JP2005523909A - ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターとして使用するためのベンジルイミダゾリル置換2−キノリンおよびキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
rは、0、1、2、3であり;
tは、0、1または2であり;
vは、0、1または2であり;
>Y1-Y2-は式
>C=N- (y−1)
>C=CR8- (y−2)
>CH-NR8- (y−3)、または
>CH-CHR8- (y−4)
式中、R8は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキルまたはヒドロキシカルボニルである;
の三価の基であり、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、-(CR16R17)p-C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、-C1−6アルキル-NR18R19、トリハロメチル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、トリハロメトキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、-CHO、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、-CONR18R19、モノ-もしくはジ-(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキルオキシ、-CR15=N-OR16であり;
あるいはフェニル環上で互いに隣接する2つのR1置換基は一緒に、式、
-O-CH2-O- (a−1)
-O-CH2-CH2-O- (a−2)
-O-CH=CH- (a−3)、または
-O-CH2-CH2- (a−4)
の二価の基を形成することができ、
式中、R15およびR16は独立して水素またはC1−6アルキルであり;
R17、R18およびR19は独立して水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシであり;
pは0または1であり、
R2は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、-CHO、-CR20=N-OR21であり;
R20およびR21は独立して水素またはC1−6アルキルであり;
あるいはフェニル環上で互いに隣接する2つのR2置換基は一緒に、式
-O-CH2-O- (a−1)または
-O-CH2-CH2-O- (a−2)
の二価の基を形成することができ、
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、-C1−6アルキル-CONR18R19、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、カルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはHet1であるか、または式
-O-R9 (b−1)
-NR10R11 (b−2)または
-N=CR9R10 (b−3)
式中、
R9は、水素、C1−6アルキルまたは式-Alk-OR12または-Alk-NR13R14の基であり;
R10は、水素またはC1−12アルキルであり;
R11は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、-(CR16R17)p-C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Het1C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニル、または式-Alk-OR12またはAlk-NR13R14の基であり;
式中、AlkはC1−6アルカンジイルであり;
R12は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり;
R13は、水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R14は、水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルである;
の基であり、
R4は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり;
R5は、水素、C1−12アルキル、-(CR20R21)p−C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルCO2R15、アミノカルボニルC1−6アルキル-、-C1−6アルキル-OR15、-C1−6アルキル-SR15、トリフルオロメチル、Ar1C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、-C1−6アルキル-NR20R21であり;
R6は酸素であるか、あるいはR5およびR6は一緒に式:
-CH=CH-N= (x−1)
-CH=N-N= (x−2)または
-N=N-N= (x−3)
の三価の基を形成し;
R7は、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはR3およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒に、式C(O)の基を形成し:
Ar1は、フェニルまたは各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、C1−6アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、酸素、硫黄および窒素から選択される1以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、-アルキルNR15R16、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、-CONR15R16、-NR15R16、C1−6アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である、
の化合物、あるいはそれらの製薬学的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体に関する。
a)rが0または1であり;
b)tが0または1であり;
c)vが0または1であり;
d) >Y1-Y2-が、式(y−1)または(y−2)の三価の基(式中、R8が水素である)であり;
e)R1がハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり;
f)R2がハロ、シアノであるか、あるいはフェニル環上で互いに隣接する2つのR2置換基が、式(a−1)の二価の基を一緒に形成することができ;
g)R3が水素、シアノC1−6アルキル、-C1−6アルキル-CONH2、Het1または式
(b−1)または(b−2)の基(式中、R9が水素であり、R10が水素またはC1−6アルキルであり、そしてR11が水素、ヒドロキシまたはC1−6アルキルである)であり;
h)R4が水素であり、
i)R5がC1−12アルキルであり;
j)R6が酸素であるか、あるいはR5およびR6が一緒に式(x−3)の三価の基を形成し;
k)R7が水素である。
a)rが1であり;
b)tが0または1であり;
