CN101657196A - 作为胱冬酶激活剂和凋亡诱导剂以及抗血管剂的取代的4-芳基-色烯及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式1R表示的取代4H-色烯,其基本不含相应的(S)-立体异构体,本发明也涉及以下发现:基本不含相应(S)-立体异构体的化合物1R是胱冬酶激活物和凋亡诱导物,以及抗血管剂。因此,基本不含相应(S)-立体异构体的化合物1R可用于在细胞生长不受控制和异常细胞散布的各种临床状况下诱导细胞死亡。基本不含相应(S)-立体异构体的化合物1R也可用于治疗血管过度生长所致的疾病,如实体瘤和眼新血管形成。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及药物化学领域。具体地说,本发明涉及以下发现:基本不含对应的(S)-立体异构体的(R)(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)是凋亡诱导剂和血管破坏剂(vascular disrupting agent)。本发明也涉及基本不含对应的(S)-立体异构体的化合物1R作为治疗有效的抗癌剂、与其它抗癌剂联用、以及治疗血管过度生长如眼新血管形成引起的疾病中的应用。
相关技术说明
有机体通过称为调节性细胞死亡、程序性细胞死亡或凋亡等各种过程清除不良细胞。这类细胞死亡是动物发育过程、组织体内稳态和衰老中的正常现象(Glucksmann,A.,Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.26:59-86(1951);Glucksmann,A.,Archives de Biologie 76:419-437(1965);Ellis等,Dev.112:591-603(1991);Vaux等,Cell 76:777-779(1994))。凋亡能调节细胞数量、促进形态发生、去除有害或异常的细胞并清除已经完成其功能的细胞。此外,各种生理应激,如缺氧或缺血也可能导致凋亡(WO96/20721)。
经历调节性细胞死亡的细胞会产生很多相同的形态变化,包括质膜和核膜出泡、细胞皱缩(核质和胞质的浓缩)、细胞器重定位和压缩、染色质凝聚和产生凋亡小体(含胞内物质的膜封闭颗粒)(Orrenius,S.,J. Internal Medicine 237:529-536(1995))。
通过细胞自杀的内源性机制实现凋亡(Wyllie,A.H.,刊于《生物学和病理学上的细胞死亡》(CellDeath in Biology and Pathology),Bowen和Lockshin编,Chapman和Hall(1981),第9-34页。细胞通过内部或外部信号激活其内部编码的自杀程序。通过激活仔细调节的遗传程序执行自杀程序(Wyllie,等,Int.Rev.Cyt.68:251(1980);Ellis,等,Ann.Rev.Cell Bio.7:663(1991))。在裂解前,通常由邻近细胞(neighboring cell)或巨噬细胞识别和清除凋亡细胞和凋亡小体。由于这种清除机制,尽管清除了大量细胞,也不诱导炎症(Orrenius,S.,J. InternalMedicine 237:529-536(1995))。
已发现,一组蛋白酶是凋亡中的关键元素(参见例如,Thornberry,Chemistryand Biology 5:R97-R103(1998);Thornberry,British Med.Bull.53:478-490(1996))。在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中进行的遗传学研究揭示出,凋亡性细胞死亡包括至少14种基因,其中2种是促调亡(促进死亡)ced(代表异常细胞死亡)基因ced-3和ced-4。CED-3与白介素1β转化酶(半胱氨酸蛋白酶,现在称为胱冬酶-1)同源。当这些数据最终应用于哺乳动物时,在进一步广泛研究后,发现哺乳动物凋亡系统似乎包括胱冬酶级联反应,或类似胱冬酶级联反应的体系。目前,半胱氨酸蛋白酶的胱冬酶家族包括14个不同成员,将来可能发现更多成员。所有已知胱冬酶均被合成为在形成活性酶之前需要在天冬氨酰残基上切割的酶原。因此,胱冬酶能够激活其它胱冬酶,以放大级联反应。
凋亡和胱冬酶被认为在癌症发生中是至关重要的(Apoptosis and CancerChemotherapy,Hickman和Dive编,休曼出版社(Humana Press)(1999))。有越来越多的证据表明,虽然癌细胞含有胱冬酶,但其缺少激活胱冬酶级联反应的细胞机器的某部分。这使得癌细胞失去了进行细胞自杀的能力,该细胞变为永生化细胞-即它们变为癌细胞。在凋亡过程中,已知存在控制点,它是代表导致激活的介入点。这些控制点包括CED-9-BCL-样和CED-3-ICE-样基因家族产物,它们分别是调节细胞决定存活或死亡和执行细胞死亡过程的某部分的固有蛋白质(参见Schmitt等,Biochem.Cell.Biol.75:301-314(1997))。BCL-样蛋白质包括BCL-xL和BAX-α,它们似乎在胱冬酶活化的上游起作用。BCL-xL似乎能防止凋亡性蛋白酶级联反应的激活,而BAX-α则加速凋亡性蛋白酶级联反应的激活。
已证明,化疗(抗癌)药物可通过激活休眠的胱冬酶级联反应引发癌细胞发生自杀。这可能是大部分(如果不是全部)已知抗癌药的作用方式的重要方面(Los等,Blood 90:3118-3129(1997);Friesen等,Nat.Med.2:574(1996))。目前抗肿瘤药的作用机制常常包括在细胞周期的特定阶段进行攻击。简要说,细胞周期指细胞在其生命周期中正常发展的不同阶段。通常,细胞存在于静息期,称为G0期。在增殖过程中,细胞进入S期,在这一阶段进行DNA合成。随后,细胞在M期分裂,或发生有丝分裂。抗肿瘤药,如阿糖胞苷、羟基脲、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤是S期特异性的药物,而抗肿瘤药,如长春新碱、长春碱和紫杉醇是M期特异性的药物。许多缓慢生长的肿瘤,如结肠癌,主要存在于G0期,而快速增殖的正常组织如骨髓,则主要存在于S或M期。因此,诸如6-巯基嘌呤等药物可引起骨髓毒性,而对缓慢生长的肿瘤无效。本领域技术人员了解针对肿瘤疾病的化疗的其它方面(参见例如,Hardman等编,哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础(Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics),第九版,McGraw-Hill,纽约(1996),第1225-1287页)。因此,很清楚激活胱冬酶级联反应的可能性是存在的,但这样做的确切机制尚不明了。同样明白,胱冬酶级联反应和导致的凋亡事件的活性不足与不同类型的癌症有关。开发胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物是治疗有效的抗肿瘤剂的开发中非常想达到的目标。而且,由于自身免疫病和某些变性疾病也包括异常细胞增殖,所以这些疾病的治疗性治疗也可包括通过给予合适的胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物增强凋亡过程。
众所周知,肿瘤血管是实体瘤生长和转移所必需的。因此,肿瘤血管是吸引人的治疗靶点,因为损伤或阻断某一个肿瘤血管可杀死许多肿瘤细胞。存在两种主要的靶向肿瘤血管的治疗方法。设计利用抗血管新生剂如VEGF受体的小分子抑制剂或靶向VEGF受体的单克隆抗体的抗新生血管方法,以防止肿瘤中的新血管形成过程,从而阻断新血管形成和肿瘤生长。利用血管破坏剂(VDA,也称为血管靶向剂,VTA)的抗血管方法靶向现有的肿瘤血管,引起血管关闭并导致快速出血性坏死和肿瘤细胞死亡(Tozer,等,Nature ReviewCancer,5:423-435(2005)和Kelland,Current Cancer Therapy Reviews,1:1-9(2005))。与正常组织的血管相比,已知肿瘤中的血管能增殖、相对不成熟、渗透性更高且更紊乱。设计肿瘤血管破坏剂,以利用正常和肿瘤血管中的这些差异选择性靶向肿瘤血管。
已经开发了两种类型的VDA。第一种类型是生物或配体导向的VDA,它们使用抗体、肽或生长因子将毒素或前凝血剂靶向肿瘤内皮。第二种类型是小分子VDA,其中大部分是微管蛋白结合剂。一些药物通过诱导局部产生细胞因子如5,6-二甲基吨酮-4-乙酸(DMXAA)而起作用。在肿瘤中灌注较差的缺氧核心,VDA能最有效地杀伤细胞,而在四周留下良好灌注的肿瘤组织的活组织边缘,如果不治疗可能快速地再生长。因此,通常来看VDA作为单一药物其抗肿瘤效果较差。然而,VDA与靶向外周肿瘤细胞的细胞毒性化疗、放疗和放射性免疫治疗进行联合治疗时,在许多动物肿瘤模型中产生出色的疗效。通常,VDA的耐受性良好,与其它类型抗癌治疗的副作用不同。由于VDA靶向肿瘤血管,所以它们可以杀伤对常规化疗和放疗产生抗性的肿瘤细胞。此外,VDA也应用于治疗其它血管过度生长所致的疾病,如眼新血管形成(Numbu,H.等,Invest Ophthalmol.Vis.Sci.44:3650-5(2003))。
已知长春花生物碱和秋水仙素能诱导实体瘤发生出血性坏死。然而,只有当剂量逐渐达到或超过最大耐受剂量时才能观察到这些抗血管效果,因此它们无法用于治疗应用。最近,发现了数种在秋水仙素结合位点相互作用的微管蛋白结合剂,它们优先靶向肿瘤内皮细胞,而很少靶向正常血管,在良好耐受的剂量下能诱导实体瘤发生出血性坏死。这些化合物包括磷酸考布他汀A-4(CA4P)、ZD6126(N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸())和AVE8062,它们在动物研究中,特别是与其它抗癌剂联合使用时,显示出高抗肿瘤活性。因此,血管破坏剂(VDA)是有希望的一类新抗癌药,目前几种VDA正处于临床试验中。
此外,最近报道CA4P(Vincent,L.等,J. Clin.Invest.115:2992-3006(2005))能通过干扰血管内皮钙粘着蛋白信号转导诱导肿瘤新血管快速消退。具体说,发现CA4P选择性靶向内皮细胞,而非平滑肌细胞,通过快速破坏内皮细胞特异性连接分子血管内皮-钙粘着蛋白的分子衔接(engagement),在体外和体内诱导不稳定的新生肿瘤新血管消退。这些结果提供与正常稳定血管相比,CA4P的抗新生血管作用和对新生肿瘤新血管的选择性的机制。因此,VDA也可具有抗新生血管作用。
EP537949公开了作为抗增殖剂的4H-萘并[1,2-b]吡喃的衍生物:
式中,
R1各自独立地是卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、三氟甲氧基、羧基、-COOR5、-CONR6R7或-NR6R7,其中R5是酯基,R6和R7各自是氢或C1-4烷基;
R2是苯基、萘基或杂芳基,所述杂芳基选自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,其中所述苯基、萘基和杂芳基是任选取代的,或者R2是用C1-4烷基任选取代的呋喃基;
R3是腈、羧基、-COOR8、-CONR9R10或R11SO2,其中R8是酯基,R9和R10各自是氢或C1-4烷基,R11是C1-4烷基或任选取代的苯基;
