CN1075720A - 联苯基取代的喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I化合物，其中X、R1、R2、R3、
R4、R5、R6、A、B、D和E如说明书中所限定。这些化
合物可抑制血管紧张肽II，因此可用作例如抗高血压
试剂。
Description
本发明涉及用作抗高血压剂的新的取代喹啉衍生物。
根据本发明，公开了抑制激素血管紧张肽Ⅱ作用的新化合物。这些化合物为下式化合物或其可药用盐或其前药
式Ⅰ和整个说明书中所用的符号意义如下：
A、B、D和E各自为碳原子或A、B、D和E之一为氮原子;
X为-O-、-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-或
;
当A、B、D或E是碳原子时，R1和R2是在A、B、D或E上的取代基，并独立地选自氢;1至4个碳原子的烷基，所述烷基可被选自氨基、羟基或1至4个碳原子的烷氧基的取代基任意取代;1至4个碳原子的烷氧基;囟素;羟基;囟代烷基;氰基;硝基;氨基;氨基;至多6个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基;3至8个碳原子的（二烷基氨基）烷基;1至4个碳原子的链烷酰基;氨基甲酰基;至多7个碳原子的（N-烷基）氨基甲酰基或二（N-烷基）氨基甲酰基;羧基;1至4个碳原子的烷氧羰基;1至6个碳原子的烷硫基;1至6个碳原子的烷基亚磺酰基;1-6个碳原子的烷磺酰基;
R3是-CO2H，-CO2R7，-CH2OH，-CHO，-CONHOR10，-CONHR8，-CONR8R8′，-CONH2或-CONHSO2CF3;
R4是氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、环烷基、（环烷基）烷基、苯基或被1个或多个氟原子取代的烷基;
R5是任意的氧原子;
R6是氢，-CO2R9，-NHSO2CF3，
-SO3H，-C（CF3）2OH，
，-PO3H2，
，
-CONHSO2CF3，
，
，-CONHOR10，
或
R7是烷基，芳基，芳烷基，芳氧烷基，-CH2-COOR8，
或2，3-二氢化茚基;
R8和R8′独立地为低级烷基;
R9为氢，烷基，1-8个碳原子的全氟烷基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，苄基，
R10为氢，烷基，芳基，芳烷基或环烷基;
R11为烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基或环烷基;
R12为氢，1-5个碳原子的烷基或苯基;和
R13为-CN，-NO2或-CO2R9。
本发明涉及式Ⅰ化合物，含该化合物的组合物和使用该化合物的方法。以下是用于描述本发明化合物的各术语的定义。这些术语的定义除非具体限定，通用于本说明书，无论单独还是作为较大基团的一部分。
术语“烷基”指具有1-10个碳原子的直链或支链基团，优选具有1-4个碳原子的烷基。
术语“链烯基”和“炔基”指直链或支链基团，优选2-10个碳原子的基团。
术语“环烷基”指3-8个碳原子的基团。
术语“烷氧基”指1-8个碳原子的基团，优选1-3个碳原子的烷氧基。
术语“囟素”或“囟”指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
术语“囟代烷基”指其中一个或多个氢被氯、溴或氟取代的上述烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基，氯甲基，溴甲基，优选三氟甲基。
术语“芳基”指苯基或萘基或取代的苯基或萘基，所述取代基选自囟素、烷基、烷氧基、羧基、烷硫基、羟基、链烷酰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基或三氟甲基，优选的芳基为苯基和单取代的苯基，最优选的是苯基。
术语“杂环”指含有1-4个氮原子，或一个氧原子，或一个硫原子，或一个氧原子和一或二个氮原子，或一个硫原子和一或二个氮原子的全饱和或不饱和的5或6元环，优选的单环杂环基包括2-和3-噻吩基，2-和3-呋喃基，2-，3-和4-吡啶基和咪唑基。所述杂环可在可利用的碳原子上带有选自以下基团的取代基：1-4个碳原子的烷基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基和1-4个碳原子的烷硫基。术语杂环还包括双环，其中上述含有氧、硫和氮原子的五元或六元环与苯环稠合，且所述双环通过可利用的碳原子与苯环连接。优选的双环杂环包括4，5，6或7-吲哚基，4，5，6或7-异吲哚基，5，6，7或8-喹啉基，5，6，7或8-异喹啉基，4，5，6或7-苯并噻唑基，4，5，6或7-苯并噁唑基，4，5，6或7-苯并咪唑基，4，5，6或7-苯并噁二唑基和4，5，6或7-苯并呋喃基。优选的稠合杂环包括如上所述任意取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基和咪唑基。
术语“取代氨基”指式-NZ1Z2的基团，其中Z1是氢、烷基或芳基-（CH2）p-，Z2是烷基或芳基-（CH2）P-，或Z1和Z2和与其相连的氮原子形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、或被烷基、烷氧基、烷硫基、囟素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂
基。
应该理解本发明包括前药形式，如酯，特别是（5-取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，例如以下结构的酯，
（F.Sakamoto，S.Ikeda，G.Tsukamoto，Chem Pharm Bull，vol.32，pp.2241-2248，1984），式Ⅰ化合物的缩醛和/或混合缩醛衍生物。例如这些衍生物在文献〔Design of Prodrugs，H.Bundgard编，（Elsevier，1985）和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编，（Academic Press，1985）〕中。而且，应该理解，可在体内裂解形成酸性R3和/或R6部分的任何R3和/或R6部分都在本发明的范围内。
制备式Ⅰ化合物（其中A、B、D和E为碳原子，R1和R2为氢，X为氧）的示例方法包括在碱如碳酸钾的存在下使式Ⅱ的酚与式Ⅲ的囟代酮反应，形成式Ⅳ的酮，
其中hal是囟素，
Ⅳ
然后，使Ⅳ的化合物在水（或水加有机共溶剂如乙醇）中在碱如氢氧化钾的存在下与任意取代的靛红〔例如文献（“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Ed.A.R.Katritzky，A.J.Boulton，Vol.18，chapter，F.D.Popp著，p.l-58，1975）中公开的那些靛红〕反应，形成式Ⅴ的酰胺，
Ⅴ
然后，使式Ⅴ的化合物在有机溶剂例如二噁烷中在碱例如吡啶存在下与脱水剂例如三氟乙酸酐反应，形成式Ⅵ的化合物。
Ⅵ
然后，使式Ⅵ的化合物在有机溶剂例如二甲苯中与叠氮化物例如三丁基叠氮化锡反应，形成R6为5-四唑基的式（Ⅰ）化合物。
或者，式Ⅳ化合物与一种叠氮化物例如三丁基叠氮化锡反应，形成式ⅣA的化合物
ⅣA
式ⅣA的化合物可在水中在碱如氢氧化钾的存在下与一种任意取代的靛红反应，形成R6是5-四唑基的式Ⅰ化合物。
式Ⅱ化合物的制备方法是：使式Ⅶ的化合物在有机溶剂例如四氢呋喃中与烷基锂例如丁基锂反应，然后与锌盐例如氯化锌反应，得到式Ⅷ化合物，
然后使该化合物在催化剂例如四（三苯基膦）钯（0）存在下与芳基囟例如2-溴苄腈反应，形成式Ⅸ的化合物
Ⅸ
然后使该化合物在有机溶剂例如二氯甲烷中与酸例如三溴化硼反应。
式Ⅲ化合物的制备方法是，使式Ⅹ的化合物与重氮甲烷反应，形成中间产物重氮酮，该化合物通过与无水气体囟化氢反应，转化成式Ⅲ的化合物。
Ⅹ
一种制备式Ⅰ化合物（其中A、B、D是碳原子，E是氮原子，R1和R2是氢，X是氧）的示例方法包括使式Ⅳ的酮与式Ⅺ或ⅪA的化合物在水（或水加一种有机共溶剂例如乙醇）中在碱例如氢氧化钾存在下反应，
形成式Ⅻ的酰胺
Ⅻ
然后，使式Ⅻ的化合物在有机溶剂例如二噁烷中在碱例如吡啶存在下与脱水剂例如三氟乙酸酐反应，形成式ⅩⅢ的化合物
ⅩⅢ
然后，使式ⅩⅢ的化合物与一种叠氮化物例如三丁基叠氮化锡在有机溶剂例如二甲苯中反应，形成R6为5-四唑基和E为氮原子的式Ⅰ化合物。
或者，式Ⅰ化合物（其中A、B、D为碳，E为氮，R1和R2为氢）可如下制备，使式ⅣA的化合物与式ⅪA的化合物在水（或水加一种有机共溶剂例如乙醇）中在碱例如氢氧化钾存在下反应，形成R6为5-四唑基和E为氮原子的式Ⅰ化合物。
式Ⅺ或式ⅪA的化合物的制备方式是：使式ⅩⅣ的化合物与一种溴化剂例如N-溴琥珀酰亚胺在溶剂例如叔丁醇中反应，（式ⅩⅣ的合成由Finch，N;Robinson，M.M.;Valerio，M.P.，描述在“Journal of Organic Chemistry，1972，Vol.37，pp.51-54）中，
ⅩⅣ
形成式ⅩⅤ的化合物
ⅩⅤ
式ⅩⅤ的化合物可以水解成式Ⅺ的化合物，方法是先与银盐例如三氟乙酸银在有机溶剂例如乙腈中反应，再与水反应。
制备式Ⅰ化合物（其中A是氮原子，B、D和E是碳原子，R1和R2是氢，X是氧）的示例方法包括使式Ⅳ的酮与式ⅩⅥ或ⅩⅥA的化合物在水（或水加一种有机共溶剂例如乙醇）在碱例如氢氧化钾存在下反应，
然后使式ⅩⅦ的化合物与一种脱水剂例如三氟乙酸酐在有机溶剂例如二噁烷中在碱如吡啶存在下反应，形成式ⅩⅧ的化合物，
ⅩⅧ
然后式ⅩⅧ的化合物与一种叠氮化物例如三丁基叠氮化锡在有机溶剂例如二甲苯中反应，形成R6为5-四唑基和A为氮原子的式Ⅰ化合物。
或者，式Ⅰ化合物（其中A为氮、B、D、E为碳，R1和R2为氢）可如下制备，使式ⅣA的化合物与式ⅩⅥA的化合物在水（或水加一种有机共溶剂例如乙醇）中在碱例如氢氧化钾存在下反应，形成R6为5-四唑基和A为氮原子的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅥ的化合物的制备方式是：使式ⅩⅨ的化合物与一种溴化剂例如溴化吡啶鎓过溴化物反应（如Marfat，A;Carta，M.P.;所描述，Tetrahedron Letters，1987，Vol.28，pp.4027-4030），形成式ⅩⅩ的化合物
ⅩⅨ
ⅩⅩ
式ⅩⅩ的化合物可以水解成式ⅩⅥ或ⅩⅥA的化合物，方法是先与银盐例如三氟乙酸银在有机溶剂例如乙腈中反应，再与水反应。
制备式Ⅰ化合物（R3是-CO2R7，R7是
）的示范方法是使R6为5-四唑基和R3是-CO2H的式Ⅰ化合物与三苯基甲基氯在碱例如三乙胺存在下在溶剂例如丙酮中反应，形成下式的化合物
ⅩⅪ
式ⅩⅪ的化合物然后可与式ⅩⅫ的化合物在含有碱例如碳酸铯的有机溶剂例如二甲基甲酰胺中反应，
ⅩⅫ
其中Y是囟素，
形成式ⅩⅩⅢ的化合物，
ⅩⅩⅢ
式ⅩⅩⅢ化合物然后可与一种酸例如盐酸水溶液在溶剂例如四氢呋喃中反应，得到R6是5-四唑基的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅫ的化合物可以如下制备：使烷酰氯例如丙酰氯与一种锌盐例如氯化锌在有机溶剂例如二氯甲烷中反应，然后加入一种烷基醛例如异丁醛。
制备A、B、D和E为碳原子，R1和R2为氢，R6为5-四唑基和Ⅹ为硫的式Ⅰ化合物的示范方法包括：使下式的苯硫酚与甲基碘在碱例如碳酸钾存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应，得到式ⅩⅩⅤ的化合物，
ⅩⅩⅣ
其中Y是溴或氯，
ⅩⅩⅤ
式ⅩⅩⅤ的化合物然后再与烷基锂例如丁基锂反应，然后和一种锌盐例如氯化锌在有机溶剂例如四氢呋喃中反应，得到式ⅩⅩⅥ的化合物，
ⅩⅩⅥ
该化合物然后与芳基囟例如2-溴苄腈在催化剂例如四（三苯基膦）钯（0）存在下反应，得到式ⅩⅩⅦ的化合物
ⅩⅩⅦ
然后使式ⅩⅩⅦ的化合物先与一种氧化剂例如m-氯过苯甲酸反应，再与一种酸酐例如三氟乙酸酐反应，最后与三乙胺的甲醇溶液反应，得到式ⅩⅩⅧ的化合物
ⅩⅩⅧ
〔方法描述于文献（R.N.Young，J.Y.Gauthier，and W.Coombs，Tetrahedron Lett，1984，Vol，25，1753）中〕。
然后，使式ⅩⅩⅧ的化合物与式Ⅲ的囟代酮在碱例如碳酸钾存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺反应，形成式ⅩⅩⅨ的芳硫基酮
ⅩⅩⅨ
该化合物可以与一种三烷基叠氮化锡试剂例如三正丁基叠氮化锡反应，形成式ⅩⅩⅩ的四唑酮产物
ⅩⅩⅩ
然后使式ⅩⅩⅩ的化合物与一种任意取代的靛红〔例如文献（“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Ed.A.R.Katritsky，A.J.Boulton，Vol.18，chapter F.D.Popp.著，pp.1-58，1975）中所述的那些〕在水（或水加一种有机溶剂例如乙醇）中在一种碱例如氢氧化钾存在下反应，形成式ⅩⅩⅪ的化合物
ⅩⅩⅪ
α-芳硫基取代的酮进行Pfitzinger喹啉的合成以前已经说明（Badische Anilin-und Soda-Fabrik，Ger.Pat.335，197;Chem.Abster.1923，Vol.17，1802）。
