CN106699786B - 一种季铵盐型水溶性氮杂Aza-BODIPY及合成方法 - Google Patents

一种季铵盐型水溶性氮杂Aza-BODIPY及合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种季铵盐型水溶性氮杂Aza‑BODIPY及制备方法；通过分子改性，进过醛酮缩合反应、硝化反应、并环反应、格氏反应，最后经过季铵化反应等多步反应，开发一种季铵盐型水溶性Aza‑BODIPY，命名为4,4‑二‑(3‑三甲基碘化铵‑1‑丙炔)‑1,7‑二(4‑十二烷氧基苯基)‑3，5‑二(2‑二甲氧基‑4‑碘苯)‑氮杂硼二吡咯。该化合物不单具有良好的水溶性，而且分子具有活泼的碘原子，具有广阔的分子修饰前景。该种Aza‑BODIPY的最大紫外吸收峰接近近红外区域，并且具有很好的水溶性。所以相比于一些其他普通Aza‑BODIPY，在近红外材料应用等领域具有更广阔地应用。

Description

一种季铵盐型水溶性氮杂Aza-BODIPY及合成方法
技术领域
本发明涉及一种季铵盐型水溶性氮杂Aza-BODIPY及制备方法。
背景技术
近些年，氟硼二吡咯甲川类荧光染料(BODIPY)，由于其优异的光谱、应用性质而被广泛研究[Chem Soc Rev,2013,42,77-88]。但是由于BODIPY自身结构的限制，例如普通BODIPY的水溶性差，吸收峰可见光范围附近，所以其应用范围也受到很大的制约[Chemistry,2014,20,12933-12944]。为了改良BODIPY的性质，很多新型的BODIPY也被报道出了很多。由于近红外材料在基本有机化工、精细化工、生命科学、制药、医学临床、农业等多方面对于科研和国家国防水平的重要作用。所谓近红外材料是能与近红外光(780～2526nm)相互作用，或在其他条件如光、温度、电场、自身状态及化学反应等作用后，发出近红外光的一类物质[化工新型材料,2016,04,41-43]。
相对于普通BODIPY，氮杂BODIPY(Aza-BODIPY)在近红外区域的强烈的吸收。所以在一些近红外材料应用的诸多领域，Aza-BODIPY具有更好的应用前。所以近些年，Aza-BODIPY的研究也颇为广泛，各种新结构、新用途的Aza-BODIPY也陆续被报道。Donal F.O’Shea在2004年报道了吸收峰在650and 700nm，摩尔消光系数在75000to 85000M-1cm-1的Aza-BODIPY。该物质作为光敏剂应用于临床医学的Aza-BODIPY的结构、光谱研究、以及与海拉细胞相互作用的研究，并且取得了很明显的效果[Journal of the American ChemicalSociety,2004,126,10619-10631]。HorsBoris Le Guennic课题组在2011年，报道了最大吸收峰在650-827nm的Aza-BODIPY。通过对已合成出来的Aza-BODIPY的研究与计算模拟，他们提出了另外一些近红外吸收氮杂BODIPY的结构预测，这为其它氮杂BODIPY的设计和制备提供了很有价值的参考[Phys Chem Chem Phys,2012,14,157-164]；Klaus Mullen课题组2014年合成了一类具有二聚型Aza-BODIPY内核化合物，并研究了该物质在二氯甲烷中的光谱性质[Chem Commun(Camb),2014,50,11540-11542]。
虽然这些Aza-BODIPY具有某些应用和研究价值，但是通过其结构可以看出，普通Aza-BODIPY没有亲水基团，所以其水溶性不好。这就导致了普通Aza-BODIPY不能应用在水环境中。有很多的学者也发现这一问题，并提出了很多对普通Aza-BODIPY的改性方法。例如Kevin Burgess在2015年报道了一种通过对Aza-BODIPY引入磺酸基和酰胺基取代基，到达增强Aza-BODIPY水溶性的目的[Chem Commun(Camb),2015,51,10664-10667]。该方法虽然可以提高Aza-BODIPY在水中的溶解性，但是合成步骤较为繁琐。
发明内容
本发明开发出一种季铵盐型水溶性Aza-BODIPY，该方法通过对Aza-BODIPY进行季铵化，大大提高了Aza-BODIPY的溶解性，并且其制备过程简单，更易于工业化生产。通过分子改性，进过醛酮缩合反应、硝化反应、并环反应、格氏反应，最后经过季铵化反应等多步反应，开发一种季铵盐型水溶性Aza-BODIPY。该化合物不单具有良好的水溶性，而且分子具有活泼的碘原子，具有广阔的分子修饰前景。该种Aza-BODIPY的最大紫外吸收峰接近近红外区域，并且具有很好的水溶性。所以相比于一些其他普通Aza-BODIPY，该种Aza-BODIPY在近红外材料应用等领域具有更广阔地应用。
本发明的技术方案如下：
一种季铵盐型水溶性Aza-BODIPY，其特征是结构如下:
采用IUPAC有机物命名名称为：4,4-二-(3-三甲基碘化铵-1-丙炔)-1,7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-二甲氧基-4-碘苯)-氮杂硼二吡咯。
英文为：4,4-bis-(3-trimethylaminoiodine-1-propynyl)-1,7-bis(4-dodecyloxyphenyl)-3,5-bis(2-methoxyl-4-I-phenyl)-8-N-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene。
