CN1703403A - 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂 - Google Patents

趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1703403A
CN1703403A CNA018167179A CN01816717A CN1703403A CN 1703403 A CN1703403 A CN 1703403A CN A018167179 A CNA018167179 A CN A018167179A CN 01816717 A CN01816717 A CN 01816717A CN 1703403 A CN1703403 A CN 1703403A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
amino
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018167179A
Other languages
English (en)
Inventor
D·J·-P·马比雷
M·G·维内特
S·库帕
A·P·庞塞勒特
A·S·J·勒萨格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1703403A publication Critical patent/CN1703403A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，在优选实例中，X代表O；R1代表C1－6烷基；C3－12环烷基或(C3－12环烷基)C1－6烷基，其中C1－6烷基或C3－12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被C1－6烷氧基、芳基、卤素或噻吩基任选取代；R2代表氢，卤素，C1－6烷基或氨基；R3和R4各自分别代表氢或C1－6烷基；或R2和R3可共同形成－R2－R3－，它代表式－Z4－CH2－CH2－CH2－或－Z4－CH2－CH2－的二价基，其中Z4为O或NR11，R11为C1－6烷基；而且所述的二价基均可被C1－6烷基任选取代；或R3和R4可共同形成式－CH2－CH2－CH2－CH2－的二价基；R5代表氢；Y代表O；而且芳基代表可被卤素任意取代的苯基。本发明还涉及本发明化合物作为药物的用途和在制备治疗或预防谷氨酸盐引起的中枢神经系统疾病的药物中心用途，涉及含其的药物组合物及其制备方法。

