ES2287466T3 - Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa. - Google Patents
Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que r es 0, 1, 2, 3; t es 0, 1 ó 2; v es 0, 1 ó 2; >Y1-Y2- es un radical trivalente de fórmula >C=N- (y-1), >C=CR8- (y-2), >CH-NR8- (y-3), o >CH-CHR8- (y-4), en la que R8 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 o hidroxicarbonilo.
Description
Derivados de 2-quinolinona y
quinazolinona de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la
farnesil transferasa.
La presente invención se ocupa de nuevos
productos derivados de 2-quinolinona y quinazolinona
de (fenil)metilimidazolil sustituidas, la preparación de los
mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos
novedosos y la utilización de estos compuestos como una medicina
así como métodos de tratamiento mediante la administración de dichos
compuestos.
Frecuentemente, los oncogenes codifican
componentes de vías de transducción de señal de las proteínas que
conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis.
La expresión del oncogén en células cultivadas conduce a una
transformación celular, caracterizada por la habilidad de las
células para crecer en agar blando y el crecimiento de las células
como centro denso que carece de la inhibición del contacto que
muestran las células sin transformar. La mutación y/o sobre
expresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el
cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes se conoce como
ras, el cual se ha identificado en mamíferos, pájaros,
insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de
oncogenes ras de mamíferos está formada por tres componentes
principales ("isoformas"): oncogenes H-ras, K-ras
y N-ras. Estos oncogenes ras codifican para proteínas muy
relacionadas conocidas de forma genérica como p21^{ras}. Después
de unirse a las membranas de plasma, las formas oncogénicas o
mutantes de p21^{ras} producirán una señal para la transformación
y crecimiento incontrolado de las células tumorales malignas. Para
adquirir este potencial de transformación, el precursor de la
oncoproteína p21^{ras} debe someterse a una farnesilación
catalizada enzimáticamente del residuo de cisteína ubicado en un
tetrapéptido carboxil terminal. Por lo tanto, los inhibidores de
las enzimas que catalizan esta modificación, i.e. la farnesil
transferasa, evitará la unión a la membrana del p21^{ras} y
bloqueará el crecimiento aberrante de los tumores transformados por
ras. Por consiguiente, en la técnica se acepta comúnmente
que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden ser muy
útiles como agentes anticáncer para los tumores en los que
ras contribuye a la transformación.
Debido a que las formas oncogénicas mutadas de
ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos,
en particular en más del 50% de los carcinomas de colon y páncreas
(Kohl y otros, Science, vol. 260, 1834-1837, 1993),
se ha sugerido que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden
ser muy útiles contra estos tipos de
cáncer.
cáncer.
En los documentos WO 97/16443, WO 97/21701, WO
98/40383 y WO 98/49157 se describen productos derivados de
2-quinolina, que muestran actividad inhibidora de la
farnesil transferasa. El documento WO 00/39082 describe una clase
de nuevos compuestos de 1,2-quinolina anelados, que
portan un imidazol enlazado con nitrógeno o carbono, que presenta
actividad de inhibición de la farnesil proteína transferasa y
geranilgeranil transferasa. Otros compuestos de quinolinona que
tienen actividad de inhibición de la farnesil transferasa se
describen en los documentos WO 00/12498, WO 00/12499, WO 00/47574 y
WO 01/53289.
El documento WO 97/36876 describe compuestos con
actividad inhibidora de la farnesil transferasa. La verdadera
enseñanza de esta publicación se limita a los compuestos de la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta aplicación, no se divulgan
específicamente productos derivados de quinolinona y
quinazolinona.
Inesperadamente, se ha encontrado que el
compuesto novedoso actual, que tiene un sustituyente fenil en la
posición 4 de la porción de quinolinona que porta el sustituyente
(fenil)metilimidazolil, muestra una actividad inhibidora de
la farnesil proteína transferasa. Los compuestos actuales pueden
tener mejores propiedades con respecto a la solubilidad y la
estabilidad.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable o una forma N-óxido o estereoquímicamente isomérica de los
mismos, en la
que
r es 0, 1, 2, 3;
t es 0, 1 ó 2;
v es 0, 1 ó 2;
>Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula
(y-1),>C=N-
(y-2),>C=CR^{8}-
(y-3),>CH-NR^{8}-
o
(y-4),>CH-CHR^{8}-
en la
que
R^{8} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6} o hidroxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6},
hidroxi alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
trihalometilo, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi
alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6} alquiloxi C_{1-6},
trialometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, -CHO, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19},
mono o di(alquilo C_{1-6})amino
alquiloxi C_{1-6}, amino alquiloxi
C_{1-6},
CR^{15}=N-OR^{16};
dos sustituyentes R^{1} contiguos entre sí en
el anillo fenil pueden formar conjuntamente un radical bivalente de
fórmula
(a-1),-O-CH_{2}-O-
(a-2),-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),-O-CH=CH-
o
(a-4),-O-CH_{2}-CH_{2}-
donde
R^{15} y R^{16} son de forma independiente,
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{17}, R^{18} y R^{19} son de forma
independiente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi
o alquiloxi C_{1-4};
p es 0 ó 1;
R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, nitro, cianoalquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, -CHO,
-CR^{20}=N-OR^{21};
R^{20} y R^{21} son de forma independiente
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o dos sustituyentes R^{2} contiguos entre sí
en el anillo fenil pueden formar conjuntamente un radical bivalente
de fórmula
(a-1),-O-CH_{2}-O-
o
(a-2);-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
R^{3} es un radical de fórmula
(b-1),-O-R^{9}
(b-2),-NR^{10}R^{11}
en las
que
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno;
R^{11} es hidrógeno, -(CH_{2})_{p}-
cicloalquilo C_{3-10} o alquilcarbonilo
C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano,
alquilo C_{1-6} o alquiloxi
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6},
-alquilo C_{1-6} CO_{2}R^{15},
aminocarbonilalquilo C_{1-6}-, -alquilo
C_{1-6}-OR^{15}, -alquilo
C_{1-6}-SR^{15},_{
}trifluorometilo, Ar^{1}alquilo C_{1-6},
Het^{1}alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, -alquilo
C_{1-6} -NR^{20}R^{21};
R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman
conjuntamente un radical trivalente de fórmula:
(x-1),-CH=CH-N=
(x-2),-CH=N-N=
o
(x-3);-N=N-N=
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o R^{3} y R^{7} forman conjuntamente
con el átomo de carbono al que están enlazados un radical de fórmula
C(O);
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido por entre
uno a cinco sustituyentes cada uno de los cuales se escoge de forma
independiente entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ariloxi,
alquilsulfonilamino C_{1-6} o fenilo;
Het^{1} es un anillo heterocíclico monocíclico
o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos escogidos entre
oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente por uno o dos
sustituyentes escogidos de forma independiente entre halo, hidroxi,
ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, halo alquilo
C_{1-6}, -alquilo NR^{15}R^{16}, alquiloxi
C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}R^{16}, alquilsulfonilamino C_{1-6} o
fenilo.