对于Ⅹ是-SO-（亚砜官能团）的式Ⅰ化合物的制备，可以按照式ⅩⅩⅪ化合物的制备方法，只是用式ⅩⅩⅫ的化合物代替式ⅩⅩⅩ的化合物
ⅩⅩⅫ
式ⅩⅩⅫ的化合物可以通过用一当量氧化剂例如m-氯过苯甲酸处理式ⅩⅩⅩ的化合物而制备。
对于X是-SO2-（砜官能团）的式Ⅰ化合物的制备，可以按照式ⅩⅩⅪ化合物的制备方法，只是用式ⅩⅩⅩⅢ的化合物代替式ⅩⅩⅩ的化合物，
ⅩⅩⅩⅢ
式ⅩⅩⅩⅢ的化合物可通过用二当量的氧化剂例如m-氯过苯甲酸处理式ⅩⅩⅩ的化合物而制备。
一种制备A、B、D和E是碳原子，R1和R2是氢，R6是5-四唑基和Ⅹ是N-H的式Ⅰ化合物的示范方法包括使式ⅩⅩⅩⅣ的胺与其中hal为囟素的式Ⅲ的囟代酮在碱例如碳酸钾存在下在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中反应，形成式ⅩⅩⅩⅤ的酮，
式ⅩⅩⅩⅤ的化合物然后可以与叠氮化物例如叠氮化三正丁基锡在有机溶剂例如二甲苯中反应，形成式ⅩⅩⅩⅥ的化合物，
ⅩⅩⅩⅥ
然后使式ⅩⅩⅩⅥ的化合物与一种任意取代的靛红〔例如文献（“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Ed.A.R.Katritsky，A.J.Boulton，Vol.18，chapter F.D.Popp.著，pp.1-58，1975）中所述的那些〕在水（或水加一种有机溶剂例如乙醇）中在碱例如氢氧化钾存在下反应，形成Ⅹ是N-H和R6是5-四唑基的式Ⅰ化合物。α-氨基酮进行Pfitzinger喹啉的合成以前已经证明（H.De Diesbach，E.Moser Helv.Chim.Acta，1973，Vol.20，132）。
式ⅩⅩⅩⅣ的化合物可如下制备：使式ⅩⅩⅩⅦ的化合物先与烷基锂例如丁基锂，再与锌盐例如氯化锌在有机溶剂例如四氢呋喃中反应，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，
ⅩⅩⅩⅦ
其中Y是溴或氯，
ⅩⅩⅩⅧ
然后使该化合物与芳基囟例如2-溴苄腈在催化剂例如四（三苯基膦）钯（0）存在下反应，形成式ⅩⅩⅩⅨ的化合物，
ⅩⅩⅩⅨ
该化合物可以用一种还原剂例如在催化剂例如10%Pd/C存在下用氢在有机溶剂例如乙酸乙酯中还原，制得式ⅩⅩⅩⅣ的化合物。
一种制备A、B、D和E为碳原子，R1和R2为氢，R6是四唑基和X是-CO-的式Ⅰ化合物的示范方法包括使一种式XL的溴化物与二甲基亚砜在碱例如碳酸氢钠存在下反应，形成式XLI的醛，
式XL的溴化物可通过文献（D.J.Carini et al.，J.Med，Chem.，1991，Vol，34，2525）中所述的方法制备。
使式XLI的化合物与式XLII的酮在碱例如二异丙基氨基锂存在下在有机溶剂例如四氢呋喃中反应，形成式XLIII的酮，
XLII R4-CO-CH3
XLIII
该化合物可以通过与氯甲基甲基醚在碱例如二异丙基乙胺存在下有机溶剂例如二氯甲烷中反应而保护，产生式XLIV的化合物，
XLIV
式XLIV的化合物然后与叠氮化物例如叠氮化三正丁基锡在一种有机溶剂例如二甲苯中反应，形成式XLV的化合物，
XLV
式XLV的化合物然后与一种任意取代的靛红〔例如文献（“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Ed.A.R.Katritsky，A.J.Boulton，Vol.18，chapter，F.D.Popp.著，pp.1-58，1975）中所述的那些〕在水（或水加一种有机溶剂例如乙醇）中在碱例如氢氧化钾存在下反应，形成式XLVI的化合物
XLVI
式XLVI的化合物然后与一种酸例如盐酸，在有机溶剂例如甲醇中反应，形成式XLVII的化合物
XLVII
该化合物可以利用一种氧化剂例如二甲基亚砜和草酰氯在碱例如二异丙基乙胺存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中氧化，形成X是-CO-、R6是5-四唑基的式Ⅰ化合物。
为了制备A、B、D和E是碳原子，R1和R2为氢，R6为5-四唑基和X为-CH2-的式Ⅰ化合物，用还原剂例如在催化剂例如10%Pd/C存在下用氢处理式XLVII的醇。
本发明的优选化合物为这样一些化合物，其中
R1和R2独立地为氢、甲基、甲氧基、氯或溴;
R3为-COOH、-COOR7，其中R7是乙基、丙基、丁基、
或
R4是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、三氟甲基或五氟乙基;
R5不存在或是氧;
R6是5-四唑基，下式基团，
其中R10和R11如上所限定;
X是氧、硫或-SO2-;和
A、B、D和E均为碳，或A或E为氮。
最优选的是以下的式Ⅰ化合物，其中
R1和R2独立地为氢、溴或氯;
R3为-COOH或-COOR7，其中R7是
，
其中R10为甲基或异丙基，R11为甲基、乙基、叔丁基或异丙基;
R4是甲基、乙基、丙基或环丙基;
R5不存在或是氧;
R6是5-四唑基;
X是氧;和
A、B、D和E均为碳，或A、B和D为碳，E为氮。
式Ⅰ化合物的优选前药形式为酯，特别是（5-取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯。
本发明的式Ⅰ化合物抑制激素血管紧张肽Ⅱ（A-Ⅱ）的作用，因此可用作例如抗高血压剂。
血管紧张肽原酶作用于血管紧张肽原，后者为一种血浆中的拟球蛋白，产生血管紧张肽Ⅰ。血管紧张肽Ⅰ通过血管紧张肽转化酶（ACE）转化成A-Ⅱ。后者是一种活性增压物质，它已被认为是在许多哺乳动物（例如人类）中引起多种形成高血压的物质。本发明的化合物在其靶细胞的受体处抑制A-Ⅱ的作用，因此，可防止由于这种激素-受体的相互作用而引起的血压升高。因此，通过使用含有一种（或几种结合的）本发明化合物的组合物，便可减轻哺乳动物（例如人类）所患有的由于血管紧张肽引起的高血压。基于约0.1-100mg/kg体重/天、优选地约1-15mg/kg体重/天的量提供的单剂量或优选地2-4个分日剂量对于降低血压是合适的。该物质优选口服给药，但也可采用鼻内给药，经皮给药和非肠道途径给药例如肌内、静脉或腹膜内途径。本发明的化合物还可用于治疗充血性心衰竭和心脏肥大。此外，从这些化合物在以上描述的血管紧张肽原酶-血管紧张肽原系统中的作用来看，本发明所公开的A-Ⅱ拮抗剂化合物也预期可用于对ACE抑制剂已开发出的相同或相似的适应症。
本发明的化合物也可以与利尿剂结合配制来治疗高血压。含有本发明化合物和利尿剂的结合产物可以以有效量对需要的哺乳动物给药，所述有效量包括约30-600mg，优选约30-330mg本发明化合物和约15-300mg，优选约15-200mg利尿剂的总的日剂量。可期望用于和本发明化合物结合的利尿剂的例子是噻嗪类利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪或苄噻嗪以及利尿酸、替尼酸、氯塞酮、呋喃苯胺酸、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯，以及这些化合物的盐。
式Ⅰ的化合物可以配制成组合物的形成用于降压，所述组合物形式包括用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂，用于非经胃肠道或鼻内给药的无菌溶剂或悬浮液，或皮用膏药。如可接受的药物学实践所要求的那样，将约10-500mg的式Ⅰ化合物与生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、风味剂等结合形成单位剂量形式。在这些组合物和制剂中的活性物质的量应使得可以得到在指定范围内的合适剂量。
以下实施例和制备描述了制备和使用本发明化合物的方式和方法，是说明性的并非限制性的。应该理解，可以有其它实施方案，它们落在由后面的权利要求限定的本发明的精神和范围内。
实施例1
2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
A.1-氯-2-戊酮
将丁酰氯（10ml，97mmol）溶于无水乙醚（100ml）中并冷至0℃。加入重氮甲烷（194mmol）乙醚溶液，使该反应混合物在-10℃下静置16小时。所得亮黄色溶液然后用氯化氢气体处理，颜色脱除。除去乙醚，真空蒸馏残留物（50℃-56℃/10-15mmHg），得到标题化合物，为无色液体（7.4g，64%）。
B.4′-羟基〔1，1′-联苯〕-2-腈
在-78℃下向4-溴苯甲醚（18.7g，0.1mol）于无水四氢呋喃（200ml）中的溶液中加入正丁基锂于己烷中的溶液（2.5M溶液，40ml）。搅拌30分钟后，加入氯化锌于乙醚中的溶液（1M溶液，100ml）。该混合物在-78℃下搅拌1小时后，加入Pd（Ph3P）4（0.85g，0.73mmol）和2-溴苄腈（18.2g，0.1mol）。该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯（400ml）和1N盐酸（100ml）之间分配。有机溶液用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空浓缩，得到粗中间体，4′-甲氧基〔1，1′-联苯〕-2-腈，将其直接用于下一步（该化合物可用乙醚研制得到纯的固体产物）。向该粗中间体于-78℃的二氯甲烷（150ml）中的溶液中加入三溴化硼于二氯甲烷中的溶液（1M溶液，200ml）。加完后，所得溶液在室温下搅拌过夜。通过非常缓慢地加入-78℃的甲醇（100ml）使该反应混合物骤冷。然后将该混合物倒入冰水中。将乙酸乙酯（300ml）加入该水性混合物中，有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。真空浓缩，得到固体，将其用乙醚研制，得到标题化合物（11.5g，59%总产率）。如果需要，该产物也可以通硅胶柱进行纯化，用甲苯/乙酸乙酯（4∶1）洗脱;m.p.117-118℃。
C.4′-（2-氧代戊氧基）〔1，1′-联苯〕-2-腈
将碘化钾（30mg，0.17mmol）溶于丙酮（1.5ml）。加入标题A化合物（185mg，1.54mmol），接着加入标题B化合物（200mg，1.02mmol）和碳酸钾（212mg，154mmol）。将该棕色反应混合物加热至50℃保持6.5小时，然后将其在室温下再搅拌16小时。然后将该混合物吸附到硅胶上并通过硅胶闪层析进行纯化，用5%丙酮、45%甲苯、50%己烷洗脱，得到标题化合物，为棕色油状物（260mg，91%）。
D.3-〔〔2′-（氨基羰基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸
将标题C化合物（120mg，0.43mmol）用氢氧化钾（1.1ml，30%水溶液）悬浮并加入靛红（63mg，0.43mmol），将该反应混合物加热至105℃保持8小时。然后该混合物用盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用硫酸镁干燥并除去溶剂。残留物通过硅胶闪层析进行纯化，用5%乙酸、20%丙酮、75%甲苯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体（111mg，61%）;m.p.230℃。
E.3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸
将标题D化合物（103mg，0.24mmol）溶于二噁烷（1.3ml）并加入三氟乙酸酐（68μl，0.48mmol）和吡啶（59ml，0.73mmol）。该混合物在室温下搅拌25小时。20小时后再加入三氟乙酸酐（17μl;0.12mmol），23小时后再加入三氟乙酸酐（10μl;0.071mmol）。该反应混合物用盐酸（1.0N水溶液）骤冷并用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用硫酸镁干燥并脱除溶剂，得到标题化合物，为固体（91mg，93%）。
F.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
将标题E化合物（85mg，0.21mmol）悬浮于对二甲苯（400μl）中，加入三丁基叠氮化锡（H.R.Kricheldorf，E.Leppert，Synthesis，329（1976）（242mg，0.73mmol）并将该反应混合物加热至110℃保持72小时。将该棕色反应混合物冷至室温并与甲醇一起搅拌30分钟。然后将该混合物吸附在2g硅胶上并通过在25g硅胶上闪层析进行纯化，用5%乙酸、25%丙酮、70%甲苯洗脱，得到65mg淡黄色固体。将该产物溶于80μl氢氧化锂（1.0N水溶液）、800μl水和400μl甲醇的混合物中，通过用HP20聚苯乙烯树脂的柱层析（20ml柱体积）进行纯化，用水、5%丙酮水溶液和10%丙酮水溶液各50ml洗脱。合并含产物的级分，冷冻干燥，得到锂盐，为白色固体（50mg，53%）;m.p.＞270℃。
元素分析：C26H19N5O3Li2·3.57H2O
计算值：C 59.18;H 4.99;N 13.27;
实验值：C 59.21;H 4.78;N 13.10.