Description

趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
本发明涉及具有趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂活性的喹啉和喹啉酮衍生物类及其制法；还涉及构成它们的组分以及它们在医药方面的用途。
神经递质谷氨酸盐被认为是哺乳动物中枢神经系统主要的刺激性神经递质。神经递质与趋代谢性谷氨酸盐受体(mGluRs)的结合激活了多种细胞内第二信号系统，mGluRs为与G-蛋白偶合的受体的亚族群，包括8种不同的mGluRs亚型，即mGluR1～mGluR8。根据氨基酸序列的同源性、受体利用的第二信号系统以及药学特性，可将mGluRs分为3组。包括亚型1和亚型5的第一组mGluRs与磷酸酯酶C偶合，它们的激活导致动员起细胞内的钙离子。包括mGluR2和mGluR3的第二组mGluRs与包括mGluR4，6，7，8的第三组mGluRs与腺苷酸环化酶偶合，它们的激活会减少第二信号cAMP从而阻抑了神经原的活性。用第一组mGluR拮抗剂处理表明，在突触前就已经转化成减少神经递质谷氨酸盐的释放，并降低了突触后机制的谷氨酸盐介导的神经原细胞的激活。由于认为影响中枢神经系统的多种病理生理过程和病症是由于过量的谷氨酸盐降低了中枢神经系统神经原的活性，第一组mGluR拮抗剂应有利于治疗中枢神经系统的疾病。
WO 99/26927公开了特别是基于喹啉结构的第一组mGlu受体拮抗剂治疗神经性疾病和病症。
WO 99/03822公开了双环的趋代谢性谷氨酸盐受体配位体，它们都没有喹啉或喹啉酮结构。
本发明涉及下式代表的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺以及它们的立体化学异构体，
或
其中
X代表O；C(R6)2，R6为氢、芳基或可被氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基任意取代的C1-6烷基；S或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中的C3-12环烷基部分可任选含有一个双键，C3-12环烷基部分的一个碳原子可被一个氧原子或一个NR8-部分置换，其中的R8为氢、苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分中或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团任意取代：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧羰基、芳基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、卤素、哌嗪基、吡啶基、吗啉基、噻吩基或式-O-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-代表的二价基；或R′代表式(a-1)的基团
Figure A0181671700123
其中Z1为共价单键、O、NH、或CH2；
Z2为共价单键、O、NH、或CH2；
n为整数0、1、2或3；
而且苯环中的每个氢原子可各自任选地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基取代；
或X与R′一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2)或式(b-3)式所代表的基团：
Figure A0181671700132
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷羰氧基C1-6烷基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基；氨基羰基，它可被下列基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基；
或代表选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、以及哌嗪基，它们的N原子上可被C1-6烷氧基C1-6烷基、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基和二噻烷基任选取代；
或代表式-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表：
可被下列基团任选取代的C1-6烷基：C3-12环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，芳基，芳氧基，噻吩基，吡啶基，单-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，苄硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基)氨基；单-或二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基；芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基；芳基C1-6烷硫基，或式(a-1)代表的基团；
或代表氨磺酰-NH-SO2-R10基团，其中R10代表C1-6烷基、单-或多卤C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基、喹啉基、异噁唑基、或二(C1-6烷基)氨基；
R3和R4各自分别代表氢；卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；吗啉基C1-6烷基或哌啶基C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表下列的二价的取代基：-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH＝CH-CH＝CH-，-Z4-CH＝CH-，-CH＝CH-Z4-，-Z4-CH2-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-CH2-，-CH2-CH2-Z4-CH2-，-CH2-CH2-CH2-Z4-，-Z4-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-或-CH2-CH2-Z4-，其中Z4为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6烷基、苄基或C1-6烷氧羰基，其中每个二价基可被C1-6烷基任选取代。
或R3和R4可共同形成如下式的二价基
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；C3-12环烷基；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或C1-6烷基，它们可被C(＝O)NRxRy基任选取代，其中Rx和Ry各自分别代表氢、C3-12环烷基、C2-6烯基或C1-6烷基，它可被氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、呋喃基、吡咯啶基、苄硫基、吡啶基、吡咯基或噻吩基任选取代；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下列基团：
-CH＝N-N＝          (c-1)；
-N＝N-N＝           (c-2)；或
-N-CH＝CH-          (c-3)；
芳基代表苯基或萘基，它可被下列的一个或多个取代基任选取代：卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯氧基，硝基，氨基，硫基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基，CO-R12，-CO-OR13，-NR13SO2R12，-SO2-NR13R14，-NR13C(O)R12，-C(O)NR13R14，-SOR12，-SO2R12；其中R12、R13和R14各自分别代表：C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噁唑基取代的苯基；
以及当R1-C(＝X)部分连接在除7或8位外的位置时，则该7和8位置可被R15和R16取代，此处R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R15和R16共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
上述定义及下文中作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基包含直链和支链饱和的、含有1～6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；作为一个基团或一个基团一部分的C2-6烯基包含有2～6个碳原子的直链和支链的烃基并有一个双键，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等等；作为一个基团或一个基团一部分的C2-6炔基定义为含有2～6个碳原子和一个三键的直链或支链的烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、3-甲基丁炔基等等；环C3-6烷基包含单环状烷基环结构，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；环C3-12烷基包括单环、二环或三环状烷基环结构，且通指如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、原冰片烷基、金刚烷基。
卤素一词一般指氟、氯、溴和碘。上述和下文中作为一个基团或一个基团的一部分的多卤C1-6烷基定义为被一个卤原子或多个卤原子取代的C1-6烷基，特别是有一个或多个卤原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。若在定义的多卤C1-6烷基上有多于一个以上的卤原子，则这些卤原子可以是相同的，也可以是不同的。
当任何变项(例如：芳基)在任何成分中出现一次以上时，每次的定义都是独立的。
当任何一个键画在一个环状结构的内部时，表明相应的取代基可以连接在该环状结构的任何一个原子上。例如R1-C(＝X)部分可以连接在喹啉或喹啉酮部分的5、6、7、8位置，但也可以连在3或4的位置。
用于治疗的式(I-A)和式(I-B)代表的化合物的盐是这样一些盐，即其中的抗衡离子是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于，例如，制备或纯化一种药学上可接受的化合物。所有盐类，不论其是否为药学上可接受的，都包括在本发明的范围内。
上述药学上可接受的加成盐指(I-A)式和(I-B)式代表的化合物可生成的具有医疗活性的无毒性酸加成盐。后者可用适当的酸处理碱类而很方便地得到，适当的酸包括无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸，以及类似的酸。反之，盐型可通过碱处理而转换成游离的碱型。
含有酸性质子的(I-A)式和(I-B)式代表的化合物经适当的有机碱和无机碱处理可转化成它们的有医疗活性的无毒金属加成盐或胺加成盐。适当的碱盐型包括，例如铵盐，碱金属盐和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐以及类似的盐，与有机碱类形成的盐，例如一级、二级、三级脂族胺和芳族胺，如甲胺、乙氨、丙胺、异丙胺、丁胺的四种异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正丁胺、吡咯啶、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、双苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、哈胺盐类，以及氨基酸的盐类，如精氨酸、赖氨酸等等。反之，盐类经酸处理可转化成游离酸型。
加成盐一词也包括(I-A)式和(I-B)式代表的化合物可生成的水合物和溶剂加成型。这种类型的例子如水合物、醇盐等等。
上文所用“四级胺”一词定义这样一些四级的铵盐，即(I-A)式和(I-B)式代表的化合物通过其碱性氮与一种适当的四级化试剂反应可生成的化合物，该四级化试剂包括一种任意取代的烷基卤化物，芳基卤化物或芳烷基卤化物，如甲基碘或苄基碘。也可利用其它一些具有良好离去基团的反应物，如烷基三氟甲磺酸盐，烷基甲磺酸盐，以及烷基对甲苯磺酸盐。一个四级胺具有正价氮。药学上可接受的反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。使用离子交换树脂可将所选之反离子引进。
式(I-A)和式(I-B)代表的某些化合物以及它们的N-氧化物，盐，四级胺和立体化学异构体形式可含有一个或多个手性中心，并以立体化学异构体形式存在。
上文所用“立体化学异构体形式”一词定义式(I-A)和式(I-B)代表的化合物以及它们的N-氧化物，盐，四级胺或生理性功能衍生物可以具有的所有可能的立体异构形式。除非另有说明，否则化合物的化学式代表所有可能的立体异构形式的混合物，该混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体，以及式(I-A)和式(I-B)的每个单独的异构形式和它们的N-氧化物，盐，溶剂化物或四级胺实质上不含其它异构体，亦即其它异构体的含量少于10％，优选的少于5％，更优选的少于2％，最优选的少于1％。(I-A)式和(I-B)式代表的化合物的立体化学异构体形式显然包括在本发明的范围内。这一点也适用于此处所述的用于制备式(I-A)和式(I-B)最终产物的中间体。
本文根据《化学文摘》(Chemical Abstracts)命名法使用“顺式”和“反式”这两个词。
某些式(I-A)和式(I-B)代表的化合物以及制备它们时用到的中间体的绝对立体化学构型尚未确定。在这种情况下，首先分离出来的立体异构型称作“A”，其次则为“B”，不用再进一步考虑其实际的立体化学构型。然而，这种“A”和“B”立体异购型可具有明确的物理化学特性，如“A”和“B”具有一种对映体关系时它们的旋光性。熟练的专业人士可用已知的专业方法，如X线衍射法确定这些化合物的绝对构型。如果“A”和“B”是立体异构体的混合物，可将其进一步分离，首先分离出来的部分称作“A1”和“B1”，其次为“A2”和“B2”，不用再进一步考虑其实际的立体化学构型。
本发明的化合物的N-氧化物型包括(I-A)式和(I-B)式代表的化合物中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
某些式(I-A)和式(I-B)代表的化合物也可以其互变体形式存在。上文的化学式中虽未明确地指明这种形式，但仍包括在本发明的范围内。
下文中所有“式(I-A)和式(I-B)代表的化合物”一词也包括它们的N-氧化物形式，它们的盐，它们的四级胺以及它们的立体化学异构体形式。特别指(I-A)式和(I-B)式代表的那些具有纯立体化学性的化合物。
一组值得注意的化合物为式(I-A)和式(I-B)代表的这样一些化合物，其中：
X代表O；C(R6)2，R6为氢或芳基；或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分可任选地含有一个双键，而且C3-12环烷基部分中一个碳原子可被一个氧原子或基团NR8-置换，R8为苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分中或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、芳基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、卤素、哌嗪基、吡啶基、吗啉基、噻吩基或者式-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团；或代表式(a-1)基团：
Figure A0181671700181
其中，Z1为共价单键，O或CH2，
Z2为共价单键，O或CH2，
n为整数0、1或2；
而且苯环上的每个氢原子都可被卤素或羟基取代；
或者X和R1一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2)或(b-3)基团：
Figure A0181671700183
Figure A0181671700184
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基；
可被C1-6烷氧羰基C1-6烷基任选取代的氨基羰基；
选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、噻唑基与哌啶基，它们其中的N原子可被吗啉基或硫吗啉基任选取代；
一式-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表可被下列基团任选取代的C1-6烷基：C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、芳基、芳氧基、噻吩基、吡啶基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、苄硫基、吡啶硫基或嘧啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基)氨基；单-或二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基；芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基或式(a-1)代表的基团；
磺酰胺-NH-SO2-R10，其中R10代表C1-6烷基、单-或多卤代C1-6烷基、芳基C1-6烷基或芳基；
R3和R4各自分别代表氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表下列的二价基团：-(CH2)4-，-(CH2)5-、-Z4-CH＝CH-、-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-，Z4为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6烷基、苄基或C1-6烷氧羰基；而且其中各二价基团均可被C1-6烷基任选取代；
或者R3和R4可共同形成下面的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或可被C(＝O)NRxRy基任选取代的C1-6烷基，其中Rx和Ry各自分别为氢、C3-12环烷基、C2-6炔基或C1-6烷基，或可被氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基任选取代的C1-6烷基；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下式基团：
-CH＝N-N＝              (c-1)，或
-N＝N-N＝               (c-2)；
芳基代表苯基或萘基，可被一个或多个下列取代基任选取代：卤素、C1-6烷氧基、苯氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基以及氰基；
而且，若R1-C(＝X)部分连接在7或8以外的位置上时，则该7位与8位可被R15和R16取代，其中R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷基，或者R15和R16可共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
另一组最值得注意的是式(I-A)和式(I-B)代表的化合物，其中X代表O；
R1代表C1-6烷基，C3-12环烷基，或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6烷基或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被C1-6烷氧基、芳基、卤素或噻吩基任选取代；
R2代表氢，卤素，C1-6烷基或氨基；
R3和R4各自分别代表氢或C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表式-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-的二价基，其中Z4为O或NR11，R11为C1-6烷基；而且其中的各二价基均可被C1-6烷基任选取代；
或R3和R4可共同形成如式-CH2-CH2-CH2-CH2-这样的二价基；R5代表氢；
Y代表O；而且
芳基代表可被卤素任意取代的苯基。
另一组值得注意的化合物是(I-A)式和(I-B)式代表的化合物中R1-C(＝X)部分连接在喹啉或喹啉酮部分的6位置上的化合物。
为了简化在下列制法中本发明的某些化合物和中间体的结构，下文中将用符号Q代表喹啉或喹啉酮部分。
或
Figure A0181671700212
(I-A)式或(I-B)式代表的化合物中，X代表O的化合物以(IA/B-a)式代表，这个化合物可通过在一种合适的氧化剂(如：过锰酸钾)和一种合适的相转移催化剂(如：三(二氧杂-3，6-庚基)胺)存在的情况下，在一种合适的惰性溶剂(如：二氯甲烷)中氧化(II)式代表的中间体来制备。
(IA/B-a)式所代表的化合物也可通过在丁基锂和一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在的情况下由(III)式代表的中间体与(IV)式代表的中间体(其中W1代表一个卤原子，如溴)进行反应来制备。
或者，(IA/B-a)式所代表的化合物也可通过在丁基锂和一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在的情况下由(V)式代表的中间体与(IV)式代表的中间体进行反应来制备。
Figure A0181671700215
(IA/B-a)式所代表的化合物中，若R1取代基通过一个氧原子连接在羰基上，这个R1取代基用O-R1a代表，而这个化合物就用(IA/B-a-1)式代表，它可通过在一种合适的酸(例如硫酸)存在的条件下由(VI)式代表的中间体与(VII)式代表的中间体进行反应来制备。
(I-A)式中R2代表甲羰基的化合物以(I-A-1)代表，它可通过在一种合适的酸(例如盐酸)和一种合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)存在的条件下由(VIII)式代表的中间体进行反应来制备。
Figure A0181671700222
(I)式代表的化合物可用已知的相变法互相转换。
(I-A)式中R2为一个卤原子(例如氯原子)的化合物可在一种合适的惰性溶剂(例如二甲基亚砜或乙腈)中，在视需要有乙酰氯存在的条件下与一种合适的卤化剂(例如氟化钾或碘化钠)反应转化成(I-A)式中R2为另一种卤原子(例如氟或碘原子)的化合物。
(I-A)式中若R2为一个合适的卤原子类的离去基团(例如氯、碘，这个离去基团用W2代表)，则称该化合物为(I-A-2)化合物。在一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在的条件下，(I-A-2)式化合物与一种合适的氰基引入剂(例如三甲基硅烷腈)反应可转化成(I-A)式中R2为一个氰基的化合物，以(I-A-3)式代表。
(I-A-2)式化合物也可在CuI、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在的条件下与C2-6炔基三(C1-6烷基)硅烷反应转化成(I-A-4)式化合物。这个化合物也可在一种合适的酸(例如乙酸)存在下与氟化钾反应，或在一种合适的惰性醇类溶剂(例如甲醇等)存在下与一种合适的碱(如氢氧化钾)反应，转化成(I-A-5)式化合物。
(I-A-2)式化合物也可在CuI、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在的条件下与(IX)式代表的中间体反应转化成(I-A-6)式化合物。
(I-A-2)式化合物也可在合适的烷化剂(例如Sn(C1-6烷基)4)存在下转化成式中R2为C1-6烷基的化合物，以(I-A-8)式代表；或在合适的烯化剂(例如Sn(C2-6烯基)(C1-6烷基)3)存在下转化成式中R2为C2-6烯基的化合物，以(I-A-9)式代表。这两个反应均在一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)和一种合适的惰性溶剂(例如甲苯或二噁烷)存在下进行。
(I-A-2)式化合物也可与(X)式的中间体反应转化成(I-A-7)式化合物，其中Z代表O或S，该反应视需要可在一种合适的碱(例如碳酸二钾)和一种惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行。
(I-A-2)式化合物在一种合适的催化剂(如乙酸钯(II)，三苯基膦)、一种合适的碱(例如碳酸二钾)和一种合适的惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下通过与C1-6烷基-OH代表的一种合适的醇及CO反应，可转化成(I-A)式中R2为C1-6烷氧羰基的化合物(以(I-A-10)式代表)及R2为氢的化合物(以(I-A-11)式代表)。
(I-A-11)式代表的化合物也可通过用(I-A-2)式化合物在一种合适的酸(例如乙酸)存在下与Zn反应来制备。
(I-A-2)式化合物也可在CO、一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的惰性溶剂(例如甲苯)存在下与H2N-C1-6烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基代表的中间体反应转化为(I-A)式中R2为被C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨羰基的化合物，以(I-A-12)式代表之。
Figure A0181671700241
(I-A-2)式化合物也可在一种合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)和一种合适的惰性溶剂(例如二噁烷)存在下与(XI)式、(XII)式或(XIII)式的化合物反应，转化成(I-A)式中R2为上述R2的定义中提到的芳基或杂环基的化合物，这个R2由R2a代表，这个化合物则由(I-A-13)式代表。
(I-A-2)式化合物也可在一种合适的惰性溶剂(例如醇类中的乙醇或N，N-二甲基甲酰胺)中与肼羧基醛或叠氮钠反应，转化成(I-B)式化合物，其中Y与R5共同形成(b-1)式(b-2)式化合物，以(I-B-1)式或(I-B-2)式代表。
(I-A-11)式化合物可在一种合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中与一种合适的过氧化物(例如3-氯-苯甲过氧酸)反应，转化成相应的N-氧化物，这种氧化物由(I-A-14)式代表。(I-A-14)式化合物可在一种合适的碱(例如碳酸二钾)和一种合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)存在下再与4-甲基苯磺酰氯反应，转化成(I-B)式中R5为氢的化合物，以(I-B-3)式代表。
(I-B-3)式代表的化合物也可由(I-A)式中R2为C1-6烷氧基的化合物(以(I-A-15)式代表)制备，方法是用(I-A-15)式化合物在一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在下与一种合适的酸(例如盐酸)反应。
Figure A0181671700262
(I-B-3)式代表的化合物可在叔丁醇钾及一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在下与一种合适的烷化剂(例如(XIV)式的中间体，其中W3代表一个合适的离去基团，如卤素中的碘)反应，转化成(I-B)式中R5为C1-6烷基的化合物，这个化合物以(I-B-4)式代表。
(I-B-3)式代表的化合物也可在一种合适的碱(例如氢化钠)和一种合适的惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下与(XV)式的中间体(其中W4代表一个合适的离去基团，如卤素中的溴、氯等)反应，转化成(I-B)式中R5为C1-6烷氧羰基C1-6烷基或芳基C1-6烷基的化合物，这个R5表示为R5a，这个化合物以(I-B-5)式代表。
Figure A0181671700272
(I-A-2)式化合物也可在一种合适的碱(例如氢氧化钾)和一种合适的惰性溶剂(例如醇类中的乙醇或水)存在下与H2N-C(＝S)-NH2反应，转化成(I-B)式中R5为氢且Y为S的化合物，这个化合物用(I-B-6)式代表。(I-B-6)式化合物可在一种合适的碱(例如碳酸二钾)和一种合适的溶剂(例如丙酮)存在下再与一种合适的C1-6烷基卤化物(例如C1-6烷基碘化物)反应，转化成(I-A)式中R2为C1-6烷硫基的化合物，这个化合物用(I-A-16)式代表。
(IA/B-a)式化合物，任意地在一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的惰性溶剂(例如醇类中的乙醇)存在下，与(XVI)式的中间体反应，转化成(I-A)式或(I-B)式中X为N-R7的化合物，这个化合物用(IA/B-b)式代表。
Figure A0181671700282
如上述制备(I-A-13)式化合物的方法，可用已知的转化三价氮生成其N-氧化物的方法将(I)式代表的化合物转化成相应的N-氧化物型化合物。这种N-氧化反应通常以(I)式的初始物与一种合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括：过氧化氢，碱金属或碱土金属的过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物包括过氧酸，例如苯甲过氧酸或卤素取代的苯甲过氧酸，如3-氯苯甲过氧酸，过氧代烷酸，例如过氧代乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂包括：例如水，低级烷醇，如乙醇等，烃类，如甲苯，酮类，如2-丁酮，卤代烃类，如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
上述反应过程用到的一些中间体和初始物有市售，或可根据文献说明的方法合成。
(II)式的中间体可用(XVII)式的中间体在镁、乙醚及一种合适的惰性溶剂(如乙醚)存在下与(XVIII)式的中间体(其中W5代表一个合适的离去基团，如卤素中的氯、溴等)反应来制备。
(XVII)式的中间体可由(XIX)式的中间体在一种合适的氧化剂(例如MnO2)及一种合适的惰性溶剂(如二氯甲烷)存在下反应来制备。
Figure A0181671700292
(XIX)式的中间体可由(XX)式的中间体在一种合适的还原剂(例如氢化锂铝)及一种合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)存在下反应来制备。
Figure A0181671700293
若(XX)式中间体的Q代表3-位置可被C1-6烷基任意取代的喹啉部分，而且羰基部分位于6的位置，则此中间体用(XX-a)式代表，它可由(XXI)式代表的中间体在3-硝基苯磺酸钠、一种合适的酸(例如硫酸)和一种合适的醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)存在的条件下与(XXII)式代表的中间体反应来制备。
Figure A0181671700294
或者，(II)式的中间体可由(XXIII)式的中间体在一种合适的试剂(例如丁基锂)及一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在下与(XXIV)式的中间体(其W6为一种合适的离去基团，如溴、氯等卤原子)反应来制备。
Figure A0181671700301
(XXIII)式的中间体可用Moffatt Pfitzner或Swern氧化法(二甲基亚砜与脱水剂如DCC、Ac2O、SO3、P4O10、COCl2或Cl-CO-COCl的加合物)由(XXV)式的中间体在一种惰性溶剂中氧化来制备。
Figure A0181671700302
(XXV)式的中间体可由(XXVI)式的中间体在一种合适的还原剂(如氢氧化铝)和一种合适的惰性溶剂(例如苯)存在下进行还原反应制备。
(XXVI)式的中间体可由(XXVII)式的中间体在一种合适的醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)和一种合适的酸(例如硫酸)存在下进行酯化反应制备。
Figure A0181671700304
若(XXVII)式中间体的R1代表(a-1)式基团，其中的Z1为O，Z2为CH2，而且n为1，则这个中间体以(XXVII-a)式代表，它可由(XXVIII)式的中间体在一种合适的还原剂(如氢)、一种合适的催化剂(如钯碳)和一种合适的酸(例如乙酸)存在下进行还原反应制备。若(XXVII)式中间体的R1代表可被任意取代的苯基部分时，可在一种合适的还原剂(例如铑/Al2O3)及一种合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)存在下进行还原转化为任意取代的环己基部分。
若(IV)式中间体的Q代表2-位置被卤素(例如氯)取代的喹啉部分，则此中间体用(IV-a)式代表，它可由(IV)式中Q代表喹啉酮部分、R5为氢的中间体[以(IV-b)式代表]在POCl3存在下进行反应来制备。
(IV-a)式中R4为氢的中间体以(IV-a-1)式代表，它可由(XXIX)式的中间体在N，N-二甲基甲酰胺存在下与POCl3反应来制备(Vilsmeier-Haack甲酰化法，然后环化)。
Figure A0181671700313
(XXIX)式的中间体可由(XXX)式的中间体在一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙胺)和一种合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)存在下与(XXXI)式的中间体(其中W7代表一种合适的卤原子，如氯)进行反应来制备。
(IV)式中间体可与(XXXII)式的中间体在一种合适的惰性溶剂(例如甲醇等醇类)存在下进行反应转化成(IV-c)式代表的中间体。
(IV-a)式中间体也可与(XXXIII-a)式中Z3和Z4各自分别代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基的合适的胺反应，转化成(IV-d-1)式的中间体，或与(XXXIII-b)式中Z3和Z4共同形成了一个如上述R2定义中的杂环(但其条件为杂环包含至少一个氮原子)的合适的胺，在一种合适的碱(如碳酸二钾)及一种合适的惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应，转化成(IV-d-2)式代表的中间体。
Figure A0181671700323
若(IV-a)式中间体的R3代表CH2-CH2-CH2-Cl，则以(IV-a-2)式表示，它也可与一种合适的酸(例如盐酸等)反应而转化成(IV)式中R2与R3共同形成如式-O-CH2-CH2-CH2-之二价基的中间体，这个中间体以(IV-e-1)式表示。(IV-a-2)式中间体也可与H2N-C(＝S)-NH2在一种合适的惰性溶剂(如醇类中的乙醇)存在下反应，转化成(IV)式中R2与R3共同形成如式-S-CH2-CH2-CH2-之二价基的中间体，这个中间体以(IV-e-2)式表示。
Figure A0181671700331
(V)式代表的中间体可由(XXXII)式的中间体在1，1’-羰基二咪唑及一种合适的惰性溶剂(如二氯甲烷)存在下反应制得。
Figure A0181671700332
若(VII)式中间体的Q代表一个喹啉部分，特别是R2为乙基、R3为甲基、R4为氢的喹啉部分，而且羰基部分位于6的位置，则此中间体以(VII-a)式代表，它可用(XXXIV)式代表的中间体在一种合适的醛(例如CH3-CH2-CH-(＝O)、(CH2O)n、ZnCl2、FeCl3及一种合适的惰性溶剂(如醇类中的乙醇)存在下进行反应来制备。
(VIII)式中间体可用(XXXV)式代表的中间体在一种合适的催化剂(如四(三苯基瞵)钯)和一种合适的惰性溶剂(例如二噁烷)存在下与(XXXVI)式代表的中间体反应来制备。
Figure A0181671700342
还可以采用其他一些制备方法，其中的一些方法将在本发明的实施例中公开。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构型可利用相关领域的已知方法制备。可利用物理分离法分离出非对映异构体，如选择性结晶法和层析法，例如使用手性固定相的液相色谱法。对映异构体可利用它的非对映异构体的盐和具光学活性的酸进行选择性结晶法使彼此分离。或者，对映异构体可利用手性固定相进行层析法分离。所说的纯立体异构型也可由合适的初始物相应的的纯立体异构型衍生而来，说明反应的发生是立体选择性的或立体特异性的。优选地，若需要一种特异的立体异构体，这个化合物可通过立体选择性或立体特异性制备方法来合成。这些方法宜采用纯手性初始物。显然，(I)式化合物的立体异构型也包括在本发明的范围内。
(I-A)式或(I-B)式化合物的立体异构体(如顺式型)可与一种合适的酸(例如盐酸)在一种合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃)存在下进行反应，转化成另一种相应的反式型的立体异构体。
(I-A)式或(I-B)式的化合物、它们的N-氧化物、医药上可接受的加成盐、四级胺以及它们的立体化学异构型表现有mGluR拮抗活性，特别是第1类mGluR拮抗活性。本发明中特异性地有第1类mGluR拮抗活性的是mGluR1。
本发明的化合物的mGluR1拮抗活性可通过下文所述的CHO细胞试验中克隆大鼠的mGluR1信号传递以及经Bennett氏结扎的大鼠的冷痛觉敏感试验来证实。
由于(I-A)式或(I-B)式的化合物、它们的N-氧化物、医药上可接受的加成盐、四级胺以及它们的立体化学异构型表现有mGluR拮抗活性，特别是第1类mGluR拮抗活性，尤其是mGluR1拮抗活性，因此适用于治疗或预防谷氨酸盐诱发的中枢神经系统疾病。已证实涉及谷氨酸盐的疾病包括药物成瘾或戒除(药物依赖、类鸦片药物耐受性、类鸦片药物戒除)、低血氧症、缺氧、局部缺血性损害(缺血性中风，心跳停止)、疼痛(神经病变性疼痛、炎性疼痛、过敏性疼痛)、低血糖、与神经原伤害有关的疾病、脑创伤、头部创伤、脊柱伤、脊髓病、痴呆、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、认知能力受损、健忘、两极神经细胞病变、传导病变、早老性痴呆、血管性痴呆、混合型(早老性和血管性)痴呆、路威氏体疾病、妄想症或精神紊乱、帕金森氏症、亨廷顿氏症、唐氏综合症、癫痫、老化、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、爱滋病(后天性免疫缺乏综合症)以及与爱滋病相关的复征(ARC)。
鉴于(I-A)式和(I-B)式的化合物的这些用途，为患有谷氨酸盐诱发的中枢神经系统疾病的温血动物(包括人)提供了一种治疗方法。该方法包括给温血动物(包括人)投以(最好经口)有效剂量的(I-A)式或(I-B)式的化合物、它们的N-氧化物、医药上可接受的加成盐、四级胺或其可能的立体异构型。
鉴于上述的医药性质，(I-A)式和(I-B)式的化合物或其任何亚组、它们的N-氧化物、医药上可接受的加成盐、四级胺以及立体异构型可用在医药上，特别是用(I-A)式和(I-B)式的化合物制药以治疗或预防因谷氨酸盐所诱发的中枢神经系统疾病，尤其是，本发明的化合物可用做神经保护剂、止痛剂或抗痉挛剂。
本发明也提供了治疗或预防谷氨酸盐诱发的中枢神经系统疾病的组合物，包括治疗有效量的(I-A)式或(I-B)式的化合物以及医药上可接受的载体或稀释剂。
因此，本发明的化合物及其亚组的化合物可被配制成用来投药的各种不同的药物形式。通常用于全身投药的所有组分都是合适的组分。为制备本发明的药物组分，用一种医疗有效剂量的特定的化合物(以碱型或加成盐型)作为活性成分，与药学上可接受的载体均匀混合，根据投药所需的剂型，这类载体可有多种不同的形式。这些药物组分宜制成适于经口、直肠、局部、经皮或非经肠道注射的单一剂型。例如，制备口服剂型组分时，任何常规的药物介质都可使用，如水、甘醇、油、醇类等；用于口服的液体制剂如悬液、糖浆、乳液、甘香酒剂和溶液；或使用固态载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂等等用于散剂、丸剂、胶囊及片剂。由于片剂和胶囊投药方便，是最有利的口服剂型，此时显然要使用固态药物载体。非经消化道给药的组分所用的载体通常包括灭菌水(至少占大部分)，也可能包括其它成分，例如为促进溶解，制备注射液时所用的载体可包括生理盐水、葡萄糖溶液或二者的混合物。也可用合适的液态载体、悬浮剂等制备注射用悬液。也包括临用前配制成液体制剂的固态制剂。通常用做局部给药的所有组分都是合适的局部投药的组分，例如乳霜、凝胶、敷料、香波、酊剂、糊剂、油膏、软膏、粉剂等等。适于做经皮给药的组分中，载体可任意包括助渗剂和/或合适的湿润剂，可任意与少量的任何合适的添加物组合，这类添加物不能对皮肤造成明显的不良效果，并有助于将药物施于皮肤上和/或有助于制备所需要的组分。这些组分可通过不同方式投药，例如：穿皮式贴布，点敷，油膏等。
特别有利的做法是将上述的药物组分配制成方便于投药且剂量均一的单位剂型。本说明书和权利要求中所用的单位剂型指适合于成单位剂量的物理上的分离单位，每一单位含有经计算能产生所希望的治疗效果的预定量的活性成分，并与所需要的药物载体组合。这类单位剂型的例子有片剂(包括有刻槽或糖衣的片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬液、茶匙量、汤匙量等等，以及多重剂量的组合。
治疗的有效剂量或投药的频次决定于所用的(I-A)式或(I-B)式所代表的特定化合物，治疗的特定的病症，所治疗病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、饮食或禁食状态、总的健康状况、该患者可能服用过的其他药物，以及熟谙此道的业内人士已知的其它因素。另外，有效的治疗剂量和有效的每日投药量可根据患者的反应和/或根据开立本发明化合物处方的医师的评估减少或增加。将一日的投药量分作2次、3次、4次或更多次的小剂量，按适当的间隔时间投药可能是合适的。这种小剂量可以配制成单位剂型。
下列实施例说明本发明。
实验部分
下文中，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”指二异丙基醚，“DMSO”指二甲基亚砜，“BHT”指2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基酚，“THF”指四氢呋喃。
中间体的制备
实施例A1
的制备(中间体1)
将4-(1-甲基乙氧基)苯甲酸(0.083mol)和5％Rh/Al2O3(10g)的THF(220ml)混合物在50℃(3巴氢压)下氢化一夜。将此混合物用硅藻土过滤，以THF洗涤并蒸发。产量：16g中间体(1)(100％)。
实施例A2
2-乙基-3-甲基-6-喹啉羧酸的制备(中间体2)
于室温下将含有4-氨基苯甲酸(0.299mol)的乙醇(250ml)混合物搅拌，加入ZnCl2(0.0367mol)和(CH2O)n(10g)。分批加入FeCl3.6H2O(0.5mol)，温度上升至60℃～65℃。在2小时内滴加丙醛(30ml)。将混合物回流2小时，室温下放置12小时。将混合物倒入水中，用硅藻土过滤。用6N HCl将滤液酸化至pH7，蒸发至干。残渣不用进一步纯化即可使用。产量：56.1g 2-乙基-3-甲基-6-喹啉羧酸的制备(中间体2)。
实施例A3
的制备(中间体3)
在5℃下将戊酰氯(0.2784mol)加到含4-溴苯胺(0.232mol)和N，N-二乙基乙胺(0.2784mol)的CH2Cl2(400ml)的混合物中，室温下搅拌一夜。将此混合物倒入水中，以CH2Cl2萃取，分离有机层，用浓氢氧化胺溶液和水洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。残渣(60g)从乙醚中结晶，滤出沉淀并使之干燥。将残渣(35g，63％)溶于CH2Cl2中。分离有机层，以10％碳酸钾溶液洗涤，再经水洗，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。产量：30g中间体(3)(54％)。
实施例A4
Figure A0181671700382
的制备(中间体4)
在60℃下将含6-溴-2-(1H)-喹啉酮(0.089mol)的POCl3(55ml)混合物搅拌一夜，然后在100℃下放置3小时，蒸发掉溶剂。将残渣溶于CH2Cl2中，倒入冰水内，以浓NH4OH使之碱化，硅藻土过滤，用CH2Cl2萃取，分离有机层，用硫酸镁脱水，蒸发掉溶剂。产量：14.5g中间体(4)(67％)。
实施例A5
a)
Figure A0181671700383
的制备(中间体5)
在10℃下向POCl3(108ml)中通氮滴加DMF(37ml)。加完后使混合物回升至室温。分批加入N-(4-溴苯基)丁酰胺(0.33mol)。于85℃下将混合物搅拌过夜，使之冷却到室温，倒在冰上(放热反应)。滤出沉淀，以少量水洗涤后真空干燥。残渣用EtOAc/乙醚洗涤，干燥。产量：44.2g中间体(5)(50％)。
b)
Figure A0181671700391
的制备(中间体6)
将中间体(5)(0.162mol)的甲醇(600ml)混合物与35％甲醇钠盐的甲醇溶液(154ml)搅拌并回流过夜。将混合物倒在冰上。滤出沉淀，以少量水洗涤，溶于CH2Cl2中。添加10％K2CO3，以CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，用水洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。产量：31.9g中间体(6)(74％)。
实施例A6
的制备(中间体7)
将1，1’-羰基-双-1H-咪唑(0.074mol)分批滴加到含4-甲氧环己烷羧酸(0.063mol)的CH2Cl2(200ml)混合物中。室温下搅拌1小时，加入N-甲氧基甲胺(0.074mol)。将混合物在室温下搅拌一夜，倒入水中，以CH2Cl2萃取，分离有机层，用水洗涤数次，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。产量：12.6g中间体(7)。
实施例A7
a)用钯碳(3g)做催化剂使6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.30mol)的乙酸混合物(400ml)氢化。吸收氢后(3当量)，滤出催化剂并蒸发掉滤液。将残渣在石油醚中搅拌。滤出沉淀，于70℃真空干燥。用CHCl3/CH3OH再结晶后，滤出沉淀，80℃真空及85℃高真空干燥。产量：8.8g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(中间体8)(15.0％)。
b)将含中间体(8)(0.255mol)的乙醇(400ml)与5ml硫酸的混合物搅拌并回流8小时。蒸干溶剂。将残渣溶于CH2Cl2中。分离有机层，用10％碳酸钾洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。产量：45g6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(中间体9)(79％)。
c)在N2下反应。于1小时内将含70重量％的双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠的3.4M甲苯溶液(0.44mol)的苯(150ml)(回流)混合物滴加到含中间体(9)(0.22mol)与苯(600ml)的回流混合物中。在回流温度下搅拌2.5小时后，将混合物冷却至±15℃[原文如此—译注]。滴加乙醇(30ml)和水(10ml)使混合物分解。将混合物倒在冰/水上，用浓盐酸酸化，用乙醚(500ml)萃取混合物。分离有机层，用水洗涤，脱水，过滤并蒸发掉溶剂。残渣经硅胶柱层析(洗脱液为氯仿)纯化。收集所需要的馏分，蒸发掉洗脱液。产量：34g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中间体10)(85％)。
d)在N2下反应。于10分钟内将亚磺酰基双[甲烷](30ml)加到搅拌并冷却(-60℃，2-丙酮/CO2槽)的含二酰氯(0.1mol)的CH2Cl2(350ml)混合物中。搅拌10分钟后，于5分钟内加入90ml中间体(10)的CH2Cl2混合物。搅拌15分钟后，加入125ml N，N-二乙基乙胺。当混合物回升至室温时，将其倒入水中，以CH2Cl2萃取产物。顺序用水、HCl(1M)、水、10％碳酸氢钠和水洗涤有机层，脱水并蒸发。将残渣溶于乙醚中，用水洗涤，脱水并蒸发。将残渣经硅胶柱层析(洗脱液为氯仿)纯化。收集所需要的馏分，蒸发掉洗脱液。产量：21.6g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧基醛(中间体11)。
e)
Figure A0181671700401
的制备(中间体12)
在-70℃下将1.6M正丁基锂(0.056mol)缓慢添加到含中间体(5)(0.046mol)的THF(100ml)溶液中。将此混合物在-70℃下搅拌30分钟。缓慢加入含中间体(11)(0.056mol)的THF(100ml)悬液。将此混合物在-70℃下搅拌1小时，然后使其回升至室温，倒入水中，以EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤后蒸发掉溶剂。将残渣(21g)经硅胶柱层析(洗脱液为环己烷/EtOAc 80/10；15-35μm)纯化。收集纯的馏分，蒸发掉溶剂。产量：9.5g中间体12(55％)。
实施例A8
a)
 