Tal y como se utiliza en las siguientes
definiciones y de aquí en adelante, halo es genérico de flúor,
cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define
radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono como por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, etc.; alquilo
C_{1-12} comprende radicales hidrocarburo
saturados de cadena lineal y ramificada como se ha definido en
alquilo C_{1-6} así como los homólogos superiores
de los mismos que contienen de 7 a 12 átomos de carbono, como por
ejemplo heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, etc.;
alcanodiilo C_{1-6} define radicales hidrocarburo
saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes que tienen de 1
a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo,
1,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los
mismos; haloalquilo C_{1-6} define alquilo
C_{1-6} que contiene uno o más sustituyentes
halo, como por ejemplo trifluorometilo; alquenilo
C_{2-6} define radicales hidrocarburo de cadena
lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen desde
2 hasta 6 átomos de carbono, como por ejemplo etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
etc.; alquinilo C_{2-6} define radicales
hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen un triple
enlace y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, como por
ejemplo etinilo, 2-propinilo,
3-butinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
etc.; arilo define fenilo, naftalenilo, fenilo sustituido con uno o
más sustituyentes escogidos de forma independiente entre halo,
alquilo C_{1-6},_{ }alquiloxi
C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o
hidroxicarbonilo; o naftalenilo sustituido con uno o más
sustituyentes escogidos de forma independiente entre halo, alquilo
C_{1-6},_{ }alquiloxi C_{1-6},
trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo; cicloalquilo
C_{3-10} incluye grupos hidrocarburo cíclicos que
tienen desde 3 hasta 10 carbonos, como por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se
ha mencionado más arriba en la presente solicitud pretenden
comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas
terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de
fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades
básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables tratando dicha base con un ácido
apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos como por ejemplo ácidos hidrácidos, p.e. ácido
clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y
similares; o ácidos orgánicos como por ejemplo, ácido acético,
propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico,
succínico (i.e. ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico,
p-amino-salicílico, pamoico, y similares.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una
base orgánica o inorgánica apropiada. Las formas de sales básicas
apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, las sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos, p.e. sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio, etc., sales con bases orgánicas, p.e.
las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina y sales con aminoácidos como por ejemplo, arginina,
lisina, y similares.
El término "sales de adición de ácido o
base" también comprende hidratos y las formas de adición
solventes que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I).
Ejemplos de dichas formas son p.e. hidratos, alcoholatos, y
similares.
El término formas estereoquímicamente isómeras
de los compuestos de fórmula (I), como se ha utilizado anteriormente
en la presente solicitud, define todos los compuestos posibles
formados por los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de
enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que
no son intercambiables que pueden tener los compuestos de fórmula
(I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominación
química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isómeras posibles que dicho compuesto pueda
poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o
enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de
fórmula (I) tanto en forma pura como en combinación entre sí
pretenden estar incluidas en el ámbito de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en sus formas tautómeras. Aunque dichas formas no se
han indicado explícitamente en dicha fórmula, pretenden estar
incluidas en el ámbito de la presente invención.
Cuando de aquí en adelante en la presente
solicitud se utilice el término "compuestos de fórmula (I)"
también pretende incluir las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.
Un grupo de compuestos interesantes está formado
por aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se dan una o más
de las siguientes restricciones:
a) r es 0 ó 1;
b) t es 0 ó 1;
c) v es 0 ó 1;
d) >Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula (y-1) o
(y-2) en la que R^{8} es hidrógeno;
e) R^{1} es halo, alquilo
C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};
f) R^{2} es halo, ciano o dos sustituyentes
R^{2} contiguos entre si en el anillo fenilo pueden formar
conjuntamente un radical bivalente de fórmula
(a-1);
g) R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) o (b-2) donde R^{9} es
hidrógeno, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno;
h) R^{4} es hidrógeno;
i) R^{5} es alquilo
C_{1-12};
j) R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman
conjuntamente un radical trivalente de fórmula
(x-3);
k) R^{7} es hidrógeno.
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Otro grupo de compuestos interesantes está
formado por aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en los
que se dan una o más de las siguientes restricciones:
a) r es 1;
b) t es 0 ó 1;
c) v es 0;
d) >Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula (y-2) en la que
R^{8} es hidrógeno;
e) R^{1} es halo;
f) R^{2} es hidrógeno, halo o ciano;
g) R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) o (b-2) en la que R^{9} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{10} es hidrógeno
y R^{11} es hidrógeno, -(CH_{2})-cicloalquilo
C_{3-10} o alquilcarbonilo
C_{1-6};
h) R^{4} es hidrógeno;
i) R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-
cicloalquilo C_{3-10} o Ar^{1}alquilo
C_{1-6};
j) R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman
conjuntamente un radical trivalente de fórmula
(x-3);
k) R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o R^{3} y R^{7} junto con el átomo de
carbono al que están enlazados forman un radical de fórmula
C(O).
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Un grupo adicional de compuestos interesantes
está formado por aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en
los que se dan una o más de las siguientes restricciones:
a) R^{1} es 3-cloro o
3-bromo;
b) R^{2} es 4-ciano;
c) R^{5} es metilo.
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Un grupo más interesante de compuestos está
formado por aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se dan una
o más de las siguientes restricciones:
a) r es 1;
b) t es 0 ó 1;
c) v es 0;
d) >Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula (y-2) en la que
R^{8} es hidrógeno;
e) R^{1} es halo;
f) p es 0;
g) R^{2} es hidrógeno o ciano;
h) R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) o (b-2) donde R^{9} es
hidrógeno, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o
alquilcarbonilo C_{1-6};
i) R^{4} es hidrógeno;
j) R^{5} es alquilo
C_{1-12};
k) R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman
conjuntamente un radical trivalente de fórmula
(x-3);
l) R^{7} es hidrógeno.