c)vが0であり;
d)pが0または1であり;
e)>Y1-Y2-が、式(y−2)の三価の基(式中、R8が水素である)であり;
f)R1がハロであり;
g)R2が水素、ハロまたはシアノであり;
h)R3がHet1または式(b−1)または(b−2)の基(式中、R9が水素またはC1−6アルキルであり、R10が水素であり、そしてR11が水素、-(CH2)−C3−10シクロアルキルまたはC1−6アルキルカルボニルである)であり;
i)R4が水素であり、
j)R5が水素、C1−12アルキル、-(CR20R21)p-C3−10シクロアルキルまたはAr1C1−6アルキルであり;
k)R6が酸素であるか、あるいはR5およびR6が一緒に式(x−3)の三価の基を形成し;
l)R7が水素、C1−6アルキルであるか、あるいはR3およびR7がそれらが結合している炭素原子と一緒に式C(O)の基を形成する。
a)R1が3−クロロまたは3−ブロモであり;
b)R2が4−シアノであり;
c)R3がヒドロキシであり;
d)R5がメチルである。
a)rが1であり;
b)tが0または1であり;
c)vが0であり;
d)pが0であり;
e)>Y1-Y2-が、式(y−2)の三価の基(式中、R8は水素である)であり;
f)R1がハロであり;
g)R2が水素またはシアノであり;
h)R3が式(b−1)または(b−2)の基(式中、R9が水素であり、R10が水素であり、そしてR11が水素またはC1−6アルキルカルボニルである)であり;
i)R4が水素であり、
j)R5がC1−12アルキルであり;
k)R6が酸素であるか、あるいはR5およびR6が一緒に式(x−3)の三価の基を形成し;
l)R7が水素である。
a)式(II)の中間体(式中、Wは反応性基を表し、そしてAはC1−6アルキル、好ましくはメチルを表す)を、式(III)の中間体と反応させて、式(IV)の中間体を形成することができる。この反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、ブチルリチウムのような強塩基の存在下、−70℃から室温の範囲の温度で行うことができる。式(IV)の中間体を酸条件下でさらに加水分解して、式(I)のキノリノン(式中、R5は水素であり、そしてR3はヒドロキシである)(ここでは式(I−a)の化合物と呼ぶ)を形成することができる。
(i)式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に転換する;
(ii)式(I)の化合物を対応する許容され得るそれらの塩またはN−オキシドに転換する;
(iii)式(I)の化合物の製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドを、元の式(I)の化合物に転換する;
(iv)式(I)の化合物の立体化学的異性体またはその製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドを調製する。
a)R3がヒドロキシであり、そしてR5が水素である式(I−e)の化合物は、R3がヒドロキシであり、そしてR5がC1−6アルキルである式(I)の化合物として定義される式(I−f)の化合物に、アルキルハロゲニド(例えばヨードメタン)を用いて、反応に不活性な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、場合により例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での処置するような、技術的に知られているN−アルキル化反応により転換することができる。
e)>Y1-Y2-が式(y−1)または(y−2)の基を表す式(I)の化合物は、>Y1-Y2-がそれぞれ式(y−3)または(y−4)の基を表す対応する式(I)の化合物に、通常の還元手順、例えば適当な溶媒、例えばメタノール中での水素添加または水素化ホウ素ナトリウムを用いた処置により転換でき、そして逆に例えばブロモベンゼンのような適当な溶媒中で臭素を用いた処理、または酢酸および酢酸カリウムの存在下でヨウ素を用いた処理のような通例の酸化手順により転換することができる。
f)式(I)の化合物は、技術的に知られている反応または官能基変換を介して互いに変換することもできる。多数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解;アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解;ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり;イミダゾールまたはフェニル上のアミノ基は、技術的には知られているジアゾ化反応、そして続いて水素によるジアゾ−基の置換により水素へ置換することができ;アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ;1級アミンは2級または3級アミンに転換することができ;二重結合は対応する単結合に水素添加することができ;フェニル基上のヨード基は適当なパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素の挿入によりエステル基に転換してもよい。
a)例えば国際公開第00/01411号パンフレットに記載されているように、癌を処置するための腫瘍の照射の前、最中または後に本発明の化合物を投与することにより、放射線療法に対する腫瘍の感作:
b)例えば国際公開第00/01386号パンフレットに記載されているような慢性関節リウマチ、変形性関節炎、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのような関節障害の処置;
c)例えば国際公開第98/55124号パンフレットに記載されている血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を含む平滑筋の細胞増殖の阻害;
d)潰瘍性腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶、じん麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、脂漏、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性状態の処置;
e)子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全性不正子宮出血および子宮内膜過形成の処置;
f)網膜および脈絡網の血管に影響を及ぼす血管症を含む目の脈管形成の処置;
g)以下の生物機能または障害に関連する疾患を含むヘテロ三量体Gタンパク質の膜固定化から生じる病状の処置;匂い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺機能、自己分泌およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫機能、糖尿病、肥満;
h)例えばD型肝炎ウイルスのラージ デルタ抗原のようなウイスタンパク質のプレニル化またはプレニル化後の反応を阻害することにより、ウイルスの形態形成を阻害すること;およびHIV感染の処置;
i)腎多嚢胞症の処置;
j)一酸化窒素を含む誘導性一酸化窒素誘導またはサイトカインが媒介する障害、敗血症ショックの抑制、アポトーシスの阻害および一酸化窒素の細胞傷害性の阻害;
k)マラリアの処置。
−放射線の増感に効果的な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを前、最中または後に投与し