的制备(中间体13)                  和   (中间体14)
在120℃下将含中间体(5)(0.1127mol)、2-甲氧乙胺(0.2254mol)和碳酸钾(0.2254mol)的DMF(500ml)混合物搅拌15小时后，冷却并蒸发掉溶剂。将残渣溶于CH2Cl2和水中。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤后蒸发掉溶剂至干燥。残渣(33.53g)经硅胶柱层析(洗脱液为CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；15-40μm)纯化。收集两份纯馏分，蒸发掉其中的溶剂。产量：5.7g中间体14(38％)和中间体13(34％)。
b)
的制备(中间体15)
在120℃下将含中间体(5)(0.0751mol)、硫吗啉(0.0891mol)和碳酸钾(0.15mol)的DMF(200ml)混合物搅拌12小时。蒸发掉溶剂至干燥。将残渣溶于CH2Cl2和水中。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤后蒸发掉溶剂。残渣(26g)经硅胶柱层析(洗脱液为环己烷/EtOAc80/20；20-45μm)纯化。收集两个馏分，蒸发掉溶剂。合并两个馏分。产量：9.4g中间体15(37％)；熔点82℃。
实施例A9
a)在含3-硝基苯磺酸钠(0.118mol)的70％硫酸溶液(230ml)中加入4-氨基苯甲酸(0.219mol)；搅拌混合物并回流。滴加2-丙烯-1，1-二醇，2-甲基-，二乙酸酯(0.216mol)，使混合物回流4小时。加入200ml乙醇，于80℃下将混合物搅拌48小时。是混合物蒸发，将残铡刀在冰水/氢氧化胺中，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水并蒸发。残渣经硅胶柱层析(洗脱液为CH2Cl2/2-丙醇99/1)纯化。收集纯馏分，蒸发。产量：21g 3-甲基-6-喹啉羧酸乙酯(中间体16)(45％)。
b)在0℃下将270ml含中间体(16)(0.098mol)的THF加到N2下的含LiAIH4(0.098mol)的THF溶液中。加完后再加10ml水。过滤，用CH2Cl2洗涤沉淀。用硫酸镁使有机层脱水，过滤，蒸发。产物不必再经纯化即可使用。产量：16.71g 3-甲基-6-喹啉甲醇(中间体17)。
c)在200ml含中间体(17)(0.096mol)的CH2Cl2溶液中加入MnO2(0.237mol)，将混合物在室温下搅拌12小时，经硅藻土过滤，滤液再与MnO2(20g)搅拌12小时。再添加MnO2(10g)，再搅拌12小时。将混合物经硅藻土过滤并蒸发。产物不必再经进一步纯化即可使用。产量：11.71g 3-甲基-6-喹啉羧基醛(71％)(中间体18)。
d)10℃下在10ml含THF(0.14mol)的1，1’-氧双乙烷中加入50ml含溴环己烷(0.14mol)的1，1’-氧双乙烷溶液与50ml镁旋屑溶液。于5℃下小心地将含中间体(18)(0.07mol)的100ml镁旋屑溶液加到此混合物中。将混合物倒入水中，以EtOAc萃取。产量：11.34g(±)-α-环己基-3-甲基-6-喹啉甲醇(63％)(中间体19)。
实施例A10
Figure A0181671700421
的制备(中间体20)
将含有化合物(5)(0.001507mol)、三丁基(1-乙氧乙烯基)锡烷(0.00226mol)以及Pd(PPh3)4(0.000151mol)的1，4-二噁烷(5ml)的混合物在80℃下搅拌3小时。加水后用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。产物不必再经进一步纯化即可使用。产量：1.4g中间体20。
实施例A11
Figure A0181671700431
的制备(中间体21)
将含按下述实施例B6制备的化合物(45)(0.00125mol)的3NNaOH(5ml)与iPrOH(1.7ml)的混合物在室温下搅拌过夜后，倒如水中，以3N HCl酸化，用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。将残渣溶于乙醚中，滤出沉淀物，干燥。产量：0.26g中间体23(56％)(熔点：232℃)。
实施例A12
a.
 