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Otro grupo de compuestos más interesantes son
aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{7} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
Los compuestos preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en los que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0;
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de
fórmula (y-2) en el que R^{8} es hidrógeno;
R^{1} es halo; R^{2} es hidrógeno, halo o ciano; R^{3} es un
radical de fórmula (b-1) o (b-2) en
el que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno,
-(CH_{2})-cicloalquilo C_{3-10}
o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10} o Ar^{1}alquilo
C_{1-6}; R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6}
forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula
(x-3); R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o R^{3} y R^{7} junto con el átomo de
carbono al que están enlazados forman un radical de fórmula
C(O).
Los compuestos más preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en los que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0;
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de
fórmula (y-2) en el que R^{8} es hidrógeno;
R^{1} es halo; p es 0; R^{2} es hidrógeno o ciano; R^{3} es
un radical de fórmula (b-1) o (b-2)
en el que R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es
hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es
hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-12}; R^{6}
es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical
trivalente de fórmula (x-3); R^{7} es
hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son
4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo
(compuesto 3), compuesto 14 y compuesto 5.
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\newpage
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, por ejemplo, mediante
los siguientes procesos:
- a)
- Algunos productos intermedios de fórmula (II), en los que W representa un grupo reactivo y A representa alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo, pueden reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) para dar lugar a productos intermedios de fórmula (IV). Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo, tetrahidrofurano en presencia de una base fuerte, como por ejemplo, butil litio a una temperatura que varía desde -70ºC hasta la temperatura ambiente. Los productos intermedios de fórmula (IV) se pueden posteriormente hidrolizar bajo condiciones ácidas formando quinolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, designados en la presente solicitud como compuestos de fórmula (I-a).
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- b)
- Algunos productos intermedios de fórmula (V), en los que W representa un grupo reactivo que puede reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) para formar productos intermedios de fórmula (VI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo, tetrahidrofurano en presencia de una base fuerte, como por ejemplo, butil litio a una temperatura que varía desde -70ºC hasta la temperatura ambiente. Los productos intermedios de fórmula (VI) se pueden convertir posteriormente en quinolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3) designados en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-b-a) y (I-b-b). Esta reacción se puede llevar a cabo cerrando el anillo con azida de sodio en un solvente inerte a las condiciones de la reacción como por ejemplo dimetilformamida a una temperatura de 90ºC.
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- c)
- Algunos productos intermedios de fórmula (VII) pueden reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) para formar cetonas intermedias de fórmula (IX). Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo, tetrahidrofurano a una temperatura de -70ºC. Dicha reacción requiere de la presencia de una base fuerte apropiada, como por ejemplo, butil litio en un producto derivado del silano apropiado, como por ejemplo, trietilclorosilano. Los productos intermedios de fórmula (IX) se pueden hidrolizar posteriormente en presencia de un ácido apropiado, como por ejemplo HCl. Después de la hidrólisis, estos productos intermedios se pueden reducir posteriormente con un agente reductor apropiado como por ejemplo borohidruro de sodio en presencia de un solvente apropiado como por ejemplo metanol, con la formación de quinazolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, designados en la presente solicitud como compuestos de fórmula (I-c).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
- d)
- Algunas cetonas intermedias de fórmula (IX) también se pueden reducir con un agente reductor apropiado, como por ejemplo, borohidruro de sodio en presencia de un solvente apropiado, como por ejemplo metanol. A continuación, estos productos intermedios además se pueden convertir en quinazolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3) designados en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-d). Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el cierre del anillo con azida de sodio en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo dimetilformamida a una temperatura de 90ºC.
- e)
- Algunos productos intermedios de fórmula (X), en los que W representa un grupo reactivo y A representa un alquilo C_{1-6} preferiblemente metilo, pueden reaccionar con un producto intermedio de fórmula (XI) para formar productos intermedios de fórmula (XII). Esta reacción requiere la administración de monóxido de carbono a presión atmosférica o a una presión superior, en presencia de un catalizador de paladio apropiado (p.e. paladio en carbón vegetal), en presencia de un solvente apropiado, como por ejemplo, dioxolano y en presencia de una base apropiada, como por ejemplo trietilamina. Los productos intermedios de fórmula (XII) en los que A representa un alquilo C_{1-6} preferiblemente metilo se pueden convertir posteriormente en productos intermedios de fórmula (VII) en presencia de un oxidante apropiado como por ejemplo cloruro de fosforilo en un solvente apropiado como por ejemplo dimetilformamida.
- f)
- Las cetonas intermedias de fórmula (IX) se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-k), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxi y R^{7} es alquilo C_{1-6}, mediante reacciones de adición alquilo C_{1-6} conocidas en la técnica.
- g)
- Algunos productos intermedios de fórmula (VI) se pueden convertir posteriormente en cetonas intermedias de fórmula (VIII) en presencia de un reactivo como por ejemplo MnO_{2} y un solvente apropiado como por ejemplo dioxano. Estas cetonas intermedias de fórmula (VIII) además se pueden transformar posteriormente en cetonas intermedias de fórmula (XIII) en la que A representa alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente apropiado como por ejemplo MeOH en presencia de un reactivo apropiado como por ejemplo CH_{3}ONa/MeOH al 30%. Las cetonas intermedias de fórmula (XIII) se pueden hidrolizar posteriormente en presencia de un ácido apropiado, como por ejemplo HCl, para dar compuestos de fórmula (I-1).
Los compuestos de fórmula (I-a),
(I-b-a),
(I-b-b), (I-c),
(I-d), (I-k) y (I-l)
pueden opcionalmente someterse a una o más de las siguientes
conversiones en cualquier orden deseado:
- (i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I);
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en la correspondiente sal aceptable o N-óxido del mismo;
- (iii)
- convertir una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto principal de fórmula (I);
- (iv)
- preparar una forma estereoquímicamente isomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
Ejemplos de conversión de un compuesto de
fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) incluyen las
siguientes reacciones:
- a)
- Los compuestos de fórmula (I-e) en la que R^{3} es hidroxi y R^{5} es hidrógeno, se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-f), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxi y R^{5} es alquilo C_{1-6}, mediante reacciones de N-alquilación conocidas en la técnica, como por ejemplo el tratamiento con un halogenuro de alquilo (p.e. yodometano) en un solvente inerte a las condiciones de la reacción (p.e. tetrahidrofurano) opcionalmente en presencia de una base, como por ejemplo, hidróxido de sodio.
- b)
- Los compuestos de fórmula (I-g) donde R^{3} es hidroxi, se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-h), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, sometiendo los compuestos de fórmula (I-g) a las condiciones de reducción apropiadas, como por ejemplo, tratamiento con borohidruro de sodio/ácido trifluoroacético.