R4是-NR12R13、-NHCOR12、-N(COR12)2或-N=CHOCH2R12,其中R12和R13各自是氢或任选用羧基取代的C1-4烷基,或者R4是
其中X是C2-4亚烷基,或者R4是-NHSO2R14,其中R14是C1-4烷基或任选取代的苯基;和
n是0-2。
US5281619公开了用于治疗糖尿病并发症的萘并吡喃:
式中,
R1是C1-4烷氧基、OH或COOH;
R2是任选取代的苯基;
R3是腈,或者当R2是被3-硝基或3-三氟甲基取代的苯基时R3是羧基或-COOR8,R8是酯基;
R4是NR12R13、-NHCOR12、-N(COR12)2或-N=CHOCH2R12,其中R12和R13各自是H或C1-4烷基;和
n是0-2。
EP599514公开了用作细胞增殖抑制剂的吡喃并喹啉衍生物的制备:
其中R1是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基,所述杂芳基选自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,或者R1是被C1-4烷基任选取代的呋喃基;
R2是腈、羧基、-CO2R4、-CON(R5)R6或R7SO2,其中R4是酯基,R5和R6独立地是H或C1-4烷基,R7是C1-4烷基或任选取代的苯基;
R3是-NR8R9、-NHCOR8、-N(CO2R8)2、-N=CHOR8或-NHSO2R10,其中R8和R9独立地是H或C1-4烷基,R10是C1-4烷基或任选取代的苯基,或者
其中X是C2-4亚烷基;和
环P代表与苯并吡喃核心稠合的吡啶。
EP618206公开了用作免疫抑制剂和细胞增殖抑制剂的萘并吡喃和吡喃并喹啉的制备:
式中,
A-B是CH2CH2或CH=CH;
R1各自独立地是卤素、羧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、含氮杂环基、硝基、三氟甲氧基、-COOR5、-COR6、-CONR6R7或-NR6R7,其中R5是酯基,R6和R7各自是氢或C1-4烷基;
R2是苯基、萘基或杂芳基,所述杂芳基选自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,其中所述苯基、萘基和杂芳基是任选取代的,或者R2是用C1-4烷基任选取代的呋喃基;
R3是腈、羧基、-COOR8、-CONR9R10或-SO2R11,其中R8是酯基,R9和R10各自是氢或C1-4烷基,R11是C1-4烷基或任选取代的苯基-C1-4烷基;
R4是1-吡咯基、1-咪唑基或1-吡唑基,各自任选用一个或两个C1-4烷基、羧基、羟基-C1-4烷基或-CHO基团取代;或者R4是1-(1,2,4-三唑基),1-(1,3,4-三唑基)或2-(1,2,3-三唑基),各自任选用C1-4烷基或C1-4全氟烷基取代;或者R4是任选用C1-4烷基取代的1-四唑基;
X的吡啶或苯环;和
n是0-2。
EP619314公开了4-苯基-4H-萘并[2,1-b]吡喃衍生物的制备:
式中,
R1和R2独立地是卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羧基、-COOR8、-COR9、-CONR9R10或-NR9R10,其中R8是酯基,R9和R10各自是氢或C1-C4烷基;
R3是腈、羧基或-CO2R11,其中R11是酯基;
R4是-NR12R13、-NR12COR13、-N(COR12)2或-N=CHOCH2R12,其中R12和R13各自是氢或C1-4烷基,或者R4是
其中X是C2-C4亚烷基,或者R4是任选取代的1-吡咯基;和
m和n各自独立地是0-2。
据说,该化合物可用于治疗再狭窄、免疫疾病和糖尿病并发症。
Smith等(Bioorg.Med.Chem.Lett.5:2783-2788(1995))报道了一系列2,4-二取代的-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-腈的抗风湿潜能。他们报道,4-(3-硝基苯基)-2-(N-琥珀酰亚胺基)-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-腈是酸稳定的,并且保留了生物学活性:
Birch等(Diabetes 45:642-650(1996))报道,糖尿病诱导的血管功能障碍的抑制剂LY290181通过抑制结合于佛波醇效应元件的转录因子阻断蛋白激酶C-刺激的转录活化:
Panda等(J.Biol.Chem.272:7681-7687(1997))报道,LY290181对微管动力学的抑制可能是其抗增殖作用的潜在机制。
Wood等(Mol.Pharmacol.52:437-444(1997))报道,LY290181通过直接结合微管蛋白抑制有丝分裂和微管功能。
PCT公开专利申请WO9824427公开了治疗和预防炎性疾病的抗微管组合物和方法。LY290181作为抗微管剂列出。
PCT公开专利申请WO01/34591公开了用作胱冬酶激活物和凋亡诱导物的4H-色烯和类似物:
式中,
X是O、S或NR6,其中R6是氢或任选取代的烷基;
Y是CN、COR7、CO2R7或CONRxRy,其中R7、Rx和Ry独立地是氢、C1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基;或者Rx和Ry与它们连接的氮一起形成杂环;
Z是NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8或N=CHR8,其中R8和R9独立地是H、C1-4烷基或芳基,或者R8和R9与其连接的基团一起形成杂环;
R5是氢或C1-10烷基;
A是任选取代的芳基、杂芳基、饱和碳环、部分饱和碳环、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基烷基或杂芳基烷基;和
B是任选取代的芳环或杂芳环。
PCT公开专利申请WO02/092076公开了用作胱冬酶激活物和凋亡诱导物的取代的香豆素和喹啉以及类似物:
式中,
虚线不能同时为双键;
X是O、S或NR6,其中R6是氢或任选取代的烷基或芳基;
Y是CN、COR7、CO2R7或CONRxRy,其中R7、Rx和Ry独立地是氢、C1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基;或者Rx和Ry与它们连接的氮一起形成杂环;
Z是O、S、卤素、NR8或NCOR8,其中R8独立地是H、C1-4烷基或芳基;
A是任选取代的芳基、杂芳基、饱和碳环、部分饱和碳环、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基烷基或杂芳基烷基;和
B是任选取代的芳基、杂芳基、饱和碳环、部分饱和碳环、饱和杂环或部分饱和杂环。
PCT公开专利申请WO02/092083公开了用作胱冬酶激活物和凋亡诱导物的7,8-稠合的4H-色烯和类似物:
式中,
X是O、S或NR6,其中R6是氢或任选取代的烷基;
Y是CN、COR7、CO2R7或CONRxRy,其中R7、Rx和Ry独立地是氢、C1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基;或者Rx和Ry与它们连接的氮一起形成杂环;
Z是NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8或N=CHR8,其中R8和R9独立地是H、C1-4烷基或芳基,或者R8和R9与其连接的基团一起形成杂环;
R1-R2独立地是氢、卤素、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基团、杂芳基、C1-10烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基(acylamido)、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、羰基酰氨基(carbonylamido)或烷硫基;
R5是氢或C1-10烷基;
A是任选取代的芳基、杂芳基、饱和碳环、部分饱和碳环、饱和杂环、部分饱和杂环、芳基烷基或杂芳基烷基;和
B是任选取代的稠合噻唑、唑、2-亚氨基-咪唑、2,1,3-噻二唑-2-酮(2,1,3-thiadiazo-2-one)、噻唑-2-酮、唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、噻唑-2-硫酮、唑-2-硫酮、咪唑啉、唑啉、噻唑啉、三唑、嗪、嗪-2,3-二酮或哌嗪环。
PCT公开专利申请WO02/092594公开了用作胱冬酶激活物和凋亡诱导物的取代的4H-色烯和类似物:
式中,
R1-R4独立地是氢、卤素、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基团、杂芳基、C1-10烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、羰基酰氨基或烷硫基;或者R1和R2,或R2和R3,或R3和R4,与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基、部分饱和的碳环或部分饱和的杂环基,其中所述基团是任选取代的;
R5是氢或C1-10烷基;
A是任选取代的,且是芳基、杂芳基、饱和碳环、部分饱和碳环、饱和杂环、部分饱和杂环或芳基烷基;
Y是CN、COR7、CO2R7或CONRxRy,其中R7、Rx和Ry独立地是氢、C1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基;或者Rx和Ry与它们连接的氮一起形成杂环;和
Z是NR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8或N=CHR8,其中R8和R9独立地是H、C1-4烷基或芳基,或者R8和R9与其连接的基团一起形成杂环。
PCT公开专利申请WO03/097806公开了用作胱冬酶激活物和凋亡诱导物的取代的4-芳基-4H-吡咯并[2,3-h]色烯和类似物:
式中,
R1选自烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基或环氧乙烷基烷基;
R3-R4独立地是氢、卤素、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基团、杂芳基、C1-10烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基(acylamido)、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、羰基酰氨基或烷硫基;
R5是氢或C1-10烷基;
A是任选取代的,且是芳基、杂芳基、饱和碳环、部分饱和碳环、饱和杂环、部分饱和杂环或芳基烷基;
D是任选取代的,且是杂芳基、部分饱和杂环或饱和杂环稠合环,其中所述稠合环含有5或6个环原子,所述环原子中的一个或两个是氮原子,所述环原子中的其它原子是碳原子;
Y是CN、COR19、CO2R19或CONR20R21,其中R19、R20和R21独立地是氢、C1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合芳基、碳环、杂环基团、杂芳基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基;或