Figure A0181671700433
的制备(中间体22)                 (中间体23)
将含5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.221mol)的3N NaOH(500ml)混合物在80℃下搅拌30分钟，使混合物温度降至室温，加入2-戊酮(0.221mol)。将混合物搅拌及回流1.5小时，用AcOH酸化至pH5。过滤沉淀，用水洗涤并干燥。产生52.3g中间体24与中间体25(总产率80％)。
b.
Figure A0181671700441
 
 的制备(中间体24)                                (中间体25)
将1.6M正丁基锂(0.0816mol)在-78℃下滴加到氮气流下的含中间体(25)(0.034mol)与中间体(26)(0.034mol)的THF(300ml)悬液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。滴加1.6M正丁基锂(0.0816mol)。将混合物搅拌1小时。缓慢加入中间体(9)(0.102mol)的THF(250ml)混合物。在-78℃下搅拌至-20℃，倒入H2O/3N HCl中，用EtOAc萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂至干。产量：20.89g化合物中间体26与中间体27(86％)。
实施例A13
a.
Figure A0181671700443
的制备(中间体26)
于室温下将4-氨基-3-甲氧苯甲酸(0.054mol)分批添加到含3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.065mol)的AcOH(100ml)溶液中。将混合物搅拌并回流8小时，蒸发至干。将残渣溶于CH2Cl2中，加水，用Et3N碱化溶液。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自2-丙酮中结晶，滤出沉淀，干燥。产量：2.5g中间体26(18％)。
b.
的制备(中间体27)
于室温下将CDI(0.012mol)添加到含中间体(26)(0.011mol)的CH2Cl2(30ml)中。将混合物于室温下搅拌1小时。加入甲氧氨基甲烷(0.012mol)，将混合物于室温下搅拌8小时。加水，滤出沉淀。以CH2Cl2萃取滤液。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自乙醚中结晶，滤出沉淀，干燥。产量：0.95g中间体27(31％)(熔点：148℃)。
实施例A14
的制备(中间体28)
室温下将4-溴苯胺(0.034mol)添加到含3-氯-2-乙基-2-丁醛(0.041mol)的AcOH(60ml)溶液中。将混合物搅拌并回流8小时。回到室温并蒸发至干。从EtOAc中结晶出产物。滤出沉淀，用10％碳酸钾洗涤，溶于CH2Cl2中。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。产量：4.6g中间体28(54％)。
实施例A15
a.
Figure A0181671700452
的制备(中间体29)
在5℃下将含KOH(0.326mol)的水(150ml)溶液加到含1，3-环己二酮(0.268mol)的水(150ml)溶液中。温度不可达到12℃。依次分批添加KI(2g)和2-溴-1-(4-硝基苯)乙酮(0.296mol)。将混合物于室温下搅拌48小时。过滤沉淀物，用水和乙醚依次洗涤，干燥。产量：63g(85％)。将此馏分的一部分(1g)自EtOH中结晶。滤出沉淀，干燥。产量：0.5g中间体29(42％)(熔点：100℃)。
b.
Figure A0181671700461
的制备(中间体30)
将含中间体(29)(0.145mol)的硫酸(40ml)混合物在室温下搅拌1小时，倒在冰上，用氢氧化胺碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自EtOH中结晶。滤出沉淀，干燥。产量：31g(58％)。将此馏分的一部分(1g)自EtOH中结晶。滤出沉淀，干燥。产量：0.7g中间体30(58％)(熔点：200℃)。
c.
的制备(中间体31)
将含中间体(30)(0.039mol)、阮内镍(10g)的EtOH(100ml)混合物在室温及3巴压力下氢化1小时。硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(9.5g)自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：4.6g(52％)。蒸发掉滤液，残渣(2.7g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，99/1，15-40μm)。收集两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。产量：1.6g F1及1.2g F2。将F2自EtOH中结晶，滤出沉淀物，干燥。产量：0.24g中间体31(2％)(熔点：202℃)。
d.
Figure A0181671700463
的制备(中间体32)
在室温下将中间体(30)(0.02mol)加到含3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.04mol)的AcOH(50ml)溶液中。将混合物搅拌并回流4小时。蒸发溶剂至干，将残渣自EtOAc中结晶，滤出沉淀物并干燥。将残渣溶于CH2Cl2中，用10％碳酸钾将混合物碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自EtOH中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：2.5g中间体32(40％)。
实施例A16
Figure A0181671700471
的制备(中间体33)
将含2-(4-硝基苯)-1-苯基乙酮(0.083mol)和阮内镍(20g)的EtOH(200ml)混合物在室温及3巴压力下氢化1小时后用硅藻土过滤，CH2Cl2/CH3OH洗涤，干燥。产量：17.5g中间体33(97％)。
B.最终化合物的制备
实施例B1
Figure A0181671700472
的制备(化合物306)
在5℃下将POCl3(0.024mol)慢慢加到DMF(0.024mol)中。于室温下将混合物搅拌30分钟，然后冷却至5℃。慢慢加入3-氧代-丁酸乙酯(0.024mol)。将混合物在5℃下搅拌30分钟。分批添加1-(4-胺苯基)-2-苯基乙酮(0.024mol)。将混合物在90℃下搅拌3小时，溶于CH2Cl2中。加入冰水，用氢氧化胺使混合物硷化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣自2-丙酮/乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.9g化合物306(11％)(熔点：136℃)。
实施例B2
的制备(化合物2)
于室温下将KMnO4(10g)分批添加到下式化合物(按实施例A7.e制备)(0.022mol)的
Figure A0181671700482
三(二噁-3，6-庚基)胺(1ml)与CH2Cl2(100ml)的溶液中。于室温下将混合物搅拌8小时，硅藻土过滤，CH2Cl2洗涤并干燥。残渣(6g，100％)自乙醚/石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：2g化合物(2)(33％)；熔点：82℃。
实施例B3
a)
Figure A0181671700483
的制备(化合物3)
在-70℃下将正丁基锂1.6M(0.07mol)慢慢加到含中间体(5)(0.058mol)的THF(150ml)溶液中。将混合物在-70℃下搅拌30分钟，慢慢加入含2，3-二氢-1H-茚-2-腈(0.07mol)的THF(100ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时，缓慢回升至室温，用水水解，以EtOAc萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(22g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/环己烷，80/20至100；15-35μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。将第二个洗脱部分自2-丙酮/乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.11g化合物(3)。将滤液浓缩。产量：0.55g化合物(3)；熔点：145℃。
b)
 