实施例2
2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
A.4′-（2-氧代丁氧基）〔1，1′-联苯〕-2-腈
将含实施例1标题B化合物（3g，15.4mmol）、1-溴-2-丁酮（3.47g，23mmol）和碳酸铯（10g，30.7mmol）于二甲基甲酰胺（22ml）中的混合物在塞好的烧瓶中于50℃下加热过夜。通过真空浓缩除去大部分二甲基甲酰胺。该产物用乙酸乙酯提取，将其用水和盐水漂洗，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到粗产物（5g）。通过在Merck硅胶（180g）上闪层析进行纯化，用6∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物（1.74g，43%）。
B.3-〔〔2′-（氨基羰基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸
将标题A化合物（1.55g，5.84mol）和靛红（860mg，5.84mmol）于氢氧化钾水溶液（15ml，30%）中的混合物在塞好的烧瓶中于105℃下加热4.5小时。然后将冷却的反应混合物用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。有机提取液用水和盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到粗标题化合物（2.12g，88%）。
C.3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-乙基-4-喹啉甲酸
将粗标题B化合物（2.12g，标定5.14mmol）溶于二噁烷（12.8ml）和吡啶（6.4ml）的混合物中。在氩气氛下，将该溶液在冰浴中冷却并用三氟乙酸酐（3.2ml）处理。移去冷浴并将该反应混合物在环境温度下保持2.5小时，倒入1N盐酸水溶液（150ml）和乙酸乙酯（150ml）的搅拌的混合物中。分离出有机层，水溶液用乙酸乙酯进一步提取。合并的有机提取液用1N盐酸（50ml）、5∶1（v/v）水∶盐水（60ml）和盐水（150ml）漂洗，然后干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到粗产物。在Merck硅胶（140g）上闪层析，用5∶4∶0.1 己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到标题化合物（0.98g，48%）。
D.2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
将标题C化合物（330mg，0.761mmol）、三丁基叠氮化锡（1.01g，3.04mmol）和二甲苯（0.5ml）的混合物在塞好的烧瓶中于100℃下加热18小时，然后用另外的叠氮化物（0.5g）处理并再加热24小时。在加热结束时，再将0.1g叠氮化物试剂加入该反应混合物并继续加热过夜。冷至室温后，反应混合物用甲醇（2ml）处理，搅拌30分钟，真空浓缩，得到粗产物四唑。该粗产物用闪层析（二氧化硅，75∶20∶5甲苯∶丙酮∶乙酸）进行纯化，得到纯化的四唑（标题化合物，290mg）。然后将氢氧化锂（1.6ml，1.0M）加入该四唑并加入水（6ml）和甲醇（1ml）以形成溶液。然后将该溶液放在HP-20柱（60ml）上并进行层析，用水（500ml），然后各250ml 5-15%丙酮∶水以5%增量进行洗脱。将该产物浓缩，通过微孔过滤器并冻干，得到纯化的产物（258mg，75%）;m.p.＞270℃。
元素分析：C25H17N5O3Li2·3.47H2O
计算值：C 58.67;H 4.71;N 13.68;
实验值：C 58.33;H 4.21;N 13.36.
实施例3
2-丙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，单锂盐
A.3-（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基氧基）-2-丙基-4-喹啉羧酸，乙酯
将实施例1的标题E化合物（0.320g，0.783mmol）和新研磨的碳酸铯（0.640g，1.90mmol）于无水二甲基甲酰胺（1.6ml）中搅拌。加入碘乙烷（0.244g，1.57mmol）并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，通过加入1N盐酸使水相酸化。将有机相干燥并浓缩，得到粗乙酯（0.395g，100%），将其直接用于下一步而不需任何进一步的纯化。
B.2-丙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯
将标题A化合物（0.341g，0.781mmol）和三正丁基叠氮化锡（1.05g，3.1mmol）在无水二甲苯中合并，在100℃下加热96小时。然后将该反应混合物浓缩并通过硅胶闪层析进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶乙酸（75∶20∶5）洗脱，得到标题化合物（0.370g，99%）。
C.2-丙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，单锂盐
将0.1M碳酸锂（5.0ml，0.5mmol）加入标题B化合物并加入甲醇（5.0ml）以形成溶液。然后将该反应混合物浓缩至约5.0ml并通过HP-20柱进行层析，用各300ml 0-40%丙酮∶水以10%增加丙酮的增量进行洗脱。将该产物浓缩至约50ml并通过微孔过滤器，冻干，得到标题化合物，为白色固体（0.247g，66%）。m.p.175℃至185℃。
元素分析：C28H24N5O3·Li·1.75H2O
计算值：C 65.05;H 5.36;N 13.55;
实验值：C 65.33;H 5.03;N 13.25.
实施例4
2-丙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，1-氧化物，单锂盐
将实施例3的标题化合物（0.102g，0.197mmol）溶于二氯甲烷（10.0ml），然后在室温下加入3-氯过氧苯羧酸（0.074g，0.43mmol）。然后将该反应混合物在室温下搅拌2小时并加热至35℃再保持2小时。然后将该反应混合物冷却并在1N盐酸和二氯甲烷之间分配，将有机相干燥并浓缩。将粗产物预吸附在硅胶上并在硅胶上进行闪层析，用己烷∶乙酸乙酯∶乙酸（65∶30∶5）洗脱，得到纯化的N-氧化物（69.3mg，71%）。然后将该纯化的产物与预先纯化的同样产物（30mg）合并，悬浮在0.1碳酸锂水溶液（2.0ml）中。加入水（1.0ml）和甲醇（1.0ml）以形成溶液。将该溶液搅拌15分钟，然后通过HP-20柱进行层析，用水（200ml）然后各100ml 5-40%丙酮∶水以5%增量洗脱。将该产物浓缩，通过微孔过滤器并冻干，得到锂盐（67mg，70%）;m.p.187-200℃。
元素分析：C28H24N5O4·Li·2.75H2O
计算值：C 61.03;H 5.40;N 12.71;
实验值：C 61.33;H 5.02;N 12.41.
实施例5
2-丙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯，单锂盐
A.丙酸，1-氯-2-甲基丙基酯
向新熔融的氯化锌（41mg）于二氯甲烷（10ml）中的溶液中加入丙酰氯（5.0g，54.0mmol）。将反应混合物冷至10℃并在保持温度为25℃的条件下滴加异丁醛（3.89g，54.0mmol）。一但加完后，将该反应混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用20%乙酸钠洗涤并真空浓缩有机相，得到足够纯的产物。
B.3-（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯，单锂盐
将实施例1的标题E化合物（600mg，1.47mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺（5ml）。加入标题A化合物（846mg，5.14mmol）、碳酸铯（1.68g，5.14mmol）和碘化钠（770mg，5.14mmol），将该反应混合物加热至90℃保持5小时。再加入氯化物（545mg，3.31mmol）并将该反应混合物再加热2小时。然后真空除去二甲基甲酰胺并将残留物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥并除去溶剂，得到黄色油状物（1.23g）。通过在硅胶（150g）上闪层析进行纯化，用15%乙酸乙酯、己烷洗脱，得到产物，为无色油状物（683mg，87%）。
C.2-丙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯，单锂盐
将标题B化合物（680mg，1.27mmol）悬浮于对二甲苯（1.4ml）中。加入三丁基叠氮化锡（1.4ml，5.07mol）并将该反应混合物加热至85℃保持70小时。将该棕色反应混合物冷至室温并与甲醇一起搅拌30分钟。然后将该混合物吸附在硅胶（2g）上并通过在硅胶（125g）上闪层析进行纯化，用乙酸（5%）。丙酮（5%）、甲苯（90%）洗脱，得到浅黄色固体（238mg）。将该产物溶于碳酸锂（2ml，0.10M水溶液）、甲醇（1ml）的混合物中并通过用HP-20聚苯乙烯树脂柱层析（40ml柱体积）进行纯化，用各100ml水至60%丙酮水溶液以5%增量洗脱。合并含产物的级分，冻干，得到锂盐，为白色固体（100mg，14%）。m.p.145℃至165℃。
元素分析：C33H32N5O5Li·2.3H2O
计算值：C 63.21;H 5.88;N 11.17;
实验值：C 62.93;H 5.37;N 10.81.
实施例6
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
A.2-氯-1-环丙基乙酮
如下制备在约700ml中含标称0.373mol重氮甲烷的乙醚溶液（假定73%，由MNNG计，Fieser & Fieser，“Reagents for Organic Synthesis，Volume l”制得）：向在冰浴中冷却的氢氧化钾（210ml，40%水溶液）和乙醚（700ml）的快速搅拌的混合物中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍（MNNG，75g，0.510mol）。生成的重氮甲烷立即形成一个亮黄色乙醚层，通过在干冰/丙酮冷浴中冷冻下部的水层使其由水中分离出来。随着用乙醚漂洗几次将该乙醚重氮甲烷倾析到于冰浴中冷却的2升烧瓶中。将溶于乙醚（200ml）的环丙烷羰基氯（22g，0.210mmol）到入该乙醚/重氮甲烷溶液中并将该反应混合物在-20℃下保持过夜。该反应混合物再在冰浴中冷却并鼓入盐酸气体直至黄色消除。将有机溶液转移到分液漏斗中并用1∶1∶1 水∶盐水∶饱和碳酸氢钠溶液漂洗直至水层保持为pH9，然后用盐水漂洗至中性的pH。将有机提取液干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到标题化合物（23.55g，94%）。
B.4′-（2-环丙基-2-氧代乙氧基）〔1，1′-联苯〕-2-腈
将在丙酮（50ml）中含有氯代酮（标题A化合物;9.6g，80.9mmol）、联苯基腈（实施例1的标题B化合物;10.5g，53.1mmol）、碳酸钾（11.4g，82.5mmol）和KI（3.2g，19.2mmol）的混合物在50℃和搅拌下于塞好的烧瓶中加热5小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯稀释至体积为500ml并过滤。滤液用亚硫酸氢钠（300ml，5%）和盐水漂洗，然后干燥（硫酸镁）并真空浓缩成胶质残留物。粗产物用400ml回流二异丙醚提取，将其趁热过滤并静置使其结晶。第一批得到11.7g化合物，而第二批得到0.42g，总收率为12.2g（83%）标题化合物;m.p.82-84℃。
元素分析：C18H15NO2
计算值：C 77.96;H 5.45;N 5.05;
实验值：C 77.60;H 5.35;N 4.74.
C.1-环丙基-2-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕乙酮
将腈（标题B化合物;11.1g，40mmol）和三丁基叠氮化锡（40g，120mmol）于二甲苯（13ml）中的混合物在110℃下于塞好的烧瓶中加热22小时，然后冷至室温并与甲醇（100ml）一起搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物溶于甲苯（250ml）中并用过量的1N氢氧化钠水溶液（约170ml）提取直至TLC表明无产物存留在有机层中。将水提取液与乙酸乙酯（500ml）一起强烈搅拌并用10%盐酸水溶液酸化至pH为1-2。分出有机相，水相再用每次100ml乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用水和盐水漂洗，然后在室温下放置过夜。由乙酸乙酯溶液结晶出总共5.8g产物，标题化合物（m.p.190-191℃）。然后将母液干燥（硫酸钠）并真空浓缩，得到第二批5.2g产物（m.p.188-190℃）。还得到第三批0.71g产物（m.p.184-185℃），共得到11.7g标题化合物（91%）。由乙腈重结晶的样品的熔点为190℃并具有下列微分析：
元素分析：C18H16N4O20.05H2O
计算值：C 67.31;H 5.05;N 17.44;
实验值：C 67.20;H 4.80;N 17.55.
D.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
将靛红（2.35g，16mmol）加入30%氢氧化钾水溶液（41ml）中并将该溶液在室温下搅拌5分钟。加入四唑酮（标题C化合物;5.12g，16mmol），将该混合物在110℃的油浴中搅拌加热3小时，然后冷至室温并在乙酸乙酯（200ml）存在下用10%盐酸酸化至pH1-2。分离出有机层，水层再用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用水和盐水漂洗，然后干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到黄色固体残留物（7g）。用回流的乙腈（200ml）研制，得到标题化合物（6.75g，93%）;m.p.239℃（d）。
元素分析：C26H19N5O30.3H2O
计算值：C 69.28;H 4.32;N 15.91;
实验值：C 69.19;H 4.25;N 16.06.
E.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸二锂盐
将标题D化合物（602mg，1.34mmol）用1N氢氧化锂水溶液（2.95ml）中和并在50ml HP-20柱上纯化，由水至5%丙酮水溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分合并并冷冻干燥，得到标题化合物（466mg，69%），为2.5水的水合物（在250℃以下不熔解）。
元素分析：C26H17N5O3Li2·2.5H2O
计算值：C 61.67;H 4.38;N 13.83;
实验值：C 61.61;H 4.21;N 13.54.
实施例7
2-乙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯，单钾盐
A.2-乙基-3-〔2′-（2-三苯甲基）-2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
向在3.2ml丙酮中含278mg（0.636mmol）实施例2的标题化合物和186mg（0.668mmol）三苯甲基氯的混合物中加入97.5微升（0.699mmol）三乙胺。两天后，该反应混合物用二氯甲烷稀释，所得有机溶液用水洗涤。所得乳浊液用几部分乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用硫酸钠和硫酸镁干燥，浓缩后得固体产物。过滤水溶液，得到更多的固体产物，然后用甲苯∶甲醇（10∶1）进一步提取，得到更多的产物。合并回收的产物为436mg。
B.2-乙基-3-〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯
将在1.27ml二甲基甲酰胺中含0.636mmol标题A化合物、0.37ml（2.22mmol）实施例5的标题A化合物、127mg（0.763mmol）KI、132mg（0.954mmol）碳酸钾和33.6mg（0.127mmol）18-冠醚-6-的混合物在90℃下加热2小时，然后冷至室温并用乙酸乙酯稀释，过滤。有机溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠和硫酸镁干燥并浓缩。在25g硅胶上层析，用甲苯∶乙醚（40∶1）进行洗脱，得到标题化合物（401mg），通过质子和C-13nmr以及质谱进行表征。
C.2-乙基-3-〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯，单钾盐
向401mg（0.496mmol）标题B化合物于9.9ml乙醇和9.9ml四氢呋喃的混合物中的溶液中加入9.9ml 2N盐酸水溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时15分钟，然后用20%碳酸氢钾水溶液中和至pH7。所得混合物通过尼龙膜过滤，浓缩以除去大部分有机溶剂。在15ml HP-20聚苯乙烯树脂床上进行层析，用水-丙酮梯度洗脱，冷冻干燥后得到114mg标题化合物，通过质子和C-1 3nmr、质谱以及微分析进行表征。该产物的熔点为125-138℃。
元素分析：C32H30N5O5K·1.35H2O
计算值：C 61.20;H 5.25;N 11.15;
实验值：C 61.54;H 4.82;N 10.68.