R20和R21与氮一起形成杂环;和
Z是NR22R23、NHCOR22N(COR23)2、N(COR22)(COR23)、N=CHOR19或N=CHR19,其中R22和R23独立地是H、C1-4烷基或芳基,或者R22和R23与它们连接的基团一起形成杂环。
Kasibhatla等(Mol.Cancer Ther.3:1365-74(2004))报道,通过细胞凋亡筛选试验发现一系列新颖的2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯是凋亡诱导剂。这一系列化合物的几种类似物包括MX-58151,发现该化合物是微管蛋白去稳定剂,其结合位点与秋水仙素结合位点相同或接近。与静息细胞相比,这些化合物对增殖细胞有高选择性,在体外证明它能破坏预先形成的内皮细胞毛细管,这表明它们应用作肿瘤血管靶向剂。
Gourdean等(Mol.Cancer Ther.3:1375-84(2004))报道,在体内评价2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯类化合物能破坏肿瘤血管和诱导肿瘤坏死。发现其中一种称为MX-116407的化合物在所有人肺肿瘤异种移植物(Calu-6)的动物测试模型中高度有效且引起肿瘤消退。而且,MX-116407能显著提高顺铂的抗肿瘤活性,产生40%无肿瘤动物。
Kemnitzer等(J. Med.Chem.47:6299-310(2004))报道了以下发现:4-芳基-4H-色烯是一系列新的凋亡诱导物和4-芳基的构效关系(SAR)。这些研究将2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(二甲基氨基)-4H-色烯(MX-58151)和2-氨基-3-氰基-7-(二甲基氨基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-色烯鉴定为先导化合物。
Kemnitzer等(Bioorg.Med.Chem.Lett.15:4745-51(2005))报道,通过在7-和5-、6-、8-位上修饰,探索4-芳基-4H-色烯的SAR。发现数种7-取代和7,8-双取代化合物,如2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯和2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯作为胱冬酶激活物和细胞增殖抑制剂的效力与MX-58151相似。
Kemnitzer等(J. Med.Chem.50:2858-2864(2007))报道,探究在7,8-位上具有稠合环的4-芳基-4H-色烯的SAR。发现这些化合物中的几种化合物,如2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4,7-二氢吡喃并[2,3-e]吲哚和2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4,9-二氢吡喃并[3,2-g]吲哚作为胱冬酶激活物和细胞增殖抑制剂具有高度活性。
发明内容
本发明的一个实施方式涉及以下发现:2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯(1)的R-立体异构体(1R)是胱冬酶级联反应的激活物和凋亡诱导物,具有抗血管作用,是血管破坏剂(VDA)或血管靶向剂(VTA)。因此,本发明的一个实施方式涉及化合物1R作为凋亡诱导剂和抗血管剂(antivascular agent)的应用。
在另一个实施方式中,本发明涉及基本不含对应的(S)-立体异构体的式1R化合物,或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个实施方式中,本发明涉及具有式II的1R的前药。
在另一个实施方式中,本发明涉及包含式1R化合物或其药学上可接受的盐或前药,和药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
在另一个实施方式中,本发明涉及在患病动物中治疗对诱导凋亡有反应的疾病的方法,所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的基本不含对应(S)-立体异构体的式1R化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个实施方式中,本发明涉及通过给予需要这种治疗的哺乳动物基本不含对应(S)-立体异构体的化合物1R,治疗、预防或改善肿瘤形成和癌症的方法。
在另一个实施方式中,本发明涉及在患病动物中治疗对抗血管剂有反应的疾病的方法,所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的基本不含对应(S)-立体异构体的式1R化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个实施方式中,本发明涉及在需要的动物中抑制内皮细胞生长的方法,所述方法包括向该细胞递送基本不含相应(S)-立体异构体的式1R化合物,或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个实施方式中,本发明涉及在需要的动物中抑制组织血管化的方法,所述方法包括向该组织递送基本不含相应(S)-立体异构体的式1R化合物,或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个实施方式中,本发明涉及分离具有式1R的立体异构体与相应(S)-立体异构体的方法,所述方法包括使含有溶剂和外消旋混合物的混合物与手性固定相相接触,所述外消旋混合物含有1R和相应的(S)-立体异构体,然后将该混合物和手性固定相与洗脱溶剂相接触,从洗脱溶剂中分离立体异构体1R,其中所述分离的立体异构体1R基本不含相应的(S)-立体异构体。
在另一个实施方式中,本发明涉及制备式II前药的方法,所述方法包括使式1R化合物与受保护的氨基酸和偶联试剂相接触形成受保护的前药,使所述受保护的前药脱保护,形成式II化合物,其中式1R化合物基本不含相应的(S)-立体异构体。
发明详述
给定立体异构体的″基本不含″指该立体异构体的立体异构体纯度,本文中用来指存在超过95%给定的立体异构体。例如,在基本不含相应(S)-立体异构体1S的立体异构体1R的给定组合物中,(R)-立体异构体含量大于95%。可利用各种技术,例如手性HPLC来检测立体异构体。
本发明基于以下令人惊讶的发现:当作为强度和效能很高的胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物、并以外消旋混合物形式存在的化合物1-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯分离成相应的R-异构体(-)和S-异构体(+)时,发现R-异构体1R是有活性的异构体,而S-异构体(+)基本无活性。此外,发现R-异构体(-)是有效的抗血管剂。
在一个实施方式中,本发明涉及基本不含相应(S)-立体异构体的式1R化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在一个例子中,相对于(S)-立体异构体,化合物1R约占95%、96%、97%、98%、99%或更多。在另一个例子中,相对于(S)-立体异构体,化合物1R约占99.9%。
药学上可接受的加成盐包括但不限于:无机和有机酸加成盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐。
用于本发明的前药包括但不限于:酰胺(例如,按照本领域已知方法与C1-40羧酸,如4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA),C3-6双酸或其酸酐,如琥珀酸酐和富马酸酐,氨基酸,如甘氨酸或丙氨酸缩合获得的酰胺);亚胺(例如,按照本领域已知方法与C1-4醛或酮缩合获得的亚胺);和氨基甲酸酯,如Leu等(J. Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等(J. Med.Chem.42:3657-3667(1999))所述。
用于本发明的氨基酸包括天然和非天然氨基酸。用于本发明的天然氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
前药的一个特定基团是用氨基酸,特别是天然氨基酸制备的酰胺。具体说,化合物1R的前药具有式II的结构或其药学上可接受的盐或前药:
式中:
R是氢、烷基和被羟基、羧基、氨甲酰基、巯基、咪唑基、甲硫基、芳基、氨基或胍取代的烷基,或者
R和结合于R所结合的碳原子的NH2基团一起形成环,如脯氨酸环。
可以利用本领域已知的任何方法制备化合物1。在一个例子中,如方案1所述制备化合物1。在溶剂如乙醇中,在碱如二甲基异丙胺(DMIPA)存在下,2,3-二氨基酚与5-溴藜芦醛(3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛)和丙二腈反应生成外消旋混合物1,产率为82-90%。
方案1
在另一个实施方式中,如方案2所示,本发明涉及从具有式1的外消旋混合物中分离具有式1R或1S的立体异构体的方法。在一个例子中,可从洗脱溶剂中分离立体异构体1R或1S,其基本不含另一种对应的立体异构体。在另一个例子中,可从洗脱溶剂分离立体异构体1R,与另一种相应立体异构体相比,其约占96、97、98、99%或更多。在另一个例子中,可从洗脱溶剂分离立体异构体1R,与另一种相应立体异构体相比,其约占99%。在另一个例子中,可从洗脱溶剂分离立体异构体1R,与另一种相应立体异构体相比,其约占99.9%。
在另一个实施方式中,如方案2所示,本发明涉及将具有式1R的立体异构体与相应(S)-立体异构体相分离的方法。该方法包括使包含溶剂和外消旋混合物的混合物与手性固定相相接触,所述外消旋混合物含有1R和相应的(S)-立体异构体,然后使该混合物和手性固定相与洗脱溶剂相接触,从洗脱溶剂中分离所述立体异构体1R,其中所述分离的立体异构体1R基本不含相应(S)-立体异构体。在另一个例子中,相对于对应的(S)-立体异构体,分离的立体异构体1R约占99%。
术语″手性固定相″指能够分离对应的立体异构体(对映异构化合物)的分离介质。手性固定相可包括结合于固体载体的手性分子和/或聚合物、在固体吸附剂表面上原位产生的手性相,或能够与一种立体异构体发生特异性相互作用的表面凹坑(cavity)。例如,用于本发明的手性固定相包括但不限于:手性蛋白质、小手性分子、纤维素或直链淀粉聚合物、大环糖肽或环糊精被包被、结合或吸附于二氧化硅或其它固体基质的固定相。用于本发明的手性固定相的另一个例子是包被在20μm硅胶(获自日本东京的大赛化学工业有限公司(DaicelChemical Industries,Ltd.),商品名为CHIRALPAKAS-V)上的直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]。