- c)
- Los compuestos de fórmula (I-g) se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-i) en la que R^{3} es halo, mediante la reacción de los compuestos de fórmula (I-g) con un agente halogenante apropiado, como por ejemplo, cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo. A continuación, los compuestos de fórmula (I-i) se pueden tratar con un reactivo de fórmula H-NR^{10}R^{11} en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, produciendo de este modo compuestos de fórmula (I-j).
- d)
- De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I-g) se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-j) mediante su tratamiento con una sal de amonio del ácido acético a una temperatura que oscila desde 120 hasta 180ºC, o mediante su tratamiento con sulfamida a una temperatura que oscila desde 120 hasta 180ºC.
- e)
- Los compuestos de fórmula (I) en los que >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula (y-1) o (y-2) se pueden transformar en compuestos correspondientes de fórmula (I) en los que >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula (y-3) o (y-4) respectivamente mediante procedimientos de reducción convencionales, por ejemplo hidrogenación o reducción por tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente apropiado, p.e. metanol, y viceversa, mediante procedimientos de oxidación convencionales como por ejemplo, tratamiento con bromo en un solvente apropiado como por ejemplo bromobenceno, o tratamiento con yodo en presencia de ácido acético y acetato de potasio.
- f)
- Los compuestos de fórmula (I) también se pueden transformar entre sí mediante reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales. Algunas de dichas transformaciones ya se han descrito más arriba en la presente solicitud. Otros ejemplos son la hidrólisis de ésteres carboxílicos en los correspondientes ácidos o alcoholes carboxílicos; la hidrólisis de amidas en los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos en las correspondientes amidas; se pueden sustituir grupos amino sobre imidazol o fenilo por un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y la posterior sustitución del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden transformar en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden transformar en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces se pueden hidrogenar en los correspondientes enlaces simples; se puede transformar un radical de yodo en un grupo fenilo en un grupo éster mediante la inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio apropiado.
Los productos intermedios y los materiales
iniciales utilizados en los procesos descritos más arriba se pueden
preparar de forma convencional utilizando procedimientos conocidos
en la técnica, por ejemplo como los descritos en las
especificaciones de las patentes mencionadas más arriba WO 97/16443,
WO 97/21701, WO 98/40383, WO 98/49157 y WO 00/39082.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
productos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su
estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una
configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) tal y como se han
preparado en los procesos descritos más arriba en la presente
solicitud son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que se
pueden separar entre sí utilizando procesos de resolución conocidos
en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden
transformar en las formas salinas diastereómeras correspondientes
mediante la reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas
salinas diastereómeras se separan a continuación, por ejemplo,
mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros
se liberan de la misma mediante una base. Un modo alternativo de
separación de las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula
(I) requiere cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria
quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también se
pueden obtener de sus correspondientes formas estereoquímicamente
isómeras de los materiales iniciales apropiados, a condición de que
la reacción se lleve a cabo estereoespecíficamente. Si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará
utilizando preferiblemente métodos de preparación
estereoespecíficos. Estos métodos utilizarán ventajosamente
materiales iniciales enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas
valiosas en cuanto que tienen un potente efecto inhibidor de la
farnesil proteína transferasa (FPTasa).
Se describe un método para inhibir el
crecimiento anormal de las células, incluyendo las células
transformadas, mediante la administración de una cantidad efectiva
de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las
células se refiere al crecimiento celular independiente de los
mecanismos reguladores normales (p.e. pérdida de inhibición por
contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado;
(2) células tumorales en las que la proteína ras se activa
como resultado de una mutación oncogénica de otro gen; (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que
tiene lugar una activación ras aberrante. Además, en la
literatura se ha sugerido que los oncogenes ras no solo
contribuyen al crecimiento de tumores in vivo mediante un
efecto directo en el crecimiento de células tumorales sino también
indirectamente, es decir facilitando la angiogénesis inducida del
tumor (Rak. J. y otros, Cancer Research, 55,
4575-4580, 1995). Por consiguiente, tratando
farmacológicamente los oncogenes ras mutantes se podría
eliminar, en principio, el crecimiento de tumores sólidos in
vivo, en parte, inhibiendo la angiogénesis inducida del
tumor.
Se describe un método para inhibir el
crecimiento del tumor mediante la administración de una cantidad
efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto, p.e.
un mamífero (y más en particular un humano) que necesita dicho
tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método
para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogén
ras activado mediante la administración de una cantidad
efectiva de los compuestos de la presente invención. Algunos
ejemplos de tumores que se pueden inhibir son, pero no se limitan
a, el cáncer de pulmón (es decir el adenocarcinoma, incluido el
cáncer de células no pequeñas de pulmón), cánceres pancreáticos (es
decir carcinoma pancreático como por ejemplo carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de colon (p.e. carcinomas colorectales, como
por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de
próstata incluyendo la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos
de linaje linfoide (p.e. leucemia linfocítica aguda, linfoma de
células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo,
leucemia mielógena aguda (LMA)), cáncer folicular del tiroides,
síndrome mielodisplásico (SMD), de origen mesenquimático (p.e.
fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas,
neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel (p.e.
queratoacantomas), carcinoma de mama (p.e. cáncer de mama avanzado),
carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y
carcinoma de epidermis.
Se describe un método para inhibir enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las
proteínas ras se activan de forma aberrante como resultado de
una mutación oncogénica en los genes. Dicha inhibición se consigue
mediante la administración de una cantidad efectiva de los
compuestos descritos en la presente solicitud a un paciente que
necesite dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo
benigno de la neuro-fibromatosis, o tumores en los
que ras se activa debido a la mutación o sobreexpresión de
los oncogenes tirosina quinasa, se pueden inhibir mediante los
compuestos de esta invención.
