CN103865289A

CN103865289A - 含有亲水基团的氟化硼二吡咯荧光染料及其制备方法

Info

Publication number: CN103865289A
Application number: CN201410066371.XA
Authority: CN
Inventors: 陈志坚; 杨乐; 徐东东; 范刚; 高锋
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2014-02-26
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2014-06-18

Abstract

本发明涉及一类含有亲水基团的氟硼二吡咯荧光染料及其制备方法。分别在BODIPY的4位氟原子和2,6位引入亲水基团，以获得整个分子较好的水溶性。亲水基团为3-二甲基氨基-1-丙炔。将2,4-二甲基吡咯与含有不同取代基团的醛或酰氯以摩尔比2:1在三氟乙酸的催化下反应，后用DDQ氧化，得到基本的BODIPY母体结构。本发明的季铵盐水溶性BODIPY染料新合成方法，反应条件简单，产率较高。引入3-二甲基氨基-1-丙炔基团的BODIPY染料，具有较好的聚集性质，在水与二甲基亚砜的溶液中可以观测到明显的聚集过程，且聚集体的荧光光谱峰形尖锐，强度极高。

Description

含有亲水基团的氟化硼二吡咯荧光染料及其制备方法

技术领域

本发明涉及染料技术领域，特别是涉及一类含有亲水基团的氟硼二吡咯荧光染料及其制备方法。

背景技术

氟硼二吡咯甲川类荧光染料（BODIPY）于1968年首次被合成并报道[Liebigs.Ann.Chem.1968,718,208-223]。该类荧光染料因其具独特的物理化学性质，例如：较高的荧光量子产率，较窄的荧光光谱半峰宽以及很好的稳定性等而被科学界广泛的研究[Chem.Rev.2007,107,4891-4932]。Niu[Org.Lett.2009,11,2049-2052]等将氟硼二吡咯分子与格式试剂反应，将氟原子取代为可形成季铵盐的二甲胺基丙炔基基团，再与1,3-丙磺内酯反应，获得了新型水溶性磺酸盐染料。此外，该课题组以2,6位碘取代的氟硼二吡咯染料分子为起始原料，通过Sonagashira反应，可以向分子中引入二甲胺基丙炔基团，进而成盐，获得水溶的氟硼二吡咯荧光染料。相比于在硼原子上引入炔基基团，在染料的2,6位引入炔基，可使共轭体系增大，从而使染料在水溶液中的最大吸收波长和最大发射波长分别发生不同程度的红移。Zhu[Org.Lett.2011,13,438-441]等合成并报道了一系列含不同数目、不同结构的寡聚乙二醇醚亲水链的氟化硼二吡咯染料。这些亲水链的引入，不但极大地增加了染料在水及其它极性溶剂中的溶解度，而且由于这些亲水链位于4位的硼原子上，其位阻效应将大大减弱染料在极性溶液中的聚集，导致在水中存在较强的荧光发射。

近二十年来，科学界对于氟化硼二吡咯染料的研究逐渐转向生物领域。然而水溶性的欠缺限制了其在生物领域的应用，迄今为止，只有一小部分具有良好水溶性的氟硼二吡咯染料见诸报端[Org.Lett.2008，10，4065-4067；J.Org.Chem.2008,73,1963-1970]。本发明在氟化硼二吡咯染料母体的2,6位及4位进行修饰，引入季铵盐和寡聚乙二醇基团，获得了较好的水溶性。

发明内容

本发明的目的是提供了一系列新型含亲水基团的氟硼二吡咯甲川类染料的制备方法。一类由2,4-二甲基吡咯与含有不同取代基的醛反应生成，并在4位F原子或2，6位引入不同亲水基团，获得一系列BODIOY染料衍生物。

本发明的技术方案如下：

本发明的亲水性氟硼二吡咯甲川类染料，该BODIPY染料的结构通式如下：

本发明优选下列结构的染料：

A类染料结构如下：

B类染料结构如下：

C类染料结构如下：

分别在BODIPY的4位氟原子和2,6位引入亲水基团，以获得整个分子较好的水溶性。亲水基团为3-二甲基氨基-1-丙炔。

将2,4-二甲基吡咯与含有不同取代基团的醛或酰氯以摩尔比2:1在三氟乙酸的催化下反应，后用DDQ氧化，得到基本的BODIPY母体结构。

将丙炔胺或带有寡聚乙二醇醚链的炔制成格式试剂对BODIPY母体4号位F原子进行亲核取代反应制备A类染料.

