ES2216987T3 - 4h-cromeno sustituido y analogos como activadores de caspasas e industores de la apoptosis, y uso de los mismos. - Google Patents

4h-cromeno sustituido y analogos como activadores de caspasas e industores de la apoptosis, y uso de los mismos.

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ES2216987T3 ES00976912T ES00976912T ES2216987T3 ES 2216987 T3 ES2216987 T3 ES 2216987T3 ES 00976912 T ES00976912 T ES 00976912T ES 00976912 T ES00976912 T ES 00976912T ES 2216987 T3 ES2216987 T3 ES 2216987T3
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Abstract

Un uso de un compuesto de **fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde: X es O o S; Y es CN, COR7, CO2R7 o CONRXRY, donde R7, Rx y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo; o Rx y Ry se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclilo; Z es NR8R9, NHCOR8, N(COR8)2, N(COR8)(COR9), N=CHOR8 o N=CHR8, donde R8 y R9 son independientemente H, alquilo C1-4 o arilo, o R8 y R9 se combinan junto con el grupo que está unido a ellos para formar un heterociclilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-10; A está opcionalmente sustituido y es arilo, heteroarilo, carbociclilo saturado, carbociclilo parcialmente saturado, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturadoo arilalquilo; y B es un anillo aromático opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que responde a la inducción de la apoptosis en un mamífero que padece dicho trastorno, con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H- quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente distinto de hidrógeno.

Description

4H-cromeno sustituido y análogos como activadores de caspasas e inductores de la apoptosis, y uso de los mismos.
Esta invención pertenece al campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a 4H-cromeno sustituido y a análogos del mismo, y al descubrimiento de que estos compuestos son activadores de caspasas e inductores de la apoptosis. La invención también se refiere al uso de estos compuestos como agentes contra el cáncer terapéuticamente eficaces.
Descripción de antecedentes de la técnica
Los organismos eliminan las células indeseadas por medio de un proceso conocido con diversos nombres tales como muerte celular regulada, muerte celular programada o apoptosis. Tal muerte celular se produce como un aspecto normal del desarrollo animal así como en la homeostasis de tejidos y en el envejecimiento (Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26:59-86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76:419-437 (1965); Ellis, et al., Dev. 112:591-603 (1991); Vaux, et al., Cell 76:777-779 (1994)). La apoptosis regula el número de células, facilita la morfogénesis, retira las células perjudiciales o anormales de otra forma y elimina las células que ya han realizado su función. Además, la apoptosis se produce en respuesta a diversas condiciones de estrés fisiológico, tales como hipoxia o isquemia (publicación de la solicitud PCT WO96/20721).
Hay varios cambios morfológicos compartidos por células que experimentan la muerte celular regulada, incluyendo la formación de vesículas en la membrana plasmática y celular, contracción celular (condensación del nucleoplasma y del citoplasma), relocalización y compactación de orgánulos, condensación de cromatina y producción de cuerpos apoptóticos (partículas encerradas en una membrana que contienen material intracelular) (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237:529-536 (1995)).
La apoptosis se realiza a través de un mecanismo endógeno de suicidio celular (Wyllie, A.H., en Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, eds., Chapman y Hall (1981), páginas 9-34). Una célula activa su programa de suicidio codificado internamente como resultado de señales internas o externas. El programa de suicidio se ejecuta por medio de la activación de un programa genético regulado cuidadosamente (Wyllie, et al., Int. Rev. Cyt. 68:251 (1980); Ellis, et al., Ann. Rev. Cell Bio. 7:663 (1991)). Las células y cuerpos apoptóticos normalmente son reconocidos y eliminados por células vecinas o macrófagos antes de la lisis. Debido a este mecanismo de eliminación, no se induce inflamación a pesar de la eliminación de un gran número de células (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237:529-536 (1995)).
Se ha descubierto que varias proteasas son un elemento clave en la apoptosis (véase, por ejemplo, Thornberry, Chemistry and Biology 5:R97-R103 (1998); Thornberry, British Med. Bull. 53:478-490 (1996)). Ciertos estudios genéticos en el nematodo Caenorhabditis elegans revelaron que la muerte celular apoptótica implica al menos 14 genes, dos de los cuales son los genes pro-apoptóticos (promotores de muerte) ced (cuyas siglas, en inglés, corresponden a muerte celular anormal), ced-3 y ced-4. CED-3 es un homólogo de la enzima convertidora de interleuquina 1 beta, una proteasa de cisteína, que ahora se denomina caspasa-1. Cuando estos datos se aplicaron finalmente a los mamíferos, y después de una amplia investigación, se descubrió que el sistema de apoptosis de los mamíferos parece implicar una cascada de caspasas, o un sistema que se comporta como una cascada de caspasas. En el momento actual, la familia de las proteasas de cisteína caspasas comprende 14 miembros diferentes, y en el futuro pueden descubrirse más. Todas las caspasas conocidas se sintetizan como zimógenos que requieren escisión en un resto de aspartilo antes de formar la enzima activa. De esta manera, las caspasas son capaces de activar otras caspasas, como una cascada de amplificación.
Se cree que la apoptosis y las caspasas son cruciales en el desarrollo del cáncer (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Humana Press (1999)). Cada vez hay más indicios de que las células cancerosas, aunque contienen caspasas, carecen de partes de la maquinaria molecular que activa la cascada de caspasas. Esto hace que las células cancerosas pierdan su capacidad de experimentar suicidio celular y las células se vuelven inmortales - se vuelven cancerosas. En el caso del proceso de apoptosis, se sabe que existen puntos de control que representan puntos para la intervención que conduce a la activación. Estos puntos de control incluyen los productos de la familia de genes de tipo CED-9-BCL y CED-3-ICE, que son proteínas intrínsecas que regulan la decisión de una célula de sobrevivir o morir y que ejecutan parte del propio proceso de muerte celular, respectivamente (véase Schmitt, et al., Biochem. Cell. Biol. 75:301-314 (1997)). Las proteínas de tipo BCL incluyen BCL-xL y BAX-alfa, que parecen funcionar corriente arriba de la activación de la caspasa. BCL-xL parece prevenir la activación de la cascada de proteasas apoptótica, mientras que BAX-alfa acelera la activación de la cascada de proteasas apoptótica.
Se ha demostrado que los fármacos quimioterapéuticos (contra el cáncer) pueden provocar que las células cancerosas experimenten suicidio por medio de la activación de la cascada de caspasas latente. Esto puede ser un aspecto crucial del modo de acción de la mayoría, si no todos, los fármacos contra el cáncer conocidos (Los, et al., Blood 90:3118-3129 (1997); Friesen, et al., Natl Med. 2:574 (1996)). El mecanismo de acción de los fármacos antineoplásicos actuales a menudo implica un ataque en fases específicas del ciclo celular. En resumen, el ciclo celular se refiere a las fases a través de las cuales las células normalmente progresan durante sus vidas. Normalmente, las células están en una fase de reposo denominada G_{o}. Durante la multiplicación, las células progresan hasta una fase en la que se produce la síntesis de ADN, denominada S. Posteriormente, se produce la división celular o mitosis, en una fase denominada M. Los fármacos antineoplásicos tales como citosina arabinósido, hidroxiurea, 6-mercaptopurina y metotrexato son específicos de la fase S, mientras que los fármacos antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina y paclitaxel son específicos de la fase M. Muchos tumores de crecimiento lento, por ejemplo, los cánceres de colon, existen principalmente en la fase G_{o}, mientras que los tejidos normales que proliferan rápidamente, por ejemplo, la médula ósea, están principalmente en la fase S o M. De esta manera, un fármaco tal como la 6-mercaptopurina puede producir toxicidad en la médula ósea y ser ineficaz para un tumor de crecimiento lento. Los especialistas en la técnica conocen otros aspectos de la quimioterapia de las enfermedades neoplásicas (véase, por ejemplo, Hardman, et al., eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Novena Edición, McGraw-Hill, Nueva York (1996), páginas 1225-1287). De esta manera, es evidente que existe la posibilidad de activar la cascada de caspasas, aunque en este momento no está claro el mecanismo exacto para hacerlo. Igualmente, está claro que una actividad insuficiente de la cascada de caspasas y los consiguientes acontecimientos apoptóticos están implicados en diversos tipos de cáncer. El desarrollo de activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis es un objetivo muy deseable en la creación de agentes antineoplásicos terapéuticamente eficaces. Además, como las enfermedades autoinmunes y ciertas enfermedades degenerativas también implican la proliferación de células anormales, el tratamiento terapéutico de estas enfermedades también podría implicar la potenciación del proceso apoptótico por medio de la administración de activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis apropiados.
El documento EP537949 describe derivados de 4H-naftol[1,2-b]pirano como antiproliferativos:
1
donde
cada R^{1} es independientemente halo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, carboxi, -COOR^{5}, donde R^{5} es un grupo éster, -CONR^{6}R^{7} o -NR^{6}R^{7}, donde cada uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado entre tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o benzimidazolilo, donde dichos grupos fenilo, naftilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, o R^{2} es furanilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R^{3} es nitrilo, carboxi, -COOR^{8}, donde R^{8} es un grupo éster, -CONR^{9}R^{10}, donde cada uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{11}SO_{2}, donde R^{11} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{4} es -NR^{12}R^{13}, -NHCOR^{12}, -N(COR^{12})_{2} o N=CHOCH_{2}R^{12}, donde cada uno de R^{12} y R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con carboxi, o R^{4} es
2
donde X es alquileno C_{2-4}, o R^{4} es -NHSO_{2}R^{14}, donde R^{14} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido; y
n es 0-2;
El documento US5281619 describe naftopiranos para la terapia de complicaciones diabéticas:
3
donde
R^{1} es alcoxi C_{1-4}, OH o COOH;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es nitrilo o R^{3} es carboxi o -COOR^{8}, donde R^{2} es fenilo sustituido con 2-nitro o 3-trifluorometilo y R^{8} es un grupo éster;
R^{4} es NR^{12}R^{13}, -NHCOR^{12}, -N(COR^{12})_{2} o -N=CHOCH_{2}R^{12}, donde cada uno de R^{12} y R^{13} es H o alquilo C_{1-4}; y
n es 0-2.
El documento EP599514 describe la preparación de derivados de piranoquinolina como inhibidores de la proliferación celular:
4
donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, o R^{1} es furanilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R^{2} es nitrilo, carboxi, -CO_{2}R^{4}, donde R^{4} es un grupo éster, -CON(R^{5})R^{6}, donde R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R^{7}SO_{2}, donde R^{7} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es -NR^{8}R^{9}, -NHCOR^{8}, -N(CO_{2}R^{8})_{2}, -N=CHOR^{8}, donde R^{8} y R^{9} son independientemente H o alquilo C_{1-4}, o -NHSO_{2}R^{10}, donde R^{10} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido, o
5
donde X es alquileno C_{2-4}; y
el anillo P representa una piridina condensada al núcleo de benzopirano.
El documento EP618206 describe la preparación de naftopirano y piranoquinolina como inmunosupresores e inhibidores de la proliferación celular:
\vskip1.000000\baselineskip
6
donde,
A-B es CH_{2}CH_{2} o CH=CH;
cada R^{1} es independientemente halo, carboxi, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, heterociclilo que contiene nitrógeno, nitro, trifluorometoxi, -COOR^{5}, donde R^{5} es un grupo éster, -COR^{6}; -CONR^{6}R^{7} o -NR^{6}R^{7}, donde cada uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado entre tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, donde dichos grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, o R^{2} es furanilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R^{3} es nitrilo, carboxi, -COOR^{8}, donde R^{8} es un grupo éster, -CONR^{9}R^{10}, donde cada uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o -SO_{2}R^{11}, donde R^{11} es alquilo C_{1-4} o fenil-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
R^{4} es 1-pirrolilo, 1-imidazolilo o 1-pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}, carboxilo, hidroxilalquilo C_{1-4} o -CHO, o R^{4} es 1-(1,2,4-triazolilo), 1-(1,3,4-triazolilo) o 2-(1,2,3-triazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} o perfluoroalquilo C_{1-4}, o R^{4} es 1-tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
X es un anillo de piridina o benceno; y
n es 0-2.
El documento EP619314 describe la preparación de derivados de 4-fenil-4H-nafto(2,1-b)pirano:
7
donde,
R_{1} y R_{2} son independientemente halo, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, carboxi, -COOR_{8}, donde R_{8} es un grupo éster, -COR_{9}, -CONR_{9}R_{10} o -NR_{9}R_{10}, donde cada uno de R_{9} y R_{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; R_{3} es nitrilo, carboxi o -CO_{2}R_{11}, donde R_{11} es un grupo éster;
R_{4} es -NR_{12}R_{13}, -NR_{12}COR_{13}, -N(COR_{12})_{2} o -N=CHOCH_{2}R_{12}, donde cada uno de R_{12} y R_{13} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{4} es
8
donde X es alquileno C_{2}-C_{4} o R_{4} es 1-pirrolilo opcionalmente sustituido; y
cada uno de m y n es independientemente 0-2.
Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de reestenosis, enfermedades inmunes y complicaciones diabéticas.