本发明的季铵盐型水溶性Aza-BODIPY；其1H NMR(400MHz,CDCl3)图谱为：8.11(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,4H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(s,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(s,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,4H),3.78(s,6H),2.93(s,4H),2.04(s,12H),1.86(dd,J＝14.1,7.1Hz,4H),1.55–1.47(m,4H),1.33(d,J＝28.5Hz,32H),0.90(t,J＝6.6Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)，如图4所示，160.00(s),158.02(s),142.97(s),133.79(s),130.60(s),129.10(s),120.08(s),114.55(s),68.16(s),56.04(s),48.66(s),43.82(s),31.94(s),29.80–29.07(m),26.09(s),22.71(s),14.14(s)。
本发明通过有目的分子设计，利用醛酮缩合反应、硝化反应、并环反应、格氏反应，最后经过季铵化反应制备一种季铵盐型水溶性Aza-BODIPY。
本发明的季铵盐型水溶性Aza-BODIPY的制备方法，其步骤如下：
1)在二硫化碳作溶剂，无水三氯化铝催化下，控制3-碘苯甲醚和三氯化铝的摩尔比为1：(1～1.18),控制3-碘苯甲醚和乙酰氯的摩尔比为1：(0.9～1)，室温反应制备中间体A；
2)将A和对十二烷氧基苯甲醛按照摩尔比1：(1～1.11)，溶解在乙醇，冰浴后，滴加氢氧化钾水溶液；滴毕，室温搅拌过夜；反应毕，过滤得到查尔酮B；
3)在二乙胺和甲醇的体系中，控制化合物B：硝基甲烷的摩尔比为1:(3～5)，进行回流，反应毕后处理得到化合物C；
4)控制C与乙酸铵的摩尔比在1:(20～35)，回流反应，制备中间体D；
5)氮气保护的条件下，四氢呋喃作为溶剂，N,N-二异丙基乙胺作为碱，控制化合物D与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(5～8)，室温下；通过一锅法反应制备Aza-BODIPY中间体E；
6)Aza-BODIPY中间体E通过格氏反应，制备Aza-BODIPY中间体F：控制Aza-BODIPY与格氏试剂的摩尔比在1：(7～10)，温度控制在58～62℃；
7)Aza-BODIPY中间体F进行季铵化得到水溶性季铵盐型Aza-BODIPY：以乙醚为溶剂，控制Aza-BODIPY F与碘甲烷的摩尔比为1：(6～12)。
本发明的效果如下：
1)季铵盐型水溶性Aza-BODIPY的合成方法简单，易于操作，最后季铵化步骤收率84.23％较高；
2)该方法合成的季铵盐型Aza-BODIPY，可溶于水，同时在水和乙醇复配体系中溶解度更高，可达10-4M。对于研究Aza-BODIPY在细胞成像、生物活体染色等生物性能方面具有巨大的优势；
3)该方法合成的季铵盐型Aza-BODIPY在水中的最大吸收峰为653nm，接近近红外，在一些例如显示屏幕、高倍像素成像器件等近红外材料的研究具有很好前景。
本发明的制备方法收率比较高；过程简单，便于操作；最后的季铵化不需要过柱子，便于工业化生产；反应条件比较温和，易于进行；使用范围比较广泛；所带活泼原子，也便于后期分子改性。
附图说明
图1 Aza-BODIPY中间体E1的1H核磁谱图；
图2 Aza-BODIPY中间体E1的13C核磁谱图；
图3 Aza-BODIPY中间体F1的1H核磁谱图；
图4 Aza-BODIPY中间体F1的13C核磁谱图；
图5 Aza-BODIPY 1的1H核磁谱图；
图6 Aza-BODIPY 1的13C核磁谱图；
图7 Aza-BODIPY在水和乙醇中的紫外吸收光谱谱图
具体实施方式
具体说明如下：
一种季铵盐型水溶性Aza-BODIPY,合成路线如下：
I:CS2,AlCl3,CH3COOCl,rt；II:CH3CH2OH,KOH,rt,16h；III:CH3OH,(CH3CH2)2NH,CH3NO2,回流20h；IV:NH4OOCCH3,C4H9OH，回流56h；V:CF3COOH,2,4-Dimethylpyrrole,DCM,rt,rt 30min；DDQ,rt,30min；DIEA,BF3Et2O,rt,2h；VI:EtMgBr,THF,1-dimethylamino-2-propyne,55～60℃,0.5h；VII:Et2O,CH3I,rt,20h.
本发明的一种季铵盐型水溶性氮杂BODIPY的制备方法，其特征是步骤如下：
实施例1
步骤(1.1)
2-甲氧基-4-碘苯乙酮(中间体A1)的制备：在将3-碘苯甲醚(5.00g,21.40mmol,1eq)溶于10mL二硫化碳中，冰浴。向体系中，缓慢分批加入无水三氯化铝(3.33g，25.25mmol,1.18eq)，加入乙酰氯(1.69g，21.40mmol,1eq)，室温反应，反应毕，浓缩过柱得到3.14g中间体A1，收率53.13％；
步骤(1.2)