通过Sonogashira反应，在Pd（Ⅱ）和CuI的催化下向母体2,6位引入丙炔胺，后成盐或引入磺酸基团；制备B类染料。

先将2,6位用碘取代，后对4位F原子进行亲核取代引入丙炔胺，后成盐；制备C类染料。

所述的亲水基团为季铵盐或寡聚乙二醇醚。

本发明的效果如下：

（1）季铵盐水溶性BODIPY染料新合成方法，反应条件简单，产率较高。实施例2的化合物可以在纯水中溶解，浓度高达10^-4mol/L级。

（3）引入3-二甲基氨基-1-丙炔基团的BODIPY染料，具有较好的聚集性质，在水与二甲基亚砜的溶液中可以观测到明显的聚集过程，且聚集体的荧光光谱峰形尖锐，强度极高。

附图说明

图1、含有亲水基团的氟硼二吡咯甲川染料合成线路；

图2、实施例2化合物在甲醇中的紫外吸收光谱和荧光光谱；

图3、实施例6化合物在甲醇中的紫外吸收光谱和荧光光谱；

图4、实施例2化合物的核磁谱图；

图5、实施例6化合物的核磁谱图；

图6、实施例4化合物的核磁谱图；

图7、实施例3化合物的核磁谱图。

具体实施方式

实施例1

4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-8-（3,4,5-三（十二烷氧基醚））氟硼二吡咯荧光染料的合成：3,4,5-三（十二烷氧基醚）苯甲醛2.0mmol与4.0mmol2，4-二甲基吡咯于氮气环境下在15ml无水二氯甲烷中混合，后加入0.016ml的三氟乙酸。反应4小时，加入溶解0.454克二氯二氰基苯醌的10ml无水四氢呋喃，反应1小时。后加入4.0ml的三乙胺，继续反应15分钟，再加入31.6mmol的三氟化硼乙醚溶液，反应4小时。淬灭反应，分液，有机层移去溶剂，柱层析得产物。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃):6.47(s,2H),5.99(s,2H),3.96(qd,J=19.54,6.49Hz,6H,),2.55(s,6H),1.87-1.70(m,6H),1.53(s,6H),1.49-1.39(m,6H),1.26(s,48H),0.89(t,J=6.24Hz,9H)。

实施例2

氮气环境下，将0.2克的4,4-双-（3-二甲基氨基-1-丙炔）-1,3,5,7-四甲基-8-（3,4,5-三（十二烷氧基醚））氟硼二吡咯荧光染料与0.1ml的碘甲烷溶于20ml无水乙醚中，并回流数小时至无固体析出。反应结束后，旋出溶剂，加少量二氯甲烷溶解固体，于乙醚中重结晶。抽滤得深色固体，真空干燥后得到0.2克产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.50(s,2H),6.01(s,2H),4.02(d,J=6.36Hz,2H),3.91(t,J=6.53Hz,4H),3.22(s,4H),2.78(s,6H),2.30(s,12H),1.77(dd,J=14.22,7.01Hz,6H),1.52(s,6H),1.48-1.39(m,6H),1.25(s,48H),0.88(dd,J=6.76,3.88Hz,9H)。

实施例3

氮气环境下，将0.14克的4,4-双-（3-二甲基氨基-1-丙炔）-1,3,5,7-四甲基-8-（4-甲基）氟硼二吡咯荧光染料与0.1ml的碘甲烷在无水乙醚中回流数小时，至无固体析出。旋出溶剂，加少量二氯甲烷溶解后，用乙醚重结晶。抽滤得深色固体，真空干燥十小时后得到0.14克的产物。1H NMR（400MHz,DMSO）：2.40(s,3H),2.65(s,6H),3.07(s,18H),4.30(s,4H),6.26(s,2H),7.18(AB,sys,2H,J=4Hz),7.37(AB,sys,2H,J=6.4Hz)。

实施例4

氮气环境下，将0.12克的4,4-双-（3-二甲基氨基-1-丙炔）-1,3,5,7-四甲基-8-甲基氟硼二吡咯荧光染料与0.1ml的碘甲烷在无水乙醚中回流数小时，至无固体析出。旋出溶剂，加少量二氯甲烷溶解后，用乙醚重结晶。抽滤得深色固体，真空干燥十小时后得到0.12克的产物。1H NMR：（400MHz,DMSO）：2.42(s,6H),2.61(s,3H),2.62(s,6H),3.07(s,18H),4.30(s,4H),6.26(s,2H)。

实施例5

氮气环境下，将0.53克的1,3,5,7-四甲基-8-（3,4,5-三（十二烷氧基醚））氟硼二吡咯荧光染料与0.061克碘和0.021克碘酸在42ml乙醇中在60℃下反应2.5小时，饱和硫代硫酸钠淬灭，二氯萃取并旋干，柱层析后得1,3,5,7-四甲基-2,6-二碘-8-（3,4,5-三（十二烷氧基醚））氟硼二吡咯，取0.1克，与丙炔胺的格式试剂于60℃下反应30分钟，旋干，柱层析，得产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.46(s,2H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),3.92(t,J=6.4Hz,4H),3.33(s,4H),2.87(s,6H),2.42(s,12H),1.83-1.75(m,6H),1.56(s,6H),1.47-1.44(m,6H),1.28(s,48H),0.91-0.88(m,9H)。