Simth, et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5:2783-2788 (1995)) informaron acerca del potencial anti-reumático de una serie de 4H-nafto[1,2-b]piran-3-carbonitrilos 2,4-di-sustituidos. Notificaron que el 4-(3-nitrofenil)-2-(N-succinimido)-4H-nafto[1,2-b]piran-3-carbonitrilo ha resultado ser estable en medio ácido y que aún retiene actividad biológica:
9
Birch, et al., (Diabetes, 45:642-650 (1996)) notificaron que LY290181, un inhibidor de la disfunción vascular inducida por la diabetes, bloquea la activación de la transcripción estimulada por la proteína quinasa C por medio de la inhibición de la unión del factor de transcripción a un elemento que responde a forbol.
10
Panda, et al., (J. Biol. Chem. 272:7681-7687 (1997)) informaron sobre la supresión de la dinámica de los microtúbulos por LY290181, lo cual podría ser el mecanismo potencial para su acción antiproliferativa.
Wood, et al., (Mol. Pharmacol, 52:437-444 (1997)) notificaron que LY290181 inhibía la mitosis y la función de los microtúbulos por medio de la unión directa a tubulina.
La publicación de la solicitud de patente PCT WO9824427 describe composiciones anti-microtúbulos y métodos para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias. El LY290181 se presentó como agente anti-microtúbulos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de que el 4H-cromeno sustituido y sus análogos, como se representan en la Fórmula I, son activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis. De esta manera, un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que responde a la inducción de la apoptosis en un mamífero.
Un segundo aspecto de la presente invención es proporcionar medios para el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la neoplasia y el cáncer en un mamífero que necesite tal tratamiento.
Muchos de los compuestos para uso en la presente invención son compuestos nuevos. Por lo tanto, un tercer aspecto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de Fórmula I, y también proporcionar medios para el uso de estos nuevos compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la neoplasia y el cáncer.
Un cuarto aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, que contenga una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en mezcla con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a métodos para la preparación de nuevos compuestos de Fórmula L.
Breve descripción de los dibujos
Las Figs. 1A-B representan micrografías fluorescentes de células Jurkat como controles y tratadas con dmg y teñidas con una sonda de ADN fluorescente, Syto 16. La Fig. 1A representa células de control. La Fig. 1B representa células tratadas con una concentración 100 nM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 24 h, que muestran núcleos contraídos y fragmentados.
Las Figs. 2A-E representan transferencias de western de la escisión de poli(ADP)ribosa polimerasa (PARP) inducida por fármaco en células Jurkat. Fig. 2A: células de control tratadas con DMSO. Fig. 2B: células tratadas con una concentración 1 \muM de estaurosporina durante 3 h. Fig. 2C: células tratadas con una concentración 2,5 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 5 h. Fig. 2D: células tratadas con una concentración 2,5 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 15 h. Fig. 2E: células tratadas con una concentración 2,5 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 30 h.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la detención mitótica en células Jurkat tratadas durante 6 h con diferentes concentraciones de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno. La Fig. 3 muestra un porcentaje creciente de detención mitótica al aumentar la concentración de fármaco hasta una concentración de 1,0 \muM.
Las Figs. 4A-B son gráficos que muestran la detención del ciclo celular inducida por fármaco en células Jukart. Fig. 4A: células de control que muestran la mayoría de las células en G1. Fig. 4B: células tratadas con una concentración 1 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 18 h que muestran progresión y detención en S/G2/M.
Las Figs. 5A-C son gráficos que muestran la detención del ciclo celular inducida por fármaco en células T47D. Fig. 5A: células de control que muestran la mayoría de las células en G1. Fig. 5B: células tratadas con una concentración 1 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 18 h que muestran progresión y detención en G2/M. Fig. 5C: células tratadas con una concentración 1 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 18 h que muestran progresión y detención en G2/M.
Las Figs. 6A-C son gráficos que muestran la detención del ciclo celular inducida por fármaco en células PC-3. Fig. 6A: células de control que muestran la mayoría de las células en G1. Fig. 6B: células tratadas con una concentración 1 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 18 h que muestran progresión y detención en G2/M. Fig. 6C: células tratadas con una concentración 1 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 18 h que muestran progresión y detención en G2/M.
Descripción detallada de la invención
La presente invención surge por el descubrimiento de que el 4H-cromeno sustituido y sus análogos, como se representan en la Fórmula I, son activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis potentes y muy eficaces. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I son útiles para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos que responden a la inducción de la apoptosis.
Específicamente, los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención se representan por la Fórmula I:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde:
X es O, S o NR_{6}, donde R_{6} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y es CN, COR_{7}, CO_{2}R_{7} o CONR_{X}R_{Y}, donde R_{7}, R_{x} y R_{y} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo; o R_{x} y R_{y} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
Z es NR_{8}R_{9}, NHCOR_{8}, N(COR_{8})_{2}, N(COR_{8})(COR_{9}), N=CHOR_{8} o N=CHR_{8}, donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo, o R_{8} y R_{9} se combinan junto con el grupo que está unido a ellos para formar un heterociclilo;
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-10};
A está opcionalmente sustituido y es arilo, heteroarilo, carbociclilo saturado, carbociclilo parcialmente saturado, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, arilalquilo o heteroarilalquilo; y
B es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido;
con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H-quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente distinto de hidrógeno.
Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen los compuestos en los que A es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, 2-feniletilo o ciclohexilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, B está opcionalmente sustituido y se selecciona entre el grupo compuesto por benzo, nafto, indol, quino e isoquino. Preferiblemente, R_{5} es hidrógeno. Preferiblemente, X es O o S. Más preferiblemente, X es O. Preferiblemente, Z es NH_{2}. Preferiblemente, Y es CN.
Las estructuras preferidas de la Fórmula I son 4H-cromeno sustituido y sus análogos representados por las Fórmulas II-IV. En particular, una realización preferida se representa por la Fórmula II:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde R_{5}, X, Y, Z y A son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I; y R_{1}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol; o
R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, tomados junto con los átomos a los que están unidos, se unen para formar un grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico parcialmente saturado o heterocíclico parcialmente saturado, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H-quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente diferente de hidrógeno.
Son compuestos preferidos de Fórmula II aquellos en los que R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, tomados conjuntamente forman una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-,-CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
También son compuestos preferidos de Fórmula II aquellos en los que R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, tomados conjuntamente forman una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- y -CH=CH-CH=N-.
Los compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula II incluyen los compuestos en los que R_{1}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10}, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, amino, acilamido, aciloxi, alcoxi, metilenodioxi o alquiltiol. Preferiblemente, R_{5} es hidrógeno; X es O; Z es NH_{2} e Y es CN. Preferiblemente, A es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, 2-feniletilo o ciclohexilo.
Otra realización preferida se representa por la Fórmula III:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde R_{1}-R_{5} son como se han definido previamente con respecto a las Fórmulas I y II; y R_{10}-R_{14} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol; o R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12}, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico parcialmente saturado o heterocíclico parcialmente saturado, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H-quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente diferente de hidrógeno.
Son compuesto preferidos de Fórmula III aquellos en los que R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12}, tomados conjuntamente forman una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-,
-CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
Los compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula III incluyen los compuestos en los que R_{1}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10}, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, amino, acilamido, aciloxi, alcoxi, metilenodioxi o alquiltiol. Preferiblemente, R_{5} es hidrógeno.
Otra realización preferida se representa por la Fórmula IV:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde:
R_{3}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol;
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-10};
R_{10}-R_{14} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol; o
R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12}, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico parcialmente saturado o heterocíclico parcialmente saturado, donde el grupo está opcionalmente sustituido; y D es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H-quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente diferente de hidrógeno.
Los compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula IV incluyen los compuestos en los que R_{3}-R_{4} son hidrógeno. Preferiblemente, R_{5} es hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos en los que R_{10} y R_{14} son hidrógeno. Preferiblemente, D es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por benzo, pirido, furo, tieno, pirrol, imidazo y pirazo.
Los compuestos ejemplares preferidos que pueden emplearse en la invención incluyen, sin limitación:
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(1-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,6-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Di(etoxicarbonil)amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-metil-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-4-(4,5-metilenodioxifenil)-2-propionamido-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Bencilidenamino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-ciclohexil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3,4-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-etilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-fluoro-3-triflurometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-6,7-metilenodioxi-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-furil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-tienil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fenoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-feniletil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3-difluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-diclorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenilmetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-carboxaldehidofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-acetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-6,7,8,9,10,11-hexahidro-4H-pirido[3,2,1-il]quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-6-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-8-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-cloroacetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dibromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-8-metil-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-nitrofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-difluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-ciano-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitro-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometiltiofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-difluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-hidroxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-dimetilaminofenil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Cloroacetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acrilamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-succinimido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-fenilureido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
9-Acetamida-2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[2,1-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-2-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-isoquino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[8,7-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-etoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8,9,10-tetrahidro-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8-dimetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4-hidroxi-5-metiloxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-6-cloro-3-ciano-4-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metiltio-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-cloro-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metil-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno.
La presente invención también se refiere a nuevos compuestos dentro del alcance de las Fórmulas I-IV.
Los nuevos compuestos ejemplares preferidos de esta invención incluyen, sin limitación:
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Di(etoxicarbonil)amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-metil-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-4-(4,5-metilenodioxifenil)-2-propionamido-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Bencilidenamino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-ciclohexil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3,4-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-etilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-6,7-metilenodioxi-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-furil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-tienil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fenoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-feniletil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3-difluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-diclorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-quinolin)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenilmetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-carboxaldehidofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-acetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-6-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-8-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-cloroacetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dibromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-8-metil-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-nitrofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-difluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-ciano-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitro-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometiltiofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-difluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-hidroxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-dimetilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Cloroacetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acrilamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-succinimido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-fenilureido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
9-Acetamida-2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[2,1-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-2-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-isoquino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[8,7-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-etoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8,9,10-tetrahidro-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8-dimetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metiltio-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-cloro-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metil-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno.
Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo C_{1-10} de cadena lineal y ramificada, más preferiblemente grupos alquilo C_{1-6}. Los grupos alquilo C_{1-10} típicos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los grupos alcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido con uno de los grupos alquilo C_{1-10} mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los grupos alquiltio útiles incluyen azufre sustituido con uno de los grupos alquilo C_{1-10} mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos. También se incluyen los sulfóxidos y sulfonas de tales grupos alquiltio.
Los grupos amino útiles incluyen -NH_{2}, -NHR_{15} y -NR_{15}R_{16}, donde R_{15} y R_{16} son grupos alquilo C_{1-10} o cicloalquilo, o R_{15} y R_{16} se combinan con el N para formar una estructura de anillo, tal como una piperidina, o R_{15} y R_{16} se combinan con el N y otro grupo para formar un anillo, tal como una piperazina. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales en los grupos alquilo incluyen uno o más halo, hidroxi, carboxilo, amino, nitro, ciano, acilamino C_{1}-C_{6}, aciloxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, alquiltio, arilo C_{6}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aril C_{6}-C_{10}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), aril C_{6}-C_{10}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), heterociclilo saturado o insaturado o heteroarilo. Los sustituyentes opcionales en los grupos arilo, aralquilo y heteroarilo incluyen uno o más halo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aril C_{6}-C_{10}-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril C_{6}-C_{10}-alquenilo (C_{2}-C_{6}), aril C_{6}-C_{10}-alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino C_{1}-C_{6}, hidroxi, tiol, aciloxi C_{1}-C_{6}, azido, alcoxi C_{1}-C_{6} o carboxi.
Los grupos arilo útiles incluyen arilo C_{6-14}, preferiblemente arilo C_{6-10}. Los grupos arilo C_{6-14} típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
Son grupos cicloalquilo útiles cicloalquilo C_{3-8}. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles son grupos cicloalquilo como los descritos anteriormente, así como grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Los grupos halo o halógeno típicos incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos arilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C_{1-10} mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo C_{6-14} mencionados anteriormente. Preferiblemente, el grupo arilalquilo es bencilo, fenetilo o naftilmetilo.
Los grupos haloalquilo útiles incluyen grupos alquilo C_{1-10} sustituidos con uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, clorometilo, clorofluorometilo y triclorometilo.
Los grupos acilamino (acilamido) útiles son cualquier acilo C_{1-6} (alcanoílo) unido a un aminonitrógeno, por ejemplo, acetamido, cloroacetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido y hexanoilamido, así como grupos acilamino C_{1-6} aril-sustituidos, por ejemplo, benzoilamido y pentafluoro-benzoilamido.
Los grupos aciloxi útiles son cualquier acilo C_{1-6} (alcanoílo) unido a un grupo oxi (-O-), por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi y hexanoiloxi.
Los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles incluyen grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoílo y tetramoílo.
Los grupos heteroarilo útiles incluyen tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, \beta-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona, 7-aminoisocumarin, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxo-indolilo y 2-oxobencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, dicho átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido, por ejemplo un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo y N-óxido de pirimidinilo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros y las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros, así como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato y oxalato; y sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas tales como hidróxido sodio, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS, trometano) y N-metil-glucamina.