−該宿主の腫瘍の近位に放射線を投与する、
工程を含んで成る。
実施例A1
a)水酸化ナトリウム(0.62モル)をメタノール(100ml)に溶解し、そして混合物を室温に冷却した。1−ブロモ−4−ニトロ−ベンゼン(0.124モル)、続いて3−クロロ−ベンゼンアセトニトリル(0.223モル)を滴下し、温度を50℃まで上げ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水および氷に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてDCMおよびメタノールで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そして乾燥させて、13.2g(34.8%)の5−ブロモ−3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンズイソキサゾール、融点163℃(中間体1)を得た。
b)TiCl3/15%水(1050ml)を室温で中間体1(0.386モル)の溶液(1350mlのTHF中)に加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水および氷に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層をデカントし、K2CO310%で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、102g(85%)の(2−アミノ−5−ブロモフェニル)(3−クロロフェニル)−メタノン(中間体2)を得た。
c)中間体2(0.328モル)および無水酢酸(0.656モル)の溶液(1200mlのトルエン中)を一晩、撹拌および還流した。混合物を蒸発させ、そして生成物をさらに精製せずに使用した、収量139g(定量的)のN−[4−ブロモ−2−(3−クロロベンゾイル)フェニル]−アセトアミド(中間体3)を得た。
d)2−メチル−2−プロパノール、カリウム塩(1.635モル)を室温で中間体3(0.328モル)の溶液(1200mlの1,2−ジメトキシエタン中)に数部に分けて加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水および氷に注ぎ、そしてデカントした。油性残渣をDIPEに溶解し、沈殿を濾過し、EtOAc、アセトニトリルそしてジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、88.6g(80.76%)の6−ブロモ−4−(3−クロロフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体4)を得た。
e)中間体4(0.16モル)の混合物(500mlのホスホリルクロライド中)を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を氷および水に溶解し、NH4OHでアルカリ性とし、そしてDCMで抽出した。有機層をデカントし、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、56g(100%)の6−ブロモ−2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)キノリン、融点125℃(中間体5)を得た。
f)CH3ONa30%/メタノール(96ml)を、中間体5(0.16モル)の溶液(500mlのメタノール中)に加え、そして混合物を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびDIPEに溶解し、沈殿を濾過し、そして乾燥させて48g(86%)の6−ブロモ−4−(3−クロロフェニル)2−メトキシキノリン、融点124℃(中間体6)を得た。g)BuLi(0.0226モル)を中間体6(0.0206モル)の溶液(70mlのTHF中)に、N2流下、−70℃で加えた。混合物を−70℃で15分間撹拌した。4−[(5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−ベンゾニトリル(0.0226モル)の溶液(50mlのTHF中)を−70℃で加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌し、室温とし、そしてこの温度で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(15〜40μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 97/3/01)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.5g(5%)の3−(3−クロロフェニル)−N−[4−[[1−[(4−シアノフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]ヒドロキシメチル]フェニル]−2−プロペンイミド酸(1E,2E)−メチルエステル(中間体7)を得た。
実施例A2
この実験は同量で2回行った。BuLi 1.6モルM(ヘキサン中、0.0027モル)を−70℃で6−ブロモ−2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−キノリン(0.0024モル)の溶液(10mlのTHF中)に、N2流下で加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌した。1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(0.0026モル)の溶液(7mlのTHF中)を−70℃で加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで一晩室温とし、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(2.7g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(15〜40μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.2〜95/5/0.1)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.38g(16%)の中間体8を得た。
実施例A3
a)
BuLi 1.6M(ヘキサン中、0.0167モル)を−78℃で6−ブロモ−2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−キノリン(0.0152モル)の溶液(30mlのTHF中)に、N2流下で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した。1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(0.0167モル)の溶液(20mlのTHF中)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで5時間、室温とした。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(7.8g)をDCM/MeOHに溶解し、そしてDIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させ、0.67g(9%)の中間体9を得た。濾液を蒸発させた。残渣(6.96g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(15〜40μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、1.4g(8%)の中間体9を得た。