3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(中间体B1)的合成：原料2-甲氧基-4-碘苯乙酮(1.00g，3.60mmol,1eq)，4-十二烷氧基苯甲醛(1.16g，4.00mmol,1.11eq)，溶解在乙醇20ml。冰浴后，滴加氢氧化钾(2.80g)水溶液(20ml，2.5M)，滴毕室温搅拌过夜。过滤重得到1.85g类白色结晶状查尔酮B1，收率92.96％。
步骤(1.3)
3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-硝基丁基-1-酮(中间体C1)的制备：将中间体B1(1.70g，3.10mmol,1eq)，二乙胺(1.14g，15.50mmol,5eq)硝基甲烷(0.95g，15.50mmol，5eq)溶于甲醇150ml中，回流20h，冷却至0℃。加入盐酸100ml，2.5M，淬灭反应。过滤，用甲醇和戊烷洗，甲醇重结晶后得到1.80g白色固体硝化查尔酮C1,收率95.24％。
步骤(1.4)
1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂二吡咯甲川(中间体D1)的制备：C1(1.60g,2.63mmol,1eq),乙酸铵(7.09g，92.05mmol,35eq),氮保，丁醇(50ml，bp117℃)加热回流56h，降温，浓缩后，加水100mL用100mL×3萃取，浓缩，得到中间体D1蓝色固体1.32g，收率89.24％。
步骤(1.5)
4，4-二氟-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯的制备(Aza-BODIPY中间体E1)：将D1(1.30g,1.15mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(20mL)，加入4mL的DIEA和46.80％的三氟化硼乙醚(2.79g,9.20mmol,8eq)，室温反应2h。30mL×3水洗，30mL×1盐水洗，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，通过柱层析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提纯，得到固体E1，(0.85g,Y＝55.55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图1所示，8.04(d,J＝8.7Hz,4H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(s,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,4H),6.89(s,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,4H),3.84(s,6H),1.91–1.81(m,4H),1.57–1.46(m,4H),1.34(d,J＝28.2Hz,32H),0.91(t,J＝6.7Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)，如图2所示，160.45(s),158.08(s),155.03(s),144.94(s),142.91(s),132.68(s),130.86(s),129.91(s),125.25(s),120.92(s),120.68(s),119.40(s),114.68(s),97.51(s),68.21(s),56.17(s),31.95(s),29.89–29.14(m),26.09(s),22.72(s),14.15(s)。
步骤(1.6)
4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯(Aza-BODIPY中间体F1)的制备：将两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的四氢呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.28g,3.32mmol,7.58eq)，1M的乙基溴化镁的THF溶液(3.06mL,3.06mmol,7eq)，此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h，制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的氮杂BODIPY中间体E1(0.52g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升温至58℃，反应0.5h。