   顺式(化合物4)                    和         反式(化合物5)的制备
在-70℃下将正丁基锂1.6M(0.022mol)慢慢加到含中间体(5)(0.018mol)的THF(50ml)溶液中。将混合物在-70℃下搅拌1小时，回升至-40℃，再冷却至-70℃。缓慢添加含中间体(7)(0.018mol)的THF(40ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时后，回升至-20℃，用水水解，以EtOAc萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(6.5g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液：甲苯/EtOAc，90/10；15-40μm)。收集两个洗脱部分(F1和F2)，蒸发掉溶剂。取F1(2.4g)自乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：1.8g化合物(4)(29％)；熔点123℃。取F2(0.9g)自乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.2g化合物(5)(3％)；熔点120℃。
c)
和
  顺式(化合物7)                        反式(化合物8)的制备
在-78℃通氮条件下将1.6M正丁基锂的己烷(0.107mol)溶液加到含中间体(6)(0.089mol)的THF混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃通氮条件下添加含中间体(7)(150ml)的混合物。将混合物在-78℃下搅拌2小时，回升至0℃，倒入水中，以EtOAc萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(31g)经硅胶柱层析纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；20-45μm)。收集两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。产量：11g化合物(7)(38％)和8.2g化合物(8)(28％)。
d)
Figure A0181671700501
的制备(化合物503)
将氯甲基苯(0.0069mol)的乙醚(8ml)溶液缓慢加到含镁(0.0069mol)的少量乙醚悬液中。室温下将混合物搅拌30分钟(disparitionof Mg)，然后冷却至5℃，缓慢加入含中间体(27)(0.0027mol)的THF(8ml)溶液。5℃下将混合物搅拌30分钟后，在室温下放置2小时，倒入水中，硅藻土过滤，用EtOAc洗涤沉淀，并用EtOAc萃取滤液。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1g)经Kromasil柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl21000至CH2Cl2/CH3OH，99/1；15-40μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。残渣(0.5g，56％)自乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.14g化合物503(15％)。
实施例B4
a)
Figure A0181671700502
的制备(化合物156)
                 反式
Figure A0181671700503
取含(化合物8)
                 反式
(按实施例B3.c制备)(0.018mol)的3N HCl(60ml)与THF(60ml)的混合物于60℃下搅拌一夜。用10％碳酸钾溶液使混合物碱化。以CH2Cl2萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。产量：4.6g化合物156(82％)。
b)
的制备(化合物9)
               顺式
Figure A0181671700512
取合(化合物7)
               顺式
(按实施例B3.c制备)(0.0122mol)的3N HCl(40ml)与THF(40ml)的混合物搅拌及回流一夜。倒入水中，用10％碳酸钾碱化。以CH2Cl2萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发滤液。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，40/60；15-40μm)。收集纯洗脱部分，蒸发掉溶剂。产量：2g化合物(9)(52％)；熔点226℃。
c)
Figure A0181671700513
 
Figure A0181671700514
  顺式(化合物10)                  和            反式(化合物11)的制备
在140℃下将含化合物(4)(0.0015mol)、2-甲氧乙胺(0.003mol)和碳酸钾(0.003mol)的DMF(5ml)混合物搅拌48小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，60/40；15-40μm)。收集两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。将两个洗脱部分分别自戊烷中结晶，滤出沉淀物并干燥。产量：0.05g化合物(10)(9％；熔点115℃)和0.057g化合物(11)(10％；熔点107℃)。
d)
Figure A0181671700515
 
  顺式(化合物12)                 和       反式(化合物13)的制备
在120℃下将含化合物(4)(0.0015mol)的2-(甲硫基)乙胺(2ml)之混合物搅拌8小时，加入10％碳酸钾。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(2.2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。将第一个洗脱部分从乙醚石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.08g化合物(12)(14％；熔点120℃)。将第二个洗脱部分从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.18g化合物(13)(31％：熔点125℃)。
e)
Figure A0181671700521
的制备(化合物14)
               顺式
在100℃下将含化合物(4)(0.001507mol)、乙炔基三甲基硅烷(0.003013mol)、碘化铜(0.000151mol)及Pd(PPh3)4(0.000151mol)的N，N-二乙基乙胺(5ml)混合物搅拌24小时。加水，用硅藻土过滤，EtOAc洗涤，滤液经EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.3g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。将残渣(0.3g)自戊烷中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.11g化合物(14)(18％；熔点114℃)。
f)
的制备(化合物15)
               顺式
在室温下将含化合物(14)(0.013mol)和KF(0.038mol)的乙醚(50ml)混合物搅拌2小时。加水，用乙醚萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(4.4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集一个洗脱部分，蒸发掉溶剂。将此洗脱部分(3g，73％)自乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：2.45g化合物(15)(60％；熔点132℃)。
g)
Figure A0181671700531
 
  顺式(化合物15)                和          反式(化合物17)的制备
Figure A0181671700533
 
Figure A0181671700534
   取含顺式(化合物14)             和        反式(化合物16)
(按实施例B.7.a制备)(0.0056mol)的KOH[1M，H2O](10ml)与甲醇(30ml)的混合物在室温下搅拌1小时，倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(2.2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15至70/30；15-40μm)。收集两个洗脱部分，蒸发掉溶剂。将第一个洗脱部分从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.2g化合物(15)(11％；熔点133℃)。将第二个洗脱部分从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.3g化合物(17)(16％；熔点128℃)。
h)
的制备(化合物18)
                 顺式
在100℃下将含化合物(4)(0.001205mol)、2-丙炔-1-醇(0.002411mol)、Pd(PPh3)4(0.000121mol)及碘化铜(0.000121mol)的N，N-二乙基乙胺(5ml)混合物搅拌2小时。加水，用硅藻土过滤，EtOAc洗涤，经EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(0.7g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，98/2；15-40μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。将残渣从石油醚和乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.1g化合物(18)(23％；熔点113℃)。
i)
 
Figure A0181671700542
   顺式(化合物19)               和            反式(化合物20)的制备
在140℃下将含化合物(4)(0.006027mol)与KF(0.024108mol)的DMSO(20ml)之混合物搅拌。蒸发溶剂至干，使残渣在水及乙醚中固化。用乙醚萃取混合物，分离有机层，用乙醚洗涤，用NaCl饱和溶液洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发掉溶剂。残渣(1.7g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集三个洗脱部分并蒸发其中溶剂。
将第一个洗脱部分自石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.21g化合物(19)(11％；熔点92℃)。
将第二个洗脱部分自石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.33g化合物(20)(17％；熔点114℃)。
j)
Figure A0181671700543
和制备(化合物21)
                   顺式
将含化合物(4)(0.003013mol)、乙酰氯(0.003315mol)和碘化钠(0.006027mol)的CH3CN(10ml)混合物搅拌并回流1小时。加入10％碳酸钾，用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，80/20；15-40μm)。收集两个洗脱部分并蒸发其中溶剂。将第一个洗脱部分自石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.12g化合物(21)；熔点110℃。
k)
Figure A0181671700551
的制备(化合物22)
                顺式
在100℃下将含化合物(21)(0.000898mol)、三甲基硅烷腈(0.001347mol)与Pd(PPh3)4(0.00009mol)的N，N-二乙基乙胺(5ml)混合物搅拌2小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(0.4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，80/20；15-40μm)。收集纯的洗脱部分，蒸发掉溶剂。将残渣(0.18g，62％)从石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.13g化合物(22)(45％；熔点138℃)。
l)
 
Figure A0181671700553
     顺式(化合物23)                           反式(化合物24)的制备
 
               顺式(化合物25)                           反式(化合物26)
在95℃和5巴CO压力下将含化合物(4)(0.00603mol)、Ph(OAc)2(0.000603mol)、PPh3(0.00904mol)和碳酸钾(0.012054mol)的CO(气体)与甲醇(40ml)的混合物搅拌8小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(6g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，100/0至98/2；15-35μm)。收集4个洗脱成分(F1-F4)，蒸发掉溶剂。产量：0.13g(顺式)F1；0.02g F2(顺式，化合物25)；0.055g F3(反式，3％)和0.11g F4(反式，化合物26)。
将F1从石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.03g化合物(23)(1％)；熔点91℃。
将F3从石油醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.035g化合物(24)(1％)；熔点99℃。
m)
的制备(化合物25)
              顺式
在60℃下将含化合物(4)(0.009mol)和锌(0.027mol)的乙酸(30ml)混合物搅拌4小时。硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，蒸发至干，再溶于CH2Cl2中，用10％碳酸钾洗涤。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，75/25；15-40μm)。收集一个洗脱成分，蒸发掉溶剂。将此洗脱成分(1g，37％)自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：化合物(25)；熔点88℃。
n)
的制备(化合物27)
               顺式
将含化合物(4)(0.001502mol)、Sn(CH3)4(0.003004mol)和Pd(PPh3)4(0.00015mol)的甲基苯(5mol)混合物搅拌并回流3小时。加入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(0.7g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集两个洗脱成分(F1和F2)，蒸发掉溶剂。产量：0.27g(F1，初始物)和0.14g(F2)。将F2从戊烷和石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.08g化合物(27)(17％)；熔点110℃。
o)
的制备(化合物28)
               顺式
在80℃下将含化合物(4)(0.001507mol)、三丁基乙烯基锡烷(0.002260mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的二噁烷(5ml)混合物搅拌8小时。加水，将混合物用硅藻土过滤，EtOAc洗涤，再用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(0.65g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，90/10；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.07g化合物(28)(14％)；熔点108℃。
p)
Figure A0181671700572
的制备(化合物29)
               反式
在80℃下将含化合物(5)(0.001507mol)、三苯基(苯甲基)锡烷(0.002260mol)和Pd(PPh3)4(0.000151mol)的二噁烷(5ml)混合物搅拌8小时。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.4g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc，96/4；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣(0.38g)自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.16g化合物(29)(28％)；熔点112℃。
q)
Figure A0181671700573
的制备(化合物30)
              顺式
在80℃下将含化合物(4)(0.001507mol)、三丁基-2-噻吩基锡烷(0.00226mol)和Pd(PPh3)4(0.0001507mol)的二噁烷(5ml)混合物搅拌8小时。加入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.7g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣(0.65g)自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.35g化合物(30)(61％)；熔点142℃。
r)
Figure A0181671700581
的制备(化合物31)
                顺式
将含化合物(4)(0.0015mol)、3-噻吩基二羟硼酸(0.00226mol)和Pd(PPh3)4(0.00015mol)与二噁烷的混合物搅拌并回流24小时。加入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(0.8g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，80/20；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣(0.4g)自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.39g化合物(31)(68％)；熔点113℃。
s)
Figure A0181671700582
的制备(化合物32)
                  顺式
在100℃及5巴压力下将含化合物(4)(0.003mol)、甘氨酸甲酯但盐酸盐(0.0066mol)和Pd(PPh3)4(0.0003mol)的Et3N(2ml)与甲苯(10ml)的混合物搅拌8小时。硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤后蒸发。残渣(2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，80/20；75-35μm)。收集一个洗脱成分，蒸发掉溶剂。将此洗脱成分(1g，80％)自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.46g化合物(32)(37％)。
t)
Figure A0181671700591
 
Figure A0181671700592
       顺式(化合物33)                         反式(化合物34)的制备
将含化合物(4)(0.003mol)和肼羧基醛(0.0045mol)的1-丁醇(15ml)混合物搅拌并回流一夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，95/5/0.1；15-40μm)。收集两个洗脱成分(F1和F2)，蒸发掉其中的溶剂。产量：0.3g F1和0.3g F2。
将F1自CH3CN及乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.102g化合物(33)；熔点：224℃。
将F2自CH3CN及乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.2g化合物(34)；熔点：185℃。
u)
Figure A0181671700593
的制备(化合物35)
               顺式
在140℃下将含化合物(4)(0.015mol)和NaN3(0.045mol)的DMF(50ml)混合物搅拌2小时。加入10％碳酸钾。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(6g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，60/40；15-40μm)。收集第一个洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：1.26g化合物(35)(24％)；熔点160℃。
v)
Figure A0181671700601
 
      顺式(化合物36)                 反式(化合物37)的制备
将含化合物(4)(0.009mol)和硫脲(0.0099mol)的乙醇(30ml)混合物搅拌并回流12小时。缓慢加入含KOH(0.0149mol)的H2O(5ml)溶液。将混合物搅拌并回流1小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：1.1g F1(37％)和0.4g F2(13％)。将F1自2-丙酮中结晶。滤出沉淀物，干燥，产生化合物(36)；将F2自2-丙酮中结晶。滤出沉淀物，干燥，产生化合物(37)。
w)
 