用于手性分离的溶剂的例子包括MeOH和乙腈。可采用其它溶剂,例如,乙酸乙酯和乙醇。
在其它实施方式中,也可利用其它方法分离外消旋混合物1,这些方法包括超临界流体条件(SFC)或使用模拟移动床(SMB)技术。
能够从1R和1S的混合物中分离1R的模拟移动床设备可购自(例如)宾夕法尼亚州布思维的NS公司(NovaSep,Inc.,Boothwyn,PA),或购自马萨诸塞州富兰克林的瑙耳公司(Knauer,ASI,Franklin,MA)(型号CSEP)。参见例如,美国专利号3,268,605;4,434,051和5,456,825所公开的设备。有关利用模拟移动床技术纯化立体异构体的方法也参见美国专利号5,126,055;5,434,298和6,533,936。
方案2
本发明的另一个实施方式涉及产生式II前药的方法。该方法包括使式1R化合物与受保护氨基酸和偶联试剂相接触,形成受保护的前药,使所述受保护的前药脱保护,形成式II化合物。式1R化合物基本不含相应的(S)-立体异构体。
用于本发明的受保护的氨基酸包括受保护的天然和非天然氨基酸。在一个例子中,受保护的氨基酸是氨基甲酸9-芴基甲酯保护的L-丙氨酸(Fmoc-L-丙氨酸)。
用于本发明的偶联试剂包括能有效、高产率地将氨基酸与氨基偶联的试剂。例如,偶联试剂是包含二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBt)的混合物,或者在另一个例子中,偶联试剂是包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和羟基苯并三唑(HOBt)的混合物。本领域普通技术人员应理解,可采用其它偶联试剂。
可以利用能有效、高产率切割前药上的保护基团的任何方法使受保护的前药脱保护。例如,利用水性碱(aqueous base)使受保护的前药脱保护。用于脱保护的碱的例子包括但不限于水性氢氧化物碱,包括氢氧化物盐的水溶液。氢氧化物盐包括例如,氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾和氢氧化镁。
在一个实施方式中,可以如方案3所示制备化合物1R的氨基酸前药。在偶联试剂,如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBt)存在下,1R与氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)保护的氨基酸,如Fmoc-L-丙氨酸反应产生1R的受保护的前药,Fmoc-丙氨酸酰胺。可以在碱性条件下,如使用2N NaOH去除Fmoc保护基,以产生1R的丙氨酸酰胺,由于存在碱性更强的氨基,预计其水溶性优于1R。当酰胺前药注射到动物,如小鼠或人体内时,预计氨基肽酶会将氨基酸切除,产生活性药物1R。
方案3
本发明的一个实施方式涉及以下发现:化合物1R是胱冬酶激活物和凋亡诱导物。因此,化合物1R可用于细胞生长不受控制和异常细胞散布的各种临床条件,如癌症。
本发明的另一实施方式涉及以下发现:在耐药癌细胞,如乳腺癌和前列腺癌细胞中,化合物1R是效能和强度很高的胱冬酶激活物和凋亡诱导物,因此能杀伤这些耐药癌细胞。相比较而言,大部分标准抗癌药在相同条件下无法有效杀伤耐药癌细胞。因此,化合物1R可用于治疗动物的耐药性癌症。
本发明的另一实施方式涉及以下发现:化合物1R是有效的抗血管剂。因此,化合物1R可用于抑制内皮细胞生长和抑制组织血管化。具体说,化合物1R可通过靶向或破坏肿瘤的血管、阻断向肿瘤的血供和引起肿瘤细胞死亡来治疗动物的癌症。也预计化合物1R可用于治疗血管过度生长所致的其它疾病,如眼新血管形成。
本发明的另一实施方式涉及用于调节体内凋亡或体内肿瘤疾病的治疗方法,所述方法包括给予需要这类治疗的对象有效量的化合物1R或其药学上可接受的盐或前药,1R化合物基本不含相应的(S)-立体异构体,用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物。
本发明的另一实施方式涉及一种治疗方法,所述方法包括给予动物有效量的化合物1R或所述化合物的药学上可接受的盐或前药,所述化合物基本不含相应的(S)-立体异构体,其中所述治疗方法可用于治疗癌症,癌症是特征为生长不受控制和异常细胞散布的一类疾病。这类疾病包括但不限于:霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、多毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
在实施本发明治疗方法的过程中,将有效量的组合物给予出现这些疾病中一种或多种疾病的症状的个体,所述组合物含有治疗有效浓度的化合物,并且根据口服、静脉内、局部和外用(topical)给药,治疗癌症、肿瘤疾病和涉及胱冬酶级联反应介导的生理应答的其它疾病来配制。所述用量能有效改善或消除所述疾病的一种或多种症状。治疗特定疾病的化合物的有效量是足以改善,或以某种方式减轻疾病相关症状的用量。这种用量可作为单一剂量给予,或者可按照某种方案给予,由此进行有效治疗。该用量可治愈疾病,但一般是为了改善疾病。通常,需要重复给药才能实现所需的症状改善。
本发明的另一实施方式涉及包含化合物1R或所述化合物的药学上可接受的盐或前药,以及药学上可接受的运载体的药物组合物,所述1R化合物或其药学上可接受的盐或前药可用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物。在一个例子中,包含化合物1R的药物组合物基本不含相应的(S)-立体异构体。在另一个例子中,与相应(S)-立体异构体相比,药物组合物中化合物1R的含量约为95、96、97、98或99%或更高。在另一个例子中,相对于(S)-立体异构体,药物组合物中化合物1R约占99.9%。
本发明的另一实施方式涉及一种有效治疗癌症的组合物,其包含化合物1R或所述化合物的药学上可接受的盐或前药,以及至少一种已知的癌症化疗药或所述化疗药的药学上可接受的盐,所述1R化合物或其药学上可接受的盐或前药可用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物。已知可用于联合治疗的抗癌药的例子包括但不限于:烷化剂,如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂;抗有丝分裂剂,如秋水仙素、长春碱、紫杉醇和多西他赛;拓扑异构酶I抑制剂,如喜树碱和拓扑替康;拓扑异构酶II抑制剂,如多柔比星和依托泊甙;RNA/DNA抗代谢剂如5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤;DNA抗代谢剂,如5-氟-2′-脱氧-尿苷、阿糖胞苷、羟基脲和硫鸟嘌呤;以及抗体,如贺赛汀和利妥昔。可用于联合治疗的其它已知抗癌药包括美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵(elliptinium)、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬和阿拉诺新。
本发明的另一实施方式涉及一种有效治疗癌症的组合物,其包含化合物1R或所述化合物的药学上可接受的盐或前药,以及至少一种批准(目前批准或将来批准)的癌症治疗药或所述癌症治疗药的药学上可接受的盐,所述化合物1R或所述化合物的药学上可接受的盐或前药可用作胱冬酶级联反应激活物、凋亡诱导物和血管破坏剂。化合物1R与批准的癌症治疗剂的联合用药包括例如,与孙尼替尼(sunitinib)联用治疗肾细胞癌;与索拉芬妮(sorafenib)联用治疗肝癌;与卡铂泰素(carbotaxel)或贝伐单抗联用治疗非小细胞肺癌;与多柔比星联用治疗卵巢癌;与沙铂联用治疗前列腺癌;与贝伐单抗联用治疗结直肠癌。批准的癌症治疗剂可以批准的剂量和方案使用,例如每21天给药一次。可以在给予批准治疗剂的前一天、同一天或后一天开始给予化合物1R。可以以21天为周期,在3天中连续每天给予一次化合物1R。化合物1R的其它给药周期可以是,例如,以28天为周期,在3周中每周给药一次。预计与单独给予批准的癌症治疗剂相比,这些联合治疗在减缓疾病进展方面能提供统计学显著性改善。
在实施本发明方法的过程中,可将本发明化合物与至少一种已知的化疗药作为单一药物组合物的一部分一起给药。或者,本发明化合物与至少一种已知的癌症化疗药分开给药。在一个实施方式中,本发明化合物和至少一种已知的癌症化疗药基本上同时给药,即一种化合物与另一种化合物同时或相继给药,只要这些化合物在血液中同时达到治疗水平。在另一个实施方式中,本发明化合物和至少一种已知的癌症化疗药按照各自的剂量方案给药,只要这些化合物在血液中达到治疗水平。
本发明另一实施方式涉及一种有效治疗癌症的组合物,该组合物包含所述化合物1R与至少一种已知的在治疗上有用的抗体的生物偶联物,所述化合物1R用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物,所述至少一种已知的在治疗上有用的抗体例如贺赛汀或利妥昔,生长因子如DGF、NGF,细胞因子如IL-2、IL-4,或结合于细胞表面的任何分子。抗体和其它分子将化合物1R递送至靶点,使其成为有效的抗癌药。所述生物偶联物也可提高在治疗上有用的抗体,如贺赛汀或利妥昔的抗癌效果。
本发明的另一实施方式涉及一种能有效治疗癌症的组合物,该组合物包含化合物1R或所述化合物的药学上可接受的盐或前药,并且与放疗联用,所述化合物1R或其药学上可接受的盐或前药用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物。在此实施方式中,本发明化合物可以与放疗同时或不同时给予。
本发明的另一实施方式涉及一种对癌症进行有效术后治疗的组合物,其包含用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物的化合物1R,或所述化合物的药学上可接受的盐或前药。本发明也涉及通过手术切除癌症,然后用一种本文所述的药物组合物治疗动物的癌症治疗方法。
接触感染物后,各种免疫机制快速运作。根据感染的类型,T和B淋巴细胞发生快速克隆扩增,以对抗感染。感染后清除效应细胞是维持免疫内稳态的一种主要机制。已证明,反应性细胞的去除受凋亡现象的调节。已经认定,自身免疫病是细胞死亡失调的结果。在某些自身免疫病中,免疫系统将有力的细胞毒性效应机制导向特化细胞,如多发性硬化中的少突胶质细胞、糖尿病中的胰腺β细胞以及桥本甲状腺炎中的甲状腺细胞(thyrocyte)(Ohsako,S.和Elkon,K.B.,Cell Death Differ.6:13-21(1999))。已报道,编码淋巴细胞凋亡受体Fas/APO-1/CD95的基因的突变与缺陷型淋巴细胞凋亡和自身免疫淋巴细胞增殖综合征(ALPS)有关,其特征是慢性、组织学良性的脾肿大和全身性淋巴结病,高丙球蛋白血症和自身抗体形成。(Infante,A.J.等,J. Pediatr.133:629-633(1998)和Vaishnaw,A.K.等,J. Clin.Invest.103:355-363(1999))。已报道,Bcl-2是具有抗凋亡活性的程序性细胞死亡调节物的Bcl-2基因家族成员,它在转基因小鼠的B细胞发育过程中,在T细胞依赖性共同刺激信号存在下的过度表达导致产生修饰的B细胞库和致病性自身抗体(Lopez-Hoyos,M.等,Int.J. Mol. Med.1:475-483(1998))。因此,明显看出,许多类型的自身免疫病是由凋亡过程的缺陷引起的,一种治疗方案会启动引起自身免疫病的淋巴细胞的凋亡(O′Reilly,L.A.和Strasser,A.,Inflamm.Res.48:5-21(1999))。