Los ejemplos de profármacos de los compuestos de la invención incluyen los ésteres simples de compuestos que contienen ácidos carboxílicos (por ejemplo, los obtenidos por condensación con un alcohol C_{1-4} de acuerdo con métodos conocidos en la técnica); ésteres de compuestos que contienen hidroxi (por ejemplo, los obtenidos por condensación con un ácido carboxílico C_{1-4}, ácido dioico C_{3-6} o anhídrido del mismo, tales como anhídridos succínico y fumárico, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica); iminas de compuestos que contienen amino (por ejemplo, los obtenidos por condensación con un aldehído C_{1-4} o cetona de acuerdo con métodos conocidos en la técnica); carbamatos de compuestos que contienen amino, tales como los descritos por Leu. et al., (J. Med. Chem. 42: 3623-362 (1999)) y Greenwald, et al., (J. Med. Chem., 42: 3657-3667 (1999)); y acetales y cetales de compuestos que contienen alcohol (por ejemplo, los obtenidos por condensación con clorometil metil éter o clorometil etil éter, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica).
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica o los nuevos métodos de esta invención. Específicamente, los compuestos de esta invención con Fórmulas I-IV pueden prepararse como se ilustra mediante la reacción ejemplar del Esquema 1. La reacción de un fenol con un benzaldehído y malononitrilo en presencia de una base tal como piperidina o N,N-diisopropiletilamina produjo el cromeno sustituido. La reacción también puede realizarse haciendo reaccionar en primer lugar un aldehído con malononitrilo en presencia de una base tal como piperidina, y después tratando el intermedio con un fenol y se sometiéndolo a ciclación, para dar el producto final como se muestra mediante las reacciones ejemplares en el Esquema 2. El grupo 2-amino puede modificarse por acilación para dar la amida como se muestra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 3.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos que tienen la Fórmula I-IV son activadores de caspasas e inductores de la apoptosis. Por lo tanto, es de esperar que estos compuestos sean útiles en una diversidad de situaciones clínicas en las que existe un crecimiento celular incontrolado y extensión de células anormales, tal como ocurre en caso de cáncer.
Otro aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos que tienen la Fórmula I-IV son activadores potentes y muy eficaces de caspasas e inductores de la apoptosis en células cancerosas resistentes a fármacos, tales como células cancerosas de mama y de próstata, lo cual permite que estos compuestos destruyan estas células cancerosas resistentes a fármacos. En comparación, la mayoría de los fármacos convencionales contra el cáncer no son eficaces en la destrucción de las células cancerosas resistentes a fármacos en las mismas condiciones. Por lo tanto, es de esperar que los compuestos de esta invención sean útiles para el tratamiento del cáncer resistente a fármacos en animales.
La presente invención se refiere a la fabricación de una composición para uso en un método terapéutico útil para modular la apoptosis in vivo o una enfermedad neoplásica in vivo, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis.
La presente invención también se refiere a la fabricación de una composición para uso en un método terapéutico, que comprende administrar a un animal una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de dicho compuesto de Fórmula I-IV, donde dicho método terapéutico es útil para tratar el cáncer, que es un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento y la extensión incontrolada de células anormales. Tales enfermedades incluyen, pero sin limitación, la enfermedad de Hodgkin, linfomas no-Hodgkin, leucemias linfocíticas agudas y crónicas, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinomas de mama, carcinomas de ovario, carcinomas de pulmón, tumor de Wilms, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares, sarcomas de tejidos blandos, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria, carcinomas de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinomas cerebrales primarios, melanoma maligno, carcinomas microcíticos de pulmón, carcinomas de estómago, carcinomas de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinomas carcinoides malignos, melanomas malignos, coriocarcinomas, micosis fungoides, carcinomas de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico, carcinomas pancreáticos, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinomas genitourinarios, carcinomas de tiroides, carcinomas esofágicos, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinomas de células renales, carcinomas endometriales, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinomas de la corteza suprarrenal, cáncer de piel y carcinomas de próstata.
En la puesta en práctica de los métodos terapéuticos, se administran cantidades eficaces de composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos formulados para aplicación oral, intravenosa, local y tópica, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades en las que están implicadas respuestas fisiológicas mediadas por la cascada de caspasas, a un individuo que presenta los síntomas de uno o más de estos trastornos. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de los trastornos. Una cantidad eficaz de un compuesto para tratar una enfermedad particular es una cantidad que es suficiente para mejorar, o reducir de alguna manera, los síntomas asociados con la enfermedad. Tal cantidad puede administrarse como una sola dosis o puede administrarse de acuerdo con un régimen por el cual sea eficaz. La cantidad puede curar la enfermedad pero, típicamente, se administra para mejorar la enfermedad. Típicamente, se requiere la administración repetida para conseguir la mejora deseada de los síntomas.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención se refiere a una composición eficaz para inhibir la neoplasia que comprende un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis, en combinación con al menos un agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente. Los ejemplos de agentes contra el cáncer conocidos que pueden usarse para la terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes tales como busulfan, cis-platino, mitomicina C y carboplatino; agentes antimitóticos tales como colchicina, vinblastina, paclitaxel y docetaxel; inhibidores de topo I tales como camptotecina y topotecan; inhibidores de topo II tales como doxorrubicina y etopósido; antimetabolitos de ARN/ADN tales como 5-azacitidina, 5-fluorouracilo y metotrexato; antimetabolitos de ADN tales como 5-fluoro-2'-desoxi-uridina, ara-C, hidroxiurea y tioguanina; anticuerpos tales como Herceptin y Rituxan. Otros agentes contra el cáncer conocidos que pueden usarse para la terapia de combinación incluyen melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno y alanosina.
El compuesto de la invención puede administrarse junto con al menos un agente quimioterapéutico conocido como parte de una composición farmacéutica unitaria. Como alternativa, el compuesto de la invención puede administrarse aparte de al menos un agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido. El compuesto de la invención y el al menos un agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido pueden administrarse de una forma sustancialmente simultánea, es decir, los compuestos pueden administrarse al mismo tiempo o uno después del otro, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre al mismo tiempo. El compuesto de la invención y el al menos un agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido pueden administrarse de acuerdo con su programa de dosificación individual, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre.
Otra realización de la presente invención se refiere a una composición eficaz para inhibir la neoplasia, que comprende un bioconjugado de dicho compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis, en bioconjugación con al menos un anticuerpo terapéuticamente útil conocido, tal como Herceptin o Rituxan, con factores de crecimiento tales como DGF y NGF, con citoquinas tales como IL-2 o IL-4, o con cualquier molécula que se una a la superficie celular. Los anticuerpos y otras moléculas suministrarán el compuesto de Fórmula I-IV a sus dianas y hará que sean agentes contra el cáncer eficaces. Los bioconjugados también podrían mejorar el efecto contra el cáncer de anticuerpos terapéuticamente útiles, tales como Herceptin o Rituxan.
De forma similar, otra realización de la presente invención se refiere a una composición eficaz para inhibir la neoplasia que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de dicho compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis, en combinación con radioterapia. El compuesto de la invención puede administrarse al mismo tiempo que la radioterapia o en un momento diferente.
Otra realización de la presente invención se refiere a una composición eficaz para el tratamiento post-quirúrgico del cáncer, que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de dicho compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis. La invención también se refiere a un método para tratar el cáncer por medio de la eliminación quirúrgica del cáncer y el tratamiento posterior del animal con una de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento.
Una amplia serie de mecanismos inmunes actúan rápidamente después de la exposición a un agente infeccioso. Dependiendo el tipo de infección, se produce una rápida expansión clonal de los linfocitos T y B para combatir la infección. La eliminación de las células efectoras después de una infección es uno de los mecanismos principales que mantienen la homeostasis inmune. Se ha demostrado que esta eliminación de células reactivas está regulada por un fenómeno conocido como apoptosis. Las enfermedades autoinmunes se han identificado últimamente como una consecuencia de una muerte celular mal regulada. En ciertas enfermedades autoinmunes, el sistema inmune dirige sus poderosos mecanismos efectores citotóxicos contra células especializadas tales como oligodendrocitos en la esclerosis múltiple, las células beta del páncreas en la diabetes mellitus, y tirocitos en la tiroiditis de Hashimoto (Ohsako, S. & Elkon, K.B., Cell Death Differ. 6: 13-21 (1999)). Se ha informado que ciertas mutaciones del gen que codifica el receptor de la apoptosis de linfocitos Fas/APO-1/CD95 están asociadas con una apoptosis de linfocitos defectuosa y con el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), que se caracteriza por esplenomegalia histológicamente benigna crónica y linfoadenopatía generalizada, hipergammaglobulinemia y formación de autoanticuerpos. (Infante, A.J., et al., J. Pediatr. 133:629-633 (1998) y Vaishnaw, A.K., et al., J. Clin. Invest. 103:355-363 (1999)). Se notificó que la sobreexpresión de Bcl-2, que es un miembro de la familia de genes bcl-2 de reguladores de muerte celular programada con actividad anti-apoptótica, en el desarrollo de células B de ratones transgénicos, en presencia de señales coestimuladoras dependientes de células T, produce la generación de un repertorio de células B modificadas y la producción de autoanticuerpos patógenos (Lopez-Hoyos, M., et al., Int. J. Mol. Med. 1:475-483 (1998)). Por lo tanto, es evidente que muchos tipos de enfermedades autoinmunes se deben a defectos del proceso apoptótico, y una estrategia de tratamiento sería activar la apoptosis en los linfocitos que están produciendo enfermedades autoinmunes (O'Reilly, L.A. & Strasser, A., Inflamm. Res. 48:5-21 (1999)).
Se sabe que para el mantenimiento de la homeostasis inmune se requiere la interación Fas-ligando de Fas (FasL). La tiroiditis autoinmune experimental (EAT), caracterizada por respuestas autorreactivas de células T y B y una notable infiltración linfocítica del tiroides, es un buen modelo para estudiar los efectos terapéuticos de FasL. Batteux, F., et al., (J. Immunol. 162:603-608 (1999)) notificaron que por medio de la inyección directa de vectores de expresión de ADN que codificaban FasL en el tiroides inflamado, se inhibía el desarrollo de una infiltración linfocítica del tiroides y se observaba inducción de la muerte de las células T infiltrantes. Estos resultados demuestran que la expresión de FasL en los tirocitos puede tener un efecto curativo sobre la EAT en curso induciendo la muerte de los linfocitos T infiltrantes autorreactivos patógenos.
Se sabe que la bisindolilmaleimida VIII potencia la apoptosis mediada por Fas en células de astrocitoma humano 1321N1 y en células Molt-4T, y que estos dos tipos celulares eran resistentes a la apoptosis inducida por el anticuerpo anti-Fas en ausencia de bisindolilmaleimida VIII. Se notificó que la potenciación de la apoptosis mediada por Fas por bisindolilmaleimida VIII era selectiva para las células T activadas en lugar de las no activadas, y que era dependiente de Fas. Zhou T. et al., (Nat. Med. 5:42-48 (1999)) notificaron que la administración de bisindolilmaleimida VIII a ratas durante la estimulación de autoantígenos prevenía el desarrollo de síntomas de enfermedades autoinmunes mediadas por células T en dos modelos, el modelo de encefalitis alérgica experimental en rata de Lewis y el modelo de artritis inducida por adyuvante en rata de Lewis. Por lo tanto, la aplicación de un potenciador de la apoptosis dependiente de Fas tal como bisindolilmaleimida VIII puede ser terapéuticamente útil para conseguir una eliminación más eficaz de células perjudiciales y la inhibición de enfermedades autoinmunes mediadas por células T. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis, sería un tratamiento eficaz para enfermedades autoinmunes.
La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica que se caracteriza por manchas rojas escamosas. El psoraleno más la radiación ultravioleta A (PUVA) es un tratamiento usado ampliamente y eficaz para la psoriasis vulgar, y Coven et al., Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 15:22-27 (1999), notificaron que los linfocitos tratados con psoraleno 8-MOP o TMP más UVA presentaban modelos de degradación de ADN típicos de la muerte celular apoptótica. Ozawa et al., J. Exp. Med. 189:711-718 (1999) informaron que la inducción de la apoptosis de células T podía ser el mecanismo principal por el que la terapia UVB 312-nm resuelve las lesiones cutáneas de la psoriasis. También pueden usarse bajas dosis de metotrexato para tratar la psoriasis con la intención de restaurar una piel clínicamente normal. Heenen et al., Arch. Dermatol. Res. 290:240-245 (1998), notificaron que bajas dosis de metotrexato pueden inducir la apoptosis, y este modo de acción podría explicar la reducción de la hiperplasia epidérmica durante el tratamiento de la psoriasis con metotrexato. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis, sería un tratamiento eficaz para la psoriasis.
Las hiperplasia de células sinoviales es una característica de los pacientes con artritis reumatoide (RA). En la RA, una proliferación excesiva de células sinoviales, así como un defecto en la muerte de células sinoviales, podrían ser los responsables de la hiperplasia de células sinoviales. Wakisaka et al., Clin. Exp. Immunol. 114:119-128 (1998), descubrieron que aunque las células sinoviales de la RA podían morir por apoptosis por medio de una ruta Fas/FasL, la apoptosis de las células sinoviales se inhibía por citoquinas proinflamatorias presentes dentro del sinovio, y sugirieron que la inhibición de la apoptosis por las citoquinas proinflamatorias puede contribuir al crecimiento de células sinoviales, y conducir a la formación de pannus y a la destrucción de las articulaciones en pacientes con RA. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis, sería un tratamiento eficaz para la artritis reumatoide.