实施例8
7-氯-2-（环丙基）-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
将6-氯靛红（A.E.Senear，H.Savgent，J.F.Mead，J.B.Koepfli，J.Am.Chem.Soc.，68，2695（1946））（0.2g，1.1mmol）和实施例6的标题C化合物（0.32g，1mmol）在30%氢氧化钾（30ml）中于105℃下加热2小时。该反应混合物用10%盐酸酸化，用乙酸乙酯（2×150ml）提取，乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，干燥（硫酸钠），真空浓缩。将所得固体再溶于1N氢氧化钾（4ml）和甲醇（1ml）中通过HP-20（40ml）进行层析，用水（200ml）接着用含5%丙酮的水（200ml）洗脱。合并合适的级分，浓缩，得到白色固体（0.33g，58%）。m.p.＞250℃。
元素分析：C26H16N5O3ClK2·0.77H2O
计算值：C 54.42;H 3.08;N 12.20;Cl 6.18;
实验值：C 54.58;H 3.12;N 12.04;Cl 6.16.
实施例9
2-环丙基-6-氟-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
将5-氟靛红（0.19g，1mmol）和实施例6的标题C化合物（0.32g，1mmol）在氢氧化钾（4ml，30%）中于105℃下加热4小时。该反应混合物用10%盐酸酸化，用乙酸乙酯（2×200ml）提取，乙酸乙酯提取液用水、盐水洗涤，干燥（硫酸钠），真空浓缩。将残留物再溶于1N氢氧化钾（4ml）和甲醇（0.5ml）中，通过HP-20（40ml）进行层析，用水（200ml）接着用5%丙酮水溶液（200ml）洗脱。合并合适的级分，与活性炭（1g）一起搅拌1小时，通过硅藻土过滤并冷冻干燥，得到标题化合物（0.28g，60%）。m.p.＞250℃。
元素分析：C26H16N5O3FK2·1.8H2O
计算值：C 54.20;H 3.43;N 12.16;F 3.30;
实验值：C 54.16;H 3.33;N 12.20;F 3.31.
实施例10
2-环丙基-8-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
A.2，3-二氢-7-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
将草酰氯（5.8g，46mmol）于四氢呋喃（2ml）中加热回流并用10分钟的时间分批加入邻甲苯胺盐酸盐。加完后，将该反应混合物回流4小时，并真空浓缩，得到1-氯-2-〔（2-甲基苯基）氨基〕乙二酮。将该中间体溶于氯仿（4ml）中并分批加入氯化铝（2.6g）。将该反应混合物加热回流过夜，通过Merck硅胶（100g）进行层析，用（9∶1∶0.1）甲苯∶丙酮∶乙酸溶剂体系进行洗脱。合并合适的级分并浓缩，得到标题化合物（90mg，5.6%）。
B.2-环丙基-6-氟-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
将上述靛红（标题A化合物;88mg，0.55mmol）和实施例6的标题C化合物合并在氢氧化钾（2ml，30%）中并在105℃下加热6小时。该反应混合物用6N盐酸酸化并用乙酸乙酯（3×80ml）提取。该提取液用四氢呋喃、盐水洗涤，干燥（硫酸钠），浓缩，得到残留物，通过Merck硅胶（50g）进行层析（2次）。合并合适的级分并浓缩，得到含有少量未知副产物杂质的标题化合物。将该残留物溶于1N氢氧化钾（0.5ml）并通过HP-20进行层析，用水（100ml）然后用5%丙酮水溶液（200ml）洗脱。合并合适的级分，浓缩至30ml，通过微孔过滤并冷冻干燥，得到标题化合物（70mg，24.3%）。m.p.＞250℃。
元素分析：C27H19N5O3K2·2.14H2O
计算值：C 56.09;H 4.06;N 12.11;
实验值：C 56.50;H 3.74;N 11.70.
实施例11
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4，5-喹啉二羧酸，三钾盐
A.3，3-二溴-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-4-羧酸，甲酯
将2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-4-羧酸，甲酯（C.A.Grob和O.Weissbach，Helv.Chim.Acta，Vol.44，P.1736，1961）（2g，11.4mmol）溶于含0.5ml水的叔丁基氢氧化物（120ml）。加入吡啶溴化氢溴（14.6g，45.7mmol）并将该混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物通过加水使其骤冷，蒸出叔丁氢氧化物。将所得残留物在水和乙酸乙酯之间分配，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物（3.92g，98%）。
B.2，3-二氢-2，3-二氧代-1H-吲哚-4-羧酸，甲酯
将标题A化合物（3.49g，10mmol）于乙腈（150ml）和水（10ml）中的溶液与三氟乙酸银（4.5g，20mmol）一起在80℃下搅拌1小时30分钟。将该反应混合物真空浓缩并通过Merck硅胶（180g）进行层析，用3∶7丙酮∶己烷溶剂体系进行洗脱。合并合适的级分，浓缩，得到标题化合物，为橙棕色固体。
C.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4，5-喹啉二羧酸，三钾盐
将标题B化合物（0.1g，0.49mmol）和实施例6的标题C化合物（0.156g，0.49mmol）于30%氢氧化钾（3ml）中在108℃下加热过夜。将1N盐酸（2ml）加入该反应混合物，该产物用乙酸乙酯（4×50ml）提取。乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，干燥（硫酸钠）并真空浓缩。所得残留物通过Merck硅胶（50g）层析两次，用含1%乙酸的丙酮洗脱。合并合适的级分，浓缩，将残留物溶于1N氢氧化钾（0.9ml）中。使其通过HP20（20ml）两次，用水洗脱。合并合适的级分并浓缩，得到标题化合物（60mg，25%）。m.p.＞250℃。
元素分析：C27H16N5O5K3·2.8H2O
计算值：C 49.27;H 3.31;N 10.64;
实验值：C 49.62;H 3.03;N 10.28.
实施例12
2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，丁基酯，单钾盐
A.3-〔〔2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸，丁基酯
将实施例1的标题E化合物（0.50g，1.22mmol）和正丁基碘（0.27ml，2.45mmol）于无水二甲基甲酰胺（2.7ml，室温，氩气）中的溶液与碳酸铯（1.19g，3.67mmol）一起搅拌6小时30分钟。该反应混合物通过快速加入0.25M硫酸氢钾溶液（30ml）和乙酸乙酯（25ml）而骤冷。分层后，水层用乙酸乙酯（25ml）洗涤一次，合并的乙酸乙酯层用0.25M硫酸氢钾溶液（各15ml）、盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粘稠油状物（0.55g）。在硅胶（33g）上快速层析，用2L 95∶5 己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为粘的黄色油状物（0.39g，69%）。
B.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，丁基酯
将标题A化合物（0.39g，0.84mmol）和三正丁基叠氮化锡（0.76g，2.30mmol）于邻二甲苯（0.40ml）中的溶液加热至108℃保持79小时。冷至室温后，加入甲醇（20ml）并将该溶液搅拌20分钟。真空除去甲醇，将残留物溶于乙酸乙酯（20ml），用1.0M柠檬酸三钠溶液（3次）、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到暗棕黄色油状物（1.40g）。在硅胶（84g）上快速层析，用1L 7∶3己烷∶乙酸乙酯，1.2L 7∶2.9∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到标题化合物，为淡黄色玻璃状物（0.35g，82%）。
C.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，丁基酯，单钾盐
将标题B化合物（0.35g，0.69mmol）于四氢呋喃（2.4ml）中的溶液用碳酸氢钠（82.8mg，0.83mmol）于水（1.8ml）中的溶液处理。将该混浊溶液搅拌45分钟。真空除去四氢呋喃，将残留物脱盐并通过HP-20反相树脂柱（15ml湿体积）进行纯化，用水（60ml）和9∶1水∶乙腈（50ml）洗脱，冻干后得到标题化合物，为白色固体（0.27g，70%）;m.p.98-116.5℃，发泡。
元素分析：C30H28N5O3K·0.73H2O
计算值：C 64.47;H 5.31;N 12.53;
实验值：C 64.47;H 5.22;N 12.45.
实施例13
2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯，单钾盐
A.3-〔〔2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-2-丙基-4-喹啉甲酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯
将实施例1标题E化合物（0.50g，1.2mmol）于二甲基甲酰胺（2.7ml，室温，氩气）中的溶液以及碳酸铯（1.19g，3.7mmol）用溴乙酸叔丁基酯（0.40ml，2.45mmol）处理。将粉红色反应混合物搅拌6小时。该反应混合物通过快速加0.25M硫酸氢钾溶液（30ml）和乙酸乙酯（25ml）而骤冷。分层后，水层用乙酸乙酯（25ml）洗涤一次，合并的乙酸乙酯层用0.25M硫酸氢钾溶液（各15ml）、盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥，浓缩，得到暗红色油状物（0.84g）。在硅胶（38g）上快速层析，用1L 98∶2，1L 96∶4和1L 85∶15己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.40g（63%）标题化合物。
B.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯
将标题A化合物（0.40g，0.77mmol）于三丁基叠氮化锡（0.76g，2.3mmol）和邻二甲苯0.40ml）中的溶液在封好的烧瓶（先用氩气吹扫）中在108℃下加热79小时。冷至室温后，加入甲醇（20ml）并将该溶液搅拌20分钟。真空除去甲醇后，将残留物溶于乙酸乙酯（20ml），用1.0M柠檬酸三钠溶液（三次）、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到浅棕黄色油状物（1.15g）。在硅胶（69g）上快速层析，用90∶10 己烷∶乙酸乙酯，70∶30己烷∶乙酸乙酯和70∶29∶1 己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到标题化合物（0.32g，73%）;m.p.70.5-135.0℃，发泡。
C.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯，单钾盐
将标题B化合物（0.32g，0.57mmol）于四氢呋喃（2.0ml）/水（1.5ml，室温，氩气）中的溶液用碳酸氢钾（68.1mg，0.68mmol）于水（1.5ml）中的溶液处理。将微混浊的反应溶液搅拌30分钟。真空除去四氢呋喃并通过HP-20反相树脂柱（20ml 湿体积）将混浊的水溶液纯化和脱盐，用含比例增加的甲醇的水洗脱，除去（真空）甲醇并冻干后得到标题化合物，为白色固体（0.14g，41%）;m.p.130-145℃，发泡。
元素分析：C32H30N5O5K·1.79H2O
计算值：C 60.44;H 5.32;N 11.01;
实验值：C 60.69;H 5.07;N 10.76.
实施例14
2-乙基）-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯，单钾盐
A.3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯
将实施例2的标题C化合物（500mg，1.27mmol）、溴乙酸叔丁基酯（0.41ml，2.5mmol）和碳酸铯（975mg，3.0mmol）于二甲基甲酰胺（5ml）中的混合物在25℃下搅拌18小时。然后将该混合物倒的盐水中，用乙酸乙酯提取，干燥（硫酸镁）并真空浓缩。残留物通过在硅胶（315g）上闪层析进行纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并含主产物的级分并浓缩，残留物用己烷/乙醚研制，得到标题化合物，为白色固体（440mg，70%）;m.p.83-85℃。
B.2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯，单钾盐
将标题A化合物（400mg，0.80mmol）和三丁基叠氮化锡（800mg，2.4mmol）于邻二甲苯（0.8ml）中的混合物在100℃下搅拌20小时，然后直接在硅胶柱（65g，sorbsil）上进行层析。级分用6∶4∶1 己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱;合并那些含主UV吸收的组分的级分并浓缩。将残留物溶于甲醇（5ml）中并用0.1N碳酸钠溶液（5ml）稀释。将所得溶液加到大网络聚苯乙烯（J-Gel，30×，500mm）柱上，先用水（1000ml）然后用线性梯度的0～100%甲醇水溶液用15分钟的时间（50ml/分钟）洗脱。合并含主UV吸收的组分的级分，浓缩并冻干，得到标题化合物，为白色固体（125mg，25%）;m.p.152-8℃。
元素分析：C31H28N5O5K·0.73H2O
计算值：C 61.77;H 4.93;N 11.62;
实验值：C 61.77;H 4.76;N 11.44.
实施例15
2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，丁基酯，单钾盐
A.3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸，丁基酯
将实施例1的标题C化合物（500mg，1.27mmol）、正丁基碘（0.28ml，2.5mmol）和碳酸铯（975mg，3.0mmol）于二甲基甲酰胺（5ml）中的混合物在25℃下搅拌20小时。然后将该混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯提取，干燥（硫酸镁）并真空浓缩。残留物通过在硅胶（300g）上闪层析进行纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并含主产物的级分并浓缩，得到标题化合物，为油状物（425mg，74%）。
B.2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，丁基酯，单钾盐
将标题A化合物（400mg，0.89mmol）和三丁基叠氮化锡（1.0g，3.0mmol）于邻二甲苯（0.8ml）中的混合物在90℃下搅拌72小时，然后直接在硅胶柱（60g，sorbsil）上进行层析。所得级分用15∶10∶1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱;合并那些含主UV吸收的组分的级分并浓缩。将残留物再层析，用20∶1乙酸乙酯∶（吡啶20∶乙酸6∶水11）洗脱，得到油状物。将该油状物溶于甲醇（10ml）并用0.1N碳酸钾溶液（7ml）稀释。将所得溶液加到大网络聚苯乙烯（J-Gel，30×，500mm）柱上，先用1000ml水然后用线性梯度的0～100%甲醇水溶液用15分钟的时间（50ml/分钟）洗脱。合并含主UV吸收的组分的级分，浓缩，并冻干，得到标题化合物，为白色固体（190mg，40%）。m.p.204-208℃。
元素分析：C29H26N5O3K·0.36H2O
计算值：C 64.73;H 4.93;N 13.01;
实验值：C 65.11;H 5.10;N 12.56.