已知维持免疫内稳态需要Fas-Fas配体(FasL)相互作用。特征是自身反应性T和B细胞应答以及淋巴细胞明显浸润甲状腺的实验性自身免疫甲状腺炎(EAT)是研究FasL的疗效的良好模型。Batteux,F.等(J.Immunol.162:603-608(1999))报道,通过将编码FasL的DNA表达载体直接注射到发炎甲状腺中,抑制了淋巴细胞浸润甲状腺的发生,并且观察到诱导浸润的T细胞死亡。这些结果证明,甲状腺细胞上的FasL表达可能通过诱导致病性自身反应性浸润T淋巴细胞死亡,对正在发生的EAT产生疗效。
已知双吲哚基马来酰亚胺VIII能促进人星形细胞瘤1321N1细胞和Molt-4T细胞发生Fas介导的凋亡,不存在双吲哚基马来酰亚胺VIII时,这两种细胞均能抵抗抗-Fas抗体诱导的凋亡。据报道,双吲哚基马来酰亚胺VIII促进Fas-介导的凋亡对激活的T细胞具有选择性,而对不激活的T细胞不具有选择性,并且为Fas依赖性的。Zhou,T.等(Nat. Med.5:42-48(1999))报道,在刘易斯实验性过敏性脑炎大鼠模型和刘易斯佐剂关节炎模型中,在自身抗原刺激期间将双吲哚基马来酰亚胺VIII给予大鼠能防止发生T细胞介导的自身免疫病的症状。因此,在治疗上,应用Fas依赖性凋亡增强剂,如双吲哚基马来酰亚胺VIII可更有效地清除有害细胞和抑制T细胞介导的自身免疫病。因此,有效量的用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物的化合物1R或化合物1R的药学上可接受的盐或前药,能有效治疗自身免疫病。
牛皮癣是特征是鳞片状红斑的慢性皮肤病。广泛使用补骨脂素加紫外线A(PUVA)来有效治疗寻常性银屑病,Coven等(Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.15:22-27(1999))报道,用补骨脂素8-MOP或TMP加UVA治疗的淋巴细胞显示出凋亡细胞死亡中典型的DNA降解模式。Ozawa等(J. Exp.Med.189:711-718(1999))报道,诱导T细胞凋亡可能是312-nm UVB治疗牛皮癣皮肤损伤的主要机制。可利用低剂量的甲氨蝶呤治疗牛皮癣,以恢复临床上正常的皮肤。Heenen等(Arch.Dermatol.Res.290:240-245(1998))报道,低剂量的甲氨蝶呤可诱导凋亡,这种作用方式可解释用甲氨蝶呤治疗牛皮癣期间的表皮增生减少。因此,有效量的用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物的化合物1R或化合物1R的药学上可接受的盐或前药,能有效治疗过度增殖性疾病,如牛皮癣。
滑膜细胞增生是类风湿性关节炎(RA)患者的特征。RA滑膜细胞过度增殖,以及滑膜细胞死亡的缺陷,可能是滑膜细胞增生的原因。Wakisaka等(Clin.Exp.Immunol.114:119-128(1998))发现,虽然RA滑膜细胞可能通过Fas/FasL途径的凋亡而死亡,但滑膜细胞的凋亡受到滑膜中存在的促炎细胞因子的抑制,这表明促炎细胞因子抑制凋亡可导致滑膜细胞长出(outgrowth),并导致RA患者的血管翳形成和关节破坏。因此,有效量的用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物的化合物1R或化合物1R的药学上可接受的盐或前药,能有效治疗类风湿关节炎。
累积了越来越多令人信服的证据表明,凋亡在促进急性炎症反应的解决中起到主要作用。对嗜中性粒细胞进行组成性编程以进行凋亡,从而限制其促炎潜能并导致巨噬细胞和半专业性吞噬细胞能快速、特异性和非炎性识别(Savill,J.,J. Leukoc.Biol.61:375-380(1997))。Boirivant等(Gastroenterology 116:557-565(1999))报道,由克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其它炎性病症的炎症区域分离的固有层T细胞表现出CD2途径诱导的凋亡水平降低,对来自炎性克罗恩氏病组织的细胞的研究表明,这种缺陷伴随着Bcl-2水平升高。因此,有效量的用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物的化合物1R或其药学上可接受的盐或前药,能有效治疗炎症和炎性肠病。
本发明范围内的组合物包括化合物1R含量能有效实现所需目的的所有组合物。虽然个体需要不同,但本领域技术人员能够确定各组分有效量的最优范围。一般地,可将口服剂量为0.0025-50毫克/千克体重/天的该化合物或等同剂量的药学上可接受的盐给予哺乳动物如人,所述体重是准备治疗凋亡介导疾病的哺乳动物的体重。在一个例子中,口服给予约0.01-10mg/kg以治疗或预防这类疾病。就肌肉内注射而言,剂量通常约为口服剂量的一半。例如,合适的肌肉内剂量为约0.0025-25mg/kg,另一个例子是约0.01-5mg/kg。如果也给予已知的癌症化疗药,其给药量应有效实现所需目的。有效治疗癌症的这类已知癌症化疗药的剂量是本领域技术人员众所周知的。
在一个例子中,口服单位剂量包含约0.01-50mg。在另一个例子中,口服单位剂量包含约0.1-10mg本发明化合物。可以一个或多个药片的形式每天给予一次或多次单位剂量,各药片含有约0.1-10mg,通常约0.25-50mg该化合物或其溶剂合物。
在外用制剂中,该化合物的浓度约为0.01-100毫克/克载体。
除了作为原料化学品给予该化合物以外,本发明化合物可作为药物制剂的一部分给药。药物制剂可含有合适的药学上可接受的载体,包括例如,赋形剂和助剂。赋形剂和助剂有利于将该化合物加工成可以在药学上使用的制剂。
在一个例子中,口服给药制剂含有0.01-99%的活性化合物,以及赋形剂。在另一个例子中,口服给药制剂含有约0.25-75%的活性化合物,以及赋形剂。在其它示范性实施方式中,片剂、糖锭剂、胶囊均可用作口服给予本发明化合物的形式。
在另一个例子中,直肠给药制剂,以及口服溶液和注射液包含约0.01-99%的活性化合物,以及赋形剂。在另一个例子中,这些制剂含有约0.25-75%的活性化合物,以及赋形剂。在另一个例子中,栓剂可用作直肠给予本发明化合物的形式。
本发明药物组合物可给予本发明化合物可产生有益效果的任何动物。这类动物主要是哺乳动物,如人和兽医动物,但本发明不应仅限于此。
本发明药物组合物可通过能实现其所需目的的任何途径给药。例如,可通过胃肠道外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、含服、鞘内、颅内、鼻内或外用途径给药。或者或同时,可通过口服途径给药。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重,同时治疗的种类(如果有),治疗频率以及所需作用的特性。
以本身已知的方式制备本发明药物制剂,例如,通过常规的混合、造粒、制备糖锭、溶解或冻干过程制备。因此,口服使用的药物制剂可通过以下方法获得:将活性化合物与固体赋形剂混合,加入合适助剂(如果需要或必要)后任选研磨得到的混合物并加工颗粒混合物,获得片剂或糖锭芯。
本发明所用的赋形剂包括但不限于:填料,如糖,如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;纤维素制剂和/或磷酸钙,如磷酸三钙或磷酸氢钙;以及粘合剂,如使用玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮的淀粉糊。任选地,可加入崩解剂,如上述淀粉,还可以是羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐,如藻酸钠。最重要地,助剂是流动调节剂和润滑剂,如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐,如硬脂酸镁或硬脂酸钙,和/或聚乙二醇。糖锭芯可被覆合适的包衣,任选地,该包衣能耐受胃液。出于这种目的,可使用浓缩糖溶液,其中可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生能耐受胃液的包衣,使用合适纤维素制剂,如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可将染料或颜料加入片剂或糖锭包衣,以便鉴别或表征活性化合物剂量的组合。
可口服使用的其它药物制剂包括明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊,以及明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有颗粒形式的活性化合物,该化合物可与填充剂,如乳糖,粘合剂如淀粉,和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁,以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中,将活性化合物溶解或悬浮于合适液体,如脂肪油或液体石蜡中。可任选地加入稳定剂。
可以直肠使用的药物制剂包括例如,由一种或多种活性化合物与栓剂基料组合而成的栓剂。例如,合适的栓剂基料是天然或合成的甘油三酯,或石蜡烃。此外,也可能使用明胶直肠胶囊,它由活性化合物和基料组合而成。可能的基料包括例如,液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
胃肠道外给药制剂包括水溶形式的活性化合物(例如水溶性盐)的水溶液和碱溶液。活性化合物的含量约为0.01-50mg/mL。此外,可给予合适油性注射悬液形式的活性化合物悬液。
合适的亲脂性溶剂、运载体、赋形剂或载体包括脂肪油,如芝麻油,或合成脂肪酸酯,如油酸乙酯或甘油三酯;聚乙二醇(″PEG″),如PEG-200、400、600、800或1000;克列莫佛;环糊精;或聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(″泊洛沙姆″),如LUTROL。在一个例子中,赋形剂或载体选自聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物或盐水。在另一个例子中,用于本发明的药物组合物包含约10mg/mL基本不含相应(S)-立体异构体的化合物1R、约25%(v/v)聚乙二醇、约5%(v/v)聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物和盐水。
水性注射悬液可含有能提高悬液粘度的物质,如羧甲基纤维素钠,山梨糖醇,聚山梨酯,如聚山梨酯20、80、81、90和94(如吐温),右旋糖,如1%、2%、5%、10%或20%右旋糖水溶液(如5%右旋糖的水溶液″D5W″)和/或右旋糖苷。任选地,该悬液也可含有稳定剂。在一个例子中,赋形剂或载体选自聚乙二醇、聚山梨酯或5%右旋糖的水溶液。在另一个例子中,用于本发明的药物组合物包含约10mg/mL基本不含相应(S)-立体异构体的化合物1R、约7%(v/v)聚乙二醇400、约9%(v/v)聚山梨酯80和约84%(v/v)的5%右旋糖的水溶液。