Ha habido una acumulación de indicios convincentes de que la apoptosis juega un papel importante en la promoción de la resolución de la respuesta inflamatoria aguda. Los neutrófilos están programados constitutivamente para experimentar apoptosis, limitándose de esta manera su potencial pro-inflamatorio y conduciendo a un reconocimiento rápido, específico y no flogístico por los macrófagos y los fagocitos semi-profesionales (Savill, J., J. Leukoc. Biol. 61:375-380 (1997)). Boirivant, et al., Gastroenterology 116:557-565 (1999), indicaron que las células T de la lámina propia aisladas a partir de áreas de inflamación de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y otros estados inflamatorios, manifiestan una reducción de la apoptosis inducida por la ruta CD-2, y que ciertos estudios de células procedentes de tejidos inflamados de la enfermedad de Crohn indican que este defecto va acompañado por una elevación de los niveles de Bcl-2. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del compuesto de Fórmula I-IV, que funciona como activador de la cascada de caspasas e inductor de la apoptosis, sería un tratamiento eficaz para la inflamación y la enfermedad inflamatoria del intestino.
Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad que es eficaz para conseguir el fin deseado. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de intervalos óptimos de cantidades eficaces de cada componente está dentro de la experiencia en la técnica. Típicamente, los compuestos pueden administrarse a mamíferos, por ejemplo, a seres humanos, por vía oral, a una dosis de 0,0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, por día y por peso corporal del mamífero en el que se desean tratar trastornos mediados por la apoptosis. Preferiblemente, se administran por vía oral de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg para tratar o prevenir tales trastornos. Para la inyección intramuscular, la dosis generalmente es aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, una dosis intramuscular adecuada sería de aproximadamente 0,0025 a aproximadamente 25 mg/kg y, aún más preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg. Si también se administra un agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido, se administra en una cantidad que es eficaz para conseguir el fin deseado. Las cantidades de tales agentes quimioterapéuticos contra el cáncer conocidos eficaces para el cáncer son bien conocidas para los especialistas en la técnica.
La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg del compuesto de la invención. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces al día como uno o más comprimidos que contienen cada uno de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, convenientemente de aproximadamente 0,25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos.
En un formulación tópica, el compuesto puede estar presente a una concentración de aproximadamente 0,01 a 100 mg por gramo de vehículo.
Además de poderse administrar como un agente químico de partida, los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de una preparación farmacéutica que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Preferiblemente, las preparaciones, particularmente las preparaciones que pueden administrarse por vía oral y que pueden usarse para el tipo preferido de administración, tales como comprimidos, grageas y cápsulas, y también preparaciones que pueden administrarse por vía rectal, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para administración por inyección o por vía oral, contienen de aproximadamente 0,01 a 99 por ciento, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 75 por ciento de uno o más compuestos activos, junto con el excipiente.
Dentro del alcance de la presente invención también se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácidos se forman mezclando una solución de los inductores de la apoptosis particulares de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como el ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico y similares. Las sales básicas se forman mezclando una solución de los inductores de la apoptosis particulares de la presente invención con una solución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina, carbonato sódico, Tris, N-metil-glucamina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Entre tales animales se encuentran los mamíferos, por ejemplo, seres humanos y animales de veterinaria, aunque no se pretende limitar la invención de esta manera.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que consiga el fin deseado. Por ejemplo, la administración puede realizarse por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal o tópica. Como alternativa, o conjuntamente, la administración puede realizarse por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, del tipo de tratamiento conjunto, si es el caso, de la frecuencia de tratamiento y de la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que es conocida en sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, obtención de grageas, disolución o liofilización. De esta manera, pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los agentes auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.
Son excipientes adecuados, en particular, cargas tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato cálcico, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como los almidones mencionados anteriormente, y también carboximetil almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los auxiliares son, por encima de todo, agentes reguladores de la fluidez y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato cálcico, y/o polietilenglicol. Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este fin, pueden usarse soluciones de sacáridos concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa. A los recubrimientos de los comprimidos o de las grageas se les pueden añadir colorantes o pigmentos, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas enchufables hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas enchufables pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que pueden mezclarse con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En la cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, pueden añadirse estabilizantes.
Las posibles preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que constan de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Son bases de supositorio adecuadas, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas reptales de gelatina que constan de una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales base posibles incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes lipófilos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) o cremofor, o ciclodextrinas. Las suspensiones de inyección acuosas puede contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión incluyendo, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los compuestos de la invención se emplean en la fabricación de formulaciones tópicas y parenterales para el tratamiento del cáncer de piel.
Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferiblemente como aceites, cremas, pomadas y similares por medio de la elección de vehículos apropiados. Los vehículos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor de C_{12}). Los vehículos preferidos son aquellos en los que el ingrediente activo es soluble. Si se desea, también pueden incluirse emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o aroma. Además, en estas formulaciones tópicas pueden emplearse potenciadores de la penetración transdérmica. Pueden encontrarse ejemplos de tales potenciadores en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.989.816 y 4.444.762.
Las cremas preferiblemente se formulan a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionante y agua, a la que se añade la mezcla del ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite tal como aceite de almendras. Un ejemplo típico de tal crema es una que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abejas, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente una parte de aceite de almendras.
Las pomadas pueden formularse mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de almendras con parafina blanda caliente y dejando enfriar la mezcla. Un ejemplo típico de tal pomada es una que incluye aproximadamente 30% de aceite de almendras y aproximadamente 70% de parafina blanda con respecto al peso.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la diversidad de condiciones y parámetros encontrados normalmente en terapia clínica y que son evidentes para los especialistas en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
A una mezcla de 3-dimetilaminofenol (489 mg, 3,56 mmol), piperonal (535 mg, 3,56 mmol) y malononitrilo (233 mg, 3,53 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió piperidina (0,70 ml, 7,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (940 mg, 2,80 mmol, 79%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,83-6,77 (m, 4H), 6,66-6,64 (m, 2H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 2,85 (s, 6H).
Ejemplo 2 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-naftil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido castaño a partir de 2-naftilaldehído con un rendimiento de 73% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,89-7,81 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H); 7,23-7,20 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,7, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 2,84 (s, 6H).
Ejemplo 3 3-Ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-2-propionamido-4H-cromeno
A una solución de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4- metilenodioxifenil)-4H-cromeno (102 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió piridina (0,7 ml) a 0ºC, seguido de cloruro de propionilo (0,3 ml). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con 1:1 de hexano/EtOAc (80 ml), se lavó con agua, HCl 2N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (4:1 de hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (16 mg, 14%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,85-6,76 (m, 4H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,00-5,95 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,31 (c, J = 7,5, 2H), 1,14 (t, J = 7,5, 3H).
Ejemplo 4 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-metil-3-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido gris a partir de 4-metil-3-nitrobenzaldehído con un rendimiento de 60% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,78 (d, J = 2,1, 1H), 7,40 (d, J = 2,1, 1H), 7,37 (d, J = 2,1, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,1, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,62 (s a, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 5 2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo a partir de 5-metoxipiperonal y 3-(dietilamino)fenol como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,79-6,76 (m, 1H), 6,44 (d, J = 1,2, 1H), 6,39-6,36 (m, 1H), 6,33 (d, J = 1,8, 1H), 622 (d, J = 2,7, 1H), 5,93-5,91 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31 (c, J = 7,2, 4H), 1,14 (t, J = 7,2, 6H).
Ejemplo 6 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-carboxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido pardo a partir de 4-carboxibenzaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,80 (d, J = 8,4, 2H), 7,14 (d, J = 8,4, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4, 2H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,63 (s, 1H), 2,68 (s, 6H).
Ejemplo 7 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-N-óxido-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido pardo a partir de N-óxido de 4-piridinacarboxaldehído como se describe en el ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,14 (d, J = 7,2, 2H), 7,11 (d, J = 7,2, 2H), 6,74 (d, J = 9,0, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,7), 4,69 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 2,96 (s, 6H).
Ejemplo 8 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-imidazolil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido gris a partir de imidazol-2-carboxaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,96 (s, 1H), 6,86-6,84 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,4, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,85 (s, 6H).
Ejemplo 9 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido pardo a partir de 3-piridinacarboxaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,49-8,47 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,7, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,4, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,93 (s, 6H).
Ejemplo 10 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanquecino a partir de 5-bromoveratraldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,89 (d, J = 1,8, 1H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,72 (d, J = 1,8, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,7, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,94 (s, 6H).
Ejemplo 11 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-etilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido gris a partir de 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,83-6,77 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 2H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,27 (d, J = 2,4, 1H), 4,54 (s, 1H); 4,52 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2,92 (s, 6H).
Ejemplo 12 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanquecino a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,81 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (d, J = 1,8, 1H), 6,69 (d, J = 1,8, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,29 (d, J = 3,0, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,93 (s, 6H).
Ejemplo 13 2-Amino-3-ciano-5,7-dimetoxi-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo a partir de 5-metoxipiperonal y 3,5-dimetoxifenol como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,43 (d, J = 1,5, 1H), 6,27 (d, J = 1,5, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,92-5,90 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 14 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-6,7-metilenodioxi-4H- cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo claro a partir de 5-metoxipiperonal y sesamol como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,51 (s, 1H), 6,40 (d, J =1,2, 1H), 6,38 (d, J = 0,6, 1H), 6,31 (d, J = 1,5, 1H), 5,95-5,91 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 15 2-Amino-3-ciano-6,7-dimetoxi-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo claro a partir de 5-metoxipiperonal y 3,4-dimetoxifenol como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,54 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,8, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,31 (d, J = 1,8, 1H), 5,95-5,94 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 16 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-3-quinolil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo a partir de 2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,0, 1H), 6,41-6,38 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,4, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,93 (s, 6H).
Ejemplo 17 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-cloro-2-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo a partir de 5-cloro-2-nitrobenzaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO- d_{6}): 7,95 (d, J = 8,7, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,26 (d, J = 2,1, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,26 (d, J = 3,0, 1H), 5,19 (s, 1H), 2,89 (s, 6H).
Ejemplo 18 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo a partir de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,03-8,00 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,6, 1H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,42-6,39 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,4, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,94 (s, 6H).
Ejemplo 19 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
A una mezcla de 3-dimetilaminofenol (761 mg, 5,5 mmol), 5-metoxipiperonal (1,0 g, 5,5 mmol) y malononitrilo (367 mg, 5,5 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió piperidina (1,2 ml, 11,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se evaporó. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. El sólido se recristalizó en DMSO/agua, para dar el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (1,5 g, 4,1 mmol, 74%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,52 (d, J = 1,5, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,29 (d, J = 1,5, 1H), 6,21 (d, J = 2,7, 1H), 5,94 (d, J = 6,3, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 20 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromoveratraldehído como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,10 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 21 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloropiperonal con un rendimiento de 80% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,03 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,7, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 22 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,4,5-trimetoxibenzaldehído como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,4, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,76 (d, J = 3,9, 6H), 3,59 (s, 3H), 2,84 (s, 6H).
Ejemplo 23 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3,4-trimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3,4-trimetoxibenzaldehído como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,73-6,71 (m, 5H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,74 (d, J = 5,1, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,85 (s, 6H).
Ejemplo 24 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído con un rendimiento de 78% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,90-6,84 (m, 3H), 6,48-6,46 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 25 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dimetoxibenzaldehído como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,98 (t, J = 7,2, 1H), 6,88 (d, J = 7,5, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,4, 1H), 6,61 (d, J = 7,2, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,22 (d, J = 1,8, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (s, 3H); 2,85 (s, 6H).
Ejemplo 26 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,4-dimetoxibenzaldehído como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,85 (d, J = 8,4, 1H), 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,54 (d, J = 2,4, 1H), 6,47-6,40 (m, 2H), 6,19 (d, J = 2,1, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,84 (s, 6H).
Ejemplo 27 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-terc-butilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-terc-butilbenzaldehído con un rendimiento de 50% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,31 (d, J = 8,1, 2H), 7,07 (d, J = 8,7, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,47-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,1, 1H), 4,55 (s, 1H), 2,86 (s, 6H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 28 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4-dimetilbenzaldehído con un rendimiento de 29% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3,3, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,45-6,42 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,7, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,16 (s, 6H).
Ejemplo 29 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dimetilbenzaldehído como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,82-6,75 (m, 6H), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,22 (s, 6H).
Ejemplo 30 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído. La solución de reacción resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,07 (t, J = 9,9, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 1,8, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 31 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de benzaldehído con un rendimiento de 74% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,32-7,27 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,82 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 32 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído con N,N-diisopropiletilamina y se aisló en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 84% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,66 (t, J = 7,2, 1H), 7,54 (t, J = 7,2, 1H), 7,38 (t, J = 7,2, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,4, 1H), 5,02 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 33 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento de 4% como se describe en el Ejemplo 32. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,59 (d, J = 7,8, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,1, 1H), 4,83 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 34 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,4,5-trifluorobenzaldehído en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 14% como se describe en el Ejemplo 32. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,55-7,46 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,87 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 35 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3,4-trifluorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3,4-trifluorobenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 14% como se describe en el Ejemplo 32. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,32-7,24 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,94 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 36 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 13% como se describe en el Ejemplo 32. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,23-8,17 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,48 (t, J = 9,9, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,4, 1H), 5,07 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 37 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-3-nitrobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 25% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,65 (d, J = 1,8, 1H), 7,49 (d, J = 8,1, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4, 1H), 6,45-6,42 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,95 (s, 6H).