     顺式(化合物38)                    反式(化合物39)的制备
在室温下将CH3I(0.0034mol)缓慢添加到含化合物(36)(0.0015mol)、化合物(37)(0.0015mol)和碳酸钾(0.0034mol)的丙酮(15ml)溶液中。将混合物与室温下搅拌8小时。加水，用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.6g F1(57％)和0.18g F2(17％)。将F1自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.28g化合物(38)(27％)；将F2自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.065g化合物(39)(6％)。
x)
Figure A0181671700611
的制备(化合物40)
                 顺式
Figure A0181671700612
取含化合(化合物41)
(按实施例B3.b制备)(0.0014mol)的3N HCl(5ml)与THF(5ml)的混合物搅拌回流一个周末，倒入水中，用碳酸钾碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。产量：0.5g F。将此洗脱成分F自2-丙酮中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.35g化合物(40)(74％)。
y)
的制备(化合物188)
在200℃下将含化合物(5)(0.045mol)、乙酰胺(0.90013mol)和碳酸钾(0.225mol)的混合物搅拌并回流2小时，与室温下冷却，倒入H2O/CH2Cl2中，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂至干。将残渣(14.4g)自CH3OH中结晶。滤出沉淀物并干燥，将滤液蒸发。残渣(11.27g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，96/4/0.1；15-35μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：4.2g化合物(188)(65％)。
z)
Figure A0181671700614
的制备(化合物248)
在室温下将含化合物(188)(0.00032mol)、苯甲酸(1.5当量，0.00048mol)、1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基)碳化二亚胺·HCl(1∶1)(1.5当量，0.00048mol)、N-羟基苯并三唑(1.5当量，0.00048mol)和Et3N(1当量，0.00032mol)的CH2Cl2(2ml)混合物搅拌15小时。蒸发掉溶剂。残渣经高效液相色谱法(HPLC)纯化，收集产物部分，蒸发掉溶剂。产量：0.066g化合物(205)(49.50％)。
aa)
的制备(化合物6)
               反式
在室温下将含中间体(20)(0.001507mol)的3N HCl(10ml)与THF(10ml)的混合物搅拌8小时。用10％碳酸钾使之碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，85/15；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。残渣(0.4g)从石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，产量：0.3g化合物(6)(58％)，熔点108℃。
ab)
Figure A0181671700622
的制备(化合物419)
                 顺式
将含化合物213(按实施例B4制备)(0.00305mol)与CH3ONa(30％CH2OH溶液)(0.00916mol)的CH3OH(25ml)混合物搅拌回流15小时后冷却到室温，倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.1g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，40/60；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.3g F1与0.5g F2(50％)。将F2从乙醚/石油醚中结晶，滤出沉淀物，干燥。产量：0.26g。将F1自戊烷中结晶，滤出沉淀物，干燥。产量：0.19g。将此洗脱成分经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，98/2；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.11g。此洗脱成分经kromasil管柱层析法纯化(洗脱液：CH3OH/H2O，70/30)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.09g(9％)。将此洗脱成分自乙醚中结晶，滤出沉淀物，干燥，产量：0.08g化合物410(8％)。
实施例B5
 
     顺式(化合物42)                     反式(化合物43)的制备
在5℃和通N2条件下将碘甲烷(0.00456mol)添加到含化合物(9)(0.0019mol)、化合物(8)(0.0019mol)以及tBuOK(0.00456mol)的THF(30ml)混合物中，于室温下搅拌一夜，倒入水中，用CH3CH2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，65/35；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.35g化合物(42)(30％，熔点125℃)及0.35g化合物(43)(30％，熔点116℃)。
实施例B6
a)
Figure A0181671700633
 
Figure A0181671700634
     顺式(化合物44)                     反式(化合物45)的制备
在通N2条件下将60％NaH(0.01068mol)添加到含化合物(8)与化合物(9)的混合(0.0089mol)中，搅拌30分钟。在0℃下加入乙酸乙酯(0.01068mol)。将混合物于室温下搅拌1小时，用水溶解，以EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，60/40；15-40μm)。收集所需的洗脱成分(F1～F4)，蒸发掉溶剂。产量：0.11g F1；0.13g F2；0.75gF3及0.8g F4。将F3从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生：化合物(44)；熔点152℃。
将F4从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生：化合物(45)；熔点147℃。
b)
Figure A0181671700641
 
      顺式(化合物46)                      反式(化合物47)的制备
在0℃及通N2条件下将溴甲基苯(0.007mol)滴加到含化合物(8)与化合物(9)(0.0064mol)以及60％NaH(0.007mol)的DMF(40ml)溶液中。将此混合物于室温下搅拌1小时，用水水解，以EtOAc萃取。分离有机层，用水洗涤，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，70/30；15-40μm)。收集所需的洗脱成分(F1～F4)，蒸发掉溶剂。产量：0.15g F1；0.1g F2；0.6g F3(23％)及0.8g F4。
将F3从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生：0.13g化合物(46)；熔点137℃。
将F4从DIPE与石油醚中结晶。滤出沉淀并干燥，产生化合物(47)；熔点130℃。
实施例B7
a)于0℃下将3-氯苯甲过氧酸(0.088mol)添加到含化合物(48)(按实施例B2制备)(0.044mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中，将此混合物于室温下搅拌12小时。用10％碳酸钾洗涤混合物。用硫酸镁使有机层脱水，过滤并蒸发。将残渣从(C2H5)2O中再结晶。产量：8.2g环己基(3-甲基-6-喹啉基)甲酮，1-氧化物(化合物49)(69％)。
b)将4-甲基苯磺酰氯(0.043mol)添加到含化合物(49)(0.028mol)的碳酸钾(400ml)与CH2Cl2(400ml)溶液中，将此混合物于室温下搅拌1小时。用CH2Cl2萃取混合物。用硫酸镁使有机层脱水，过滤并蒸发。将残渣从(C2H5)2O中再结晶。产量：6.64g 6-(环己羰基)-3-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物50)(85％)；熔点256.1℃。
实施例B8
a)
Figure A0181671700651
 
Figure A0181671700652
     (化合物51)[1α(A)，4α]              (化合物52)[1α(B)，4α]的制备
将含化合物(7)(0.0229mol)、羟胺(0.0252mol)和N，N-二乙基乙胺(0.0252mol)的乙醇(100ml)混合物搅拌回流6小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。将残渣从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc，80/20；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：2.8g化合物(44)(36％；熔点133℃)和3g化合物(45)(38％；熔点142℃)。
b)
(化合物53)的制备
在室温下将肼(0.41mol)添加到含化合物(7)(0.015mol)的乙醇(75ml)溶液中。将混合物搅拌并回流一夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取，分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，98/2/0.1)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。将残渣从乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量：0.8g化合物(53)(15％)；熔点110℃。
实施例B9
Figure A0181671700661
的制备(化合物520)
化合物400、401、402、403、404和405的制备。取中间体21(按A11制备)(0.000269mol)、金刚胺盐酸盐(0.000404mol；1.5当量)、N’-(乙基亚甲胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺盐酸盐(0.000404mol；1.5当量)、1-羟基-1H-苯并三唑(0.000404mol；1.5当量)和Et3N(0.000269mol)的CH2Cl2(2ml)混合物在室温下搅拌12小时。蒸发掉溶剂。残渣经HPLC纯化。收集产物洗脱成分，蒸发掉溶剂。产生：0.63g化合物520(46.37％)。
实施例B10
Figure A0181671700662
的制备(化合物233)
                顺式
将含中间体27(0.0026mol)和中间体26(0.0026mol)的EtOH(380ml)与浓硫酸(19ml)的混合物搅拌并回流15小时后冷却到室温，倒入冰水中，用碳酸甲碱化，以EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(17.9g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc，80/20；15-35μm)。收集纯洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.85g F1，1.1g F2和11.5g F3。将F1和F2分别从石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.34g化合物233。
实施例B11
的制备(化合物511)
将化合物22(按B4制备)(0.004mol)的HCl(3N)(20ml)与THF(20ml)混合物搅拌并回流8小时，倒在冰上，用NH2OH碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，93/7/0.5；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.5g F1(41％)与0.4g F2。将F1自石油醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.17g化合物511(14％)。
实施例B12
Figure A0181671700672
的制备(化合物514)
将化合物524(按B9a制备)(0.0018mol)和85％KOH(0.0094mol)的EtOH(15ml)混合物搅拌并回流24小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/环己烷80/20；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发掉溶剂。产量：0.35g F1(64％)，将0.17g F1(SM)自乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.33g化合物514(60％)(熔点：185℃)。
实施例B13
的制备(化合物515)
将含中间体28(0.019mol)、2-苯并呋喃基二羟硼酸(0.028mol)、Pd(PPh3)(0.001mol)和BHT(少量)的二噁烷(25ml)与Na2CO3[2](25ml)的混合物搅拌并回流8小时，用EtOAc萃取，以EtOAc碱化水层，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(3.6g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)。收集纯洗脱成分，蒸发溶剂。产量：1.8g(33％)。将此洗脱成分自2-丙酮/乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.39g化合物515(7％)(熔点：134℃)。
实施例B14
的制备(化合物526)
在室温下将三乙基硅烷(0.0012mol)缓慢加到含中间体32(0.004mol)的CF3COOH(5ml)与AcOH(10ml)的溶液中。通氮下分批加入NaBH4(0.0012mol)。将此混合物于室温下搅拌8小时，倒在冰上，用碳酸钾碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(1.2g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)。收集两个洗脱成分，蒸发溶剂。产量：0.51g F1(43％)和0.4g F2。将F1溶于iPrOH中。添加HCl/iPrOH(1当量)。滤出沉淀物，干燥。产量：0.32g化合物526(熔点：248℃)。
实施例B15
Figure A0181671700682
的制备(化合物471)
将含中间体33(0.082mol)和3-氯-2-乙基-2-丁烯醛(0.098mol)的AcOH(200ml)搅拌并回流8小时。蒸发溶剂至干。将残渣溶于CH2Cl2中，用10％碳酸钾洗涤。分离有机层，硫酸镁脱水，过滤并蒸发溶剂。残渣(27g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 95/5至92/8；15-35μm)。收集两个洗脱成分，蒸发溶剂。产量：0.7g F1和5.3gF2。将F1从2-丙酮/乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量：0.25g化合物471(2％)(熔点：140℃)。
表1至表8列出的是按照上述的实施例制备的式(I-A)和式(I-B)代表的化合物。
表1
Figure A0181671700711
Figure A0181671700741
Figure A0181671700761
Figure A0181671700791
Figure A0181671700811
Figure A0181671700821
表2
  化合物号   实施例号   R2   X  物理数据
  5   B3b   Cl   O  反式；熔点120℃
  121   B3b   1-哌啶基   O  顺式；HCl(1∶1)
122 B3b 1-哌啶基   O  反式；HCl(1∶1)；熔点128℃
  123   B3b   4-硫吗啉基   O  顺式；熔点105℃
  124   B3b   4-硫吗啉基   O  反式；熔点115℃
  化合物号   实施例号   R2   X   物理数据
  125   B3b   4-吗啉基   O   反式；溶点118℃
  126   B3b   4-吗啉基   O   顺式；溶点118℃
  127   B3b   -N(CH3)2   O   反式；溶点96℃
  128   B3b   -N(CH3)2   O   顺式；溶点114℃
  4   B3b   Cl   O   顺式；溶点123℃
  8   B3c   OCH3   O   反式；溶点68℃
  7   B3c   OCH3   O   顺式；溶点116℃
  6   B4   乙酰基   O   反式；溶点108℃
  129   B4   乙酰基   O   顺式；溶点106℃
  11   B4   NH-(CH2)2-OCH3   O   反式；溶点107℃
  10   B4   NH-(CH2)2-OCH3   O   顺式；溶点115℃
  12   B4   NH-(CH2)2-SCH3   O   顺式；溶点120℃
  13   B4   NH-(CH2)2-SCH3   O   反式；溶点125℃
  14   B4   -C≡C-Si(CH3)3   O   顺式；溶点114℃
  16   B4   -C≡C-Si(CH3)3   O   反式；溶点108℃
  15   B4   -C≡CH   O   顺式；溶点132-133℃
  17   B4   -C≡CH   O   反式；溶点128℃
  18   B4   -C≡C-CH2OH   O   顺式；溶点113℃
  130   B4   -C≡C-CH2OH   O   反式；溶点108℃
  19   B4   F   O   顺式；溶点92-99℃
  20   B4   F   O   反式；溶点114℃
  21   B4   I   O   顺式；溶点110℃
  22   B4   CN   O   顺式；溶点137-138℃
  26   B4   H   O   反式
  23   B4   -C(＝O)-OCH3   O   顺式；溶点91℃
  24   B4   -C(＝O)-OCH3   O   反式；溶点99℃
  25   B4   H   O   顺式；溶点88℃
  27   B4   甲基   O   顺式；溶点110-112℃
  131   B4   甲基   O   反式；溶点25℃
  28   B4   乙基   O   顺式；溶点108℃
  132   B4   乙基   O   反式；溶点103℃
  29   B4   苯基   O   反式；溶点112℃
  30   B4   2-噻吩基   O   熔点；142℃
  133   B4   2-噻唑基   O   熔点；108℃
Figure A0181671700841
Figure A0181671700861
Figure A0181671700871
Figure A0181671700881
Figure A0181671700891
表3
Figure A0181671700912
Figure A0181671700921
表4
Figure A0181671700931
Figure A0181671700941
表5
表6
Figure A0181671700961
Figure A0181671700971
Figure A0181671700981
表7
Figure A0181671700993
Figure A0181671701011
Figure A0181671701021
Figure A0181671701041
表8
Figure A0181671701051
C.药学实施例
在CHO细胞中克隆的大鼠mGluR1受体的信号转导
将表达mGluR1受体的CHO细胞涂在预先敷有涂层的黑色96凹微量板上。转天用荧光分析法评价本发明的化合物在提高谷氨酸激活细胞内钙离子方面的作用。在细胞中添加Fluo-3AM。在室温下于暗处将此微量板培养1小时，洗涤细胞，将本发明的化合物添加在细胞上20分钟。在这段培养时间之后，用荧光影象板读数器(FLIPR，Molecular Devices Inc.)记录每个凹孔内谷氨酸诱导的钙离子提高值随时间函数的变化。记录相对荧光单位，得到四个凹孔一组的平均数据图。根据试验化合物每种浓度下的荧光峰值(介于1～90秒之间的最大信号值)绘制浓度效应曲线。pIC50为使谷氨酸诱导的钙离子的增加受到50％抑制的试验化合物浓度的负对数值。
本发明的化合物的pIC50值至少为5。
表1～表8中的化合物的pIC50值至少为6。
有一组特别的化合物，其pIC50值介于7和8之间，这些化合物列于表9中。
表9
  化合物号   pIC50
  463   7.98
  441   7.95
  334   7.95
  22   7.94
  421   7.94
  15   7.93
  440   7.93
  139   7.93
  178   7.92
  338   7.91
  87   7.90
  462   7.90
  394   7.90
  423   7.89
  21   7.87
  220   7.87
  479   7.86
  483   7.86
  485   7.84
  9   7.84
  110   7.84
  248   7.84
  341   7.83
  163   7.81
  433   7.79
  238   7.79
  224   7.78
  437   7.78
  498   7.78
  449   7.77
  242   7.76
  346   7.74
  化合物号   pIC50
  281   7.63
  487   7.63
  299   7.63
  431   7.61
  98   7.57
  464   7.57
  446   7.56
  251   7.55
  484   7.54
  494   7.53
  128   7.52
  344   7.52
  161   7.49
  298   7.48
  454   7.45
  456   7.45
  277   7.44
  91   7.43
  356   7.42
  229   7.41
  333   7.41
  326   7.41
  369   7.40
  430   7.39
  435   7.38
  35   7.36
  228   7.36
  429   7.36
  117   7.35
  291   7.35
  313   7.35
  280   7.34
  化合物号   pIC50
  89   7.25
  108   7.25
  373   7.25
  255   7.23
  527   7.23
  303   7.22
  296   7.22
  221   7.21
  193   7.21
  14   7.20
  131   7.19
  438   7.19
  148   7.18
  496   7.18
  236   7.17
  332   7.17
  481   7.16
  191   7.16
  457   7.14
  20   7.14
  145   7.13
  268   7.13
  512   7.13
  474   7.13
  10   7.11
  307   7.11
  426   7.11
  466   7.10
  97   7.08
  83   7.08
  434   7.08
  300   7.08
  化合物号   pIC50
  182   7.73
  486   7.73
  447   7.72
  7   7.72
  175   7.71
  475   7.71
  480   7.71
  213   7.70
  239   7.70
  241   7.67
  461   7.65
  115   7.64
  445   7.63
  化合物号   pIC50
  460   7.34
  482   7.34
  343   7.33
  425   7.32
  473   7.32
  287   7.31
  448   7.31
  243   7.29
  323   7.28
  159   7.28
  289   7.27
  184   7.26
  436   7.26
  化合物号   pIC50
  199   7.07
  290   7.06
  112   7.05
  348   7.05
  286   7.03
  442   7.03
  422   7.02
  283   7.02
  318   7.02
  36   7.00
  396   7.00
一组具体化合物的pIC50值至少为8，这些化合物列于表10。
表10
Figure A0181671701081
Figure A0181671701101
Figure A0181671701111
Figure A0181671701131
经Bennett结扎处理之大鼠的冷痛觉试验
手术：
手术时采用体重240-280g的雄性SD大鼠。
用于手术的动物经皮下注射1ml Thalamonal，按40mg/kg剂量腹膜内(IP)注射戊巴比妥钠进行麻醉。以钝器解剖法经左后腿股二头肌沿中线切开，暴露出总坐骨神经。在靠近坐骨的三叉部位距神经约7mm处剥离，在坐骨神经周围松松地放置4根4.0#铬制肠敷线。非常小心地用敷线在神经上打结，使神经保持原来的直径几乎不受束缚。手术后按1.25mg/kg的剂量给动物腹膜内注射烯丙羟吗啡酮。
冷板试验：
冷板试验在30×30cm的金属板上进行，板的四周围以透明的丙烯酸脂边框。用Julabo F25冷却器将板冷却到0.0(±0.5)℃。试验时将动物置于冷板上，测定5分钟内动物将两个后爪举起来的时间长短。计算经过结扎的左爪与未经结扎的右爪举起来的时间长短之差。
试验方法：
手术后至少一周再用动物做冷板试验，并先做投药前的试验。选用经过结扎的左爪与未经结扎的右爪举起来的时间长短之差大于25秒的动物进行药物试验。给这些选中的动物腹膜内注射一种本发明的化合物，60分钟后再进行试验(投药后试验)。投药后试验的结果以投药前试验的百分比表示。
按下列限定条件，用对照组动物的结果为基数，以“全或无”标准分析数据
抑制作用：(投药后/投药前)×100＜40％
拮抗作用：(投药后/投药前)×100＜25％
化合物(27)在2.5mg/kg体重的剂量下表现有拮抗作用。

