PL172241B1 - Nowe bifenylo-podstawione pochodne chinoliny PL PL - Google Patents

Abstract

1 Nowe bifenylo-podstawione pochodne chi- noliny o wzorze 1, w którym kazdy z A i B, oznacza atom wegla, albo tez jeden z symboli A i B oznacza atom azotu, R 1 i R2 oznaczaja podstawniki przy A i B, gdy A i B oznaczaja atomy wegla, i sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla; atom chlorowca; grupe karboksy- lowa; R3 oznacza -CO2H lub -CO2R7, w którym R7 oznacza grupe alkilowa, 2-metylo-1-(1-oksopropo- ksy)propylowa. 2-( 1,1 -dimetyloetoksy)-2-oksoetylo wa, 1-(2 ,2-dim etylo-1-oksopropoksy)-2-mety]o- propylowa, 5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)mety- lowa, 2-(dietyloamino)-2-oksoetylowa, 2-metylo-1- (2 ,2-d im ety lo -1-oksopropoksy)propylow a lub 1 -(1 -oksopropoksy)etylowa, R4 oznacza grupe alkilo- wa lub cykloalkilowa, R5 albo nie wystepuje albo oznacza atom tlenu; R6 oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony grupa 2-[1-(2,2-dimetylo-1-oksopropo ksy)-2-metylopropylowa albo farmaceutycznie dopu- szczalne sole takich zwiazków. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe bifenylo-podstawione pochodne chinoliny, przydatne jako środki przeciw nadciśnieniu.

Wynalazek dotyczy nowych związków, które inhibitują działanie hormonu angiotensyny II, określonych wzorem ogólnym 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym każdy z A i B oznacza atom węgla, albo też jeden z symboli A i B oznacza atom azotu, R1 i R2 oznaczają podstawniki przy A i B gdy A i B oznaczają atomy węgla i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę karboksylową, R3 oznacza grupę -CO2H lub -CO2R7, w którym R7 oznacza grupę alkilową, 2-metyIo-1 -(1 -oksopropoksy)propylową, 2-( 1,1 -dimetyloetoksy)-2-oksoetylową, 1 -(2,2-dimetylo-1 -oksopropoksy)-2-metylopropylową, 5-metylo-2-okso- 1,3-dioksol-4-ilo)metylową, 2-(dietyloamino)-2-oksoetylową, 2-metylo-1 -(2,2-dimetylo-1 -oksopropoksy)propylową lub 1-(1-oksopropoksy)etylową, R 4 oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową, R 5 albo nie występuje albo oznacza atom tlenu, R6 oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony grupą 2-[ 1 -(2,2-dimetylo-1 -oksopropoksy)-2-metylopropylową, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli takich związków.

Korzystne związki o wzorze 1 obejmują:

- kwas 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]-oksy]-4-chinolinokarboksylowy;

-kwas 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]-oksy]-4-ehinolinokarboksylowy;

- ester etylowy kwasu 2-propylo-3-[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)-[1,r-bifenyl]-4-il]oksy-4chinolinokarboksylowego;

- 1-tlenek estru etylowego kwasu 2-propylo-3-[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)-[1,1’-bifenyl]-4il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego;

- ester 2-metylo-1-(1-oksopropoksy)propylowy kwasu 2-propylo-3-[2’-(2H-tetrazol-5ilo)[ 1,1’ -bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego;

- kwas 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,r-bifenyl]-4-il]-oksy]-4-chinolinokarboksylowy;

- ester 2-metylo-1-(1-oksopropoksy)propylowy kwasu 2-etylo-3-[2’-(2H-tetrazol-5ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego;

- kwas 7-chloro-2-(cyklopropylo)-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4chinolinokarboksylowy;

- kwas 2-cyklopropylo-6-fluoro-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4chinolinokarboksylowy;

- kwas 2-cyklopropylo-8-metylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,r-bifenyl]-4-il]oksy]-4chinolinokarboksylowy;

- kwas 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinodikarboksylowy;