Ejemplo 38 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-nitrobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 46% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,10 (d, J = 7,2, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,1, 1H), 4,89 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 39 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-ciclohexil-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de ciclohexanocarboxalbenzaldehído en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 31% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,96 (d, J = 8,4, 1H), 6,72 (s, 2H); 6,53-6,49 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,4, 1H), 3,19 (d, J = 3,3, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,82 (s, 1H), 1,65-0,86 (m, 10H).
Ejemplo 40 2-Amino-7-dimetilamino-3-etoxicarbonil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxi)fenil)- 4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido castaño a partir de cianoacetato de etilo con un rendimiento de 25% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,94 (d, J = 8,4, 1H), 6,45-6,23 (m, 6H), 5,88-5,86 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,08 (c, J = 7,0, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 41 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-4-trilfluorometilbenzaldehído en forma de un sólido amarillo como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,75 (t, J = 7,65, 1H), 7,33 (d, J = 11,4, 1H), 7,20 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,81 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 42 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluoro-5-trifluorometilfenil)-4H- cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4-difluoro-5-trifluorometilbenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 50% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,65-7,60 (m, 1H), 7,44 (d, J = 5,1, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 43 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-5-trilfuorometilbenzaldehído en forma de un sólido rosa claro con un rendimiento de 22% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,71-7,66 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,7, 1H), 6,45 (d, J = 7,5, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 44 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dibenciloxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4-dibenciloxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 38% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,44-7,31 (m, 10H), 6,99 (d, J = 8,4, 1H), 6,92 (d, J = 1,8, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (d, J = 9,0, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H), 5,06-5,05 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 45 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fenoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-fenoxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 10% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,41-7,36 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,8, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,5, 1H), 6,86 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,4, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 46 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-n-octiloxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-n-octiloxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 14% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,05 (d, J = 8,7, 2H), 6,84 (d, J = 8,7, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9,0, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,6, 2H), 2,86 (s, 6H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 10H), 0,854 (t, J = 6,6, 3H).
Ejemplo 47 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-n-dodeciloxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-n-dodeciloxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 65% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,04 (d, J = 8,4, 2H), 6,85-6,74 (m, 5H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,1, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,3, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,24 (s, 18H), 0,84 (t, J = 3,6, 3H).
Ejemplo 48 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-fluoro-2-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 7% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,05-8,00 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,4, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 49 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-(4-fluorobenciloxi)3-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-fluorobenciloxi)-3-nitrobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 31% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,69 (d, J = 2,1, 1H), 7,52-7,39 (m, 4H), 7,27-7,21 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 50 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 46% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,68 (d, J = 8,4, 2H), 7,46 (d, J = 8,4, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,84 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 51 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3-difluoro-4-trifluorometilfenil)-4H- cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-difluoro-4-trifluorometilbenzaldehído en forma de un sólido pardo con un rendimiento de 92% como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,60 (t, J = 7,5, 1H), 7,21 (t, J = 7,2, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,4, 1H), 5,07 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 52 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-carboxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-carboxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 52% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,57 (d, J = 6,9, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,07 (t, J = 6,9, 1H), 6,99 (d, J = 7,8, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,40-6,36 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,1, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,83 (s, 6H).
Ejemplo 53 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-carboxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-carboxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 80% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,72-7,68 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9,0, 1H); 6,47-6,43 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 54 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dibenciloxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dibenciloxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 58% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,45-7,32 (m, 10H), 6,83-6,80 (m, 3H), 6,54-6,53 (m, 1H), 6,46-6,41 (m, 3H), 6,21 (d, J = 2,7, 1H), 5,02 (s, 4H), 4,52 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 55 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-metoxifenoxi)-benzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 12% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,24 (t, J = 7,8, 1H), 7,01-6,93 (m, 4H), 6,86-6,78 (m, 5H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 56 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 38% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,85 (d, J = 8,1, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,1, 2H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 57 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-diclorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-diclorobenzaldehído en forma de un sólido de color arena con un rendimiento de 24% como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,47 (t, J = 1,8, 1H), 7,20 (d, J = 2,1, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 58 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-benciloxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-benciloxibenzaldehído con un rendimiento de 76% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,46-7,33 (m, 5H), 7,22 (t, J = 7,8, 1H), 6,87-6,74 (m, 6H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,1, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 59 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-fluoro-2-trifluorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzaldehído en forma de un sólido pardo con un rendimiento de 21% como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,84-7,79 (m, 1H), 7,32-7,27 (m,1H), 7,01 (s, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,59 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,4, 1H), 4,95 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 60 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-dodeciloxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-dodeciloxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 54% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,19 (t, J = 7,8, 1H), 6,83-6,69 (m, 6H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,3, 2H), 2,86 (s, 6H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 18H), 0,85 (t, J = 6,6, 3H).
Ejemplo 61 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-carboxaldehidofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de tereftaldicarboxaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 2% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,1, 2H), 7,39 (d, J = 7,8, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,7, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 62 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-quinolil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-quinolinacarboxaldehído en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento de 31% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,29 (d, J = 8,7, 1H), 8,02 (d, J = 8,4, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,76 (t, J = 7,5, 1H), 7,58 (t, J = 7,8, 1H), 7,28 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4, 1H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,4, 1H), 4,89 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 63 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-quinolil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-quinolinacarboxaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 69% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (d, J = 2,1, 1H), 8,12 (d, J = 2,1, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,5, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,28 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,4, 1H), 4,91 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 64 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(fenilmetil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de fenilacetaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 3% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,15-7,12 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,7, 1H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,50-6,47 (m, 1H), 6,03 (d, J = 2,4, 1H), 3,57 (t, J = 4,8, 1H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,80-2,74 (m, 1H).
Ejemplo 65 3-Ciano-2,7-diamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminofenol y 5-metoxipiperonal en forma de un sólido amarillo-pardo con un rendimiento de 29% como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,79 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1, 1H), 6,49 (d, J = 1,2, 1H); 6,29-6,25 (m, 2H), 6,18 (d, J = 2,4, 1H), 5,94 (d, J = 5,1, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 66 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-piridinacarboxaldehído en forma de un sólido rojo pardo con un rendimiento de 25% como se describe en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,48-8,45 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 6,85 (d, J = 9,0, 1H), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,23 (d, J = 3,0, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,85 (s, 6H).
Ejemplo 67 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-feniletil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de hidrocinamaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 17% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,36-7,08 (m, 6H), 6,75 (s, 2H), 6,58-6,54 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H), 3,58 (t, J = 6,9, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 68 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-metoxicarbonilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-formilbenzoato de metilo en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento de 73% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,91 (d, J = 8,1, 2H), 7,32 (d, J = 8,1, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 69 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,2-difluoro-5-formilbenzodioxol y N,N-diisopropiletilamina en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 29% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,34 (d, J = 8,1, 1H), 7,19 (d, J = 1,8, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 70 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-tienil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-nitro-2-tiofencarboxaldehído y N,N-diisopropiletilamina como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,00 (d, J = 5,1, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,16 (d, J = 4,2, 1H), 7,07 (d, J = 8,4, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,89 (s, 6H).
Ejemplo 71 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-furil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-nitro-2-furaldehído y N,N-diisopropiletilamina en forma de un sólido pardo como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,63 (d, J = 3,6, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,4, 1H), 6,65 (d, J = 3,6, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,7, 1H), 5,00 (s, 1H), 2,89 (s, 6H).
Ejemplo 72 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 5-metoxipiperonal en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 34% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,79 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0, 1H), 6,50 (d, J = 1,5, 1H), 6,31-6,28 (m, 2H), 6,10 (d, J = 2,1, 1H), 5,95-5,93 (m, 2H), 5,77-5,74 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,99-2,95 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 73 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-3,5-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 48% como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,89-6,86 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 74 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-piridinil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido pardo a partir de 4-piridinacarboxaldehído como se describe en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,54-8,52 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,7, 1H), 6,45-6,42 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,7, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,94 (s, 6H).
Ejemplo 75 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-5-metil-pirazo[5,4-b]-4H- piran
Una solución de 5-metoxipiperonal (180,2 mg, 1 mmol), malononitrilo (66 mg, 1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (155 g, 1,2 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió 3-metil-3-pirazolin-5-ona. Se calentó a reflujo durante 1 hora, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano = 1:1), para dar 201 mg (61%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 12,1 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,97 (d, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Ejemplo 76 2-Imino-3-benzoil-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-cromano
Una solución de 5-metoxipiperonal (180,2 mg, 1 mmol), benzoilacetonitrilo (66 mg, 1 mmol) y N,N-diisopropileti-
lamina (155 mg, 1,2 mmol) en etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a la solución se le añadió 3-dimetilaminofenol. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano = 1:1) para dar 305 mg (68%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,80-7,77 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 6,88-6,30 (m, 5H), 5,95-5,94 (m, 2H), 4,73 (d), 4,45 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,35 (d), 3,05 (d, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 77 2-Amino-3-benzoil-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
Una solución de 2-imino-3-benzoil-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-cromano (26 mg, 0,059 mmol) y trietilamina (0,1 ml) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas. Se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexano = 1:5) para dar 18 mg (72%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,50-6,34 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,85-5,81 (m, 2H), 5,73 (d, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,91 (s, 6H).
Ejemplo 78 2-Imino-3-(2,2-dimetilpropanoil)-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-cromano
Una solución de 5-metoxipiperonal (180,2 mg, 1 mmol), 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (125,2 mg, 1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (155,1 mg, 1,2 mmol) en etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después a la solución se le añadió 3-dimetilaminofenol. Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano = 1:1) para dar 101 mg (24%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,64-6,16 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 4,70 (d) y 4,30 (d, 1H), 3,91 (s,3H), 3,20 (d) y 3,02 (c, 1H), 2,91 (s, 6H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo 79 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehído en forma de un sólido naranja con un rendimiento de 56% como se describe en el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,73-7,70 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,41 (t, J = 9,45, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,7, 1H); 6,48-6,45 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,7, 1H), 5,00 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 80 2-Acetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(metilenodioxi)fenil-4H-cromeno
A una solución de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(metilenodioxi)fenil-4H-cromeno (43 mg, 0,13 mmol) en piridina (1 ml) se le añadió anhídrido acético (0,25 ml, 2,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se diluyó con 1:1 de hexano/EtOAc (40 ml) y se lavó con agua, HCl 2 N, agua, NaOH 2 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (3:2 de hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4 mg, 8%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,84-6,73 (m, 4H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,95, 5,94 (2s, 2H), 4,79 (s, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 81 3-Ciano-2-di(etoxicarbonil)amino-7-dimetilamino-4-(metilenodioxi)fenil-4H-cromeno
A una solución de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(metilenodioxi)fenil-4H-cromeno (53 mg, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se le añadió piridina (0,06 ml, 0,74 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (0,045 ml, 0,47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con 1:1 de hexano/EtOAc (45 ml) y se lavó con agua, HCl 2 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (3:1 de hexano/EtOAc), para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (5 mg, 7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,84-6,61 (m, 4H), 6,49-6,42 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,93, 5,92 (2s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,36 (m, 4H), 2,93 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,2, 6H).
Ejemplo 82 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromoveratraldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 37% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,92 (d, J = 1,8, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,83 (d, J = 1,8, 1H), 6,70 (d, J = 8,1, 1H), 6,31-6,27 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,1, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (d, J = 0,6, 3H).
Ejemplo 83 2-Amino-7-cloroacetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
A una solución de 2,7-diamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-4H-cromeno (50 mg, 0,124 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,043 ml, 0,247 mmol). El matraz se enfrió en agua enfriada con hielo y se añadió gota a gota una solución de cloruro de cloroacetilo (14 mg, 0,124 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con agua Y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El sólido resultante se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 24%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 10,45 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (d, J = 0,9, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 84 2-Amino-3-ciano-7-fenilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metoxipiperonal y 3-hidroxidifenilamina en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,31 (s, 1H), 7,26 (t, J = 10,5, 2H), 7,07 (d, J = 7,8, 2H), 6,91-6,88 (m, 4H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,65 (d, J = 2,7, 1H), 6,55 (d, J = 1,5, 1H), 6,34 (d, J = 1,5, 1H), 5,95 (d, J = 4,5, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 85 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-6-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metoxipiperonal y 3-etilamino-\rho-cresol en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento de 21% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,75 (s, 2H); 6,59 (s, 1H), 6,49 (d, J = 1,2, 1H), 6,27 (d, J = 1,2, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,94 (d, J = 5,1, 2H), 4,94 (t, J = 5,1, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,07-3,01 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,170 (t, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 86 3-Ciano-2,7-diamino-8-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metoxipiperonal y 3-amino-o-cresol en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 18% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,80 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8,1, 1H), 6,48 (d, J = 1,5, 1H), 6,34 (d, J = 8,4, 1H), 6,26 (d, J = 1,5, 1H), 5,93 (d, J = 4,8, 2H), 4,98 (s, 2H); 4,46 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 87 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino--4-(3-bromofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 62% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J = 1,8, 1H), 7,29 (t, J = 10,2, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 88 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-etil-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de propionaldehído en forma de un sólido amarillo viscoso con un rendimiento de 5% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,02 (d, J = 8,7, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,4, 1H), 3,45 (t, J = 4,5, 1H), 2,87 (s, 6H), 1,63-1,57 (m, 2H), 0,66 (t, J = 7,5, 3H).