TLC检测反应毕，浓缩后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层后，使用无水硫酸镁干燥有机层，再经过过滤，浓缩后，使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到蓝色固体中间体F1(0.49g,Y＝85.68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图3所示，8.11(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,4H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(s,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(s,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,4H),3.78(s,6H),2.93(s,4H),2.04(s,12H),1.86(dd,J＝14.1,7.1Hz,4H),1.55–1.47(m,4H),1.33(d,J＝28.5Hz,32H),0.90(t,J＝6.6Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)，如图4所示，160.00(s),158.02(s),142.97(s),133.79(s),130.60(s),129.10(s),120.08(s),114.55(s),68.16(s),56.04(s),48.66(s),43.82(s),31.94(s),29.80–29.07(m),26.09(s),22.71(s),14.14(s)。
步骤(1.7)
4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯染料(Aza-BODIPY 1)的制备：将F1(0.15g,0.12mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.10g,0.72mmol,6eq)，避光室温反应20h，TLC检测反应毕，使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到蓝色固体氮杂Aza-BODIPY 1(180.02mg,Y＝84.23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，如图5所示，8.02(d,J＝8.2Hz,4H),7.74(s,2H),7.58(s,4H),6.98(d,J＝8.3Hz,4H),6.73(s,2H),4.48(s,4H),4.04(s,4H),3.92(d,J＝25.0Hz,6H),3.29(s,18H),1.84(s,4H),1.46(d,J＝28.0Hz,4H),1.29(s,32H),0.90(t,J＝6.4Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)，如图6所示，160.99(s),158.62(s),156.57(s),142.55(d,J＝11.5Hz),132.67(s),131.31(s),129.13(s),124.76(s),121.49(d,J＝5.9Hz),120.73(s),115.69(s),99.16(s),85.86(s),68.45(s),57.21(s),56.74(s),52.21(s),40.88–40.51(m),40.43(s),40.27(s),40.10(s),39.93(s),39.77(s),31.99(s),29.70(dd,J＝4.9,3.1Hz),29.38(t,J＝9.8Hz),26.18(s),22.78(s),14.60(s).该Aza-BODIPY在水和乙醇中的紫外吸收光谱谱图如图7所示，在水中的最大吸收峰为653nm，在乙醇中最大吸收峰为610nm。
实施例2
步骤(2.1)
2-甲氧基-4-碘苯乙酮(中间体A2)的制备：在将3-碘苯甲醚(5.00g,21.40mmol,1eq)溶于10mL二硫化碳中，冰浴。向体系中，缓慢分批加入无水三氯化铝(2.82g，21.40mmol,1eq)，加入乙酰氯(1.69g，21.40mmol,0.9eq)，室温反应，反应毕，浓缩过柱得到2.85g中间体A1，收率48.21％；
步骤(2.2)
3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(中间体B2)的合成：原料2-甲氧基-4-碘苯乙酮(1.00g，3.60mmol,1eq)，4-十二烷氧基苯甲醛(1.04g，3.60mmol,1eq)，溶解在乙醇20ml。冰浴后，滴加氢氧化钾(2.80g)水溶液(20ml，2.5M)，滴毕室温搅拌过夜。过滤重得到1.71g类白色结晶状查尔酮B2，收率86.75％。
步骤(2.3)
3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-硝基丁基-1-酮(中间体C2)的制备：将中间体B2(1.70g，3.10mmol,1eq)，二乙胺(1.14g，15.50mmol,5eq)硝基甲烷(0.57g，9.30mmol，3eq)溶于甲醇150ml中，回流20h，冷却至0℃。加入盐酸100ml，2.5M，淬灭反应。过滤，用甲醇和戊烷洗，甲醇重结晶后得到1.70g白色固体硝化查尔酮C2,收率90.10％。
步骤(2.4)
1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂二吡咯甲川(中间体D2)的制备：C2(1.60g,2.63mmol,1eq),乙酸铵(4.05g，52.60mmol,20eq),氮保，丁醇(50ml，bp117℃)加热回流56h，降温，浓缩后，加水100mL用100mL×3萃取，浓缩，得到中间体D2蓝色固体1.12g，收率75.12％。