b)
酸化マンガン(0.0014モル)を中間体9(0.0014モル)の混合物(10mlのジオキサン中)に加えた。混合物を撹拌し、そして5時間還流し、次いで室温に冷却し、セライト上で濾過した。濾液を蒸発させ、0.66g(99%)の中間体10、融点89℃を得た。
c)
MeOH(10ml)を5℃で中間体10(0.0024モル)に加えた。MeONa/MeOH30%(0.0097モル)を5℃で滴下した。混合物を室温とし、撹拌し、そして5時間還流し、次いで冷却した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.74g(67%)の中間体11を得た。濾液をDCMに溶解し、水で洗浄し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させて0.35g(31%)の中間体11、融点143℃を得た。
B.最終化合物の調製
実施例B1
中間体7(0.94モル)の混合物(5mlのHCl 3N中)を撹拌し、そして一晩還流し、室温に冷却し、そして氷水に注いだ。DCMおよびメタノール(少量)を加えた。有機層をK2CO3により塩基性とし、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾させて、0.44gの4−[[5−[[4−(3−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−6−キノリニル]ヒドロキシメチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−ベンゾニトリル(化合物1)を得た。
実施例B2
水酸化ナトリウム1N(2ml)、N,N,N−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロライド(0.282モル)、次いでヨードメタン(0.94モル)を、化合物1(0.94モル)の溶液(2mlのTHF中)に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(15〜40μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 93/7/01)。2つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.033g(7%)の4−[[5−[[4−(3−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−6−キノリニル]メトキシメチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル−ベンゾニトリル(化合物2)および0.15g(33%)のF2を得た。F2をCH3CN/ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.12g(27%)の4−[[5−[[4−(3−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−6−キノリニル]ヒドロキシメチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−ベンゾニトリル(化合物3)、融点150℃を得た。
実施例B3
この実験は同量で2回行った。中間体8(0.0002モル)およびアジ化ナトリウム(0.0005モル)の混合物(10mlのDMF中)を140℃で一晩撹拌した。水を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。2回の実験の残渣を合わせ(0.196g)、そしてカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(10μm)(溶出液:DCM/MeOH 98/2〜95/5)。2つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.043gのF1および0.05gのF2を得た。F1をDCMに溶解した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、0.041g(20%)の化合物4、融点105℃を得た。F2をDCM/MeOHに溶解した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、0.041g(20%)の化合物5、融点140℃を得た。
実施例B4
HCl3N(6ml)を、中間体11(0.0007モル)の溶液(3mlのTHF中)に加えた。混合物を60℃で5時間撹拌し、氷水に注ぎ、NH4OHで塩基性とした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.358g(>100%)の化合物6を得た。
実施例B5
ヨードメタン(0.0049モル)を、化合物6(0.0024モル)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.0012モル)の混合物(11mlのTHFおよび11mlのNaOH 10N中)に加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.953g、84%)をDCM/ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.55gの化合物7、融点192℃を得た。
実施例B6
テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.0026モル)を5℃で、化合物7(0.0012モル)の混合物(3mlのTHFおよび3mlのMeOH中)にN2流下で加えた。混合物を5℃で2時間撹拌した。氷および水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、0.551g(100%)の化合物8、融点188℃を得た。
実施例B7
a)
化合物8(0.0001モル)の混合物(0.6mlの塩化チオニル中)を、室温で2時間撹拌した。この溶媒を蒸発乾固させ、0.065gの中間体12を得た。この生成物を次の工程に直接使用した。
b)
シクロプロパンアミン(0.0023モル)を、中間体12(0.0001モル)の混合物(2mlのアセトニトリル中)に加えた。混合物を撹拌し、そして5時間還流した。水を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.047g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(10μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1〜95/5/0.1)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.016g(25%)の化合物9を得た。
実施例B8