实施例16
2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-甲基丙基酯，单钾盐
A.2-乙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
将实施例2的标题化合物、2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧〕-4-喹啉羧酸，二锂盐（700mg，1.6mmol）、三乙胺（245微升，1.76mmol）、三苯甲基氯（468mg，1.68mmol）和丙酮（8ml）的混合物在室温下搅拌36小时。将该混合物真空浓缩，得到粗产物，为蜡状固体（1.35g，100%）。
B.2，2-二甲基丙酸，1-氯-2-甲基丙基酯
向在二氯甲烷（25ml）中以及在冰浴中冷却的新熔融的氯化锌（70mg）和三甲基乙酰氯（12.3ml，100mmol）中加入异丁醛（9.08ml，100mmol），将反应温度保持＜25℃。使该溶液温热至室温并搅拌1小时，用乙酸钠溶液（50ml，20%）洗涤，干燥（硫酸镁），并在低真空下浓缩以除去二氯甲烷（产率16.18g，84mmol，84%）。
C.2-乙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（2，2-二甲基-1-氧丙氧基）-2-甲基丙基酯
将标题A化合物（1.215g，1.44mmol，假定纯度为90%）、碘化钾（287mg，1.73mmol）、碳酸钾（398mg，2.88mmol）、18-冠醚-6（76mg，0.29mmol）、二甲基甲酰胺（2.88ml）和标题B化合物（972mg，5.04mmol）的混合物合并，在氩气氛和90℃下搅拌4小时。将该混合物冷至室温，倒入乙酸乙酯（200ml）中，用水（150ml）、亚硫酸氢钠（150ml，20%水溶液）和盐水洗涤，干燥（硫酸镁），真空浓缩得到粗油状物。该粗产物用闪层析（65g EM 硅胶，用己烷∶乙酸乙酯6∶1 洗脱）进行纯化，将主产物级分汇集起来并真空浓缩，得到标题化合物，为浅棕色半固体（990mg，1.18mmol，74%）。
D.2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-甲基丙基酯，单钾盐
将标题C化合物（870mg，10.4mmol）溶于各20.8ml乙醇、四氢呋喃和2N盐酸的溶液中并搅拌2小时。将该溶液浓缩至约30ml，形成白色蜡状片状固体并通过过滤分离出来。剩余溶液用碳酸氢钾（20%水溶液）调节至pH为7.4并用制备HPLC（Jordi-gel聚苯乙烯柱，用30分钟水至甲醇线性梯度洗脱）进行纯化。分析HPLC和NMR表明，该产物含有三苯甲醇杂质，再用闪层析（60g硅胶，用己烷∶乙酸乙酯∶乙酸8;4∶0.1洗脱）进行纯化。然后将该产物溶于乙醇/水并用碳酸氢钾（20%水溶液）再调节至pH7.4，用制备HPLC（Jordi-gel聚苯乙烯柱，用30分钟水至甲醇线性梯度洗脱）进行纯化。通过由水（20ml）和乙醇（2ml）冷冻干燥制得最终产物，得到标题化合物，为白色固体（330mg，0.53mmol，51%）;m.p.184-190℃。
元素分析：C34H34N5O5K·1.0H2O
计算值：C 62.85;H 5.58;N 10.78;K 6.02;
实验值：C 62.64;H 5.55;N 10.78;K 5.73.
实施例17
2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-〔1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-甲基丙基〕-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
A.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
将实施例6的标题D化合物（800mg，1.77mmol，1当量）溶于二氯甲烷（8.9ml，0.2M），加入三乙胺（0.62ml，4.43mmol，2.5当量）、二甲氨基吡啶（22mg，0.177mmol，0.1当量）和氯代三苯甲烷（597mg，2.14mmol，1.2当量）。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，用氯化铵/水和饱和氯化钠洗涤。将有机液体干燥（硫酸镁）并浓缩，得到标题化合物。
B.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-丙烯基酯
将标题A化合物溶于二甲基甲酰胺（5.9ml，0.3M），加入烯丙基溴（1.28g，10.62mmol，6当量）和碳酸钾（612mg，4.43mmol，2.5当量）。将该反应混合物在室温下搅拌15小时然后在50℃下搅拌2小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用氯化铵/水和饱和氯化钠洗涤。将有机液体干燥（硫酸镁），过滤并浓缩，得到标题化合物。
C.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-丙烯基酯
将标题B化合物溶于乙醇（18ml）和四氢呋喃（18ml），加入盐酸（2N，18ml）。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯提取。将提取液干燥（硫酸镁）并浓缩。残留物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷∶甲醇（100∶0.3）然后用二氯甲烷∶甲醇（100∶2-6）洗脱，得到标题化合物（550mg，64%）。
D.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-〔1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-甲基丙基〕-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-丙烯基酯
将标题C化合物（550mg，1.12mmol，1当量）、实施例16的标题B化合物、2，2-二甲基丙酸1-氯-2-甲基丙基酯（1.30g，6.74mmol，6当量）、活性分子筛（4
，1.1g，200%重量）、氧化银（1.04g，4.50mmol，4.4当量）和四氢呋喃（5.6ml，0.2M）的混合物在65℃下加热18小时。该反应混合物与乙酸乙酯和氯化铵/水一起振摇。有机层用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）、过滤并浓缩。残留物在制备硅胶板上进行层析，用己烷∶乙酸乙酯（2∶1）展开，得到标题化合物（345mg，48%）。
E.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-〔1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-甲基丙基〕-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
将标题D化合物（320mg，0.50mmol，1当量）溶于四氢呋喃（3.8ml，0.13M）中并加入双甲酮（209mg，1.49mmol，3当量）和Pd（三苯基膦）。将该混合物在室温下搅拌30分钟然后浓缩。残留物在硅胶上进行层析，用含比例增加的甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（280mg，93%），m.p.165-168℃。
元素分析：C35H35N5O51.5H2O
计算值：C 66.44;H 6.05;N 11.07;
实验值：C 66.24;H 5.64;N 10.65.
实施例18
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，单钾盐
A.4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮
向3-羟基-2-丁酮（17.62g，0.2mol，1.0当量）和N，N-二甲基苯胺（25.4g，0.21mol，1.05当量）于0℃的二氯甲烷（200ml）中的溶液中加入光气于甲苯中的溶液（1.93M，109ml，0.21mol，1.05当量）。该反应混合物在0℃下搅拌15分钟然后在室温下搅拌4天。蒸出该反应混合物的溶剂直至浴温达到106℃。将该混合物冷至室温，用乙醚稀释，用1N盐酸和饱和氯化钠洗涤。将有机液体干燥（硫酸镁）并浓缩。将残留物重结晶（乙醚/己烷），得到标题化合物，为白色固体（12.64g，55%）。
B.4-（溴甲基）-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮
向标题A化合物（12.46g，0.111mol，1.0当量）于四氯化碳中的溶液（554ml，0.2M）中加入N-溴琥珀酰亚胺（19.72g，0.111mol，1当量）和偶氮二异丁腈（253mg）。将该反应混合物加热回流30分钟。将该混合物冷至室温并浓缩至一半体积，过滤。除去滤液中的溶剂并减压蒸馏残留物，得到标题化合物;b.p.124℃/10mmHg（14g，65%）。
C.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯
向实施例17的标题A化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸（1.32g，1.91mmol，1当量）和标题B化合物（1.84g，9.54mmol，5当量）于二甲基甲酰胺（3.8ml，0.5M）中的溶液中加入碳酸钾（0.66g，4.77mmol，2.5当量）。该混合物在室温下搅拌21小时，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液用氯化铵/水和饱和氯化钠洗涤，干燥（硫酸镁），过滤并浓缩，得到标题化合物。
D.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯
将标题C化合物溶于乙醇（20ml）和四氢呋喃（20ml），加入盐酸（2N，20ml）。该混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷提取。将有机提取液浓缩，残留物在硅胶上进行层析，用含比例增加的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物（631mg，59%）。
E.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，单钾盐
向标题D化合物（631mg，1.12mmol，1当量）于0℃的甲醇（40ml）中的溶液中加入碳酸氢钾（124mg，1.24mmol，1.1当量）于水（10ml）中的溶液。该混合物在室温下搅拌20分钟。真空蒸发该反应混合物中的大部分溶剂。残留物在HP-20柱上进行层析，用含比例增加的丙酮的水洗脱，得到标题化合物（230mg，47%）;m.p.124-127℃。
元素分析：C31H22N5O6K
计算值：C 62.09;H 3.70;N 11.68;
实验值：C 63.78;H 4.38;N 11.21.
实施例19
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯
向实施例18的标题D化合物、2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，单钾盐（631mg，1.12mmol，1当量）于0℃的甲醇（40ml）中的溶液中加入碳酸氢钾（124mg，1.24mmol，1.1当量）于水（10ml）中的溶液。该混合物在室温下搅拌20分钟。真空蒸发该反应混合物中的大部分溶剂。残留物在HP-20柱上进行层析，用水、水∶丙酮（100∶3-15）接着用水∶丙酮（100∶25-30）洗脱，得到实施例18的标题化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，单钾盐（230mg，34%）。然后用甲醇洗脱HP-20柱，得到标题化合物（原料，170mg，27%）。m.p.103-106℃。
元素分析：C31H23N5O6·0.4H2O
计算值：C 65.47;H 4.22;N 12.31;
实验值：C 65.72;H 3.93;N 12.15.
实施例20
6-溴-2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
A.3-〔〔2′-（氨基羰基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-6-溴-2-丙基-4-喹啉羧酸
将5-溴靛红（1g，4.42mmol）和实施例1的标题C化合物，4′-（2-氧代戊氧基）〔1，1′-联苯〕-2-腈（1.23g，4.41mmol）于氢氧化钾（1ml，30%水溶液）中的混合物在105℃的油浴中加热6小时。然后将该反应混合物冷至室温，酸化并用乙酸乙酯提取。有机提取液用盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并蒸发，得到约2.5g粗产物。用乙酸乙酯-己烷研制，得到1.97g粗产物（88%），将其直接用于下一步反应。
B.6-溴-3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸
将标题A化合物（1.87g，3.70mmol）于二噁烷（7.5ml）和吡啶（3.74ml）的混合物中的溶液冷至0℃并用三氟乙酸酐（2.78g，1.87ml，13.2mmol）处理。移去冷浴并将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后倒入盐水（80ml，1N水溶液）并用乙酸乙酯（110ml）提取。有机提取液用三份各40ml的水、盐水漂洗，并干燥（硫酸镁）。真空浓缩，得到粗产物（3g）。用热乙酸乙酯-己烷研制，得到标题化合物（1.04g）。将母液浓缩并在硅胶（133g）进行闪层析，用7∶4∶0.1 己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到进一步的产物（222mg）。总产率为1.26g（70%）。
C.6-溴-2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
将标题B化合物（222mg，0.456mmol）、（正丁基）3Sn-N3（605mg，1.82mmol）和二甲苯（1ml）的混合物在塞好的烧瓶中于100℃下加热16小时。再加入（正丁基）3Sn-N3（480mg）并在100℃下继续加热19小时。再重复两次过夜加热，每次再加入300mg（正丁基）3Sn-N3。原料消失证明反应基本上完全，将冷却的反应混合物用甲醇（3ml）处理，搅拌30分钟，真空浓缩，再溶于二氯甲烷（0.5ml）并在硅胶（25g）上闪层析，用30∶1∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗脱。从合并的产物级分得到所需的酸四唑（190mg）。该产物通过用氢氧化钾（0.86ml，1N水溶液）处理而转化为所要求的二锂盐并在20ml HP-20柱上进行纯化，用5-10%丙酮水溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（150mg，51%），为2.39水的水合物（在250℃以下不熔融）。
元素分析：C26H18N5O3BrK2·2.39H2O
计算值：C 48.07;H 3.53;N 10.78;Br 12.30
实验值：C 48.07;H 3.34;N 10.56;Br 12.54.
实施例21
2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-氧化物，二锂盐
将实施例1的标题化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐（51mg，0.11mmol）溶于约5ml水并加入80%单过氧邻苯二羧酸，镁盐（MMPP）（516mg，0.25mmol），将该反应混合物加热至50℃保持2小时。再用3小时的时间在50℃下将345mg MMPP加入该反应混合物。然后将该反应混合物冷至室温并通过加1N盐酸使该溶液的pH为酸性，用乙酸乙酯提取三次。将有机相干燥并浓缩，得到粗N-氧化物（465mg）。将碳酸锂（3.1mmol）于水（28ml）中的溶液加入该粗产物并加入甲醇以形成溶液。然后将该产物浓缩至约5ml并置于HP-20柱上，用各250ml水、2.5%丙酮水溶液和5%丙酮水溶液洗脱，得到所需产物，纯度为93%。为了进一步纯化，将该化合物溶于3.0ml 0.05M碳酸锂并在SP-207柱上进行层析，用0-20%丙酮∶水进行梯度洗脱，总共使用300ml溶剂。合并纯度在98%以上的产物级分，浓缩，通过微孔过滤器并冷冻干燥，得到所需的N-氧化物（16mg，30%）;m.p.＞270℃。
元素分析：C26H19N5O4·2Li·5.43H2O
计算值：C 54.11;H 5.21;N 12.13;
实验值：C 54.50;H 4.71;N 11.74.