Ejemplo 89 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dibromofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dibromobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 9% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,70 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,2, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 90 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cianobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 25% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,70 (d, J = 7,5, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 91 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de m-anisaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 19% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,19 (t, J = 0,6, 1H), 6,82-6,72 (m, 4H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,7, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (s, 6H).
Ejemplo 92 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-clorobenzaldehído en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 33% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,35 (t, J = 7,5, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,19 (t, J = 1,8, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,4, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 93 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de m-tolualdehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 24% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,18 (t, J = 7,5, 1H), 7,00 (d, J = 7,2, 1H), 6,95 (d, J = 2,1, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,54 (s, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 94 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metoxipiperonal y 4-hidroxiindol en forma de un sólido amarillo claro mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,34 (s, 1H), 7,21 (t, J = 2,7, 1H), 7,10 (d, J = 8,7, 1H), 6,76 (d, J = 8,4, 1H), 6,64 (d, J = 2,4, 1H), 6,46 (d, J = 1,2, 1H), 6,34 (d, J = 1,5, 1H), 5,91 (d, J = 5,7, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 95 2-Amino-3-ciano-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromoveratraldehído y 4-hidroxiindol en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 38% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,31 (s, 1H), 7,35 (t, J = 2,7, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,6, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,4, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo 96 2-Amino-3-ciano-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-8-metil-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromoveratraldehído y 4-hidroxi-2-metilindol en forma de un sólido amarillo viscoso con un rendimiento de 53% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,4, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 97 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indol[4,5-b]-pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromoveratraldehído y 4-hidroxiindol en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 10% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,33 (s, 1H), 7,36 (t, J = 2,4, 1H), 7,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,87 (d, J = 1,8, 1H), 6,74 (d, J = 8,7, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 98 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-8-metil-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromoveratraldehído y 4-hidroxi-2-metilindol en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 48% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,15 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,7, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,85 (d, J = 1,8, 1H), 6,64 (d, J = 8,4, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 99 2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído y 4-hidroxiindol en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 43% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,29 (s, 1H), 7,35 (t, J = 2,7, 1H), 7,10 (d, J = 9,0, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8,4, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,46-6,45 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 100 2-Amino-3-ciano-4-(3-nitrofenil)-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 3-nitrobenzaldehído y 4-hidroxiindol en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 17% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,30 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 8,05 (t, J = 2,1, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,8, 1H), 7,24 (d, J = 2,7, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,78 (s, 2H).
Ejemplo 101 2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-dimetoxibenzaldehído y 4-hidroxiindol en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 12% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,30 (s, 1H), 7,35 (t, J = 2,7, 1H), 7,09 (d, J = 8,7, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,4, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,34 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,68 (s, 6H).
Ejemplo 102 2-Amino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cianobenzaldehído y 4-hidroxiindol en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 33% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,34 (s, 1H); 7,71-7,68 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,37 (t, J = 3,9, 1H), 7,11 (d, J = 8,4, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,7, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,93 (s, 1H).
Ejemplo 103 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromoveratraldehído y 1-naftol en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 20% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,23 (d, J = 8,1, 1H), 7,91 (d, J = 8,1, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,23 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8,4, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 (d, J = 1,8, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 104 2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído y 1-naftol en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 8% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,23 (d, J = 8,1, 1H), 7,90 (d, J = 8,4, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,7, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,58 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,71 (s, 6)H, 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 105 2-Amino-3-ciano-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-3,5-dimetoxibenzaldehído y 1-naftol en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 32% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,24 (d, J = 7,8, 1H), 7,91 (d, J = 7,5, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,4, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 3,78 (s, 6H).
Ejemplo 106 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-nafto[1,2-b]piran
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metoxipiperonal y 1-naftol en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,22 (d, J = 7,8, 1H), 7,90 (d, J = 8,1, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,7, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,94 (d, J = 8,7, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 107 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-difluorofenil))-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-difluorobenzaldehído en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento de 21% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,12-7,04 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,90-6,83 (m, 3H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 108 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 13% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,4, 1H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,1, 1H), 5,01 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 109 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-5-metoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromo-5-metoxibenzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 50% mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,99 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,7, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,49-6,46 (m, 31H), 4,61 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 110 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-6,7,8,9,10,11-hexahidro- 4H-pirido[3,2,1-il]quino[5,6-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 8-hidroxijulolidina y 5-metoxipiperonal en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,43 (d, J = 1,5, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,32 (d, J = 1,5, 1H), 5,93-5,91 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 4H), 2,72 (t, J = 6,6, 2H), 2,60 (t, J = 6,6, 2H), 2,01-1,86 (m, 4H).
Ejemplo 111 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(clorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-clorometilbenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,36 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (d, J = 7,8, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,7, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 112 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorometilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-clorometilbenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 113 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-ciano-4-florofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,78-7,75 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,48 (t, J = 9,0, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,79 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 4,77 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 114 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitro-4-fluorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-nitro-4-fluorobenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,97-7,95 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,56 (d, J = 11,4, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,7, 1 H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 115 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromopiperonal en forma de un sólido pardo claro mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,87 (s, 2H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,67 (d,
J = 1,2, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 6,08 (d, J = 6,9, 2H), 4,58 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 116 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxifenol y 5-bromoveratraldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,02 (d, J = 8,7, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,98 (d, J = 1,8, 1H), 6,87 (d, J = 1,8, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,56 (d, J = 2,4, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (d, J = 0,6, 3H).
Ejemplo 117 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometiltiofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-trifluorometilbenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,58-7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,0, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 118 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluorobenzaldehído en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,39-7,31 (m, 1H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,89 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,4, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,1, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 119 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-difluorometoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(difluorometoxi)-benzaldehído en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,36 (t, J = 7,8, 1H), 7,05-6,91 (m, 3H), 6,88 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9,0, 1H), 6,84-6,45 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 120 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-hidroxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-acetoxibenzaldehído en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,31 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,8, 1H), 6,79 (t, J = 4,5, 1H), 6,64-6,55 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 121 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(trifluorometoxi)-benzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,45 (t, J = 7,5, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,92 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,7, 1H), 5,49-6,46 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 122 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilaminofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metilaminobenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,99 (t, J = 8,1, 1H), 6,80 (d, J = 8,4, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,47-6,43 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,33 (d, J = 7,2, 2H), 6,21 (d, J = 2,4, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,62 (d, J = 5,1, 3H).
Ejemplo 123 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-dimetilaminofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-dimetilaminobenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,07 (t, J = 7,8, 1H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,5, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,49 (s, 1H), 2,86 (d, J = 3,9, 12H).
Ejemplo 124 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2- b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-4,5-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,24 (d, J = 7,5, 1H), 7,91 (d, J = 7,5, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,22 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,7, 1H), 7,13 (d, J = 1,2, 1H), 7,05 (d, J = 1,5, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 125 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-4,5-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,02 (d, J = 1,8, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,7, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (s, 6H).
Ejemplo 126 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 4-acetoxi-3,5-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 30. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 6,92 (d, J = 9,0, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,4, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,87 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 127 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 4-acetoxi-3,5-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,24 (d, J = 8,1, 1H), 7,90 (d, J = 7,8, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,7, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 128 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno
Etapa 1
5-Metil-3-piridinametanol
A una solución de 5-metil-3-piridinacarboxilato de metilo (0,95 g, 6,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió LiAlH_{4} (300 mg, 7,9 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se inactivó con agua y se extrajo con 1:1 de hexano/EtOAc (80 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite (400 mg, 3,2 mmol, 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Etapa 2
5-Metil-3-piridinacarboxaldehído
Una mezcla de 5-metil-3-piridinametanol (106 mg, 0,86 mmol) y MnO_{2} activado (376 mg) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido negro de MnO_{2} se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite (100 mg, 85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 2,45 (s, 3H).
Etapa 3
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo a partir de 5-metil-3-piridinacarboxaldehído con un rendimiento de 4% mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,22 (d, J = 6,7, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,1, 1H), 6,44 (d, J = 6,7, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 129 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-4,5-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,82-6,69 (m, 3H), 6,48-6,44 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,7, 1H), 4,59 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,85 (s, 6H).
Ejemplo 130 2-Cloroacetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno y cloruro de cloroacetilo en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 80. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,26 (s, 1H), 6,97-6,80 (m, 3H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,33 (d, J = 2,4, 1H), 4,73 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,95 (s, 6H).
Ejemplo 131 2-Acrilamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno y cloruro de acriloílo en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 80. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,96-6,23 (m, 7H), 5,92 (d, J = 10,2, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H).
Ejemplo 132 3-Ciano-7-dimetilamino-2-succinimido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno y cloruro de succinilo en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 80. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,12 (d, J = 1,8, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,7, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,96 (s, 4H), 2,92 (s, 6H).
Ejemplo 133 3-Ciano-7-dimetilamino-2-fenilureido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
Una mezcla de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno (92 mg, 0,21 mmol) e isocianato de fenilo (0,1 ml) en piridina (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se diluyó con 1:1 de hexano/EtOAc (100 ml) y después se lavó con agua, HCl 2 N, agua y salmuera. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (26 mg, 0,05 mmol, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,66 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,82-6,73 (m, 2H), 6,52-6,47 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 1H), 2,96 (s, 6H).
Ejemplo 134 9-Acetamida-2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indol[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 con un rendimiento de 6%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,07 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,4, 1H), 7,06 (d, J = 8,1, 1H), 7,01 (d, J = 2,4, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,1, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,66-3,65 (m, 1H).
Ejemplo 135 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido pardo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 128. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 6,48-6,46 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,84 (s, 6H).
Ejemplo 136 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-3-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido castaño mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 128. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,25 (s, 1H), 7,39-7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,4, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 137 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-2-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido castaño mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 con un rendimiento de 66%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,49 (t, J = 7,5, 1H), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,43-6,39 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 138 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 con un rendimiento de 9%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,16 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9,0, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 2,1, 9,0, 1H), 6,2 (d, J = 2,1, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 2,86 (s, 6H).
Ejemplo 139 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[2,1-b]pirano
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 con un rendimiento de 1%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,98-7,89 (m, 3H), 7,53-7,43 (m, 2H), 7,35 (d,
J = 9,3, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 7,35 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,50 (s, 6H).
Ejemplo 140 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-2-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido amarillo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 con un rendimiento de 5%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,03 (d, J = 2,1, 1H), 7,72 (dd, J = 2,1, 8,7, 1H), 7,30 (d, J = 8,7, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,7, 1H), 6,48 (dd, J = 2,1, 8,7, 1H), 6,24 (d, J = 2,1, 1H), 5,08 (s, 1H), 2,88 (s, 6H).
Ejemplo 141 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano
A una mezcla de 5-bromoveratraldehído (245 mg, 1 mmol) y malononitrilo (66 mg, 1 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió piperidina (0,1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron piperidina (0,1 ml, 1 mmol) y 5-hidroxiquinolina (145 mg, 1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:2), produciendo el compuesto del título (50 mg, 11%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,95 (s, 1H), 8,50 (d, J = 9,0, 1H), 7,82 (d, J = 9,0, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,82 (s a, 3H), 3,84 (s, 6H).
Ejemplo 142 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-isoquino[5,6-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 5-hidroxiisoquinolina mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 141. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,23 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,0, 1H), 7,95 (d, J = 5,7, 1H), 7,69 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 (d, J = 8,7, 1H), 6,92 (d, J = 1,8, 1H), 6,75 (d, J = 1,8, 1H), 4,85 (m, 3H), 3,84 (s, 6H).
Ejemplo 143 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[8,7-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 8-hidroxiquinolina mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 141. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,01 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,7, 1H), 6,98 (d, J = 2,0, 1H), 6,76 (d, J = 1,8, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,86 (s, 1H), 3,83 (s, 6H).
Ejemplo 144 2-Amino-3-ciano-7-etoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
A una mezcla de 5-bromoveratraldehído (245 mg, 1 mmol) y malononitrilo (66 mg, 1 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió piperidina (0,1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se le añadió 3-etoxifenol (138 mg, 1 mmol) y se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, 1:2) para producir el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,84-6,82 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,61-6,65 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,62 (m, 3H), 4,0 (c, J = 6,0, 2H), 3,82 (s, 6H), 1,4 (t, J = 6,0, 3H).
Ejemplo 145 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8,9,10-tetrahidro-4H-nafto[1,2-b]pirano
Etapa 1
A una mezcla de 5-bromoveratraldehído (245 mg, 1 mmol) y malononitrilo (66 mg, 1 mmol) en etanol se le añadió piperidina (0,1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min para dar el producto, 3,4-dimetoxi-5-bromobencilidenomalononitrilo, en forma de un precipitado amarillo.
Etapa 2
A una suspensión agitada de 3,4-dimetoxi-5-bromobencilideno-malononitrilo (293 mg, 1 mmol) y 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol (148 mg, 1 mmol) en etanol (4 ml) se le añadió piperidina (0,1 ml, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/Hexano, 1:2), produciendo el compuesto del título (6 mg, 1,4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,89 (d, J = 2,0, 1H), 6,80-6,69 (m, 3H), 4,63 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 1,8 (m, 4H).