172 241

- ester butylowy kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-t(^ti^iazol-5-^ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4chinolinokarboksylowego;

- ester 2-(1,1-dimetyloetoksy)-2-oksoetylowy kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego;

- ester 2-(1,1-dimetyloetoksy)-2-oksoetylowy kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5ilo)L1.1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarbciksylowego;

- ester butylowy kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[ 1.1 ’-bifenyl]-4-il]oksy]-4chinolinokarboksylowego;

- ester 1-(2.2-dimetylo-1-okscpropoksy)-2-metylcprcpylowy kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2Htetrazol-5-ilo)[1.1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinclinokarboksylowegc;

- kwas 2-cykloprcpylo-3-[[2’-[2-[l-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy)-2-metylcpropylo](2H-tetrazol-5-ilo)[ 1.1 ’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinclinckarboksylcwy;

- ester (5-metylo-2-okso-1.3-diokscl-4-ilc)metylowy kwasu 2-cyklcprcpyic-3-[[2’-(2Htetrazol-5-ilo) [1,1’ -bi fen yl]-4-il] oksy]-4-c li inolin okaarbok sylowego;

- kwas 6-bromo-2-propylo-3][[2’-(2H-tetrazcl-5-ilo)[1.Γ-bifenyil]4-iilcksyl-4]ChinO] linokarboksylowy;

- 1-tlenek kwasu 2-propylo-3][[2’-(2H]tetrazob.5-ilo)[1.Γ-bifenyl]]4-il]cksy]-4-chinoiinckarbcksyicwego;

- kwas 6-bromC]2-etylo-3-[[2’](2H-tetrazol-5-ilo)[1.Γ]bifenyil-4-illcksyl-4-chlnolinokarboksylowy;

- 1-tlenek kwasu 2-etyio-3][[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1.Γ-bifenyll]4]illcksyl-4-chincilnC] karboksylowego;

- kwas 2-metylC]3-[[2’-(2H]tetrazoi-5]l]c)[1.1’]bifenyll-4-illoksy]-4-chinoilnokarbcksylowy;

-ester etylowy kwasu 7-chiorO]2-etylc-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1.1’-bifenyi]-4]iiloksyl4-chinolinckarbcksylowego;

- kwas 7]ChicrC]2]etyio-3][[2’](2H-tetrazol-5-ilo)[1.1’]bifenyll-4]ii]oksyl]4-chinolinokarboksylowy;

- ester 2-(dietyloaminc)-2]Oksoetylcwy kwasu 2-prcpyio-3-[[2’-(2H-tetrazci-5-ilo)[1.1’blfenyl]-4-iiloksyl]4-chincllnokarbcksylcwego;

- ester 2]lnetylo-1-(1-okscprcpoksy)prcpylowy kwasu 2]Cyklcpropylo-3-[[2’](2H-tetra] zol-5]ilo)[1,1’-bifenyi]-4-ii]oksyl-4-chinclinokarbcksylcwegc;

- kwas 2-cykloprcpylC]3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1.Γ]bifenyl]-4-il]oksy]-1.5-naftyrydynoU-karboksylowy;

- ester etylowy kwasu 2]CyklopropyiO]3][[2’-(2H]tetrazol]5-ilo)- [ 1,1’ -bi fe n yn^-H] oksy-4]chinoiinckarboksylowegc;

- kwas 2-cyŁicpropy1o-6]nlet(]ksv-3-[[2’](2H-tetra/.ol-5-ilo)[ 1.Γ-bifenyll]4]il]]lksyl-4chlnolinckarbcksyiowy;

- ester 2-metylo-1](2.2-dimetylo-1]Oksoprcpoksy)propyicwy kwasu 2-cykicprcpyio-3] [[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1.Γ-bifenyll-4-illoksy]-4-chinolinokarbcksylcwegc;

- ester 1-(1 ]ckscprcpoksy)etylcwy kwasu 2-cyklcpropylo-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilo)[1.1’bifenyll-4-iiloksyl-4-chinclinokarboksyiowego;