步骤(2.5)
4，4-二氟-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯的制备(BODIPY中间体E2)：将D2(1.30g,1.15mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(20mL)，加入4mL的DIEA和46.80％的三氟化硼乙醚(1.74g,5.75mmol,5eq)，室温反应2h。30mL×3水洗，30mL×1盐水洗，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，通过柱层析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提纯，得到固体E2，(0.61g,Y＝45.18％)。
步骤(2.6)
4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯(氮杂BODIPY中间体F2)的制备：将两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的四氢呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.41g,4.82mmol,11eq)，1M的乙基溴化镁的THF溶液(4.40mL,4.40mmol,10eq)，此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h，制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的氮杂BODIPY中间体E2(0.52g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升温至60℃，反应0.5h。TLC检测反应毕，浓缩后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层后，使用无水硫酸镁干燥有机层，再经过过滤，浓缩后，使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到蓝色固体中间体F2(0.50g,Y＝87.21％)。
步骤(2.7)
4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯染料(Aza-BODIPY 2)的制备：将F2(0.15g,0.12mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.20g,1.44mmol,12eq)，避光室温反应20h，TLC检测反应毕，使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到蓝色固体氮杂Aza-BODIPY 2(174.27mg,Y＝81.54％)。
实施例3
步骤(3.1)
2-甲氧基-4-碘苯乙酮(中间体A3)的制备：在将3-碘苯甲醚(5.00g,21.40mmol,1eq)溶于10mL二硫化碳中，冰浴。向体系中，缓慢分批加入无水三氯化铝(3.11g，23.54mmol,1.10eq)，加入乙酰氯(1.59g，20.33mmol,0.95eq)，室温反应，反应毕，浓缩过柱得到2.51g中间体A3，收率42.50％；
步骤(3.2)
3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(中间体B3)的合成：原料2-甲氧基-4-碘苯乙酮(1.00g，3.60mmol,1eq)，4-十二烷氧基苯甲醛(1.10g，3.78mmol,1.05eq)，溶解在乙醇20ml。冰浴后，滴加氢氧化钾(2.80g)水溶液(20ml，2.5M)，滴毕室温搅拌过夜。过滤重得到1.62g类白色结晶状查尔酮B3，收率82.11％。
步骤(3.3)
3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-硝基丁基-1-酮(中间体C3)的制备：将中间体B3(1.70g，3.10mmol,1eq)，二乙胺(1.14g，15.50mmol,5eq)硝基甲烷(0.76g，12.40mmol，4eq)溶于甲醇150ml中，回流20h，冷却至0℃。加入盐酸100ml，2.5M，淬灭反应。过滤，用甲醇和戊烷洗，甲醇重结晶后得到1.66g白色固体硝化查尔酮C3,收率88.15％。
步骤(3.4)
1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂二吡咯甲川(中间体D3)的制备：C3(1.60g,2.63mmol,1eq),乙酸铵(6.08g，78.90mmol,30eq),氮保，丁醇(50ml，bp117℃)加热回流56h，降温，浓缩后，加水100mL用100mL×3萃取，浓缩，得到中间体D3蓝色固体1.15g，收率77.55％。
步骤(3.5)
4，4-二氟-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯的制备(BODIPY中间体E3)：将D3(1.30g,1.15mmol,1eq)加入到两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的二氯甲烷(20mL)，加入4mL的DIEA和46.80％的三氟化硼乙醚(2.09g,6.90mmol,6eq)，室温反应2h。30mL×3水洗，30mL×1盐水洗，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，通过柱层析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提纯，得到固体E3，(0.66g,Y＝48.55％)。