Ejemplo 146 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8-dimetil-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dimetilfenol mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 145. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,87 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 4,64 (s a, 3H), 3,85-3,82 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 147 2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4,5-trimetoxibencilidenomalononitrilo (244 mg, 1 mmol) y 5-hidroxiquinolina mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 145. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,96 (m, 1H), 8,52 (d, J = 8,7, 1H), 7,82 (d, J = 9,0, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,7, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,83 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 148 Identificación de 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno y análogos como activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis en células de tumores sólidos
Se cultivaron líneas de células de cáncer de mama humano T-47D y ZR-75-1 de acuerdo con las mezclas de componentes de medios designadas por la American Type Culture Collection + FCS al 10% (Life Technologies, Inc.) en un incubador con 5% de CO_{2} - 95% de humedad a 37ºC. Las células T-47D y ZR-75-1 se mantuvieron a una densidad celular correspondiente a una confluencia comprendida entre 30 y 80%, es decir a una densidad celular de 0,1 a 0,6 x 10^{6} células/ml. Las células se recogieron a 600x g y se resuspendieron a 0,65 x 10^{6} células/ml en medio apropiado + FCS al 10%. Se añadió una alícuota de 45 \mul de células a un pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos que contenía 5 \mul de una solución de DMSO al 10% en medio RPMI-1640 y que contenía una concentración de 0,16 a 10 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno (Ejemplo 19) u otro compuesto de ensayo (concentración final de 0,016 a 1 \muM). También se añadió una alícuota de 45 \mul de células a un pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos que contenía 5 \mul de una solución de DMSO al 10% en medio RPMI-1640 sin compuesto de ensayo como muestra de control. Las muestras se mezclaron por agitación y después se incubaron a 37ºC durante 24 h en un incubador con 5% de CO_{2}-95% de humedad. Después de la incubación, las muestras se retiraron del incubador y se añadieron 50 \mul de una solución que contenía una concentración 20 \muM del sustrato fluorogénico N-(Ac-DEVD)-N-etoxicarbonil-R110 (Cytovia, Inc.; documento WO 99/18856), sacarosa al 20% (Sigma), DTT 20 mM (Sigma), NaCl 200 mM (Sigma); tampón Na PIPES 40 mM, pH 7,2 (Sigma) y lisolecitina a 500 \mug/ml (Calbiochem). Las muestras se mezclaron por agitación y se incubaron a temperatura ambiente. Usando un lector de placas fluorescente (Modelo 1420 Wallac Instruments), se realizó una lectura inicial (T = 0) aproximadamente 1-2 minutos después de la adición de la solución de sustrato, empleando excitación a 485 nm y emisión a 530 nm para determinar la fluorescencia de fondo de la muestra de control. Después de la incubación de 3 h, se leyó la fluorescencia de las muestras como se ha indicado anteriormente (T = 3 h):
Cálculo:
Los valores de la Unidad de Fluorescencia Relativa (RFU) se usaron para calcular las lecturas de la muestra como se indica a continuación:
RFU_{(T= 3h)} - RFU \ de \ Control_{(T=0)} = RFU \ Neta_{(T = 3h)}
La actividad de la activación de la cascada de caspasas se determinó por la relación entre el valor de RFU neta para el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H- cromeno u otro compuesto de ensayo y el de las muestras de control. La CE_{50} (nM) se determinó por medio un cálculo de la curva sigmoidea de dosis-respuesta (Prism 2,0, GraphPad Software Inc.). La actividad de la caspasa (Relación) y la potencia (CE_{50}) se resumen en la Tabla I:
TABLA I
18
De esta manera, el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H- cromeno (Ejemplo 19) y sus análogos se identifican como potentes activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis en células de tumores sólidos.
Ejemplo 149 Identificación de 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno y análogos como compuestos antineoplásicos que presentan inhibición de la proliferación celular (GI_{50})
Se cultivaron células T-47D y ZR-75-1 y se recogieron como en el Ejemplo 148. Se añadió una alícuota de 90 \mul de células (2,2 x 10^{4} células/ml) a un pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos que contenía 10 \mul de una solución de DMSO al 10% en medio RPMI-1640 que contenía una concentración de 1 nM a 100 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H- cromeno (Ejemplo 19) u otro compuesto de ensayo (concentración final de 0,1 nM a 10 \muM). Se añadió una alícuota de 90 \mul de células a un pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos que contenía 10 \mul de una solución de DMSO al 10% en medio RPMI-1640 sin compuesto como muestra de control para determinar la proliferación celular máxima (A_{max}). Las muestras se mezclaron por agitación y después se incubaron a 37ºC durante 48 horas en un incubador con 5% de CO_{2}-95% de humedad. Después de la incubación, las muestras se retiraron del incubador y se añadieron 20 \mul de reactivo CellTiter 96AQ_{UEOUS} One Solution Cell Proliferation™ (Promega). Las muestras se mezclaron por agitación y se incubaron a 37ºC durante 2-4 horas en un incubador con 5% de CO_{2}-95% de humedad. Usando un lector de placas de absorbancia (Modelo 1420 Wallac Instruments), se realizó una lectura inicial (T = 0) aproximadamente 1-2 minutos después de la adición de la solución, empleando absorbancia a 490 nm. Esto determina la posible absorbancia de fondo de los compuestos de ensayo. No se encontró absorbancia para el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno o sus análogos a 490 nm. Después de la incubación durante 2-4 horas, se leyó la absorbancia de las muestras como se ha indicado anteriormente (A_{Test}).
Los valores basales para la GI_{50} (dosis necesaria para conseguir una inhibición de 50% de la proliferación celular) de los números de células iniciales se determinaron añadiendo una alícuota de 90 \mul de células o 90 \mul de medio, respectivamente, a pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos que contenían 10 \mul de una solución de DMSO al 10% en medio RPMI-1640. Las muestras se mezclaron por agitación y después se incubaron a 37ºC durante 0,5 h en un incubador con 5% de CO_{2}-95% de humedad. Después de la incubación, las muestras se retiraron del incubador y se añadieron 20 \mul del reactivo CellTiter 96 AQ_{UEOUS} One Solution Cell Proliferation™ (Promega). Las muestras se mezclaron por agitación y se incubaron a 37ºC durante 2-4 horas en un incubador de 5% de CO_{2}-95% de humedad. La absorbancia se leyó como se ha indicado anteriormente (A_{T = 0}) definiendo la absorbancia para el número de células inicial usado como valor basal en las determinaciones de la GI_{50}.
Cálculo:
GI_{50} (dosis para conseguir la inhibición de 50% de la proliferación celular)
50 = 100 \ x \ [(A_{Test}-A_{T = 0}) / (A_{max}-A_{T = 0})]
La GI_{50} (nM) se resume en la Tabla II:
TABLA II
GI_{50} en Células Cancerosas
Líneas celulares Ejemplo 19 GI_{50} (nM) Ejemplo 1 GI_{50} (nM)
T-47D 3 100
ZR-75-1 500 10000
De esta manera, el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno (Ejemplo 19) y el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno (Ejemplo 1) se identifican como potentes compuestos antineoplásicos que inhiben la proliferación celular.
Ejemplo 150 El 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno induce la fragmentación nuclear en células jurkat
La capacidad del 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno de inducir la fragmentación nuclear se ensayó por tratamiento de células Jurkat con el compuesto de ensayo seguido de la tinción del núcleo con Syto 16, un tinte fluorescente para el ADN. Los núcleos de las células Jurkat tratados con vehículo de DMSO son redondos, con una cromatina dispersa que se tiñe moderadamente con Syto16 (Fig. 1A) Por el contrario, las células Jurkat tratadas con una concentración 100 nM o superior de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 24 h tienen los núcleos contraídos y fragmentados (Fig. 1B), lo cual es una señal distintiva de apoptosis mediada por caspasa. Estos resultados corroboran los ensayos de inducción de caspasa demostrando que el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno puede inducir un marcador celular clave de la apoptosis.
Ejemplo 151 El 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno induce la escisión de PARP en células jurkat
Durante la apoptosis, las caspasas escinden una amplia serie de sustratos naturales. Uno de estos sustratos es la poli(ADP)ribosa polimerasa (PARP), una enzima importante en la vigilancia del genoma. La capacidad del 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H- cromeno para inducir la escisión de PARP se ensayó tratando células Jurkat con el compuesto a una concentración de 2,5 \muM durante 5, 15 y 30 h. Los vehículos de control se trataron con vehículo de DMSO o estaurosporina, un inductor de la apoptosis conocido. Como se ilustra en la Fig. 2, el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno inducía la escisión de PARP a partir de las 15 h, y a las 30 h prácticamente toda la PARP se había convertido en su forma escindida. Estos resultados proporcionan indicios adicionales de que el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno induce la apoptosis mediada por caspasas en células cultivadas intactas.
Ejemplo 152 El 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno induce la detención mitótica en células jurkat
Se incubaron células Jurkat con una serie de concentraciones de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno (de 0,02 \muM a 5 \muM) durante 6 h en condiciones de crecimiento normales; los cultivos de control se trataron con vehículo de DMSO. Las células después se trataron durante 20 minutos con una concentración 800 nM de Syto 16. Después se prepararon preparaciones de Cytospin y las muestras se visualizaron por microscopía fluorescente usando una serie de filtros de fluoresceína. Para cada concentración de compuesto de ensayo, se contó el número de figuras mitóticas y se expresó como un porcentaje del número total de células. Se evaluaron tres campos de cada condición, se calcularon la media y la SEM y se representaron en función de la concentración de fármaco (Fig. 3). Los resultados demuestran que el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno es un inductor extremadamente eficaz de la detención mitótica en células Jurkat con una CE_{50} de aproximadamente 125 nM.
Ejemplo 153 El tratamiento con 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno conduce a la detención del ciclo celular en la leucemia T y en líneas de células de tumores sólidos
Se mantuvieron las líneas de cáncer de mama T47D y ZR-75-1, y la línea PC-3, una línea de células de cáncer de próstata independiente de andrógenos, y se recogieron como se ha descrito en el Ejemplo 148. Se cultivaron células de leucemia T Jurkat en medio RPMI 1640 (Life Technologies, Inc.) + FCS al 10% (Sigma Chemical Company) en un incubador de 5% de CO_{2}-95% de humedad a 37ºC, y se mantuvieron a una densidad celular comprendida entre 4 y 8 x 10^{5} células/ml. 1 x 10^{6} células se indujeron con una concentración 1 \muM de 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno o 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno durante 18 h a 37ºC. Como control, las células también se incubaron con DMSO. Las células se recogieron a 1200 rpm y se lavaron dos veces con EDTA/PBS 5 mM. Las células después se resuspendieron en 300 \mul de EDTA/PBS y 700 ml de etanol al 100%, se agitaron verticalmente y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h. Las muestras se centrifugaron a 12000 rpm durante 5 minutos y el sobrenadante se retiró. A las muestras se le añadió una solución que contenía 100 \mug/ml de yoduro de propidio y 1 mg/ml de RNAsa A (reciente) y se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente. Las muestras después se transfirieron a tubos de poliestireno de 12 x 75 mm y se analizaron en un citómetro de flujo. Todos los análisis de citometría de flujo se realizaron en un FACScalibur (Becton Dickinson) usando un software de análisis Cell Quest. Las Figs. 4A-B demuestran que el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno induce la detención del ciclo celular en células Jurkat. Las Fig. 5A-C demuestran que el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno y el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno inducen la detención del ciclo celular en células T47D. Las Fig. 6A-C demuestran que el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno y el 2-amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno inducen la detención del ciclo celular en células PC-3.
Habiendo descrito esta invención con detalle, los especialistas habituales en la técnica entenderán que la misma puede realizarse dentro de un serie amplia y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar al alcance de la invención ni a ninguna realización de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

Claims (71)

1. Un uso de un compuesto de Fórmula I:
19
o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde:
X es O o S;
Y es CN, COR_{7}, CO_{2}R_{7} o CONR_{X}R_{Y}, donde R_{7}, R_{x} y R_{y} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo; o
R_{x} y R_{y} se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclilo; Z es NR_{8}R_{9}, NHCOR_{8}, N(COR_{8})_{2}, N(COR_{8})(COR_{9}), N=CHOR_{8} o N=CHR_{8}, donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo, o R_{8} y R_{9} se combinan junto con el grupo que está unido a ellos para formar un heterociclilo;
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-10};
A está opcionalmente sustituido y es arilo, heteroarilo, carbociclilo saturado, carbociclilo parcialmente saturado, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado o arilalquilo; y
B es un anillo aromático opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que responde a la inducción de la apoptosis en un mamífero que padece dicho trastorno,
con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H-quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente distinto de hidrógeno.
2. El uso de la reivindicación 1, donde B está opcionalmente sustituido y se selecciona entre el grupo compuesto por benzo, nafto, indol, quino e isoquino.
3. El uso de la reivindicación 1, donde X es O.
4. El uso de la reivindicación 1, donde A está opcionalmente sustituido y se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, 2-feniletilo y ciclohexilo.