El compuesto según la invención se puede
utilizar para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:
- a)
- la sensibilización de los tumores a la radioterapia mediante la administración del compuesto según la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para el tratamiento del cáncer, por ejemplo como se describe en el documento WO 00/01411;
- b)
- El tratamiento de artropatías como por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico, por ejemplo como se describe en el documento WO 00/01386;
- c)
- La inhibición de la proliferación de las células del músculo liso incluidos los trastornos proliferativos vasculares, la ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo como se describe en el documento WO 98/55124;
- d)
- El tratamiento de dolencias inflamatorias como por ejemplo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, la enfermedad injerto contra el huésped, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcet, rechazo de trasplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, esclerosis sistémica, exantema, eczema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
- e)
- el tratamiento de endometriosis, fibromas uterinos, sangrado uterino disfuncional e hiperplasia endome-trial;
- f)
- el tratamiento de la vascularización ocular incluyendo la vasculopatía que afecta a los vasos coroidales y de la retina;
- g)
- el tratamiento de patologías que se originan por la fijación a las membranas de la proteína G heterotrimérica incluyendo las enfermedades relacionadas con las siguientes funciones o trastornos biológicos: olfato, gusto, vista, percepción, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, la regulación autocrina y paracrina, la presión sanguínea, la embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad;
- h)
- la inhibición de la morfogénesis viral mediante la inhibición de las reacciones de prenilación o la post prenilación de una proteína viral como, por ejemplo, el antígeno delta grande del virus de la hepatitis D; y el tratamiento de las infecciones por el VIH;
- i)
- el tratamiento de la enfermedad del riñón poliquístico;
\newpage
- j)
- la supresión de la inducción de los trastornos inducibles mediante óxido nítrico, incluyendo los mediados por el óxido nítrico o la citocina, el shock séptico, la inhibición de la apoptosis y la inhibición de la citotoxicidad del óxido nítrico;
- k)
- el tratamiento de la malaria.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser particularmente útiles para el tratamiento de las enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que la isoforma
B del K-ras se activa como resultado de una mutación
oncogénica.
Por consiguiente, la presente invención divulga
los compuestos de fórmula (I) para su utilización como medicina así
como la utilización de estos compuestos de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de
las dolencias mencionadas anteriormente.
Para el tratamiento de las dolencias anteriores,
se puede utilizar de forma ventajosa el compuesto de la invención
en combinación con uno o más agentes medicinales diferentes como,
por ejemplo, agentes anticáncer, por ejemplo, escogidos entre
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino o
carboplatino, compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o
docetaxel, compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecano o
topotecano, alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo
vinblastina, vincristina o vinorelbina, productos derivados de
nucleósidos antitumorales, por ejemplo
5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina, mostaza
de nitrógeno o agentes alquilantes de nitrosourea, por ejemplo
ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina, productos
derivados de la antraciclina antitumoral, por ejemplo daunorubicina,
doxorubicina o idarubicina; anticuerpos HER2, por ejemplo
trastuzumab; productos derivados de la podofilotoxina antitumoral
por ejemplo etoposida o teniposida; y agentes antiestrógenos
incluyendo antagonistas receptores de estrógeno o moduladores
receptores de estrógeno selectivos preferiblemente tamoxifen, o
alternativamente toremifeno, droloxifeno, faslodex y raloxifeno, o
inhibidores de la aromatasa, por ejemplo exemestana, anastrozol,
letrazol y vorozol.
Para el tratamiento del cáncer, se le pueden
administrar a un paciente según se ha descrito más arriba los
compuestos según la presente invención conjuntamente con
irradiación. Dicho tratamiento puede ser especialmente beneficioso,
debido a que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden
actuar como radiosensibilizadores, por ejemplo como se describe en
la memoria de patente internacional WO 00/01411, mejorando el efecto
terapéutico de dicha
irradiación.
irradiación.
La irradiación significa radiación ionizante y
en particular radiación gamma, especialmente la emitida por
aceleradores lineales o por radionucleidos que hoy son de uso común.
La irradiación del tumor por radionucleidos puede ser externa o
interna.
Preferiblemente, la administración del inhibidor
de la farnesil transferasa se inicia hasta un mes antes de la
irradiación del tumor, en particular hasta 10 días o una semana
antes. Adicionalmente, resulta ventajoso fraccionar la irradiación
del tumor y mantener la administración del inhibidor de la farnesil
transferasa a lo largo del intervalo entre la primera y la última
sesión de irradiación.
La cantidad de inhibidor de la farnesil proteína
transferasa, la dosis de irradiación y la intermitencia de las
dosis de irradiación dependerán de una serie de parámetros como, por
ejemplo, el tipo de tumor, su localización, la reacción del
paciente a la quimioterapia o radioterapia y, en última instancia,
corresponde a los médicos y a los radiólogos determinarlo en cada
caso individual.
Se describe un método de terapia de cáncer para
un huésped que tiene un tumor comprendiendo las etapas de:
- administrar una cantidad efectiva de
sensibilización a la radiación de un inhibidor de la farnesil
proteína transferasa según la invención antes, durante o
después,
- administrar radiación a dicho huésped en la
proximidad al tumor.
Considerando sus propiedades farmacológicas
útiles, los compuestos sujetos se pueden formular en diversas formas
farmacéuticas a efectos de su administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto
específico, en forma de sal de adición de ácido o base como
ingrediente activo, en una mezcla íntima con un portador
farmacéuticamente aceptable, el cual puede tener distintas formas en
función de la forma de preparación deseada para su administración.
Es deseable que estas composiciones farmacéuticas tengan una forma
de dosificación unitaria apropiada, preferiblemente, para su
administración por vía oral, rectal, percutánea o mediante inyección
parenteral. Por ejemplo, para la preparación de las composiciones
para su dosificación para su administración por oral, se puede
utilizar cualquier medio farmacéutico común, como por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes, y similares. en el caso de
preparaciones líquidas para administración oral como por ejemplo
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos
como por ejemplo almidones, azúcares, caolín, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes, etc. en el caso de polvos,
píldoras, cápsulas y tabletas.
Las tabletas y las cápsulas representan la forma
de dosis unitaria más ventajosa para su administración por vía oral
debido a la facilidad de su administración, en cuyo caso, obviamente
se utilizan portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones
para administración por vía parenteral, normalmente se utiliza un
portador que comprende agua estéril, al menos en gran parte, no
obstante se pueden incluir otros ingredientes para facilitar, por
ejemplo, la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones
inyectables en las que el portador comprende una solución salina,
una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa.
También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso
se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de
suspensión, y similares. En las composiciones apropiadas para
administración por vía percutánea, el portador comprende
opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente
hidratante apropiado, combinados opcionalmente con aditivos
apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos
que no ocasionan un efecto deletéreo significativo para la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ayudar en la preparación de las composiciones deseadas. Estas
composiciones se pueden administrar de diversas formas, p.e., como
un parche transdérmico, como una tintura o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de
la dosificación. La forma de dosis unitaria tal y como se utiliza
en la especificación y reivindicaciones de la presente solicitud se
refiere a las unidades físicamente discretas apropiadas como
dosificación unitaria, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo, calculado para producir el
efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador
farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de
dosificación son tabletas (incluyendo comprimidos perforados o
revestidos), cápsulas, píldoras, sobres de polvo, obleas, soluciones
o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas, etc., y
múltiplos de los mismos.