实施例22
6-溴-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
A.3-〔〔2′-（氨基羰基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-6-溴-2-乙基-4-喹啉羧酸
将5-溴靛红（0.86g，3.81mmol）和实施例2的标题A化合物，4′-（2-氧代丁氧基）〔1，1′-联苯〕-2-腈（1.01g，3.81mmol）于9.5ml 30%氢氧化钾水溶液中的混合物在105℃的油浴中加热3小时。得到完全不溶的固体产物。该产物直接用过量的1N盐酸水溶液研制，过滤所得的固体并用水接着用乙醚洗涤，最后真空干燥。该混合物不需进一步纯化直接用于下一步骤。
B.6-溴-3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸
将标题A化合物（1.35g，2.75mmol的异构体混合物）于二噁烷（6.8ml）和吡啶（3.4ml）的混合物中的溶液冷至0℃并用三氟乙酸酐（2.53g，1.7ml，12.0mmol）处理。移去冷浴并将该反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后倒入1N盐酸水溶液中并用乙酸乙酯提取。有机提取液用水、盐水漂洗，并干燥（硫酸镁）。真空浓缩，得到粗产物（1.5g）。用乙酸乙酯研制，得到标题化合物（0.96g），以约72∶28的比例（H-nmr）混有另一种异构体。该混合物不用进一步纯化可直接使用。
C.6-溴-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
将含标题B化合物的腈异构体混合物（907mg，1.92mmol，约72%所需异构体）、（正丁基）3Sn-N3（1.9g，5.72mmol）和二甲苯（1ml）在塞好的烧瓶中于107℃下加热64小时。冷却后，将该反应混合物溶于二氯甲烷（2ml）并在硅胶（200g）上进行闪层析，用7.5∶2∶0.5 甲苯∶丙酮∶乙酸洗脱。合并产物级分得到所需的酸四唑（613mg，62%）和异构体副产物（261mg）。
D.6-溴-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
将标题C化合物（200mg，0.387mmol）用氢氧化钾（0.85ml，1N水溶液）处理并在20ml HP-20柱上进行层析，用水洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（163mg，67%），为1.85水的水合物（在260℃以下不熔融）。
元素分析：C25H16N5O3BrK2·1.85H2O
计算值：C 47.98;H 3.17;N 11.19;Br 12.77
实验值：C 47.59;H 2.73;N 10.89;Br 13.28.
实施例23
2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-氧化物，二锂盐
在室温下将实施例2的标题化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐（98mg，0.191mmol）溶于水（4.5ml）中，然后加入单过氧邻苯二甲酸镁盐（MMPP）（309mg，0.5mmol）。然后将该反应混合物加热至50℃，几乎所有物质都溶解了。两小时、三小时及四小时后再加入MMPP（114mg）（共加入651mg），将该反应混合物加热共七小时。然后通过加入1N盐酸使该反应混合物酸化并用乙酸乙酯提取。将有机相干燥并浓缩。然后将碳酸锂（250mg）于水（25ml）中的溶液加入该粗混合物中并加入甲醇以形成溶液。一但所有物质均溶解后，将该溶液浓缩至体积约为10ml，该溶液在SP-207柱上进行层析，用水（200ml）然后用0-15%丙酮∶水梯度洗脱，得到有些不纯的产物（98mg）。该产物在硅胶上进行闪层析，用87∶7∶5乙酸乙酯∶异丙醇∶乙酸洗脱，得到56mg产物。将该产物溶于1.5ml 0.1M碳酸锂和甲醇（0.5ml）中，然后在HP-20柱上层析，用水（80ml），然后各40ml 5和10%丙酮∶水洗脱。将该产物浓缩，通过微孔过滤器并冷冻干燥，得到白色固体（41.9mg，48%）;m.p.＞270。
元素分析：C25H17N5O4·2Li·2.85H2O
计算值：C 58.12;H 4.43;N 13.55;
实验值：C 58.21;H 3.90;N 13.16.
实施例24
2-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
A.4′-（2-氧代丙氧基）〔1，1′-联苯〕-2-腈
将实施例1的标题B化合物，4′-羟基〔1，1′-联苯〕-2-腈（3.00g，15.4mmol）溶于丙酮（8ml）和氯代丙酮（1.59ml，20.0mmol）中，加入新研磨的碳酸钾（2.12g，15.4mmol）和碘化钾（128mg，0.77mmol）。将该混合物加热至60℃保持15小时，然后在盐酸（1.0M）和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯提取，合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到棕黄色固体（4.51g）。该固体用甲苯和己烷的混合物重结晶，得到棕黄色固体（3.34g，87%）;m.p.102-105℃。
B.3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-甲基-4-喹啉羧酸
将靛红（468mg，3.18mmol）和标题A化合物（800mg，3.18mmol）溶于氢氧化钾（8ml，30%）与乙醇（5ml）中。将该混合物加热至75℃保持1.5小时，然后用盐酸（1N）中和，该混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。残留物通过用硅胶（150g）闪层析进行纯化，用1%乙酸、19%丙酮、甲苯进行洗脱。合并含产物的级分并除去溶剂，得到黄色固体（370mg，29%）;m.p.217-220℃（分解）。
C.2-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
将标题B化合物（400mg，1.00mmol）和三正丁基叠氮化锡（1.1ml，4.00mmol）悬浮于二甲苯（1.1ml）中，将该混合物加热至105℃保持四天。然后将该混合物冷至室温并与甲醇一起搅拌30分钟。将该反应混合物吸附在硅胶上并通过用硅胶（150g）闪层析进行纯化，用5%乙酸、30%丙酮、甲苯洗脱。合并含产物的级分并除去溶剂，得到棕黄色固体（290mg）。将该固体溶于1N氢氧化锂（4.5ml）与甲醇（1ml）中并通过用60ml柱体积的HP-20聚苯乙烯树脂的柱层析进行纯化，用水（200ml）接着用各100ml 5%和10%丙酮水溶液洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到浅黄色固体（240mg，56%）;m.p.＞270℃。
元素分析：C24H15N5O3Li2·1.32H2O
计算值：C 62.79;H 3.87;N 15.26;
实验值：C 62.79;H 3.82;N 15.09.
实施例25
7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，单钾盐
A.3-〔〔2′-（氨基羰基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-7-氯-2-乙基-4-喹啉羧酸
将含实施例2的标题A化合物，4′-（2-氧代丁氧基）〔1，1′-联苯〕-2-腈（1.01g，3.81mmol）、6-氯靛红（692mg，3.81mmol）、氢氧化钾（10ml，30%水溶液）和乙醇（10ml）的混合物在塞好的烧瓶中于82℃下加热过夜。冷却的反应混合物再用6N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机提取液用水和盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到粗产物（2.11g）。该混合物直接用于下一反应。
B.7-氯-3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸
将粗标题A化合物（标称3.81mmol）溶于吡啶（20ml），在氩气氛下冷至0℃并用三氟乙酸酐（2.69ml，4g，19.05mmol）处理。30分钟后，该反应似乎进行了。该反应混合物用浓盐酸酸化，用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机提取液用1N盐酸水溶液、水和盐水漂洗，然后干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到约2g粗产物。在硅胶（200g）上闪层析，用5.4∶0.1 己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到纯化的产物（0.89g），用乙醚研制两次，得到标题化合物（0.54g，33%）。该产物直接用于下个反应。
C.7-氯-3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸，乙酯
将标题B化合物（540mg，1.26mmol）溶于丙酮（4ml）中并用乙基碘（0.2ml，390mg，2.50mmol）和碳酸钾（522mg，3.78mmol）处理。将该反应混合物塞好并在室温下搅拌16小时，然后在50℃下加热4小时以使该反应完成。再将该反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。有机滤液用水、饱和亚硫酸氢钠水溶液、水和盐水漂洗，然后干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到红色油状物（690mg）。在硅胶（27g）上闪层析，得到标题化合物（487mg，85%）。
D.7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，单钾盐
将标题C化合物（467mg，1.02mmol）、（正丁基）3Sn-N3（1.02g，3.06mmol）和二甲苯（0.5ml）的混合物在塞好的烧瓶中在105℃下加热37小时。冷至室温后，该反应混合物用甲醇处理，然后真空浓缩并在硅胶（75g）上闪层析，用10∶4∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到四唑产物（460mg，90%）。将该酯四唑（212mg，0.424mmol）用碳酸氢钾（42.4mg，0.424mmol）和1N氢氧化钾水溶液处理，然后在HP-20上层析，用0-30%丙酮水溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（148mg，62%），为1.3水的水合物（m.p.s150，218-220℃）。
元素分析：C27H21N5O3ClK·1.3H2O
计算值：C 57.76;H 4.24;N 12.47;Cl 6.31;
实验值：C 57.75;H 4.14;N 12.26;Cl 6.04.
实施例26
7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
A.7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯
如对实施例25的标题D化合物：7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，单钾盐所述那样制备。
B.7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二钾盐
在70℃下将标题A化合物（230mg，0.46mmol）用1.1ml 1N KOH水溶液于2.5ml乙醇中皂化22小时。冷至室温后，将该反应混合物直接加到18ml HP-20柱上，用0-6%丙酮水溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到223mg标题化合物（85%），为1.11水的水合物（在250℃以下不熔融）。
元素分析：C25H16N5O3ClK2·1.11H2O
计算值：C 52.86;H 3.23;N 12.33;Cl 6.24;
实验值：C 52.85;H 3.33;N 12.22;Cl 6.37.
实施例27
2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（二乙氨基）-2-氧代乙基酯，单钾盐
A.N，N-二乙基氯代乙酰胺
向氯乙酸（10g，0.11mol）于0℃的二氯甲烷（530ml）中的溶液中加入二乙胺盐酸盐（15.3g，0.14mol）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（26.4g，0.14mol）和4-甲基吗啉（29ml，0.27mol）。将该反应混合物在0℃下搅拌一小时后，该反应混合物在室温下搅拌四小时。该反应混合物然后用水、1N盐酸（直至水相无色）和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物（9.3g，58%），将其直接用于下一步。
B.3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸，2-（二乙氨基）-2-氧代乙基酯
向实施例1的标题E化合物，3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸（630mg，1.54mmol）于丙酮（5ml）中的溶液中加入标题A化合物（461mg，3.08mmol）、碳酸钾（638mg，4.62mmol）和碘化钾（50mg）。在室温下搅拌16小时后，该反应混合物用乙酸乙酯提取，有机提取液用水和盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩。在硅胶（60g）上闪层析，用7∶3 己烷∶乙酸乙酯洗脱，未能纯化该产物。进行第二次柱层析（110g硅胶;由9∶1至7∶3 己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱），得到标题化合物（538mg，67%）。
C.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（二乙氨基）-2-氧代乙基酯，单钾盐
将标题B化合物（518mg，0.993mmol）、（正丁基）3Sn-N3（990mg，2.98mmol）和二甲苯（0.7ml）的混合物在塞好的烧瓶中于110℃下加热两天。将该反应混合物冷至室温并在硅胶（50g）上闪层析，先用1柱体积6∶4己烷∶乙酸乙酯接着用6∶4∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱。合并含产物的级分，得到四唑产物（400mg，71%）。
将全部产物（400mg，1.41mmol）转化为其钾盐，方法是用氢氧化钾（1.69ml，1N）处理接着在35ml HP-20上进行层析，用0-30%丙酮水溶液进行梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（234mg，54%柱产率，由标题B化合物计的总产率为38%，为0.57水的水合物;m.p.118-130℃。
元素分析：C32H31N6O4K·0.57H2O
计算值：C 62.70;H 5.28;N 13.71;
实验值：C 62.70;H 5.11;N 13.57.
实施例28
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯，单钾盐
A.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
将含实施例6的标题化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐（906mg，2.02mmol）、三苯甲基氯（590mg，2.11mmol）和三乙胺（0.309ml，224mg，2.22mmol）于丙酮（10ml）中的混合物在塞好的烧瓶中在室温下搅拌4天（反应时间不必超过两天）。然后将该反应混合物过滤并再溶于丙酮中，总体积为40ml。假定产率为100%，合适的等分部分用于后面的反应。
B.2-环丙基-3-〔〔2′-（2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯
将粗标题A化合物（标称1.21mmol）和实施例5的标题A化合物，丙酸1-氯-2-甲基丙基酯（697mg，4.23mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（2.4ml）中。加入碳酸钾（335mg，2.42mmol）、碘化钾（241mg，1.45mmol）和18-冠醚-6（64mg，0.242mmol）并将塞好的反应混合物在90℃下加热2.5小时。冷至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯（50ml）稀释并过滤。有机滤液用两份各25ml 5%亚硫酸氢钠水溶液和盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到粗产物（1.4g）。在硅胶（50g）上闪层析并用250ml 24∶1接着约2升12∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（697mg，由标题A化合物计的总产率为70%）。
C.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯，单钾盐
将标题C化合物（667mg，0.813mmol）溶于四氢呋喃（16ml）中。加入无水乙醇（16ml），接着加入16ml 2N盐酸水溶液，最后再加入7ml四氢呋喃。在室温下搅拌2.5小时后，通过细心地加入NaHCO3水溶液将该反应混合物调节至pH为8。在此时试图除去沉淀的三苯甲醇未能成功。将全部混合物用2N盐酸水溶液再酸化并用乙酸乙酯提取。有机提取液用盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到粗产物（668mg）。在硅胶（50g）上闪层析，先用10∶4己烷∶乙酸乙酯接着用10∶4∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到产物四唑（389mg，产率78%）。
将四唑产物（0.673mmol）在甲醇水溶液中用碳酸氢钾（100mg，1.01mmol）处理并在35ml HP-20上层析，用0-40%丙酮水溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（243mg，58%，由标题C化合物计的总产率为48%），为0.55水的水合物，m.p.s125，148-150℃，分解。
元素分析：C33H30N5O5K·0.55H2O
计算值：C 63.35;H 5.01;N 11.19;
实验值：C 63.35;H 4.90;N 11.21.
实施例29
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-1，5-二氮杂萘-4-羧酸，二锂盐
A.α-氰基-3-硝基-2-吡啶乙酸，乙酯
将钾（2.5g，63mmol）以小块状小心地加入无水叔丁醇（80ml，用氢化钙蒸馏的）中。加完后，将该反应混合物温热至50℃并搅拌直至所有钾均已消耗。加入氰基乙酸乙酯（6.71ml，63mmol），形成稠的白色沉淀物。加入2-氯-3-硝基吡啶（5g，31.5mmol）于热（60℃）叔丁醇（80ml）中的溶液，加完后，该反应混合物变为暗橙色。将该反应混合物加热回流两小时，除去叔丁醇并将残留物在盐酸（1N）和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯提取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。棕色固体残留物用乙酸乙酯重结晶，得到所需产物，为红色针状物（4.8g，65%）;m.p.133-134℃。
元素分析：C10H9N3O4
计算值：C 51.07;H 3.86;N 17.87;
实验值：C 51.09;H 3.68;N 18.00.