实施例6

氮气环境下，将0.13克的4,4-双-（3-二甲基氨基-1-丙炔）-1,3,5,7-四甲基-8-（3,4,5-三（十二烷氧基醚））氟硼二吡咯荧光染料与0.1ml的碘甲烷在无水乙醚中回流数小时，至无固体析出。旋出溶剂，加少量二氯甲烷溶解后，用乙醚重结晶。抽滤得深色固体，真空干燥十小时后得到0.13克的产物。1H NMR：(400MHz,CD3OD):6.64(s,2H),4.63(s,4H),4.00(td,J=17.87,6.20Hz,6H),3.26(s,18H),2.64(s,6H),1.83-1.74(m,6H),1.72(s,6H),1.52(dd,J=14.34,7.26Hz,6H),1.37-1.22(m,48H),0.90(t,J=6.85Hz,9H)。

实施例7

氮气环境下，将0.1克的4,4-二氟-2,6,-双-（3-二甲基氨基-1-丙炔）-1,3,5,7-四甲基-8-（3,4,5-三（十二烷氧基醚））氟硼二吡咯荧光染料（约0.097mmol）溶于10ml无水甲苯，并加入0.03克的1,3-丙磺内酯。该反应于60摄氏度下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，并分别用甲苯、戊烷洗去产品中的杂质，之后用甲醇/丙酮重结晶两次。得到的产品真空干燥七小时，得到0.06克棕色固体。1H NMR：(400MHz,CDCl3):6.43(s,2H),4.02(t,J=6.50Hz,2H),3.90(t,J=6.50Hz,4H),3.54(s,4H),3.30(s,12H),3.24(t,4H),2.63(s,6H),1.82-1.74(m,14H),1.61(s,6H),1.48-1.39(s,6H),1.26(s,48H),0.88(d,J=2.54Hz,9H)。

实施例8

在氮气环境下，将1.6克的3-（2-（2-（2-乙氧基）乙氧基）乙氧基）-1-丙炔和新制的乙基溴化镁1.75ml于60摄氏度下反应2小时，之后将0.7克的4,4-二氟-2,6,-双-（3-二甲基氨基-1-丙炔）-1,3,5,7-四甲基-8-（3,4,5-三（十二烷氧基醚））氟硼二吡咯荧光染料（约0.79mmol）溶于10ml无水四氢呋喃中，通过注射器转移至格氏试剂中，反应至原料完全消失。之后加入水5ml淬灭未反应的格氏试剂，转移至分液漏斗后用二氯甲烷萃取得有机层，水洗三次之后用无水硫酸钠干燥得到有机溶液。过滤出液体后减压旋出部分溶剂，过层析柱得深色固体，展开剂比例为二氯甲烷/甲醇=7:1，体积比。真空干燥五小时后得到0.5克黑色粘稠固体。1HNMR：(400MHz,CDCl3,300K,TMS):δ=6.50(s,2H),6.01(s,2H),4.02(d,J=6.36Hz),3.91(t,J=6.53Hz,4H),4.21(d,2H,J=2.4Hz),3.7-3.5(m,12H),2.78(s,6H),2.43(t,1H,J=2.4Hz),1.77(dd,J=14.22,7.01Hz,6H)，1.21(t,3H,J=7.2Hz)，1.52(s,6H),1.48-1.39(m,6H),1.25(s,48H),0.88(dd,J=6.76,3.88Hz,9H)。

Claims

1.亲水性氟硼二吡咯甲川类染料，其特征在于该水溶性BODIPY染料的结构通式如下：

2.如权利要求1所述的染料，其特征在于：选取如下基团为A类染料，结构如下：

。

3.如权利要求1所述的染料，其特征在于：选取如下基团为B类染料，结构如下：

。

4.如权利要求1所述的染料，其特征在于选取如下基团为C类染料，结构如下：

。

5.如权利要求1所述的染料的制备方法，其特征在于：将2,4-二甲基吡咯与含有不同取代基团的醛或酰氯以摩尔比2:1在三氟乙酸的催化下反应，后用DDQ氧化，得到基本的BODIPY母体结构。

6.如权利要求2所述的染料的制备方法，其特征是将丙炔胺或带有寡聚乙二醇醚链的炔制成格式试剂对BODIPY母体4号位F原子进行亲核取代反应制备A类染料。

7.如权利要求3所述的染料的制备方法，其特征是通过Sonogashira反应，在Pd（Ⅱ）和CuI的催化下向母体2,6位引入丙炔胺，后成盐或引入磺酸基团；制备B类染料。

8.如权利要求4所述的染料的制备方法，其特征是先将2,6位用碘取代，后对4位F原子进行亲核取代引入丙炔胺，后成盐；制备C类染料。

9.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的亲水基团为季铵盐或寡聚乙二醇醚。