Aquellos expertos en la técnica podrán
determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los
resultados de las pruebas presentados a continuación en la presente
solicitud. En general se considera que una cantidad efectiva
terapéuticamente variaría desde 0,005 mg/kg hasta 100 mg/kg del peso
corporal, y en particular desde 0,5 mg/kg hasta 100 mg/kg del peso
corporal. Puede ser apropiada la administración de la dosis
requerida en dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos
apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular
como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo entre
0,5 y 500 mg, y en particular entre 10 mg y 500 mg de ingrediente
activo por forma de dosificación unitaria.
Se proporcionan los siguientes ejemplos a modo
de ilustración.
De aquí en adelante en la presente solicitud
"THF" significa tetrahidrofurano, "EtOAc" significa
acetato de etilo, y "BuLi" significa n-butil
litio, "DIPE" significa diisopropil éter, "DCM" significa
diclorometano, "iPrOH" significa isopropil éter y "MeOH"
significa metanol.
- a)
- Se disolvió hidróxido de sodio (0,62 mol) en metanol (100 ml) y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 1-bromo-4-nitrobenceno (0,124 mol) seguido de 3-cloro-bencenoacetonitrilo (0,223 mol), la temperatura se elevó hasta los 50ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y hielo, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se extrajo con DCM y metanol. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta que se secó. El residuo se recogió en dietiléter, se filtró y se secó, produciendo 13,2g (34,8%) de 5-bromo-3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol, p.f. 163ºC (producto intermedio 1).
- b)
- A temperatura ambiente, se añadió TiCl_{3}/15% agua (1050 ml) a una solución del producto intermedio 1 (0,386 mol) en THF (1350 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Se vertió la mezcla en agua y hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, produciendo 102 g (85%) de (2-amino-5-bromofenil)(3-clorofenil)-metanona (producto intermedio 2).
- c)
- Durante una noche, se agitó y se sometió a reflujo una solución del producto intermedio 2 (0,328 mol) y ácido acético anhidro (0,656 mol) en tolueno (1200 ml). La mezcla se evaporó y se utilizó el producto sin ninguna purificación adicional, produciendo 139 g (cant.) de N-[4-bromo-2-(3-clorobenzoil)fenil]-acetamida (producto intermedio 3).
- d)
- A temperatura ambiente, se añadió poco a poco sal de potasio de 2-metil-2-propanol (1,635 mol) a una solución del producto intermedio 3 (0,328 mol) en 1,2-dimetoxietano (1200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó hasta que se secó, el residuo se vertió en agua y hielo y se decantó. El residuo oleaginoso se recogió en DIPE, el precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, acetonitrilo y dietiléter y se secó, produciendo 88,6 g (80,76%) de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2(1H)-quinolinona (producto intermedio 4).
\newpage
- e)
- Durante una noche se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de producto intermedio 4 (0,16 mol) en cloruro de fosforilo (500 ml). La mezcla se evaporó hasta que se secó, el residuo se recogió en hielo y agua, se alcalizó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se decantó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, produciendo 56 g (100%) de 6-bromo-2-cloro-4-(3-clorofenil)quinolina, p.f. 125ºC (producto intermedio 5).
- f)
- Se añadió CH_{3}ONa al 30%/metanol (96 ml) a una solución del producto intermedio 5 (0,16 mol) en metanol (500 ml) y la mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó hasta que se secó. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y se decantó. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en dietiléter y DIPE, el precipitado se filtró y se secó, produciendo 48 g (86%) de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxiquinolina, p.f. 124ºC (producto intermedio 6).
- g)
- Se añadió BuLi (0,0226 mol) a una solución del producto intermedio 6 (0,0206 mol) en THF (70 ml), bajo un flujo de N_{2} a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos. Se añadió una solución de 4-[(5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]-benzonitrilo (0,0226 mol) en THF (50 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó una hora a esta temperatura. La mezcla se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/01). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0,5 g (5%) (1E,2E)-metiléster del ácido 3-(3-clorofenil)-N-[4-[[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]hidroximetil]fenil]-2-propenimídico (producto intermedio 7).
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\vskip1.000000\baselineskip
Este experimento se llevó a cabo dos veces con
las mismas cantidades. Se añadió BuLi 1,6M en hexano (0,0027 mol) a
-70ºC a una solución de
6-bromo-2-cloro-4-(3-clorofenil)-quinolina
(0,0024 mol) en THF (10 ml) bajo un flujo de N_{2}. La mezcla se
agitó durante 1 hora a -70ºC. Se añadió una solución de
1-[(4-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido
(0,0026 mol) en THF (7 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó durante 1
hora a -70ºC, después se mantuvo durante la noche a temperatura
ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
solvente se evaporó. El residuo (2,7 g) se purificó mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40
\mum)(eluyente: DCM/MeOH/NF_{4}OH 97/3/0,2 hasta 95/5/0,1). Se
recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó,
produciendo 0,38 g (16%) del producto intermedio 8.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió BuLi 1,6M en hexano (0,0167 mol) a
-78ºC a una solución de
6-bromo-2-cloro-4-(3-clorofenil)-quinolina
(0,0152 mol) en THF (30 ml) bajo un flujo de N_{2}. La mezcla se
agitó durante 1 hora a -78ºC. Se añadió una solución de
1-(fenilmetil)-1H-imidazol-5-carboxaldehído
(0,0167 mol) en THF (20 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 1
hora a -78ºC, y a continuación a temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente
se evaporó. El residuo (7,8 g) se recogió en DCM/MeOH y se
cristalizó con DIPE. El precipitado se filtró y se secó produciendo
0,67 g (9%) del producto intermedio 9. El filtrado se evaporó. El
residuo (6,96 g) se purificó mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (15-40 \mum)(eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,2). Se recogieron las fracciones puras y
el solvente se evaporó, produciendo 1,4 g (8%) de producto
intermedio 9.
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Se añadió óxido de manganeso (0,0014 mol) a una
mezcla del producto intermedio 9 (0,0014 mol) en dioxano (10 ml).
La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 5 horas, después
se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró sobre celita. El
filtrado se evaporó, produciendo 0,66 g (99%) del producto
intermedio 10, punto de fusión 89ºC.
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Se añadió MeOH (10 ml) al producto intermedio 10
(0,0024 mol) a 5ºC. Se añadió gota a gota MeONa/MeOH al 30% (0,0097
mol) a 5ºC. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, se agitó
y se sometió a reflujo durante 5 horas, a continuación se enfrió.