B.3-氨基-α-氰基-2-吡啶乙酸，乙酯
将标题A化合物（4.8g，2.04mmol）溶于乙醇（750ml）中。加入钯/炭（10%，200mg）并将该所应混合物在帕尔振摇装置上在50psi氢气下氢化6小时。除去溶剂，得到橙色固体，将其直接用于下步反应。
C.2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-3-腈
将由前面的反应制得的标题B化合物悬浮于对二甲苯（60ml）中并在一个密封管中加热至150℃。24小时后，将该反应混合物冷却并除去溶剂，得到黑色固体残留物，将其直接用于下面的反应。
D.1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-2（3H）-酮
将由前述反应制得的标题C化合物悬浮于浓盐酸（120ml）中并加热回流24小时。将该反应混合物冷却并用固体碳酸钾中和。该溶液用乙酸乙酯提取，合并的提取液用硫酸镁干燥并除去溶剂，得到1.82g（3步产率为66%）棕色固体，将其直接用于下面的反应而不用纯化。
E.3，3-二溴-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-2（3H）-酮
将标题D化合物（181g，13.5mmol）溶于叔丁醇（130ml，95%）中并加入N-溴代琥珀酰亚胺（4.8g，27mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌四小时，然后吸收在硅胶（20g）上并通过在硅胶（350g）上闪层析进行纯化，用30%丙酮、己烷洗脱，得到所需产物，为棕黄色固体（2.85g，72%）。
F.1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-2，3（3H）-二酮
将标题E化合物（2.78g，9.52mmol）溶于乙腈（143ml）和水（9.5ml）中。加入三氟乙酸银（4.12g，19.0mmol）并将该混合物加热回流。1小时后，将该反应混合物冷至室温，通过硅藻土过滤以除去溴化银，脱除溶剂。将残留物吸收在硅胶上并通过在硅胶上闪层析进行纯化，用50%丙酮、己烷洗脱，得到靛红，为橙色固体（1.09g，77%）。
G.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-1，5-二氮杂萘-4-羧酸，二锂盐
将标题F化合物（246mg，1.66mmol）和实施例6的标题C化合物，1-环丙基-2-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕乙酮（800mg，2.5mmol）溶于氢氧化钾（3.2ml，30%）与乙醇（1.6ml）中。将该混合物加热至75℃保持1.5小时，然后用盐酸（1N）中和。该混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将残留物吸附在硅胶上并通过用硅胶（125g）闪层析进行纯化，用6%水、8%乙酸、乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分并除去溶剂，得到棕色固体（576g）。将该残留物溶于氢氧化锂（1M）中并通过用HP-20聚苯乙烯树脂（60ml柱体积）柱层析进行纯化，用水（200ml）接着用各100ml 5%、10%和15%丙酮水溶液洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到白色固体（156mg），用1HNMR分析其含有少量杂质。将该固体再溶于水中并用HP-20树脂（60ml柱体积）再纯化，用各100ml水，5%，10%和15%丙酮水溶液洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到白色固体（120mg，11%）;m.p.＞270℃。
元素分析：C25H16N6O3Li2·1.69H2O
计算值：C 60.94;H 3.96;N 17.05;
实验值：C 61.12;H 3.75;N 16.87.
实施例30
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，单钾盐
A.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯
将实施例28的标题A化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸（372mg，0.517mmol）、乙基碘（0.13ml，254mg，1.62mmol）和碳酸钾（335mg，2.42mmol）于二甲基甲酰胺（2.5ml）中的混合物在90℃下加热90分钟。冷至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用5%亚硫酸氢钠水溶液和盐水漂洗，干燥（硫酸镁），并真空浓缩，得到粗产物（580mg）。在硅胶（50g）上闪层析，用10∶1己烷∶乙酸乙酯提取，得到标题化合物（372mg，64%）。
B.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙酯，单钾盐
将标题A化合物（372mg，0.517mmol）溶于四氢呋喃（9ml）中。加入无水乙醇（9ml），接着加入9ml 2N盐酸水溶液。在室温下搅拌三小时后，该反应混合物用乙酸乙酯（18ml）和盐水（18ml）稀释。然后分离出有机层并用1∶1水∶盐水（18ml）和盐水（18ml）漂洗，然后干燥（硫酸镁）并真空浓缩，粗产物（377mg）。在硅胶（30g）上闪层析，先用10∶4己烷∶乙酸乙酯接着用10∶4∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到脱三苯甲基的四唑产物（189mg，76%）。该四唑（0.376mmol）用0.52ml 1N氢氧化钾水溶液处理并在15ml HP-20上层析，用0-30%丙酮水溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（149mg，71%，由标题A化合物计的总产率为54%），为0.86水的水合物;m.p.s100，140-150℃，分解。
元素分析：C28H22N5O3K·0.86H2O
计算值：C 63.32;H 4.50;N 13.19;
实验值：C 63.33;H 4.19;N 12.99.
实施例31
2-环丙基-6-甲氧基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
A.2-环丙基-6-甲氧基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
将5-甲氧基吲哚-2，3-二酮（G.B.Bachman，G.M.Picha，J.Am.Chem.Soc.，80，126（1958））（183mg，1.03mmol）和实施例6的标题C化合物，1-环丙基-2-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕乙酮（300mg，0.94mmol）溶于氢氧化钾（2ml，30%）与乙醇（1ml）中。将该混合物加热至83℃保持11小时，然后使其在室温下静置10小时。该反应混合物然后用盐酸（1N）中和并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。残留物通过用硅胶（65g）闪层析进行纯化，用5%乙酸、15%丙酮、甲苯洗脱。合并含产物的级分并除去溶剂，得到黄色固体（370mg）。将该残留物溶于氢氧化锂（1M）中并通过用HP-20聚苯乙烯树脂（60ml柱体积）柱层析进行纯化，用水（200ml）接着用各100ml 2.5%、5%、10%、15%和20%丙酮水溶液洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到浅黄色固体（96mg，21%）;m.p.＞270℃。
元素分析：C27H19N5O4Li2·3.50H2O
计算值：C 58.49;H 4.73;N 12.63;
实验值：C 58.29;H 4.16;N 12.32.
实施例32
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯，单钾盐
A.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯
将实施例28的标题A化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸（1.55mmol）、实施例16的标题B化合物，2，2-二甲基丙酸，1-氯-2-甲基丙基酯（1.09g，6.65mmol）、碳酸钾（521mg，3.77mmol）、碘化钾（375mg，2.26mmol）和18-冠醚-6（100mg，0.378mmol）于二甲基甲酰胺（3.7ml）中的混合物在90℃下加热2.5小时。冷至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯（75ml）稀释并过滤。有机滤液用5%亚硫酸氢钠水溶液和盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到粗产物（2g）。在硅胶（60g）上闪层析，用1柱体积的己烷接着1.8L 12∶1，然后900ml 8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（950mg，72%）。
B.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯，单钾盐
将标题A化合物（930mg，1.10mmol）溶于四氢呋喃（22ml）中。加入无水乙醇（22ml），接着加入22ml 2N盐酸水溶液。在室温下搅拌2小时后，该反应混合物用乙酸乙酯（100ml）稀释，转移到分液漏斗中，用三份各50ml盐水漂洗，干燥（硫酸镁），并真空浓缩，得到2g粗产物。在硅胶（70g）上闪层析，先用10∶4己烷∶乙酸乙酯接着用10∶4∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到脱三苯甲基的四唑产物（580mg，87%）。该四唑（0.96mmol）用过量碳酸氢钾处理并在35ml HP-20上层析，用0-70%丙酮水溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（340mg，54%，由标题B化合物计的总产率为47%），为0.9水的水合物;m.p.s78，86-123℃。
元素分析：C35H34N5O5K·0.9H2O
计算值：C 63.69;H 5.47;N 10.61;
实验值：C 64.13;H 5.77;N 10.17.
实施例33
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（1-氧代丙氧基）乙基酯，单钾盐
A.丙酸，1-氯乙基酯
将氯化锌（75mg）在无水烧瓶中熔融。加入丙酰氯（43.4ml，0.500mol）和无水二氯甲烷（30ml）并将该混合物在氩气氛下冷至0℃。将乙醛（27.95ml，0.500mol）加入该反应混合物中，加入速率使内部温度保持在10-15℃。移去冷浴并将该混合物在室温下搅拌2小时。在旋转蒸发器上小心地浓缩该反应混合物后，将残留物蒸馏，得到标题化合物（8g，12%），其蒸馏在30℃及低于1mmHg的压力下进行。
B.2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（1-氧代丙氧基）乙基酯
将实施例28的标题A化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸（1.55mmol）、标题A化合物（1.1g，8.05mmol）、碳酸钾（521mg，3.77mmol）、碘化钾（375mg，2.26mmol）和18-冠醚-6（100mg，0.378mmol）于二甲基甲酰胺（3.7ml）中的混合物在65℃下加热45分钟。冷至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯（75ml）稀释并过滤。有机滤液用5%亚硫酸氢钠水溶液和盐水漂洗，干燥（硫酸镁），并真空浓缩，得到粗产物（2g）。在硅胶（50g）上闪层析，用1柱体积的己烷接着用1.8L 6∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（930mg，76%）。
C.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（1-氧代丙氧基）乙基酯，单钾盐
将标题B化合物（830mg，1.04mmol）溶于四氢呋喃（20ml）。加入无水乙醇（20ml），接着加入20ml 2N盐酸水溶液。在室温下搅拌两小时后，该反应混合物用乙酸乙酯（100ml）稀释，将其转移到分液漏斗中，用三份各50ml的盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到1g粗产物。将该粗产物与用完全相同的方式进行的100mg中间反应所得的产物合并。（总原料：930mg，1.17mmol）。在硅胶（70g）上进行闪层析，先用10∶4己烷∶乙酸乙酯接着用15∶5∶0.12己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到脱三苯甲基的四唑产物（450mg，70%）。该四唑（435mg，0.792mmol）用过量碳酸氢钾处理并在HP-20柱上层析，用0-40%丙酮水溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物（259mg，54%，由标题B化合物计的总产率为37%），为0.9水的水合物;m.p.100-155℃。
元素分析：C31H26N5O5K·0.9H2O
计算值：C 61.66;H 4.64;N 11.60;
实验值：C 61.68;H 4.41;N 11.40.
实施例34
2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯
A.2-丙基）-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧〕-4-喹啉羧酸
将实施例1的标题E化合物，3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-丙基-4-喹啉羧酸（3.9g，9.6mmol）和三正丁基叠氮化锡（9.6g，28.9mmol）于邻二甲苯（3.9ml）中的溶液加热至108℃保持48小时。冷至室温后，加入甲醇（15ml）并将该暗棕色溶液搅拌20分钟。真空除去甲醇，加入更多的甲醇（15ml），将该反应混合物短暂搅拌并再次浓缩。将该反应混合物溶于乙酸乙酯（500ml），用1.0M柠檬酸三钠溶液、盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色粘稠油状物（10.98g）。在硅胶（659g）上进行闪层析，用70∶25∶5甲苯∶丙酮∶乙酸进行洗脱，得到标题化合物，为浅棕色固体（3.14g）。
B.2-丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸
将标题A化合物（1.5g，3.3mmol）、三苯甲基氯（0.97g，3.5mmol）和三乙胺（0.51ml，3.7mmol）于丙酮（17ml）中的溶液在室温下搅拌16小时。该反应混合物用丙酮（50ml）稀释;通过过滤收集三乙铵盐酸盐并用几份丙酮漂洗。浓缩滤液，将残留物溶于乙酸乙酯（60ml），用水（各20ml）和盐水洗涤三次。合并的水层用乙酸乙酯反提取，合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体。TLC（硅胶，90∶5∶5乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸）表明，在合并的水层中存在有标题A化合物。将粗产物闪层析，用95∶5乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物（0.32g，14%），为白色固体，m.p.167-170℃，发泡。
C.2-丙基-3-〔〔2′-〔2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯
将标题B化合物（0.42g，0.61mmol）、实施例16的标题B化合物，2，2-二甲基丙酸1-氯-2-甲基丙基酯（0.39g，2.0mmol）、KI（0.12g，0.73mmol）、碳酸钾（0.17g，1.2mmol）和18-冠醚-6（0.03g，0.12mmol）于二甲基甲酰胺（1.2ml）中的混合物在90℃下搅拌2.5小时。在室温下静置16小时后，加入乙酸乙酯（40ml），过滤除去不溶的盐，滤液用50%亚硫酸钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到浅棕色粘稠油状物（0.48g）。在硅胶（35g）上进行闪层析，用95∶5己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（0.23g，44%），为白色固体;m.p.68-140℃，发泡。
D.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯
将标题C化合物（0.23g，0.27mmol）于乙醇（5.4ml）和四氢呋喃（5.4ml）中的溶液用5.4ml 2M盐酸处理。继续搅拌三小时。通过加乙酸乙酯（60ml）和40ml 1∶1水∶盐水使该反应混合物骤冷，乙酸乙酯层用40ml 1∶1水∶盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到0.21g粗产物。在硅胶（10g）上进行闪层析，用0.5L己烷、1L 95∶5 己烷∶乙酸乙酯、0.5L 85∶15 己烷∶乙酸乙酯、0.5L 75∶25己烷∶乙酸乙酯和1.0L 75∶23∶2己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到标题化合物，为白色固体（0.16g，97%）;m.p.68-130℃，发泡。
E.2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯
将标题D化合物（0.15g，0.25mmol）于四氢呋喃（0.87ml，室温）中的溶液用碳酸氢钾（29.6mg，0.30mmol）和水（0.65ml）处理。15分钟后，真空除去四氢呋喃。残留物通过在30×500mm YMC S-10 ODS柱上的制备HPLC进行纯化，用90∶10∶0.1 甲醇∶水∶TFA洗脱，得到标题化合物，为白色固体（78.2mg，46%）;m.p.78-93℃，发泡。
元素分析：C35H37N5O5·1.0C2HF3O2
计算值：C 61.66;H 5.17;N 9.72;
实验值：C 61.53;H 5.19;N 9.72.