按照本发明的实施方式,将本发明化合物用于外用和胃肠道外制剂,并用于治疗皮肤癌。
通过选择合适载体,将本发明外用组合物配制成油剂、乳膏剂、洗剂、油膏剂等。合适载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。载体的具体例子包括可溶解活性成分的物质。也可包含乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂,以及赋予颜色或香味的物质(如果需要)。此外,外用制剂中可采用透皮渗透增强剂。这类增强剂的例子可参见美国专利3,989,816和4,444,762。
在一个例子中,由矿物油、自身乳化的蜂蜡和水的混合物配制乳膏剂,其中混有溶解于少量油,如杏仁油的活性成分。这类乳膏剂的典型例子是含有约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约1份杏仁油的乳膏剂。
可将活性成分在植物油如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合,然后使该混合物冷却,从而配制油膏剂。这类油膏剂的典型例子是以重量计,含有约30%杏仁油和约70%白色软石蜡的油膏剂。
以下例子为本发明方法和组合物的说明性,而非限制性例子。在临床治疗中,通常根据各种条件和参数进行其它合适修饰和调节,这对本领域技术人员来说是显而易见的,属于本发明的构思和范围。
实施例1
合成2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1)
在室温、N2(g)下搅拌3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(1500克,6.12摩尔,1.1当量)和丙二腈(404克,6.12摩尔,1.1当量)在99%乙醇(12L,7体积)中的悬浮液。缓慢加入二甲基异丙胺(339mL,2.78摩尔,0.5当量)(引起放热,温度从约14℃升高至26℃),在室温、N2(g)下搅拌该反应混合物约2小时。用HPLC分析黄色浓稠悬液,以监测诺文葛耳(Knoevenagel)中间体的出现和醛的消失。加入2,3-二氨基酚(690.66克,5.56摩尔,1当量),在室温下搅拌该反应混合物过夜。过滤得到的浅褐色-棕色悬液,用冷CH2Cl2(3000mL)洗涤滤饼。真空下干燥固体,得到2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1.9千克,82%产率)。1H NMR(300MHz)(DMSO-d6,ppm):3.71(s,3H),3.82(s,3H),4.43(s,2H),4.56(s,1H),4.70(s,2H),6.09(d,J=8Hz,1H),6.26(d,J=8Hz,1H),6.76(s,2H),6.78(d,J=2Hz,1H),6.90(d,J=2Hz,1H).
实施例2
通过手性制备型HPLC分离2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1)产生R(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)。
制备2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1)的MeOH/CH3CN:95/5溶液,注射到装有CHIRALPAKAS-V 20μM硅胶的LC110(内径110mm)柱中,利用MeOH/CH3CN:95/5溶液作洗脱剂,在以下一般条件下洗脱:
一般条件
参数 | 设置 |
洗脱液温度 | 30℃ |
柱温 | 30℃ |
洗脱液流速 | 约570毫升/分钟 |
进料流速 | 约570毫升/分钟 |
进料量 | 230mL |
进料浓度 | 5.5g/L |
循环时间 | 约4.25分钟 |
洗脱顺序 | 等度洗脱 |
组分 | F1(S-异构体)F2(R-异构体) |
单独收集和合并组分,得到化合物1R和1S。用CHIRALPAKAS-H 5μm(150×4.6mm)分析柱在以下HPLC参数下分析化合物:
参数 | 条件 |
流动相A | 甲醇 |
流速 | 0.7毫升/分钟 |
检测波长 | 254纳米 |
柱温 | 30℃ |
自动取样器温度 | 5℃ |
运行时间 | 6分钟 |
数据采集时间 | 6分钟 |
注射体积 | 5μL |
发现在这些条件下化合物1R和化合物1S的保留时间分别为3.19分钟和4.12分钟。此外,发现化合物1R和化合物1S在25℃下、甲醇中的旋光度分别为αD=-38.46°和αD=+44.62°。通过单晶结构分析确定化合物1R的绝对构型。
对外消旋混合物1进行的HPLC分析显示两种立体异构体的含量大致相同。进行分离后,对分离的立体异构体1R进行进一步HPLC分析显示,与相应的(S)-立体异构体相比该立体异构体占约99.9%。
实施例3
合成(S)-1-((R)-2,8-二氨基-3-氰基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4H-色烯-7-基氨甲酰基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
在室温、氩气下,向烘干的装有磁力搅拌棒的克鲁索(carousel)反应烧瓶中加入(R)-2,7,8-三氨基-3-氰基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4H-色烯(0.200g,0.479mmol)、Fmoc-Ala-OH(0.179g,0.575mmol)、二甲基甲酰胺(2.4mL)、HOBt 0.084g,0.62mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(0.119g,0.623mmol)。该黑色溶液在室温下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释该溶液,用水(3×30mL)、盐水(10mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到褐色残留物粗产物。快速柱色谱纯化(硅胶12g预填充柱,用EtOAc∶己烷,1∶9至1∶4至1∶1梯度洗脱)得到0.046g(13%)黄色固态的标题化合物:mp:212-217℃(dec);1H-NMR(DMSO-d6):δ9.37(br s,1H),7.89(d,J=7.7Hz,2H),7.76-7.69(m,3H),7.44-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,2H),6.98(d,J=1.9Hz,1H),6.88(br s,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=1.9Hz,1H),6.31(d,J=8.3Hz,1H),4.79(brs,2H),4.69(s,1H),4.31-4.23(m,4H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H)。
实施例4
合成(2S)-2-氨基-N-((R)-2,8-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯-7-基)丙酰胺
在室温、氩气下,向烘干的装有磁力搅拌棒的单颈圆底反应烧瓶中加入(S)-1-((R)-2,8-二氨基-3-氰基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4H-色烯-7-基氨甲酰基)-乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.045g,0.063mmol)、1∶1的CH2Cl2∶MeOH(2.11mL)和2N NaOH(0.063mL,0.13mmol)。该橙色悬液在室温下搅拌过夜。浓缩该悬液,得到褐色残留物。用CHCl3(3×40mL)萃取残留物,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到粗产物。快速柱色谱纯化(硅胶4g预填充柱,用1∶1的CH2Cl2∶MeOH洗脱)得到0.005g(16%)黄色固态的标题化合物:1H-NMR(DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=1.9Hz,1H),6.91(br s,2H),6.86(d,J=1.9Hz,1H),6.33(d,J=8.5Hz,1H),4.78(br s,2H),4.69(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),1.22(d,J=6.9Hz,3H)。ESI-MS(C21H22BrN5O4)487.09m/z(%):488[M+H]+(100%),490[M+H]+(90%)。
实施例5
合成((R)-2,8-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯-7-基氨甲酰基)甲基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
在室温、氩气下,向烘干的装有磁力搅拌棒的克鲁索(carousel)反应烧瓶中加入(R)-2,7,8-三氨基-3-氰基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4H-色烯(0.500克,1.19毫摩尔)、Fmoc-Gly-OH(0.427克,1.44毫摩尔)、二甲基甲酰胺(6.0毫升)、HOBt(0.210克,1.56毫摩尔)和EDC(0.299克,1.56毫摩尔)。该黑色溶液在室温下搅拌过夜。用EtOAc(100ml)稀释该溶液,用水(5×25毫升)、盐水(20毫升)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到橙色固态粗产物。快速柱色谱纯化(硅胶20g预填充柱,用EtOAc∶己烷,1∶1至2∶1梯度洗脱)得到0.125克(15%)黄色固态的标题化合物:MP:128-130℃;1H-NMR(DMSO-D6):9.28(br s,1H),7.90(d,J=7.1Hz,2H),7.72(d,J=7.1Hz,2H),7.62(m,1H),7.42(t,J=7.3Hz,2H),7.33(t,J=7.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.92-6.87(m,2H),6.89(br s,2H),6.31(d,J=8.2Hz,1H),4.85(br s,2H),4.69(s,1H),4.32-4.25(m,3H),3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.70(s,3H)。
实施例6
2-氨基-N-((R)-2,8-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯-7-基)乙酰胺