中間体12(0.0005モル)の混合物(2.7mlのNH3/MeOH 7N中)を室温で4時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.242g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(10μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1)。2つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.042gのF1および0.026gのF2を得た。F1をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(10μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.016g(6%)の化合物10を得た。F2をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(10μm)(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.01g(4%)の化合物11を得た。
実施例B9
化合物8(0.0001モル)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.0003モル)の混合物(2mlのTHF中)を撹拌し、そして24時間還流した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.0001モル)を加えた。混合物を撹拌し、そして2日間還流し、次いで室温に冷却した。THFを蒸発させた。残渣をDCMに溶解した。有機層をK2CO310%で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.1g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(10μm)(溶出液:トルエン/iPrOH/NH4OH 90/10/0.1)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.045g(56%)の化合物12、融点102℃を得た。
実施例B10
濃硫酸(2滴)を化合物8(0.0002モル)の溶液(1mlのアセトニトリル中)に加えた。混合物を撹拌し、そして24時間還流した。水を加えた。混合物をNH4OHで塩基性とし、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.09g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(10μm)(溶出液:トルエン/iPrOH/NH4OH 85/15/0.2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.053g)をDCM/DIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.03g(38%)の化合物13、融点210℃を得た。
実施例C.1:「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイ」:
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイは、本質的に国際公開第98/40383号パンフレット、第33〜34頁に記載されているように行った。ここで試験化合物の効果は、10−7MでのpIC50(IC50価の負の対数価)および阻害%として表す。4−[[5−[[4−(3−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−6−キノリニル]ヒドロキシメチル]−1’H−イミダゾール−1−イル]メチル]−ベンゾニトリル(化合物3)は8.3のpIC50価、そして化合物14は7.968のpIC50価を有する。
実施例C.2:「Ras−形質転換細胞の表現型逆転アッセイ」
Ras−形質転換細胞の表現型逆転アッセイは、本質的に国際公開第98/40383号パンフレット、第34〜36頁に記載されているように行った。
実施例C.3:「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第2腫瘍モデル」
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第2腫瘍モデルを、国際公開第98/40383号パンフレット、第37頁に記載されているように使用した。
錠剤芯の調製
100gの式(I)の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニル−ピロリドン溶液(約200mlの水中)で湿潤化する。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再度ふるいにかける。次いて100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を与え、各々が10mgの式(I)の化合物を含んで成る。
コーティング
10gのメチルセルロース溶液(75mlの変性エタノール中)に、5gのエチルセルロース溶液(150mlのジクロロメタン中)を加える。次いで75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色の懸濁液を加え、そして全体を均一化する。錠剤の芯をこのようにして得られた混合物でコーティング装置中にて覆う。
Claims (10)
- 式(I):
rは、0、1、2、3であり;
tは、0、1または2であり;
vは、0、1または2であり;
>Y1-Y2-は式
>C=N- (y−1)
>C=CR8- (y−2)
>CH-NR8- (y−3)、または
>CH-CHR8- (y−4)
[式中、R8は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキルまたはヒドロキシカルボニルである]
の三価の基であり;
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、-(CR16R17)p-C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、-C1−6アルキル-NR18R19、トリハロメチル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、トリハロメトキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、-CHO、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、-CONR18R19、モノ-もしくはジ-(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキルオキシ、-CR15=N-OR16であり;
フェニル環上で互いに隣接する2つのR1置換基は一緒に、式、
-O-CH2-O- (a−1)
-O-CH2-CH2-O- (a−2)
-O-CH=CH- (a−3)、または
-O-CH2-CH2- (a−4)
の二価の基を形成することができ、
式中、R15およびR16は独立して水素またはC1−6アルキルであり;
R17、R18およびR19は独立して水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシであり;
pは0または1であり;
R2は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、-CHO、-CR20=N-OR21であり;
R20およびR21は独立して水素またはC1−6アルキルであり;
あるいはフェニル環上で互いに隣接する2つのR2置換基は一緒に、式
-O-CH2-O- (a−1)または