Claims (10)

1.下式化合物及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺以和其立体化学异构体，
Figure A018167170002C1
或
Figure A018167170002C2
其中
X代表O；C(R6)2，R6为氢、芳基或可被氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基任选取代的C1-6烷基；S或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中的C3-12环烷基部分可任选含有一个双键，
C3-12环烷基部分的一个碳原子可被一个氧原子或一个NR8-部分置换，其中的R8为氢、苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分中或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团任意取代：C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧羰基、芳基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、卤素、哌嗪基、吡啶基、吗啉基、噻吩基或式-O-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-代表的二价基；
或R′代表式(a-1)的基团
其中Z1为共价单键、O、NH、或CH2；
Z2为共价单键、O、NH、或CH2；
n为整数0、1、2或3；
而且苯环中的每个氢原子可各自任选地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基取代；
或X与R′一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2)或式(b-3)式所代表的基团：
Figure A018167170003C1
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷羰氧基C1-6烷基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基；氨基羰基，它可被下列基团任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基；
或代表选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、以及哌嗪基，它们的N原子上可被C1-6烷氧基C1-6烷基、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基和二噻烷基任选取代；
或代表式-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表：
可被下列基团任选取代的C1-6烷基：C3-12环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，芳基，芳氧基，噻吩基，吡啶基，单-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，苄硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基)氨基；单-或二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基；芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基；芳基C1-6烷硫基，或式(a-1)代表的基团；
或代表氨磺酰-NH-SO2-R10基团，其中R10代表C1-6烷基、单-或多卤C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基、喹啉基、异噁唑基、或二(C1-6烷基)氨基；
R3和R4各自分别代表氢；卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；吗啉基C1-6烷基或哌啶基C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3，它代表下列的二价的取代基：-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH＝CH-CH＝CH-，-Z4-CH＝CH-，-CH＝CH-Z4-，-Z4-CH2-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-CH2-，-CH2-CH2-Z4-CH2-，-CH2-CH2-CH2-Z4-，-Z4-CH2-CH2-，-CH2-Z4-CH2-或-CH2-CH2-Z4-，其中Z4为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6烷基、苄基或C1-6烷氧羰基，其中每个二价基可被C1-6烷基任选取代；
或R3和R4可共同形成下式的二价基：
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；C3-12环烷基；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或C1-6烷基，它们可被C(＝O)NRxRy基任选取代，其中Rx和Ry各自分别代表氢、C3-12环烷基、C2-6烯基或C1-6烷基，它可被氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、呋喃基、吡咯啶基、苄硫基、吡啶基、吡咯基或噻吩基任选取代；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下列基团：
-CH＝N-N＝      (c-1)；
-N＝N-N＝       (c-2)；或
-N-CH＝CH-       (c-3)；
芳基代表苯基或萘基，它可被下列的一个或多个取代基任选取代：卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯氧基，硝基，氨基，硫基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基，CO-R12，-CO-OR13，-NR13SO2R12，-SO2-NR13R14，-NR13C(O)R12，-C(O)NR13R14，-SOR12，-SO2R12；其中R12、R13和R14各自分别代表：C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噁唑基取代的苯基；
以及当R1-C(＝X)部分连接在除7或8位外的位置时，则该7和8位置可被R15和R16取代，此处R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R15和R16共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
2.权利要求1的化合物，其特征为：
X代表O；C(R6)2，R6为氢或芳基；或N-R7，R7为氨基或羟基；
R1代表C1-6烷基；芳基；噻吩基；喹啉基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分可任选地含有一个双键，而且C3-12环烷基部分中一个碳原子可被一个氧原子或基团NR8-置换，R8为苄基或C1-6烷氧羰基；其中C1-6烷基部分中或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被下列基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、卤素、芳基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、卤素、哌嗪基、吡啶基、吗啉基、噻吩基或者式-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团；
或代表式(a-1)基团：
其中，Z1为共价单键，O或CH2，
Z2为共价单键，O或CH2，
n为整数0、1或2；
而且苯环上的每个氢原子都可被卤素或羟基取代；
或者X和R1一起与它们所连接的碳原子共同形成式(b-1)、(b-2)或(b-3)基团：
Figure A018167170006C1
R2代表氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C2-6烯基；羟基C2-6烯基；C2-6炔基；羟基C2-6炔基；三(C1-6烷基)硅烷基C2-6炔基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基；芳基；芳基C1-6烷基；芳基C2-6炔基；C1-6烷氧基C1-6烷氨基C1-6烷基；
可被C1-6烷氧羰基C1-6烷基任选取代的氨基羰基；
选自下列的杂环：噻吩基、呋喃基、噻唑基与哌啶基，它们其中的N原子上可被吗啉基或硫吗啉基任选取代；
或-NH-C(＝O)R9基团，其中R9代表可被下列基团任选取代的C1-6烷基：C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、芳基、芳氧基、噻吩基、吡啶基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、苄硫基、吡啶硫基或嘧啶硫基；
C3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C3-12环烷基氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷氧羰基)氨基；单-或二(C2-6烯基)氨基；单-或二(芳基C1-6烷基)氨基；单-或二芳氨基；芳基C2-6烯基；呋喃基C2-6烯基；哌啶基；哌嗪基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基或式(a-1)代表的基团；
磺酰胺-NH-SO2-R10，其中R10代表C1-6烷基、单-或多卤代C1-6烷基、芳基C1-6烷基或芳基；
R3和R4各自分别代表氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者
R2和R3可共同形成-R2-R3，它代表下列的二价基团：
-(CH2)4-，-(CH2)5-、-Z4-CH＝CH-、-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-，Z4为O、S、SO2或NR11，其中R11为氢、C1-6烷基、苄基或C1-6烷氧羰基；而且其中各二价基团均可被C1-6烷基任选取代；
或者R3和R4可共同形成下面的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5代表氢；哌啶基；氧代噻吩基；四氢噻吩基；芳基C1-6烷基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基，或可被C(＝O)NRxRy基任选取代的C1-6烷基，其中Rx和Ry各自分别为氢、C3-12环烷基、C2-6炔基或C1-6烷基，或可被氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基任选取代的C1-6烷基；
Y代表O或S；
或者Y与R5可共同形成＝Y-R5-，它代表下式基团：
-CH＝N-N＝        (c-1)，或
-N＝N-N＝         (c-2)；
芳基代表苯基或萘基，可被一个或多个下列取代基任选取代：卤素、C1-6烷氧基、苯氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基以及氰基；
而且，若R1-C(＝X)部分连接在7或8以外的位置上时，则该7位与8位可被R15和R16取代，其中R15和R16中的一个或两者都代表C1-6烷基，或者R15和R16可共同形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基。
3.权利要求1的化合物，其特征为：
X代表O；
R1代表C1-6烷基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6烷基或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可被C1-6烷氧基、芳基、卤素或噻吩基任选取代；
R2代表氢，卤素，C1-6烷基或氨基；
R3和R4各自分别代表氢或C1-6烷基；或
R2和R3可共同形成-R2-R3-，它代表式-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-的二价基，其中Z4为O或NR11，R11为C1-6烷基；而且所述的二价基均可被C1-6烷基任选取代；
或R3和R4可共同形成式-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基；
R5代表氢；
Y代表O；而且
芳基代表可被卤素任意取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其特征为：R1-C(＝X)部分连接在喹啉或喹啉酮部分的6位上。
5.用作药物的权利要求1的化合物。
6.权利要求1～4中任一项的化合物在生产治疗或预防谷氨酸盐引起的中枢神经系统疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其特征在于其中所述谷氨酸盐引起的中枢神经系统的疾病包括：药物成瘾或戒除(药物依赖、类鸦片药物耐受性、类鸦片药物戒除)、低血氧症、缺氧、各种局部缺血性损害(缺血性中风，心跳停止)、各种疼痛(神经病变性疼痛、炎性疼痛、过敏性疼痛)、低血糖、与神经原伤害有关的疾病、脑创伤、头部创伤、脊柱伤、脊髓病、痴呆、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、认知能力受损、健忘、两极神经细胞病变、传导病变、早老性痴呆、血管性痴呆、混合型(早老性和血管性)痴呆、路威氏体疾病、妄想症或精神紊乱、帕金森氏症、亨廷顿氏症、唐氏综合症、癫痫、老化、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、爱滋病(后天性免疫缺乏综合症)以及与爱滋病相关的复合症(ARC)。
8.一种药物组合物，包括可药用载体，以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1～4所定义的化合物。
9.制备权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于将可药用载体与冶疗有效治疗量的权利要求1～4所定义的化合物充分地混合。
10.制备权利要求1中式(I-A)或(I-B)所代表的化合物的方法，其特征在于：
a)在一种合适的氧化剂存在的条件下，将(II)式所代表的中间体氧化
Figure A018167170008C1
其中R1如权利要求1所定义，Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或喹啉酮部分；或
b)使式(III)所代表的中间体与式(IV)所代表的中间体反应
Figure A018167170009C1
其中R1如权利要求1所定义，Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或喹啉酮部分，而且W1为一个合适的离去基团；或
c)使(V)式所代表的中间体与(IV)式所代表的中间体反应
Figure A018167170009C2
其中R1如权利要求1所定义，Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或喹啉酮部分，而且W1为一个合适的离去基团；或
d)使式(VI)所代表的中间体与式(VII)所代表的中间体在合适的酸存在下反应
其中R1a如权利要求1中R1的定义，条件是R1通过氧原子与在该羰基部分连接，而且Q代表式(I-A)或(I-B)化合物的喹啉或喹啉酮部分；或
e)使式(VIII)所代表的中间体在合适的酸存在下反应
其中R1、X、R3与R4如权利要求1所定义，以及
若需要，按本专业已知的转换方法，使式(I-A)或(I-B)化合物互相转化；进一步，若需要，用酸处理式(I-A)或(I-B)化合物，使其转化成有医药活性且无毒性的酸加成盐，或反过来用碱处理，使该酸加成盐转化成游离碱；而且，若需要，制备其立体化学异构体、季胺或其N-氧化物形式。
CNA018167179A 2000-10-02 2001-09-25 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂 Pending CN1703403A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203419 2000-10-02
EP00203419.7 2000-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1703403A true CN1703403A (zh) 2005-11-30