- ester 2-metylo-1](2.2-dimetylo-1-cksopropoksy)prcpylowy kwasu 2-prcpyio-3-[[2’(2H-tetrazol-5-ilo)[1.Γ]bifenyil-4-ίl]cksyl]4]Chlnoiinckarbcksyiowego;

- ester etylowy kwasu 2-etylo-3][[2’](2H-tetrazol-5-ilo)[1.1 ’ 4ienyT)-4-il ]oksyJ-4-chino1 inokarboksy lowego;

- kwas 2-cykioprcpyio-3][[2’-(2H]tetrazol-3-llo)[ 1.1 ’-bi fenyl]-4]ii]oksy]-1,8-naftyrydynoU-karboksylowy;

- kwas 2-cykioprcpyk)-5-metylO]3-[[2’](2H-tetrazol-5-ilo)[ 1.Γ]bifenyll-4-ii]oksy]-4chinclinokarbcksylowy. lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze 1. które stanowią substancję czynną środków farmaceutycznych przeciw nadciśnieniu.

172 241

Poniżej podano definicje różnych określeń wykorzystywanych przy opisie związków według wynalazku. Definicje te odnoszą się do terminów wykorzystywanych w opisie (o ile nie ograniczono ich w konkretnych przypadkach), indywidualnie lub jako część większej grupy.

Określenie alkil odnosi się do grup o prostym i rozgałęzionym łańcuchu, zawierających 1-10 atomów węgla. Korzystne są grupy alkilowe zawierające 1-4 atomy węgla.

Określenie cykloalkil odnosi się do grup zawierających 3-8 atomów węgla.

Określenie alkoksyl odnosi się do grup zawierających 1-8 atomów węgla. Korzystne są grupy alkoksylowe zawierające 1-3 atomy węgla.

Określenie atom chlorowca lub chlorowiec odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu, przy czym korzystne są atomy fluoru i chloru.

Należy zdawać sobie sprawę, że pewne nowe związki są postaciami proleków, takimi jak estry, zwłaszcza estry (5-podstawione-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylo)metylowe, np. związki o wzorze 2, w którym R oznacza alkil (F. Sakamoto, S. Ikeda, G. Tsukamoto, Chem. Pharm. Buli, 32, 2241-2248, 1984), acetalowe Ulub mieszane acetalowe pochodne związków o wzorze 1. Pochodne takie opisano np. w publikacji Design of Prodrugs, pod redakcją H. Bundgarda (Elsevier, 1985) oraz Methods in Enzymology, Vol. 42, 309-396, pod redakcją K. Widdera i innych (Academic Press, 1985).

Przykładowy sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A i B oznaczają atomy węgla, Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, polega na tym, że fenol o wzorze 3 poddaje się reakcji z chlorowcoketonem o wzorze 4, w którym hal oznacza atom chlorowca, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, uzyskując ketony o wzorze 5.

Związki o wzorze 5 poddaje się następnie reakcji z ewentualnie podstawionymi izatynami (takimi jak związki opisane w Advances in Heterocyclic Chemistry, red. A. R. Katritzky i A. J. Boulton, Vol. 18, rozdział autorstwa F. D. Poppa, str. 1-58 (1975)) w wodzie (lub w mieszaninie wody ze współrozpuszczalnikiem takim jak etanol) w obecności zasady takiej jak wodorotlenek potasowy, uzyskując amidy o wzorze 6.

Związki o wzorze 6 poddaje się następnie reakcji ze środkiem odwadniającym takim jak bezwodnik trifluorooctowy w rozpuszczalniku organicznym takim jak dioksan, w obecności zasady takiej jak pirydyna, uzyskując związki o wzorze 7.

Związki o wzorze 7 poddaje się z kolei reakcji z azydkiem takim jak azydek tributylocyny w rozpuszczalniku organicznym takim jak ksylen, uzyskując związek o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę 5-tetrazolilową.