在室温、氩气下,向烘干的装有磁力搅拌棒的单颈圆底反应烧瓶中加入((R)-2,8-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-色烯-7-基氨甲酰基)甲基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.050克,0.072毫摩尔)、1∶1的CH2CL2∶MEOH(2.40毫升)和2N NaOH(0.072毫升,0.14毫摩尔)。该橙色悬液在室温下搅拌过夜。浓缩该悬液,得到褐色残留物。用CHCl3(3×40毫升)萃取残留物,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到粗产物。快速柱色谱纯化(硅胶4g预填充柱,用含有痕量Et3N的CH2Cl2∶MeOH,96∶4至90∶10梯度洗脱)得到0.012克(35%)黄色固态的标题化合物:1H-NMR(CDCl3):9.34(br s,1H),6.90(d,J=1.9Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),6.37(d,J=8.2Hz,1H),4.72(brs,2H),4.64(s,1H),4.29(br s,2H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.54(br s,2H)。
实施例7
鉴定(R)(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)在实体瘤细胞中用作胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物
按照美国典型培养物保藏中心指定的培养基组分混合物+10%FCS(英杰公司(Invitrogen Corporation)),在37℃的5%CO2-95%湿度培养箱中培养人乳腺癌细胞系T-47D和ZR-75-1、人结肠癌细胞系DLD-1和人非小细胞肺癌细胞系H1299。将T-47D和ZR-75-1细胞的细胞密度维持在30-80%铺满(confluency),细胞密度为0.1-0.6×106个细胞/毫升。600xg收获细胞,以0.65×106个细胞/毫升重悬于合适培养基+10%FCS。将45μl细胞等份加入96孔微量滴定板的孔中,各孔中含有5μl 10%的DMSO的RPMI-1640培养基溶液,所述溶液中含有约0.16-10μM 2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1)或其它测试化合物(终浓度为0.016-1μM)。对照样品是将45μl细胞等份加入96孔微量滴定板的孔中,各孔中含有5μl 10%DMSO的RPMI-1640培养基溶液,但溶液中不含测试化合物。振荡混合样品,然后在37℃,5%CO2-95%湿度培养箱中培育24小时。培育后,从培养箱中取出样品,加入50μl含有20μMN-(Ac-DEVD)-N’-乙氧基羰基-R110(SEQ ID No:1)荧光底物(赛托维亚有限公司(Cytovia,Inc.);美国6,335,429)、20%蔗糖(西格玛公司(Sigma))、20mM DTT(西格玛公司)、200mM NaCl(西格玛公司)、40mM Na PIPES缓冲液pH 7.2(西格玛公司)和500μg/ml溶血卵磷脂(卡巴开公司(Calbiochem))的溶液。振荡混合样品,室温下培育。使用荧光酶标仪(fluorescent plate reader,1420型,华莱克仪器公司),在加入底物溶液约1-2分钟后,用485nm激发和530nm发射读出初始读数(T=0),以确定对照样品的背景荧光。培育3小时后,如上所述读出样品的荧光读数(T=3h)。
计算:
用相对荧光单位值(RFU)计算样品读数,具体如下:
RFU(T=3h)-对照RFU(T=0)=净RFU(T=3h)
通过2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯或其它测试化合物与对照样品的RFU净值之比确定胱冬酶级联反应活化活性。通过S形剂量反应计算(Prism 2.0,格拉夫派得软件公司(GraphPad Software Inc.))确定EC50(nM)。胱冬酶活化强度(EC50)见表I:
表I.胱冬酶活化强度
因此,R(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)在实体瘤细胞中是强效的胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物,并且是外消旋物2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯的活性异构体。S(+)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1S)是外消旋物2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯的无活性异构体。观察到的1S活性可能是由于测试样品中存在少量(~1%)1R。1R的丙氨酸酰胺前药化合物4也是强效的胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物。
实施例8
R(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)被鉴定为抑制细胞增殖的抗肿瘤化合物(GI50)
如实施例7所述,培养和收获人乳腺癌细胞MX-1和MDAMB435、肝癌细胞SNU398、结肠癌细胞HCT116和HeLa细胞。将90μL细胞等份(4.4×104个细胞/毫升)加入96孔微量滴定板的孔中,各孔中含有5μl 10%DMSO的RPMI-1640培养基溶液,溶液中含有10nM-100μM的R(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(终浓度1nM-10μM)。用于确定最大细胞增殖(L最大)的对照样品是将45μl细胞等份加入96孔微量滴定板的孔中,各孔中含有5μl 10%DMSO的RPMI-1640培养基溶液,但溶液中不含该化合物。振荡混合样品,然后在37℃,5%CO2-95%湿度培养箱中培育72小时。培育后,从培养箱中取出样品,加入25μL CellTiter-GloTM试剂(普洛麦格公司(Promega))。振荡混合样品,室温下培育10-15分钟。然后用发光酶标仪(型号SPECTRAfluor Plus,替康公司(Tecan))读板,得到L测试数值。
向含有5μL 10%DMSO的RPMI-1640培养基溶液的96孔微量滴定板的孔中分别加入45μL细胞等份或45μL培养基,以测定初始细胞数的GI50(抑制50%细胞增殖的剂量)基线。振荡混合样品,然后在37℃,5%CO2-95%湿度培养箱中培育0.5小时。培育后,从培养箱中取出样品,加入25μL CellTiter-GloTM试剂(普洛麦格公司(Promega))。振荡混合样品,然后在37℃,5%CO2-95%湿度培养箱中室温培育10-15分钟。如上所述读出确定初始细胞发光的荧光(L启 动),用作GI50测定的基线。
计算:
GI50(抑制50%细胞增殖的剂量)是[(L测试-L启动)/(L最大-L启动)=0.5时的浓度。
GI50(nM)见表II:
表II在癌细胞中的GI50
因此,R(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯被鉴定为能抑制细胞增殖的抗肿瘤化合物。
实施例9
R(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)在HUVEC管腔破坏试验中的体外抗血管活性
将Matrigel基底膜基质等份(300μl,加拿大安大略省米西索加的BD生物科学公司(BD Biosciences,Mississauga,Ontario,Canada))加入24孔板(加拿大安大略省尼平的费氏科学公司(Fisher Scientific Ltd,Nepean,Ontario,Canada))的各孔中,37℃培育1小时。将悬浮于EGM-2中的HUVEC细胞(3×104)加入每孔中,在5%CO2气氛下37℃培育4小时,以便使细胞形成管状结构。用DMSO将化合物1R稀释至各自的浓度,加入细胞中,在5%CO2气氛下37℃培育1小时。培育后,小心地吸出培养基,加入新鲜EGM-2,再培育细胞24小时。用蔡司LSM 510共聚焦显微镜(加拿大安大略省多伦多的蔡司加拿大有限公司(Zeiss Canada Ltd,Toronto,Ontario,Canada))记录显微镜照片。通过光学显微术(放大40倍)评估化合物1R对毛细管破坏的影响,结果见表III。
表III化合物1R抑制管腔形成
因此,(R)(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)在低至10nM的浓度下能抑制管腔形成,表明化合物1R具有高抗血管活性。
实施例10
R(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)的制剂
用25%PEG 400(v/v)、5%Lutrol(w/v)的盐水溶液将化合物1R配制成10mg/mL溶液。通过以下方法制备6.67%Lutrol的盐水溶液:将933μL盐水加入含有66.7mg Lutrol的小瓶中,混合,直到Lutrol溶解于盐水。通过以下方法制备40mg/mL化合物1R的PEG 400溶液:将973μL PEG 400加入含有40mg化合物1R的小瓶中,涡旋,将该小瓶放置在振荡器或旋转器上,直到1R溶解于PEG 400。如果需要,偶尔可将该混合物加热至50℃,以利于溶解。10mg/mL化合物1R在25%PEG 400(v/v)、5%Lutrol(w/v)盐水溶液中的溶液的制备方法如下:将750μL 6.67%Lutrol的盐水溶液吸移到含有250μL 40mg/mL化合物1R的PEG 400溶液的小瓶中,一边混合一边加入上述盐水溶液。在注射前,将该溶液通过0.2μm滤器。
也可将化合物1R配制成在7%PEG400/9%吐温80/84%D5W中的10mg/mL的溶液,用于IV注射。也可将化合物1R配制成在10%克列莫佛/10%乙醇/80%盐水中的10mg/mL溶液,用于IV注射。
实施例11
(R)(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)的体内抗癌活性
MX1人乳腺癌肿瘤获自NCI-FCRDC,以肿瘤形式维持在裸小鼠中。用套管针将肿瘤碎片(bit)植入雌性nu/nu小鼠的右侧乳房区域,在植入后约12天生长至平均大小为200-250mg。随机分组动物,并分成8-10只动物/组的研究组。测定体重,通过测径器测定肿瘤大小,并通过标准公式Vol=LxW2/2转换为体积。在7%PEG400/9%吐温80/84%D5W中配制化合物1R,在所示日以所示剂量通过尾静脉IV给药。研究第1天是治疗的第一天。存活时间是肿瘤达到1000mg或死亡的天数(以较早发生的为准)。中值存活天数是该组的中值。
表IV.化合物1R在MX-1模型中的体内抗肿瘤活性
因此,在MX-1模型中,与运载体对照动物相比,(R)(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)能提高中值存活时间(mediansurvival time),这表明化合物1R作为单一药物具有高体内抗肿瘤活性。