实施例35
2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙基酯，单钾盐
A.3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸，乙基酯
将在二甲基甲酰胺（4ml）中含实施例2的标题C化合物，3-〔（2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基）氧基〕-2-乙基-4-喹啉羧酸（707mg，1.79mmol）、乙基碘（559mg，3.58mmol）和碳酸铯（1.46g，4.48mmol）的混合物在室温下搅拌9小时，然后用丙酮和乙酸乙酯的混合物稀释并过滤。将滤液真空浓缩，所得产物用乙酸乙酯提取。有机提取液用水和盐水漂洗，干燥（硫酸镁）并真空浓缩，得到粗产物（720mg）。在Merck硅胶（30g）上进行闪层析，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（703mg，93%产率）。
B.2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙基酯，单钾盐
将标题A化合物（700mg，1.66mmol）、三丁基叠氮化锡（2.2g，6.64mmol）和二甲苯（1ml）的混合物在塞好的烧瓶中于105℃下加热24小时，然后用另外的1g三丁基叠氮化锡处理并再加热24小时。加入最终量的叠氮化物试剂（0.5g）并继续加热16小时。然后将该反应混合物冷却并用甲醇（2ml）处理，搅拌30分钟并真空浓缩。在Merck硅胶（100g）上进行闪层析，用10∶4∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸接着用8∶4∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，得到四唑产物（686mg，89%产率）。将一部该产物（250mg，0.537mmol）溶于乙醇并用溶于水中的碳酸氢钾（64.5mg，0.644mmol）处理，所得钾盐溶液在25ml HP-20聚苯乙烯树脂柱上进行纯化，用丙酮-水梯度洗脱。合并20%和30%丙酮之间洗脱出的产物级分并真空浓缩。冷冻干燥，得到180mg（总产率58%）的四唑钾盐（标题化合物）。m.p.227-234℃。
元素分析：C27H22N5O3K·0.8H2O
计算值：C 62.60;H 4.59;N 13.52;
实验值：C 62.42;H 4.00;N 13.21.
实施例36
2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-1，8-二氮杂萘-4-羧酸，二锂盐
A.3，3-二溴-1，3-二氢-2H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-2-酮
将7-吖吲哚（4.08g，34.5mmol）溶于叔丁醇（250ml）和水（3ml）中，并用45分钟的时间缓慢分批加入溴化吡啶鎓过溴化物（34.2g，107mmol）。加完后，开始形成浅黄色沉淀物。该反应混合物在室温下搅拌五小时，然后将水（5ml）加入该搅拌的反应混合物中，将该反应混合物真空浓缩。然后将粗产物在水和乙酸乙酯之间分配，有机提取液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。此时，水相的pH为5。然后将有机相干燥并浓缩，得到棕黄色固体（9.67g，96%）。
B.1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-2，3-二酮
将标题A化合物（3.0g，10.3mmol）溶于乙腈（155ml）和水（10.4ml）中，然后加入三氟乙酸银（4.6g，20.6mmol），将该反应混合物与光隔绝并加热至85℃保持1.5小时。然后将该反应混合物冷却并通过硅藻土垫过滤，用乙腈漂洗该垫。浓缩滤液并将残留物在水和二氯甲烷之间分配，将有机相干燥并浓缩，得到粗产物（0.417g）。将该粗产物闪层析（硅胶，55∶45 己烷∶乙酸乙酯），得到252mg（60%柱回收率，总产率为17%）纯氮杂靛红。
C.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-1，8-二氮杂萘-4-羧酸
将标题B化合物（195mg，1.32mmol）和实施例6的标题C化合物，1-环丙基-2-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕乙酮（1.27g，3.95mmol）溶于氢氧化钾（2.5ml，30%）和乙醇（1.25ml）中，将该反应混合物密封好并在预热的油浴中加热至80℃保持45分钟。将该反应混合物冷却并真空除去乙醇。加入水，通过加入1N盐酸使pH为酸性。该反应混合物用乙酸乙酯以及甲醇/二氯甲烷混合物提取。合并有机相，干燥并浓缩，得到粗黄色固体，将其预吸附在硅胶上并在硅胶上进行闪层析，先用乙酸乙酯洗脱，洗脱出过量的所使用的实施例6的标题C化合物，然后用86∶8∶6乙酸乙酯∶乙酸∶水洗脱以洗脱出产物。将产物级分浓缩并与甲苯和己烷共沸，得到所需产物（480mg，81%）。
D.2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-1，8-二氮杂萘-4-羧酸，二锂盐
将1.0M氢氧化锂的水溶液（2.4ml）加入标题C化合物（480ml，1.07mmol）中并加入甲醇（5ml）以形成溶液。该溶液在HP-20柱上进行层析，用水（500ml）接着用5%丙酮∶水洗脱。将该产物浓缩，通过微孔过滤器并冷冻干燥，得到所需产物，为白色固体（442mg，89%）;m.p.＞255℃。
元素分析：C25H16N6O32Li·0.91H2O
计算值：C 62.72;H 3.75;N 17.56;
实验值：C 63.05;H 3.43;N 17.23
实施例37
2-环丙基-5-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
A.2-甲基-6-硝基-2-氧代苯丙酸
将金属钠（3.80g，165mmol）溶于0℃的无水乙醇（66ml）中。然后加入3-硝基邻二甲苯（10g，66.2mmol）和草酸二乙酯（18ml，132mmol），将该反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将该反应混合物回流30分钟，然后冷却并加入水（22ml），该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩以除去乙醇，然后用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物（13.92g，94%）。
B.2-甲基-6-硝基苯乙酸
将标题A化合物（13.92g，62.4mmol）溶于0℃的1N氢氧化钠（187ml）中，滴加30%过氧化氢（7.8ml，68.6mmol）并将该反应混合物在0℃下搅拌90分钟。然后通过加10%盐酸水溶液将该反应混合物酸化至pH＝2并在室温下搅拌1小时，然后滤出固体并用水洗涤。该固体用乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到所需的酸（5.99g，49%）。
C.1，3-二氢-4-甲基-2H-吲哚-2-酮
将标题B化合物（6.54g，33.5mmol）溶于乙醇（200ml）和50%硫酸水溶液（134ml）中并加热至90℃。在90℃下用1小时时间将金属锌（8.77g，134mmol）加入该反应混合物，加完后，再搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却，过滤并浓缩以除去乙醇。将残留物在水和1∶1氯仿∶乙酸乙酯之间分配，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需羟吲哚（2.91g，59%）。
D.4-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
将标题C化合物在乙醇（275ml）中加热至50℃直至所有物质均已进入溶液。然后将该反应混合物冷至40℃并加入亚硝酸钠（1.22g，17.6mmol），接着缓慢加入浓盐酸（4.0ml）。加完后，将该反应混合物在40℃下加热16小时。将该反应混合物冷却，真空浓缩，然后将水加入所得残余物并通过加饱和碳酸氢钠将pH调至6-7。该反应混合物用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤，干燥并浓缩，得到粗黄橙色固体（1.21g）。该产物通过闪层析（硅胶，80∶18∶2 己烷∶乙酸乙酯∶乙酸）进行纯化，得到所需产物，为橙色固体（0.390g，36%）。
E.2-环丙基-5-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯基〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，二锂盐
将标题D化合物（300mg，1.86mmol）溶于30%氢氧化钾溶液（4.0ml）中并加入实施例6的标题C化合物，1-环丙基-2-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）-〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕乙酮（596mg，1.86mmol），将该反应混合物加热至110℃保持19小时。然后将该反应混合物冷却并加入水以及浓盐酸直至pH＝1。该混合物然后用乙酸乙酯提取，干燥并浓缩，得到粗黄棕色固体（0.88g）。将该粗产物与由前面的反应所得的另一份0.169g粗产物合并，将合并的产物预吸附在硅胶上并进行闪层析（硅胶，50∶50 乙酸乙酯∶己烷），通过PHLC得到0.420g 88%纯产物。将氢氧化锂（4.2ml，1.0M）加入该混合物，该溶液在HP-20柱上进行层析，用水（250ml）洗脱，然后用0-25%丙酮∶水梯度洗脱，总共使用1.5L溶剂。将产物级分浓缩，然后加入水和活性炭，将该产物在蒸汽浴上加热10分钟。通过装有硅藻土垫的微孔过滤器过滤该溶液，剩下活性炭，将滤液冷冻干燥，得到纯四唑（180mg，21%）;m.p.＞270℃。
元素分析：C27H19N5O3Li2·2.74H2O
计算值：C 61.80;H 4.70;N 13.35;
实验值：C 61.93;H 4.81;N 13.22.
Claims (44)
1、式Ⅰ的化合物或其可药用的盐或前药，
其中A、B、D和E分别为碳原子，或A、B、D和E之一为氮原子；
X为-O-，-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-或
；
当A、B、D或E是碳原子时，R1和R2是在A、B、D或E上的取代基，并独立地选自氢；1至4个碳原子的烷基，所述烷基可被选自氨基、羟基或1至4个碳原子的烷氧基的取代基任意取代；1至4个碳原子的烷氧基；卤素；羟基；卤代烷基；氰基；硝基；氨基；至多6个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基；3至8个碳原子的(二烷基氨基)烷基；1至4个碳原子的链烷酰基；氨基甲酰基；至多7个碳原子的(N-烷基)氨基甲酰基或二(N-烷基)氨基甲酰基；羧基；1至4个碳原子的烷氧羰基；1至6个碳原子的烷硫基；1至6个碳原子的烷基亚磺酰基；1-6个碳原子的烷磺酰基；
R3是-CO2H，-CO2R7，-CH2OH，-CHO，-CONHOR10，-CONHR8，-CONR8R8′，-CONH2或-CONHSO2CF3；
R4是氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、或被1个或多个氟原子取代的烷基；
R5是任意的氧原子；
R6是氢，-CO2R9，-NHSO2CF3，
-SO3H，-C(CF3)2OH，
-PO3H2，
-CONHSO2CF3，
R7是烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、-CH2-COOR8 
R8和R8′独立地为低级烷基；
R9是氢、烷基、1至8个碳原子的全氟烷基、3至6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、
R10是氢、烷基、芳基、芳烷基或环烷基；
R11是烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或环烷基；
R12是氢、1至5个碳原子的烷基或苯基；以及
R13是CN、-NO2或-CO2R9。
2、权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、甲基、甲氧基、氯或溴;
R3是-COOH、-COOR7，其中R7是乙基、丙基、丁基、
，而R10和R11独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基;
R4是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、三氟甲基或五氟乙基;
R5不存在或为氧;
R6是5-四唑基、
其中R10和R11如上述所定义;
X是氧、硫或-SO2-;以及
A、B、D和E都为碳，或A或E为氮。
3、权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、溴或氯;
R3是-COOH或-COOR7，其中R7为
，而R10是甲基或异丙基及R11是甲基、乙基、叔丁基或异丙基;
R4是甲基、乙基、丙基、环丙基或三氟甲基;
R5不存在或为氧;
R6是5-四唑基;
X是氧;以及
A、B、D和E都为碳，或A、B和D为碳，而E为氮。
4、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
5、权利要求1的化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
6、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙基酯或其可药用的盐。
7、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙基酯，1-氧化物或其可药用的盐。
8、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯或其可药用的盐。
9、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
10、权利要求1的化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯或其可药用的盐。
11、权利要求1的化合物，7-氯-2-（环丙基）-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
12、权利要求1的化合物，2-环丙基-6-氟-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
13、权利要求1的化合物，2-环丙基-8-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
14、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4，5-喹啉二羧酸，或其可药用的盐。
15、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，丁基酯或其可药用的盐。
16、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯或其可药用的盐。
17、权利要求1的化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基酯或其可药用的盐。
18、权利要求1的化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，丁基酯或其可药用的盐。
19、权利要求1的化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-甲基丙基酯或其可药用的盐。
20、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-甲基丙基〕-2H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
21、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯或其可药用的盐。
22、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯或其可药用的盐。
23、权利要求1的化合物，6-溴-2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸或其可药用的盐。
24、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-氧化物或其可药用的盐。
25、权利要求1的化合物，6-溴-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸或其可药用的盐。
26、权利要求1的化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-氧化物或其可药用的盐。
27、权利要求1的化合物，2-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸或其可药用的盐。
28、权利要求1的化合物，7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙基酯或其可药用的盐。
29、权利要求1的化合物，7-氯-2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸或其可药用的盐。
30、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-（二乙氨基）-2-氧代乙基酯或其可药用的盐。
31、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙基酯或其可药用的盐。
32、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕1，5-二氮杂萘-4-羧酸或其可药用的盐。
33、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙基酯或其可药用的盐。
34、权利要求1的化合物，2-环丙基-6-甲氧基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸或其可药用的盐。
35、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）丙基酯或其可药用的盐。
36、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，1-（1-氧代丙氧基）乙基酯或其可药用的盐。
37、权利要求1的化合物，2-丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，2-甲基-1-（2，2-二甲基-1-氧丙氧基）丙基酯或其可药用的盐。
38、权利要求1的化合物，2-乙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，乙基酯或其可药用的盐。
39、权利要求1的化合物，2-环丙基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-1，8-二氮杂萘-4-羧酸或其可药用的盐。
40、权利要求1的化合物，2-环丙基-5-甲基-3-〔〔2′-（2H-四唑-5-基）〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕-4-喹啉羧酸，或其可药用的盐。
41、一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物和可药用的载体。
42、一种治疗高血压的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求41的组合物。
43、一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求41的组合物。
44、一种预防心脏肥大的方法，包括对需要预防的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求41的组合物。
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