Alternatywnie związki o wzorze 5 poddawać można reakcji z azydkiem takim jak azydek tributylocyny, uzyskując związki o wzorze 5a. Związki o wzorze 5a poddawać można reakcji z ewentualnie podstawioną izatyną w wodzie, a obecności zasady takiej jak wodorotlenek potasowy, uzyskując amidy o wzorze 1, w którym Ró oznacza grupę 5-tetrazolilową.

Związki o wzorze 3 wytwarza się w reakcji związków o wzorze 8, w którym Y oznacza atom bromu lub chloru, z alkilolitem takim jak butylolit, a następnie z solą cynku taką jak chlorek cynku, w rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, uzyskując związki o wzorze 9, które z kolei poddaje się reakcji z halogenkiem arylu takim jak 2-bromobenzonitryl w obecności katalizatora takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)-pallad(0) uzyskując związek o wzorze 10, który poddaje się reakcji z kwasem takim jak trójbromek boru, w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu.

Związki o wzorze 4 wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 11 z diazometanem uzyskując związek pośredni, diazoketon, który przekształca się w związek o wzorze 4 w reakcji z suchym gazowym chlorowcowodorem.

Przykładowy sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza atom węgla, B oznacza atom azotu, Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, polega na tym, że poddaje się reakcji keton o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 12 lub o wzorze 12a w wodzie (lub w wodzie z organicznym współrozpuszczalnikiem takimjak etanol) w obecności zasady takiej jak wodorotlenek potasowy, uzyskując amidy o wzorze 13.

Związki o wzorze 13 poddaje się następnie reakcji ze środkiem odwadniającym takimjak bezwodnik trifluorooctowy w rozpuszczalniku organicznym takim jak dioksan, w obecności zasady takiej jak pirydyna, uzyskując związki o wzorze 14.

172 241

Związki o wzorze 14 poddaje się z kolei reakcji z azydkiem takim jak azydek tributylocyny w rozpuszczalniku organicznym takim jak ksylen, uzyskując związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę 5-tetrazolilową, a B oznacza atom azotu.

Alternatywnie związki o wzorze 1, w którym A oznacza atom węgla, B oznacza atom azotu, a Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, wytwarzać można w reakcji związki o wzorze 5a ze związkiem o wzorze 12 a w wodzie (lub w wodzie z organicznym współrozpuszczalnikiem takim jak etanol) w obecności zasady takiej jak wodorotlenek potasowy, uzyskując związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę 5-tetrazolilową, a B oznacza atom azotu.

Związek o wzorze 12 lub 12a wytwarza się w reakcji związku o wzorze 15 (synteza związku o wzorze 15 opisana jest przez N. Fincha, M. N. Robinsona i M. F. Valerio, Journal of Organie Chemistry (1972), 37,51-54) ze środkiem bromującym takim jak N-bromosukcynimid w rozpuszczalniku takim jak tert-butanol, uzyskując związek o wzorze 16.

Związek o wzorze 16 można zhydrolizować do związku o wzorze 12 w reakcji z solą srebrową taką jak trifluorooctan srebra w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, a następnie w reakcji z wodą.

Przykładowy sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę -CO2R7, a R7 oznacza grupę o wzorze 17, w którym Rs i R9 oznaczają alkil, polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1, w którym Ró oznacza grupę 5-tetrazolilową, a R 3 oznacza grupę -CO2H, z trifenylochlorometanem w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak aceton, uzyskując związek o wzorze 18.

Związek 18 można następnie poddać reakcji ze związkiem o wzorze 19, w którym Y oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, z zasadą taką jak węglan cezowy, uzyskując związki o wzorze 20.

Związki o wzorze 20 można z kolei poddać reakcji z kwasem, takim jak kwas oolny w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, uzyskując związki o wzorze 1, w którym Ró oznacza grupę 5-tetrazolilową.

Związki o wzorze 19 można wytwarzać w reakcji chlorku alkilokwasowego, takiego jak chlorek propionylu z solą cynkową taką jak chlorek cynku, w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, dodając następnie alkiloaldehyd, taki jak aldehyd izomasłowy.

Związki o wzorze 1 inhibitują działanie hormonu angiotensyny II (A-II) i w związku z tym są przydatne np. jako środki przeciw nadciśnieniu.

