3, 126.6, 129.4, 130.4, 139.7, 140.5, 148.1 ppm. HRMS (ESI+): 计算值C16H13N2S [M+H]+ 265.0799, 实测值265.0800。
实施例2：2甲基-3-(5-甲氧基噻吩基-2-)-5-甲氧基-2H-吲唑的合成
(1)将2-甲基-5-甲氧基-2H-吲唑(40 mg, 0.25 mmol)、2-甲氧基噻吩(76 μL, 0.75 mmol)，四(三苯基膦)钯(15 mg, 0.0125 mmol)，吡啶(20 mg, 0.25 mmol)和1,4-二氧六环(0.5 mL)加入反应管，在无水无氧条件下搅拌均匀后加热到120 ℃，反应24小时；
(2)反应完成后，将反应管冷却至室温，加入10 mL二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤并用10~20 mL的二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 = 3:1, v/v)分离纯化，真空干燥后得到黄色油状目标产物2甲基-3-(5-甲氧基噻吩基-2-)-5-甲氧基-2H-吲唑36 mg，产率52%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 3.82 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 29.8, 38.8, 55.6, 60.5, 96.8, 104.6, 116.3, 118.7, 121.0, 121.9, 126.4, 144.6, 155.7, 168.2 ppm. HRMS (ESI+): 计算值C14H15N2O2S [M+H]+ 275.0854, 实测值275.0855。
实施例3：2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的合成
(1)将N,N,2-三甲基-2H-吲唑-5-胺(44 mg, 0.25 mmol)、呋喃-2-甲醛(62 μL, 0.75 mmol)，四(三苯基膦)钯(15 mg, 0.0125 mmol)，吡啶(20 mg, 0.25 mmol)和1,4-二氧六环(0.5 mL)加入反应管，在无水无氧条件下搅拌均匀后加热到120 ℃，反应24小时；
(2)反应完成后，将反应管冷却至室温，加入10 mL二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤并用10~20 mL的二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚/乙酸乙酯 = 1:3:1, v/v/v)分离纯化，真空干燥后得到红色固体5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)噻吩-2-甲醛40 mg，产率59%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=  3.03 (s, 6H), 4.40 (s, 3H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (s, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 40.9, 41.7, 97.5, 109.3, 118.7, 119.6, 122.7, 123.2, 143.6, 148.2, 151.0, 151.7, 176.7 ppm.
(3)氮气保护下，将丙二腈(10.5 mg, 0.16 mmol)、5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-甲醛(40 mg, 0.15 mmol)溶于氯仿(3 mL)中，反应体系于60 ℃回流12小时。反应完成后，将反应管冷却至室温，加入10 mL二氯甲烷将反应体系稀释，水洗涤有机相2~3次，收集有机相并用无水Na2SO4干燥。随后减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚/丙酮 = 3:1, v/v)分离纯化，真空干燥后得到紫黑色固体目标产物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈33 mg，产率69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 3.00 (s, 6H), 4.37 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) ppm(如附图3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 40.87, 40.89, 71.3, 97.1, 112.6, 114.2, 115.3, 118.4, 118.8, 121.4, 123.1, 129.3, 141.9, 142.2, 147.4, 148.0, 152.1 ppm. HRMS (ESI+): 计算值C18H16N5O [M+H]+ 318.1356, 实测值318.1355。
实施例4：1-(5-乙酰基-2-甲基-2H-吲唑基-3-)-噻吩基-2-)乙基酮的合成
(1)将1-(2-甲基-2H-吲唑基-5-)乙基酮(43 mg, 0.25 mmol)、2-乙酰基噻吩(81 μL, 0.75 mmol)，四(三苯基膦)钯(15 mg, 0.0125 mmol)，吡啶(20 mg, 0.25 mmol)和1,4-二氧六环(0.5 mL)加入反应管，在无水无氧条件下搅拌均匀后加热到120 ℃，反应24小时；
(2)反应完成后，将反应管冷却至室温，加入10 mL二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤并用10~20 mL的二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚/乙酸乙酯 = 1:3:1, v/v/v)分离纯化，真空干燥后得到黄色固体目标产物1-(5-乙酰基-2-甲基-2H-吲唑基-3-)-噻吩基-2-)乙基酮58 mg，产率78%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (s, 6H), 4.34 (s, 3H), 7.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 26.8, 26.9, 39.8, 117.8, 121.4, 123.4, 125.6, 129.2, 131.3, 132.8, 132.9, 136.9, 146.4, 149.4, 190.5, 197.5 ppm. HRMS (ESI+): 计算值C16H14N2NaO2S [M+Na]+ 321.0674, 实测值321.0674。
实施例5：化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的紫外-可见-近红外吸收光谱图和荧光发射谱图
将化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈溶于二氯甲烷中，配成1×10-5 mol/L，取2.5 mL放入比色皿中,测定紫外-可见-近红外吸收以及荧光发射光谱。化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的吸收光谱最大吸收峰位于531 nm；荧光发射光谱最大吸收峰位于709 nm，斯托克斯位移为178 nm(附图5)。
实施例6：化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈与市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM在HepG2细胞中的荧光共聚焦共成像
首先，向含有10％胎牛血清的DMEM(H)培养基中通入5％CO2，将HepG2细胞于37℃下培养24小时。将培养基去除，加入20μM化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的磷酸盐缓冲液，随后加入1μM市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM于37℃下共同培养30分钟。待培养结束后，取出培养玻底皿，用磷酸盐缓冲液清洗2～3次后，将培养玻底皿经荧光共聚焦显微镜成像得到图5。图5中，a图为市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM的荧光成像图(激发波长：488nm,发射波长收集范围：500-540nm)。b图为化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的荧光成像图(激发波长：552nm,发射波长收集范围：650-750nm)。c图为a图和b图的叠加图。d图为沿c图黑线扫描的荧光光强分布图。从c图中可以直观地看出，化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的在细胞中的分布和市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM染料基本一致，从d图中也可以定性地看出，化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的细胞染色区域和市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM染料基本重叠，说明化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈具有优异的线粒体示踪效果，能专一性标记细胞内的线粒体。
2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈在线粒体荧光成像实验中呈现红光发射，和市售线粒体染色剂MitoTracker Green FM绿光相比，红色荧光受生物背景干扰少。
实施例7：化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的光稳定性测试
将化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈溶于二氯甲烷中，配成1×10-5 mol/L，取2.5 mL放入比色皿中,在氙灯下照射1小时，定期测试荧光强度，测试条件为激发波长：531 nm，发射波长：709 nm，所得结果如图6。从图中可以看出，将化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的荧光强度在1小时期间无显著降低，说明其光稳定性良好。
实施例8：化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的CCK8细胞毒性实验
将处于对数生长期的HepG2细胞接种于96孔培养板中，每孔接种3000个细胞，在37 ℃下用通入5% CO2的含有10%胎牛血清的DMEM(H)培养基中培养过夜。待细胞完全贴壁后，向其中加入不同浓度的化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈，每组浓度另设3个复孔和空白对照孔。加样后继续培养细胞24小时，使用CCK8检测法检测细胞存活率。如图7所示，在1.25~40 μM的浓度范围内，化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的细胞存活率均非常高(存活率超过95%)，表明化合物2-((5-(5-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑基-3-)呋喃-2-)亚甲基)丙二腈的细胞毒性非常小。