-O-CH2-CH2-O- (a−2)
の二価の基を形成することができ;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、-C1−6アルキル-CONR18R19、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、カルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはHet1であるか、または式
-O-R9 (b−1)
-NR10R11 (b−2)または
-N=CR9R10 (b−3)
[式中、
R9は、水素、C1−6アルキルまたは式-Alk-OR12または-Alk-NR13R14の基であり;
R10は、水素またはC1−12アルキルであり;
R11は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、-(CR16R17)p-C3−10シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Het1C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルカルボニル、または式-Alk-OR12またはAlk-NR13R14の基であり;
式中、AlkはC1−6アルカンジイルであり;
R12は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり;
R13は、水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R14は、水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルである]
の基であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシであり;
R5は、水素、C1−12アルキル、-(CR20R21)p−C3−10シクロアルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルCO2R15、アミノカルボニルC1−6アルキル-、-C1−6アルキル-OR15、-C1−6アルキル-SR15、トリフルオロメチル、Ar1C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、-C1−6アルキル-NR20R21であり;
R6は酸素であるか、あるいはR5およびR6は一緒に式:
-CH=CH-N= (x−1)
-CH=N-N= (x−2)または
-N=N-N= (x−3)
の三価の基を形成し;
R7は、水素、C1−6アルキルであるか、あるいはR3およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒に、式C(O)の基を形成し:
Ar1は、フェニルまたは各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、C1−6アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、酸素、硫黄および窒素から選択される1以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、-アルキルNR15R16、C1−6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、-CONR15R16、-NR15R16、C1−6アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である]
の化合物、あるいはそれらの製薬学的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体。 - rが1であり;tが、0または1であり;vが0であり;pが0または1であり;>Y1-Y2-が式(y−2)(式中、R8が水素である)の三価の基であり;R1がハロであり;R2が水素、ハロまたはシアノであり;R3がHet1であるか、または式(b−1)または(b−2)の基(式中、R9が水素またはC1−6アルキルであり、R10が水素であり、そしてR11が水素、-(CH2)-C3−10シクロアルキルまたはC1−6アルキルカルボニルである)であり;R4が水素であり;R5が水素、C1−12アルキル、-(CR20R21)p-C3−10シクロアルキルまたはAr1C1−6アルキルであり;R6が酸素であるか、あるいはR5およびR6は一緒に式(x−3)の三価の基を形成し;R7が水素、C1−6アルキルであるか、あるいはR3およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒に式C(O)の基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- rが1であり;tが、0または1であり;vが0であり;pが0であり;>Y1-Y2-が式(y−2)(式中、R8が水素である)の三価の基であり;R1がハロであり;R2が水素またはシアノであり;R3が式(b−1)または(b−2)の基(式中、R9が水素であり、R10が水素であり、そしてR11が水素またはC1−6アルキルカルボニルである)であり;R4が水素であり;R5がC1−12アルキルであり;R6が酸素であるか、あるいはR5およびR6は一緒に式(x−3)の三価の基を形成し;R7が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として治療に有効な量の請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 治療に有効な量の請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と完全に混合する、請求項5に記載の製薬学的組成物の調製法。
- 薬剤として使用するための請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
- 腫瘍の増殖を抑える薬剤の製造における請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 増殖性障害を処置する薬剤の製造における請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物の調製法であって:
a)式(V)の中間体(式中、Wは反応性基を表す)を、式(III)の中間体と反応させて、式(VI)の中間体を形成し、そしてさらに式(VI)の中間体を式(I)のキノリノン[式中、R5およびR6は一緒に式(x−3)の三価の基を形成する](ここでは式(I−b−a)および(I−b−b)の化合物と呼ぶ)に転換すること、
(i)式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に転換する;
(ii)式(I)の化合物を対応する許容され得るそれらの塩またはN−オキシドに転換する;
(iii)式(I)の化合物の製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドを、元の式(I)の化合物に転換する;
(iv)式(I)の化合物の立体化学的異性体またはその製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドを調製する、
を任意の所望の順序で行うこと、
を含んでなる上記方法。
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