步骤(3.6)
4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯(氮杂BODIPY中间体F3)的制备：将两颈瓶中抽真空，N2保护，置换三次。加入新蒸的四氢呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.33g,3.86mmol,8.8eq)，1M的乙基溴化镁的THF溶液(3.52mL,3.52mmol,8eq)，此时会有大量气泡(乙烷)生成。55℃反应2h，制得格氏试剂溶液。将格氏试剂加入到已经氮保好的氮杂BODIPY中间体E3(0.52g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升温至60℃，反应0.5h。TLC检测反应毕，浓缩后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层后，使用无水硫酸镁干燥有机层，再经过过滤，浓缩后，使用硅胶柱层析方法提纯(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到蓝色固体中间体F3(0.48g,Y＝84.27％)。
步骤(3.7)
4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮杂氟硼二吡咯染料(Aza-BODIPY 3)的制备：将F3(0.15g,0.12mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.17g,1.20mmol,10eq)，避光室温反应20h，TLC检测反应毕，使用微量过滤器加上有机滤膜过滤。滤饼再使用二氯甲烷和乙醚进行重结晶得到蓝色固体氮杂Aza-BODIPY 3(177.34mg,Y＝82.94％)。

Claims (2)

1.一种季铵盐型水溶性Aza-BODIPY，其IUPAC有机物命名名称为：4,4-二-(3-三甲基碘化铵-1-丙炔)-1,7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-二甲氧基-4-碘苯)-氮杂硼二吡咯，1HNMR谱(400MHz,CDCl3)为：8.11(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,4H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(s,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(s,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,4H),3.78(s,6H),2.93(s,4H),2.04(s,12H),1.86(dd,J＝14.1,7.1Hz,4H),1.55–1.47(m,4H),1.33(d,J＝28.5Hz,32H),0.90(t,J＝6.6Hz,6H)；其13C NMR谱(101MHz,CDCl3)为：160.00(s),158.02(s),142.97(s),133.79(s),130.60(s),129.10(s),120.08(s),114.55(s),68.16(s),56.04(s),48.66(s),43.82(s),31.94(s),29.80–29.07(m),26.09(s),22.71(s),14.14(s)；结构如下:
2.权利要求1的季铵盐型水溶性Aza-BODIPY的制备方法，其特征是步骤如下：
1)在二硫化碳作溶剂，无水三氯化铝催化下，控制3-碘苯甲醚和三氯化铝的摩尔比为1：(1～1.18),控制3-碘苯甲醚和乙酰氯的摩尔比为1：(0.9～1)，室温反应制备中间体A；
2)将A和对十二烷氧基苯甲醛按照摩尔比1：(1～1.11)，溶解在乙醇，冰浴后，滴加氢氧化钾水溶液；滴毕，室温搅拌过夜；反应毕，过滤得到查尔酮B；
3)在二乙胺和甲醇的体系中，控制化合物B：硝基甲烷的摩尔比为1:(3～5)，进行回流，反应毕后处理得到化合物C；
4)控制C与乙酸铵的摩尔比在1:(20～35)，回流反应，制备中间体D；
5)氮气保护的条件下，四氢呋喃作为溶剂，N,N-二异丙基乙胺作为碱，控制化合物D与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(5～8)，室温下；通过一锅法反应制备Aza-BODIPY中间体E；
6)Aza-BODIPY中间体E通过格氏反应，制备Aza-BODIPY中间体F：控制Aza-BODIPY与格氏试剂的摩尔比在1：(7～10)，温度控制在58～62℃；
7)Aza-BODIPY中间体F进行季铵化得到水溶性季铵盐型Aza-BODIPY：以乙醚为溶剂，控制Aza-BODIPY F与碘甲烷的摩尔比为1：(6～12)。
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