El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,74 g (67%) del
producto intermedio 11. El filtrado se recogió en DCM, se lavó con
agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0,35
g (31%) del producto intermedio 11, punto de fusión 143ºC.
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Durante la noche se agitó a reflujo una mezcla
del producto intermedio 7 (0,94 mol) en HCl 3N (5 ml), se enfrió
hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió DCM
y metanol (una cantidad pequeña). La capa orgánica se basificó
mediante K_{2}CO_{3}, se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0,44 g de
4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo
(compuesto 1).
\newpage
Se añadieron hidróxido de sodio 1N (2 ml),
cloruro de N,N,N-trietilbencen metanaminio (0,282 mol) y
después yodometano (0,94 mol) a una solución del compuesto 1 (0,94
mol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, se vertió sobre agua helada y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
93/7/01). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó,
produciendo 0,033 g (7%) de
4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]metoximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo
(compuesto 2) y 0,15 g (33%) de F2. F2 se cristalizó con
CH_{3}CN/dietiléter. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 0,12 g (27%) de
4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo
(compuesto 3), punto de fusión 150ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este experimento se llevó a cabo dos veces con
las mismas cantidades. Se agitó durante la noche a 140ºC, una
mezcla del producto intermedio 8 (0,0002 mol) y azida de sodio
(0,0005 mol) en DMF (10 ml). Se añadió agua. Se extrajo la mezcla
con DCM. La capa orgánica se lavó varias veces con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. Se combinaron los
residuos de los dos experimentos (0,196 g) y se purificaron mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente:
DCM/MeOH 98/2 a 95/5). Se recogieron dos fracciones y el solvente
se evaporó, produciendo 0,043 g de F1 y 0,05 g de F2. F1 se recogió
en DCM. El precipitado se filtró, se lavó con dietiléter y se secó,
produciendo 0,041 g (20%) del compuesto 4, punto de fusión 105ºC.
F2 se recogió en DCM/MeOH. El precipitado se filtró, se lavó con
dietiléter y se secó, produciendo 0,041 g (20%) del compuesto 5,
punto de fusión 140ºC.
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Se añadió HCl 3N (6 ml) a una solución del
compuesto intermedio 11 (0,0007 mol) en THF (3 ml). La mezcla se
agitó durante 5 horas a 60ºC, se vertió en agua helada, se basificó
con NH_{4}OH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo
0,358 g (>100%) del compuesto 6.
Se añadió yodometano (0,0049 mol) a una mezcla
del compuesto 6 (0,0024 mol) y cloruro de benciltrietilamonio
(0,0012 mol) en THF (11 ml) y NaOH 10N (11 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua. Se extrajo la
mezcla con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0,953 g, 84%) se
cristalizó con DCM/dietiléter. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 0,55 g del compuesto 7, punto de fusión 192ºC.
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Se añadió tetrahidroborato de sodio (0,0026 mol)
a una mezcla del compuesto 7 (0,0012 mol) en THF (3 ml) y MeOH (3
ml) a 5ºC bajo un flujo de N_{2}. La mezcla se agitó durante 2
horas a 5ºC. Se añadieron agua y hielo. La mezcla se extrajo con
EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y se evaporó el solvente, produciendo 0,551 g (100%) del compuesto
8, punto de fusión 188ºC.
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A temperatura ambiente se agita durante dos
horas una mezcla del compuesto 8 (0,0001 mol) en cloruro de tionilo
(0,6 ml). El solvente se evapora hasta que se seca, produciendo
0,065 g del producto intermedio 12. Este producto se utiliza
directamente en la siguiente etapa de la reacción.
Se añadió ciclopropamina (0,0023 mol) a una
mezcla del producto intermedio 12 (0,0001 mol) en acetonitrilo (2
ml). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 5 horas. Se
añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó.
El residuo (0,047 g) purificó mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
98/2/0,1 a 95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y el
solvente se evaporó, produciendo 0,016 g (25%) del compuesto 9.
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A temperatura ambiente se agitó una mezcla del
compuesto intermedio 12 (0,0005 mol) en NH_{3}/MeOH 7N (2,7 ml)
durante 4 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
solvente se evaporó. El residuo (0,242 g) purificó mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 96/4/0,1). Se recogieron dos fracciones y el
solvente se evaporó, produciendo 0,042 g de F1 y 0,026 g de F2. F1
se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(10 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporó el solvente, produciendo 0,016 g
(6%) del compuesto 10. F2 se purificó mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0,2). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el solvente, produciendo 0,01 g (4%) del compuesto
11.
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Se agitó una mezcla del compuesto 8 (0,0001 mol)
y 1,1'-carbonildiimidazol (0,0003 mol) en THF (2 ml)
y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (0,0001 mol). La mezcla se
agitó y se sometió a reflujo durante 2 días, después se enfrió
hasta temperatura ambiente. THF se evaporó. El residuo se recogió
en DCM. Se lavó la capa orgánica con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0,1
g) se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(10 \mum)(eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 90/10/0,1). Se
recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó,
produciendo 0,045 g (56%) del compuesto de referencia 12, punto de
fusión 102ºC.
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Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas)
a una solución del compuesto 8 (0,0002 mol) en acetonitrilo (1 ml).
La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se
añadió agua. La mezcla se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con
DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
el solvente se evaporó. El residuo (0,09 g) se purificó mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente:
tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 85/15/0,2). Se recogieron las fracciones
puras y el solvente se evaporó. El residuo (0,053 g) se cristalizó
con DCM/DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,03 g
(38%) del compuesto 13, punto de fusión 210ºC.
La tabla F-1 lista los
compuestos que se han preparado según uno de los ejemplos
anteriores. En las tablas se han utilizado las siguientes
abreviaturas: C.N. significa compuesto número, Ej. [Xnº] se refiere
al mismo método que se ha descrito en el ejemplo número X.
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Se llevó a cabo un ensayo in vitro para
la inhibición de la farnesil transferasa esencialmente como se
describe en el documento WO 98/40383, páginas
33-34. En la presente solicitud los efectos de los
compuestos de la prueba se expresan como pIC_{50} (el valor
logarítmico negativo del valor IC_{50}-) y como % de inhibición a
10^{-7} M. El
4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo
(compuesto 3) tiene un pIC_{50} de 8,3 y el compuesto 14 tiene un
pIC_{50} de 7,968.
El ensayo de reversión del fenotipo celular
transformado por ras se realizó esencialmente como se
describe en el documento WO 98/40383, páginas
34-36.
El modelo tumoral secundario del inhibidor de la
farnesil proteína transferasa se utilizó como se describe en el
documento WO 98/40383, página 37.