5. El uso de la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula II:
20
o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde:
R_{1}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol;
o R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico parcialmente saturado o heterocíclico parcialmente saturado, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido.
6. El uso de la reivindicación 5, donde A está opcionalmente sustituido y se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, 2-feniletilo y ciclohexilo.
7. El uso de la reivindicación 5, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
8. El uso de la reivindicación 5, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- y -CH=CH-CH=N-.
9. El uso de la reivindicación 5, donde dicho compuesto es un cromeno, naftopirano, quinopirano, isoquinopirano o indolpirano.
10. El uso de la reivindicación 5, donde X es O.
11. El uso de la reivindicación 5, donde X es O, Y es CN y Z es NH_{2}.
12. El uso de la reivindicación 5, donde R_{5} es hidrógeno.
13. El uso de la reivindicación 5, donde R_{1}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10}, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, amino, acilamido, aciloxi, alcoxi, metilenodioxi o alquiltiol.
14. El uso de la reivindicación 5, donde A es
21
y R_{10}-R_{14} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol; o
R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12}, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido.
15. El uso de la reivindicación 14, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
16. El uso de la reivindicación 14, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- y -CH=CH-CH=N-.
17. El uso de la reivindicación 14, donde R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- y -N=CH-CH=N-,
donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
18. El uso de la reivindicación 14, donde R_{1} y R_{2} conjuntamente forman un anillo opcionalmente sustituido, donde dicho anillo se selecciona entre el grupo compuesto por benzo, pirido, furo, tieno, pirrol, imidazol y pirazo.
19. El uso de la reivindicación 18, donde dicho compuesto es naftopirano, quinopirano, isoquinopirano o indolpirano.
20. El uso de la reivindicación 18, donde R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por: -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- y -N=CH-CH=N-,
donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
21. El uso de la reivindicación 18, donde cada uno de R_{3}, R_{4} y R_{5} es hidrógeno.
22. El uso de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(1-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,6-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Di(etoxicarbonil)amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-metil-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-4-(4,5-metilenodioxifenil)-2-propionamido-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Bencilidenamino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-ciclohexil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3,4-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-etilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-fluoro-3-triflurometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-6,7-metilenodioxi-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-furil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-tienil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fenoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-feniletil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3-difluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-diclorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenilmetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-carboxaldehidofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-acetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-6,7,8,9,10,11-hexahidro-4H-pirido[3,2,1-il]quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-6-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-8-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-cloroacetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dibromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-8-metil-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-nitrofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-difluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-ciano-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitro-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometiltiofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-difluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-hidroxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-dimetilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-indo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Cloroacetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acrilamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-succinimido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-fenilureido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
9-Acetamida-2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5- b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[2,1-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-2-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-isoquino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[8,7-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-etoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8,9,10-tetrahidro-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8-dimetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4-hidroxi-5-metiloxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-6-cloro-3-ciano-4-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metiltio-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-cloro-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metil-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno.
23. El uso de la reivindicación 1, donde dicho trastorno es cáncer.
24. El uso de la reivindicación 23, donde dicho cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por enfermedad de Hodgkin, linfomas no-Hodgkin, leucemias linfocíticas agudas y crónicas, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejidos blandos, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, melanoma maligno, coriocarcinoma, micosis fungoides, carcinoma de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer de piel y carcinoma de próstata.
25. El uso de la reivindicación 23, donde dicho cáncer es un cáncer resistente a fármacos.
26. El uso de la reivindicación 23 ó 25, donde el tratamiento comprende además administrar al menos un agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
27. El uso de la reivindicación 26, donde dicho agente terapéutico contra el cáncer conocido se selecciona entre el grupo compuesto por busulfan, cis-platino, mitomicina C, carboplatino, colchicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, topotecan, doxorrubicina, etopósido, 5-azacitidina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxi-uridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanina, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno, Herceptin, Rituxan y alanosina.
28. El uso de la reivindicación 23 ó 25, donde el tratamiento comprende además radioterapia.
29. El uso de la reivindicación 23 ó 25, donde dicho compuesto se administra después de un tratamiento quirúrgico para el cáncer.
30. El uso de la reivindicación 1, donde dicho trastorno es una enfermedad autoinmune.
31. El uso de la reivindicación 1, donde dicho trastorno es la artritis reumatoide.
32. El uso de la reivindicación 1, donde dicho trastorno es inflamación de la enfermedad inflamatoria del intestino.
33. El uso de la reivindicación 1, donde dicho trastorno es psoriasis.
34. El uso de la reivindicación 1, donde dicho trastorno es una enfermedad de la piel.
35. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula I:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde:
X es O o S;
Y es CN, COR_{7}, CO_{2}R_{7} o CONR_{X}R_{Y}, donde R_{7}, R_{x} y R_{y} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo; o R_{x} y R_{y} se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclilo;
Z es NR_{8}R_{9}, NHCOR_{8}, N(COR_{8})_{2}, N(COR_{8})(COR_{9}), N=CHOR_{8} o N=CHR_{8}, donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo, o R_{8} y R_{9} se combinan junto con el grupo que está unido a ellos para formar un heterociclilo;
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-10};
A está opcionalmente sustituido y es arilo, heteroarilo, carbociclilo saturado, carbociclilo parcialmente saturado, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado o arilalquilo; y
B es un anillo aromático opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido;
con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H-quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente distinto de hidrógeno.
36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde B está opcionalmente sustituido y se selecciona entre el grupo compuesto por benzo, nafto, indol, quino e isoquino y A está opcionalmente sustituido y se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, 2-feniletilo y ciclohexilo.
37. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde X es O.
39. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde X es O, Y es CN y Z es NH_{2}.
40. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula II:
23
o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde:
R_{1}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol; o R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico parcialmente saturado o heterocíclico parcialmente saturado, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido;
X es O o S;
Y es CN, COR_{7}, CO_{2}R_{7} o CONR_{x}R_{y}, donde R_{7}, R_{x} y R_{y} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo; o R_{x} y R_{y} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
Z es BR_{8}R_{9}, NHCOR_{8}, N(COR_{8})_{2}, N(COR_{8})(COR_{9}), N=CHOR_{8} o N=CHR_{8}, donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo, o R_{8} y R_{9} se combinan junto con el grupo que está unido a ellos para formar un heterociclilo;
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-10}; y
A está opcionalmente sustituido y es arilo, heteroarilo, carbociclilo saturado, carbociclilo parcialmente saturado, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado o arilalquilo; con la condición de que cuando dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por 4H-naftopiranos, 4H-quinopiranos y 4H-isoquinopiranos y A es fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, entonces A está sustituido en tres o más posiciones con otro sustituyente distinto de hidrógeno.
41. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=
CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
42. La composición de la reivindicación 40, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- y -CH=CH-CH=N-.
43. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde X es O.
44. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde X es O, Y es CN y Z es NH_{2}.
45. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde R_{5} es hidrógeno.
46. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde R_{1}-R_{4} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10}, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, amino, acilamido, aciloxi, alcoxi, metilenodioxi o alquiltiol.
47. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, donde A es
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y R_{10}-R_{14} son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, metilenodioxi, carbonilamido o alquiltiol; o
R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12}, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido.
48. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=
CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
49. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, donde R_{1} y R_{2}, o R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- y -CH=CH-CH=N-.
50. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, donde R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
51. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, donde R_{1} y R_{2} conjuntamente forman un anillo opcionalmente sustituido, donde dicho anillo se selecciona entre el grupo compuesto por benzo, pirido, furo, tieno, pirrol, imidazol y pirazo.
52. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, donde dicho anillo se selecciona entre el grupo compuesto por benzo, pirido y pirrol.
53. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, donde R_{10} y R_{11}, o R_{11} y R_{12} se toman conjuntamente para formar una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por: -OCH_{2}O-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-, -CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-, -N(R)-CH=CH-, -CH=CH-N(R)-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- y -N=CH-CH=N-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo.
54. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, donde cada uno de R_{3}, R_{4} y R_{5} es hidrógeno.
55. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(1-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,6-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Di(etoxicarbonil)amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-metil-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-4-(4,5-metilenodioxifenil)-2-propionamido-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-ciclohexil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3,4-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-etilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-fluoro-3-triflurometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-6,7-metilenodioxi-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-furil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-tienil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fenoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-feniletil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3-difluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-diclorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenilmetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-carboxaldehidofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-acetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-6-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-8-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-cloroacetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dibromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-difluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-ciano-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitro-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometiltiofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-difluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-hidroxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-dimetilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Cloroacetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acrilamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-succinimido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-fenilureido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-2-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8-dimetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metiltio-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-cloro-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metil-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno.
56. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-6,7,8,9,10,11-hexahidro-4H-pirido[3,2,1]quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[2,1-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-isoquino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[8,7-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-6-cloro-3-ciano-4-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8,9,10-tetrahidro-4H-nafto[1,2-b]pirano; y
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil-4H-quino[5,6-b]pirano.
57. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-indol[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-8-metil-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-nitrofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; y
9-Acetamida-2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano.
58. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, que comprende además al menos un agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
59. La composición farmacéutica de la reivindicación 58, donde dicho agente quimioterapéutico contra el cáncer conocido se selecciona entre el grupo compuesto por busulfan, cis-platino, mitomicina C, carboplatino, colchicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, topotecan, doxorrubicina, etopósido, 5-azacitidina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxi-uridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanina, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno, Herceptin, Rituxan y alanosina.
60. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde dicho excipiente o vehículo se selecciona entre el grupo compuesto por sacáridos, pastas de almidón, gelatina, tragacanto, preparaciones de celulosa, fosfatos cálcicos y polivinilpirrolidona.
61. La composición farmacéutica de la reivindicación 60, donde dicho excipiente o vehículo es un sacárido seleccionado entre el grupo compuesto por lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol.
62. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde dicho excipiente o vehículo es un disolvente lipófilo.
63. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, donde dicho disolvente lipófilo se selecciona entre el grupo compuesto por aceites grasos, ésteres de ácidos grasos, polietilenglicoles e hidrocarburos de parafina.
64. La composición farmacéutica de la reivindicación 63, donde dicho disolvente lipófilo se selecciona entre el grupo compuesto por aceite de sésamo, oleato de etilo, triglicéridos, polietilenglicol-400, cremophor y ciclodextrinas.
65. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde dicho excipiente o vehículo se selecciona entre el grupo compuesto por aceites vegetales, aceites minerales, vaselina blanca, grasas de cadena ramificada, aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor de C_{12}).
66. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde dicho excipiente o vehículo es una solución salina.
67. Un cromeno, seleccionado entre el grupo compuesto por:
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-naftil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Di(etoxicarbonil)amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-metil-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-4-(4,5-metilenodioxifenil)-2-propionamido-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dietilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Bencilidenamino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-ciclohexil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3,4-trifluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-etilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-fluoro-3-triflurometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-6,7-metilenodioxi-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,4-difluoro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-furil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-nitro-2-tienil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-cloro-5-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fenoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-feniletil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-5-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2,3-difluoro-4-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-diclorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluoro-6-trifluorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-quinolil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-fenilmetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-carboxaldehidofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-acetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-6-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-8-metil-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-7-cloroacetamido-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-dibromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-difluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-5-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-clorometilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-ciano-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-nitro-4-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometiltiofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-difluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-hidroxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-trifluorometoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-metilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-dimetilaminofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-indo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Cloroacetamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Acrilamido-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-succinimido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-7-dimetilamino-2-fenilureido-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(6-metil-2-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(2-bromo-4,5-metilenodioxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-cloro-2-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etoxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8-dimetil-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metiltio-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-cloro-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metil-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-bromo-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-cloro-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno.
68. Un naftopirano, quinopirano o isoquinopirano, seleccionado entre el grupo compuesto por:
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-6,7,8,9,10,11-hexahidro-4H-pirido[3,2,1]quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-yodo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[1,2-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-nafto[2,1-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-isoquino[5,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-quino[8,7-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-7,8,9,10-tetrahidro-4H-nafto[1,2-b]pirano; y
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil-4H-quino[5,6-b]pirano.
69. Un indolpirano de Fórmula I:
25
o sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde:
B es indol opcionalmente sustituido;
X es O;
Y es CN, COR_{7}, CO_{2}R_{7} o CONR_{X}R_{Y}, donde R_{7}, R_{x} y R_{y} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, haloalquilo, arilo, arilo condensado, carbociclilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo; o R_{x} y R_{y} se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclilo;
Z es NR_{8}R_{9}, NHCOR_{8}, N(COR_{8})_{2}, N(COR_{8})(COR_{9}), N=CHOR_{8} o N=CHR_{8}, donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo, o R_{8} y R_{9} se combinan junto con el grupo que está unido a ellos para formar un heterociclilo;
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-10}; y
A está opcionalmente sustituido y es arilo, heteroarilo, carbociclilo saturado, carbociclilo parcialmente saturado, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado o arilalquilo.
70. El compuesto de la reivindicación 69, donde dicho compuesto es un 4H-indolo[4,5-b]pirano opcionalmente sustituido.
71. El compuesto de la reivindicación 70, donde A es fenilo opcionalmente sustituido.
72. El compuesto de la reivindicación 71, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-8-metil-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-nitrofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; y
9-Acetamida-2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano.
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