实施例12
(R)(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)与顺铂和多柔比星联合用药
如实施例11所述,用化合物1R治疗植入MX1人乳腺癌肿瘤的小鼠。IP给予所示剂量的顺铂,IV给予所示剂量的多柔比星。
表V.化合物1R与顺铂和多柔比星联合用药在MX-1模型中的体内抗肿瘤活性
中值存活时间(天) | 第91天的无肿瘤小鼠数量 | |
运载体 | 8.5 | 0/9 |
化合物1R,40mg/kg,第1、2、3天(QDx3),IV | 38.5 | 4/9 |
顺铂,2mg/kg,第2天,IP | 11 | 0/9 |
化合物1R,40mg/kg,第1、2、3天(QDx3),IV,与2mg/kg顺铂联合用药,第2天,IP | >91 | 8/9 |
运载体 | 9 | 0/7 |
化合物1R,40mg/kg,第1、8、15天(QWx3),IV | 35 | 1/7 |
顺铂,2mg/kg,第2、9天,IP | 27 | 1/7 |
化合物1R,40mg/kg,第1、8、15天(QWx3),IV,与2mg/kg顺铂联合用药,第2、9天,IP | >91 | 6/7 |
运载体 | 10.5 | 0/8 |
化合物1R,40mg/kg,第1、8、15天(QWx3),IV | 40 | 1/8 |
多柔比星,2mg/kg,第2、9天,IV | 11 | 0/9 |
化合物1R,40mg/kg,第1、8、15天(QWx3),IV,与2mg/kg多柔比星联合用药,第2、9天,IV | 80.5 | 4/8 |
因此,在MX-1模型中,(R)(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯(1R)与顺铂或多柔比星联合用药能显著提高小鼠的中值存活时间以及无肿瘤动物数量,这表明化合物1R与其它抗癌药联合用药时具有优异的活性。
现在已经完整地描述了本发明,本领域普通技术人员应理解,可对本发明的条件、制剂和其它参数进行广泛等效改变,而不影响本发明或其实施方式的范围。本文引用的所有专利、专利申请和发表物均通过引用全文纳入本文。
Claims (56)
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,相对于相应的(S)-立体异构体,所述化合物1R约为99.9%。
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述前药是式1R上的氨基与C1-40羧酸、其酸酐或氨基酸缩合得到的酰胺;式1R上的氨基与C1-4醛或酮缩合得到的亚胺;或者是氨基甲酸酯。
4.如权利要求3所述的化合物,其特征在于,所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
6.一种药物组合物,其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药,以及药学上可接受的赋形剂或载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其包含约0.01-50mg/mL权利要求1所述的化合物。
8.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述赋形剂或载体选自聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物或盐水。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述聚乙二醇是PEG200、400、600、800或1000。
10.如权利要求8所述的药物组合物,其包含约10mg/mL权利要求1所述的化合物、约25%(v/v)聚乙二醇、约5%(v/v)聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物和盐水。
11.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述赋形剂或载体选自聚乙二醇、聚山梨酯或5%右旋糖的水溶液。
12.如权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,所述聚山梨酯是聚山梨酯20、80、81、90或94。
13.如权利要求12所述的药物组合物,其包含约10mg/mL权利要求1所述的化合物、约7%(v/v)聚乙二醇400、约9%(v/v)聚山梨酯80和约84%(v/v)5%右旋糖的水溶液。
14.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,相对于相应的(S)-立体异构体,所述化合物1R约为99%或更多。
15.如权利要求14所述的药物组合物,其特征在于,相对于相应的(S)-立体异构体,所述化合物1R约为99.9%。
16.如权利要求6所述的药物组合物,还包含至少一种已知的癌症化疗药,或所述药物的药学上可接受的盐。
17.一种在患病动物中治疗对诱导凋亡有反应的疾病的方法,所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式1R化合物或其药学上可接受的盐或前药,所述式1R化合物基本不含相应的(S)-立体异构体:
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述疾病是癌症。
19.如权利要求18所述的方法,其特征在于,所述癌症选自霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性和慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、多毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述癌症是耐药性癌症。
21.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述化合物作为含有药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物的一部分给药。
22.如权利要求18所述的方法,还包括给予至少一种已知的癌症化疗剂,或所述癌症化疗剂的药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的方法,其特征在于,与单独给药相比,所述给予所述化合物1R和所述已知癌症治疗剂的步骤提高所述已知癌症治疗剂的有效性。
25.如权利要求18所述的方法,还包括用放疗治疗所述癌症。
26.如权利要求18所述的方法,其特征在于,在手术治疗癌症后给予所述化合物。
27.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述疾病是自身免疫病。
28.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述疾病是类风湿性关节炎。
29.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述疾病是炎症。
30.如权利要求29所述的方法,其特征在于,所述炎症是炎性肠病。
31.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述疾病是皮肤病。
32.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述疾病是牛皮癣。
34.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述疾病是癌症。
35.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述疾病是实体瘤。
36.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述疾病是血管过度生长所致的疾病。
37.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述疾病是眼新血管形成。
38.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述化合物作为含有药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物的一部分给药。
39.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述化合物与癌症化疗剂一起给药。
40.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述疾病是肾细胞癌,所述癌症化疗剂是孙尼替尼。
41.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述疾病是肝癌,所述癌症化疗剂是索拉芬妮。
42.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述疾病是非小细胞肺癌,所述癌症化疗剂是卡铂泰素或贝伐单抗。
43.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述疾病是卵巢癌,所述癌症化疗剂是多柔比星。
44.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述疾病是前列腺癌,所述癌症化疗剂是沙铂。
45.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述疾病是结直肠癌,所述癌症化疗剂是贝伐单抗。
47.如权利要求46所述的方法,其特征在于,相对于所述相应(S)-立体异构体,经分离的所述立体异构体1R约为99%。
49.如权利要求48所述的方法,其特征在于,所述受保护的氨基酸是选自下组的受保护氨基酸:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
50.如权利要求49所述的方法,其特征在于,所述受保护的氨基酸是氨基甲酸9-芴基甲酯保护的L-丙氨酸(Fmoc-L-丙氨酸)。
51.如权利要求48所述的方法,其特征在于,所述偶联试剂是包含二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBt),或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和羟基苯并三唑(HOBt)的混合物。
53.如权利要求48所述的方法,其特征在于,所述使所述受保护前药脱保护的方法包括使所述受保护前药与水性碱接触。
54.如权利要求53所述的方法,其特征在于,所述水性碱是氢氧化物盐的水溶液。
55.一种抑制内皮细胞生长的方法,所述方法包括向所述细胞递送生长抑制量的权利要求1所述化合物。
56.一种在需要的动物中抑制组织血管化的方法,所述方法包括向所述组织递送抗血管化量的权利要求1所述的化合物。
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