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La Tabla F-2 enumera los
resultados de los compuestos que se analizaron según el ejemplo
C.1.
Se mezcla bien una mezcla de 100 g de un
compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón y
después se humidifica con una solución de 5 g de dodecil sulfato de
sodio y 10 g de polivinil pirrolidona en aproximadamente 200 ml de
agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, seca y tamiza de nuevo.
Después se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de
aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla todo bien y se comprime en
tabletas, produciendo 10.000 tabletas, cada una de los cuales
comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml
de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de
etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se añaden 75
ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol.
Se funden 10 g de polietinelglicol y se disuelven en 75 ml de
diclorometano. La última solución se añade a la primera y después
se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinil
pirrolidona y 30 ml de una suspensión colorante concentrada y se
homogeneiza todo. En un equipo de recubrimiento se recubren los
núcleos de las tabletas con la mezcla obtenida de este modo.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica del
mismo, en la
que
r es 0, 1, 2, 3;
t es 0, 1 ó 2;
v es 0, 1 ó 2;
>Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula
(y-1),>C=N-
(y-2),>C=CR^{8}-
(y-3),>CH-NR^{8}-
o
(y-4),>CH-CHR^{8}-
en la
que
R^{8} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6} o hidroxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-6},
-(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
-alquilo
C_{1-6}-NR^{18}R^{19},
triahalometilo, alquiloxi C_{1-6},
hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6} alquiloxi C_{1-6},
trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, -CHO, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, CONR^{18}R^{19}
mono o di(alquilo
C_{1-6})aminoalquiloxi
C_{1-6}, aminoalquiloxi C_{1-6},
-CR^{15}=N-OR^{16};
dos sustituyentes R^{1} contiguos entre sí en
el anillo fenilo pueden formar conjuntamente un radical bivalente de
fórmula
(a-1),-O-CH_{2}-O-
(a-2),-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-3),-O-CH=CH-
o
(a-4),-O-CH_{2}-CH_{2}-
en la
que
R^{15} y R^{16} son, de forma independiente,
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{17}, R^{18} y R^{19} son, de forma
independiente, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi
o alquiloxi C_{1-4};
p es 0 ó 1;
R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, nitro, cianoalquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, -CHO,
-CR^{20}=N-OR^{21};
R^{20} y R^{21} son, de forma independiente,
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o dos sustituyentes R^{2} contiguos entre sí
en el anillo fenilo pueden formar conjuntamente un radical bivalente
de fórmula
(a-1),-O-CH_{2}-O-
o
(a-2);-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
R^{3} es un radical de fórmula
(b-1),-O-R^{9}
(b-2),-NR^{10}R^{11}
en las
que
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno
R^{11} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10} o alquilcarbonilo
C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano,
alquilo C_{1-6} o alquiloxi
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6},
-alquilo C_{1-6} CO_{2}R^{15},
aminocarbonilalquilo C_{1-6}-, -alquilo
C_{1-6}-OR^{15}, -alquilo
C_{1-6}-SR^{15},trifluorometilo,
Ar^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, -alquilo
C_{1-6}-NR^{20}R^{21};
R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman
conjuntamente un radical trivalente de fórmula:
(x-1),-CH=CH-N=
(x-2),-CH=N-N=
o
(x-3);-N=N-N=
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o R^{3} y R^{7} forman conjuntamente
con el átomo de carbono al que están enlazados un radical de fórmula
C(O);
\newpage
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido por entre
uno a cinco sustituyentes cada uno de los cuales se escoge, de forma
independiente, entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ariloxi,
alquilsulfonilamino C_{1-6} o fenilo;
Het^{1} es un anillo heterocíclico monocíclico
o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos escogidos entre
oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido por uno o dos
sustituyentes cada uno escogido, de forma independiente, entre halo,
hidroxi, ciano, nitro alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, -alquilo NR^{15}R^{16}, alquiloxi
C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}R^{16}, alquilsulfonilamino C_{1-6} o
fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0; >Y^{1}-Y^{2}-
es un radical trivalente de fórmula (y-2) en la que
R^{8} es hidrógeno; R^{1} es halo; R^{2} es hidrógeno, halo o
ciano; R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o
(b-2) en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es
hidrógeno, -(CH_{2})-cicloalquilo
C_{3-10} o alquilcarbonilo
C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es
hidrógeno, alquilo C_{1-12},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10} o Ar^{1}alquilo
C_{1-6}; R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6}
forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula
(x-3); R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o R^{3} y R^{7} forman junto con el
átomo de carbono al que están enlazados un radical de fórmula
C(O).
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0; >Y^{1}-Y^{2}-
es un radical trivalente de fórmula (y-2) en el que
R^{8} es hidrógeno; R^{1} es halo; p es 0; R^{2} es hidrógeno
o ciano; R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o
(b-2) en el que R^{9} es hidrógeno, R^{10} es
hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o alquilcarbonilo
C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo
C_{1-12}; R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6}
forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula
(x-3); R^{7} es
hidrógeno.
hidrógeno.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 2
y 3 en el que el compuesto es
4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo
(compuesto 3), compuesto 14 o compuesto 5.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 5
en donde se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 con un portador farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su utilización como una medicina.
8. La utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un
medicamento para la inhibición del crecimiento tumoral.
9. La utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos proliferativos.
\newpage
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que
comprende:
- a)
- Hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (V), en el que W representa un grupo reactivo, con un producto intermedio de fórmula (III) para formar productos intermedios de fórmula (VI) y posteriormente convertir los productos intermedios de fórmula (VI) en quinolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3) designados en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-b-a) y (I-b-b):
- b)
- Hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (III) para formar cetonas intermedias de fórmula (IX) y posteriormente la hidrólisis de las cetonas intermedias de fórmula (IX) en presencia de un ácido apropiado seguida por una reducción con un agente reductor apropiado, con la formación de quinazolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, designadas en la presente solicitud como compuestos de fórmula (I-c).
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- Reducir las cetonas intermedias de fórmula (IX) con un agente reductor apropiado y posteriormente convertir estos productos intermedios en quinazolinonas de fórmula (I) en las que R^{5} y R^{6} conjuntamente forman un radical trivalente de fórmula (x-3) designadas en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-d).
- d)
- Opcionalmente, efectuar una o más de las siguientes conversiones en cualquier orden deseado:
- (i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en la correspondiente sal aceptable o N-óxido del mismo;
- (iii)
- convertir una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto principal de fórmula (I);
- (iv)
- preparar una forma estereoquímicamente isomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
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