Family

ID=8172097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018167179A Pending CN1703403A (zh) 2000-10-02 2001-09-25 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7115630B2 (zh)
EP (1) EP1332133B1 (zh)
JP (1) JP2004510764A (zh)
KR (1) KR100818965B1 (zh)
CN (1) CN1703403A (zh)
AR (1) AR035065A1 (zh)
AT (1) ATE400558T1 (zh)
AU (2) AU2001293847B2 (zh)
BG (1) BG107672A (zh)
BR (1) BR0114253A (zh)
CA (1) CA2421782A1 (zh)
CZ (1) CZ20031145A3 (zh)
DE (1) DE60134762D1 (zh)
EA (1) EA007464B1 (zh)
EE (1) EE05195B1 (zh)
ES (1) ES2309095T3 (zh)
HR (1) HRP20030229A2 (zh)
HU (1) HUP0302167A3 (zh)
IL (2) IL155163A0 (zh)
MX (1) MXPA03002907A (zh)
MY (1) MY147730A (zh)
NO (1) NO325079B1 (zh)
NZ (1) NZ524945A (zh)
PL (1) PL360677A1 (zh)
SK (1) SK5212003A3 (zh)
UA (1) UA76726C2 (zh)
WO (1) WO2002028837A1 (zh)
ZA (1) ZA200302515B (zh)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0114253A (pt) * 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
US7084156B2 (en) * 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
AU2002365611A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 F. Hoffmann - La Roche Ag Inflammation modulators
ES2307919T3 (es) 2002-03-27 2008-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de quinolina y su uso como ligandos de 5-ht6.
EA009334B1 (ru) 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
CA2505427C (en) * 2002-11-12 2012-04-03 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
JP2007506788A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染阻害剤とその使用法
CA2546002C (en) * 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
MY154363A (en) * 2003-11-20 2015-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
CA2546300C (en) 2003-11-20 2012-10-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
JP4806353B2 (ja) * 2003-12-05 2011-11-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての６−置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
EA010592B1 (ru) * 2003-12-10 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы
ATE392423T1 (de) * 2004-01-23 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte chinoline und deren verwendung als inhibitoren von mycobakterien
US7550482B2 (en) 2004-02-27 2009-06-23 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20060004001A1 (en) * 2004-02-27 2006-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI301760B (en) * 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
WO2005121138A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
CN1980913B (zh) 2004-06-30 2011-12-14 詹森药业有限公司 作为parp抑制剂的喹唑啉二酮衍生物
MXPA06014543A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolinona como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa-i.
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420970D0 (en) * 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
AU2005291075A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Novel cyclic and acyclic propenones for treating CNS disorders
MX2007010973A (es) * 2005-03-09 2007-09-19 Schering Corp Compuestos para inhibir la actividad de cinesina de ksp.
US7608643B2 (en) 2005-03-09 2009-10-27 Schering Corporation Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2007023245A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
ATE489386T1 (de) * 2005-10-05 2010-12-15 Hoffmann La Roche Naphthyridin-derivate
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006009556D1 (de) * 2005-12-20 2009-11-12 Richter Gedeon Nyrt Chinolin-derivate zur behandlung von mglur5-rezeptor-vermittelten erkrankungen
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
PT2061765E (pt) * 2006-09-01 2015-02-06 Senhwa Biosciences Inc Moduladores de serina-treonina-proteína-quinase e de parp
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008059865A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur phénylchalcogéno substitué et un groupe phényle introduit par un ester en tant que substituants
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008107478A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
NZ581853A (en) 2007-06-18 2012-11-30 Richter Gedeon Nyrt Sulfonyl-quinoline derivatives
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
JP5525447B2 (ja) 2007-10-26 2014-06-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキノリノン誘導体
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
JP5464609B2 (ja) 2008-03-27 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
WO2009118382A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
NZ703852A (en) * 2012-07-27 2018-03-23 Biogen Ma Inc Atx modulating agents
WO2014062655A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
AU2013331505A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
CA2888210C (en) 2012-10-16 2021-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EP3057422B1 (en) 2013-10-15 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica NV Quinolinyl modulators of ror(gamma)t
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
JP6734277B2 (ja) 2015-07-17 2020-08-05 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物
JP6768083B2 (ja) 2016-12-27 2020-10-14 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2526232A (en) * 1946-10-21 1950-10-17 Parke Davis & Co Substituted hydantoins and methods for obtaining the same
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
JPS5566560A (en) * 1978-11-14 1980-05-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
US4348398A (en) * 1980-12-23 1982-09-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Quinolinyl ethanolamines
ATE27451T1 (de) * 1981-03-24 1987-06-15 Ciba Geigy Ag Acyl-chinolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung.
US4473132A (en) * 1981-11-25 1984-09-25 Schwing Robert F Fire escape mechanism
GB8307831D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS6019767A (ja) * 1983-07-11 1985-01-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0776838B2 (ja) * 1988-10-05 1995-08-16 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体及び画像形成方法
ES2245660T3 (es) * 1990-11-30 2006-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos.
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
JPH08295690A (ja) * 1995-04-26 1996-11-12 Tokuyama Corp クロメン化合物
WO1997044339A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2001515839A (ja) * 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
JP2001524468A (ja) * 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
DE69923849T2 (de) * 1998-08-27 2006-01-12 Pfizer Products Inc., Groton Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel
JP2000169450A (ja) * 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６―アリ―ルキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
TW531533B (en) * 1998-12-23 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-annelated quinoline derivatives having farnesyl transferase and geranylgeranyl transferase inhibiting activity
DE19859750A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
CN1340051A (zh) * 1999-02-11 2002-03-13 辉瑞产品公司 可用作抗癌剂的杂芳基取代的喹啉－2－酮衍生物
AU2001236100A1 (en) 2000-03-07 2001-09-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Vasoactive agents
BR0114253A (pt) * 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico

Also Published As

Publication number Publication date
UA76726C2 (uk) 2006-09-15
CA2421782A1 (en) 2002-04-11
EP1332133A1 (en) 2003-08-06
AU9384701A (en) 2002-04-15
AR035065A1 (es) 2004-04-14
BG107672A (bg) 2004-01-30
US7629468B2 (en) 2009-12-08
IL155163A (en) 2009-08-03
EP1332133B1 (en) 2008-07-09
EE05195B1 (et) 2009-08-17
EA200300428A1 (ru) 2003-08-28
HUP0302167A3 (en) 2010-03-29
HRP20030229A2 (en) 2003-06-30
WO2002028837A1 (en) 2002-04-11
US20040082592A1 (en) 2004-04-29
JP2004510764A (ja) 2004-04-08
BR0114253A (pt) 2003-07-01
CZ20031145A3 (cs) 2003-12-17
NO20031474L (no) 2003-05-05
MY147730A (en) 2013-01-15
NO20031474D0 (no) 2003-04-01
SK5212003A3 (en) 2004-03-02
ZA200302515B (en) 2004-06-30
US20050209273A1 (en) 2005-09-22
IL155163A0 (en) 2003-10-31
KR20030036689A (ko) 2003-05-09
ATE400558T1 (de) 2008-07-15
EA007464B1 (ru) 2006-10-27
MXPA03002907A (es) 2003-06-24
NO325079B1 (no) 2008-01-28
US7115630B2 (en) 2006-10-03
ES2309095T3 (es) 2008-12-16
HUP0302167A2 (hu) 2003-10-28
NZ524945A (en) 2005-01-28
EE200300126A (et) 2005-04-15
AU2001293847B2 (en) 2007-05-24
PL360677A1 (en) 2004-09-20
KR100818965B1 (ko) 2008-04-04
DE60134762D1 (de) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1703403A (zh) 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
CN1034934C (zh) 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法
CN1086387C (zh) N－(芳氧基烷基)杂芳基呱啶及一杂芳基呱嗪,它们的制备方法以及它们作为药物的应用
CN1037440C (zh) 血管紧张素ⅱ受体阻断剂2,3,6取代的喹唑啉酮的制造方法
CN1046721C (zh) 杂环化合物及其制备方法和用途
CN1246315C (zh) 氨基烷基苯甲酰基－苯并呋喃或苯并噻吩类，它们的制备方法与含有它们的组合物
CN1210521A (zh) 异喹啉衍生物及医药
CN1129937A (zh) 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1268133A (zh) 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶
CN1072219C (zh) 二氮杂䓬酮、其生产和用途
CN1250542C (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1310900C (zh) 双芳基化合物和含有它们的药物和化妆品组合物
CN101058558A (zh) 具有醛糖还原酶抑制活性的4－氧代－1(4h)－喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
CN1745069A (zh) 用作ccr2受体拮抗剂的巯基咪唑
CN1043129A (zh) 新的哌嗪基烷基-3(2h)-哒嗪酮，其制备方法及其作为降血压剂的应用
CN1013442B (zh) 新双环化合物的制备方法
CN1075720A (zh) 联苯基取代的喹啉衍生物
CN1071333C (zh) 喹啉衍生物
CN1124026A (zh) 新型哌啶基硫代吲哚衍生物，它们的制备方法，和含有它们的药物组合物，作为止痛药的用途
CN1273463C (zh) (1－苯甲酰甲基－3－苯基－3－哌啶基乙基)哌啶衍生物,制备它们的方法以及包含它们的药物组合物
CN1094724A (zh) 用于治疗晕动病和呕吐病的6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
CN1053184C (zh) 新的乌头碱型化合物及解热、镇痛、抗炎症药
CN1599717A (zh) 具有稠环基团的环二胺化合物
CN1040108C (zh) 苄基吲哚类化合物的制法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1084397

Country of ref document: HK

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1084397

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20051130