Claims (10)

1.一类专一性标记线粒体的荧光化合物3-杂芳基取代-2H-吲唑类衍生物，其结构通式如下：
                                                 
X为氧、硫或氮原子；R1为烷基、烷氧基，取代芳基或取代杂芳基；R2为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、羰基、硝基、取代芳基或取代杂芳基；R3为氢、卤素、烷基、苄基、烷氧基、酯基、酰胺基、羰基、醛基、氰基或取代芳基。
2.3-杂芳基取代-2H-吲唑类衍生物的制备方法，其特征在于制备步骤如下：
（1）在干净、干燥的反应器中加入2H-吲唑类衍生物、富电杂环、催化剂、氧化剂、添加剂和溶剂，室温下混合均匀，随后在无水无氧条件下－40~160 ℃下反应0.1~720 小时；
（2）反应完成后将反应管冷却至室温，加入二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化，真空干燥。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中的2H-吲唑类衍生物的结构通式为：
 
其中R1和R2分别为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、羰基、硝基、取代芳基和取代杂芳基中的一种或两种；其中取代芳基和取代杂芳基中的取代基团为烷基、烷氧基、酰胺基或羰基中的一种或几种；其中烷基、烷氧基、烷基氨基、酯基、酰胺基或羰基的碳链为碳个数为0~40的直链、支链或环链。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中的富电杂环的结构通式为以下一种：
 
其中R3和R4基团分别为氢、卤素、烷基、苄基、烷氧基、酯基、酰胺基、羰基、醛基、氰基或取代芳基的一种或两种；其中烷基、烷氧基、酯基、酰胺基或羰基中的碳链为碳个数为0~40的直链或支链。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为钯碳、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、二（苯腈）二氯化钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、二（三苯基膦）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌、双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)、对伞花烃二氯化钌二聚体中的一种或一种以上。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的氧化剂为一水合醋酸铜、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟乙酸酮、三氟甲烷磺酸铜(II)、乙酰丙酮铜、碳酸银、氧化银、醋酸银、硝酸银、六氟锑酸银、氧气、醋酸碘苯、苯醌、二氯二氰苯醌、过二硫酸钠、过二硫酸铵、过二硫酸钾、二叔丁基过氧化物中的一种或一种以上。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中的添加剂为吡啶、2,2'-联吡啶、1,10-邻菲咯啉、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、1,2-双(二甲基瞵)乙烷、双(2-二苯基膦乙基)苯基磷、正丁基-二(1-金刚烷基)磷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦)二茂铁、2,2'-二(二-3,5-甲基苯基膦)-1,1'-联萘、N,N-二甲基-1-(2-联苯膦基）二茂铁乙胺、1,1'-(二苯基膦基)丙烷、二苯基（2,4,6-三甲基苯甲酰基）氧化膦、六氟锑酸银、L-脯氨酸、特戊酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、特戊酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、环己二胺、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、六（亚甲基）四胺、四甲基二乙胺、二甲基二乙胺中的一种或一种以上。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、石油醚、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中2H-吲唑类衍生物: 富电杂环 : 催化剂 : 氧化剂 : 添加剂的摩尔比为1:（0.01~50）:（0.01~10）:（0.01~100）:（0.01~200）。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中2H-吲唑类衍生物的反应浓度为0.0001~10 mol/L。
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