W wyniku działania enzymu reniny na angiotensynogen, pseudoglobulinę w osoczu krwi, powstaje angiotensyna I. Angiotensyna I przekształcana jest przez enzym przekształcający angiotensynę (ACE) w A-II. Ta ostatniajest aktywnym czynnikiem presyjnym, który uznawany jest za czynnik sprawczy szeregu postaci nadciśnienia u różnych gatunków ssaków, w tym u ludzi. Związki według wynalazku inhibitują działanie A-II i jej receptorów na docelowe komórki i w związku z tym zapobiegają wzrostowi ciśnienia krwi powodowanemu przez takie oddziaływanie hormonu z receptorem.

Farmakologiczne działanie nowych związków o wzorze 1 badano w testach in vitro powinowactwa wiązania receptora jak również funkcjonalnego antagonizmu. Powinowactwo wiązania receptora oznaczono przez kompetytywne badanie, z zastosowaniem znaczonego ²⁵J[Sar s, Ile⁸], wiązania angiotensyny II do receptorów A-II w korowonadnerczowej błonie szczura i stałe inhibitora (Ki) populacji obliczono z wykresu powtarzających się drgawek (A.T. Chiu, D.J. Carini, A.L. Johnson, D.E. McCall, W. A. Price, M.C. Thoolen, P.C. Wong, R.I. Taber, P.B.M.W. Timmermans: Eur. J. Pharmacol, 1988, 157, 13-21). Antagonizm funkcjonalny (Kb) oznaczono badając stężenie antagonisty zdolnego do blokowania A-II wywołanego zwężeniem wycinków mięśni gładkich aorty królika (P.C. Wong, D.S. Hart, A.M. Zaspel, A.T. Chiu, R.J.

Ardecky, R.D. Smith, P.B.M.W. Timmermans, J. Pharmacol, Exp. Ther. 1990, 255, 584-590).

Wyniki powyższych testów przedstawiono w poniższej tabeli.

172 241

Tabela

Przykład nr	K, (nM)	Kb (nM)
I	3.9	0.091
II	5.9	0.12
III	42	190
IV	110	120
V	43	1 1
VI	2.9	0.038
VII	7.1	4
VIII	32	0.18
IX	14	0.61
X	1300	21
XI	120	2.0
XII	180	75
XIII	47	30
XIV	32	130
XV	170	550
XVI	150	15
XVII	1 2	17
XVIII i XIX	21	0.06
XX	160	4.7
XXI	7.4	0.63
XXII	42	1.6
XXIII	5.3	7.1
XXIV	3.2	1.1
XXV	430	380
XXVI	20	0.71
XXVII	13	9.2
XXVIII	27	4.9
XXIX	2.1	0.67
XXX	98	5.9
XXXI	33	0.2
XXXII	240	230
XXXIII	32	1.3
XXXIV	280	220
XXXV	110	210
XXXVI	4.6	0.76
XXXVII	12	0.4

Podając środki zawierające jeden (lub kombinację) związków według wynalazku zapobiega się nadciśnieniu wywołanemu przez angiotensynę u ssaków (np. u ludzi), w przypadku których takie zjawisko występuje. Pojedyncza dawka lub, jeszcze korzystniej, 2 do 4 podzielonych dziennych

172 241 dawek o wielkości około 0,1-100 mg/kg wagi ciała na dzień, korzystnie około 1-15 mg/kg wagi ciała na dzień, odpowiednio zmniejsza ciśnienie krwi. Substancja jest korzystnie podawana doustnie, z tym że wykorzystywać można również sposoby podawania donosowe, przezskypno lub pozajelitowe, np. sposoby podskórne, domięśniowe, dożylne lub dootrzewnowe.

Związki według wynalazku są również przydatne w leczeniu zastoinowoj niewydolności serca lub przerostu serca. Na dodatek oczekuje się, że w związku z rolą tych związków w opisanym powyżej sposobie penina-angiotonlyka, ujawnione związki będące antagonistami A-II będą przydatne w takich samych lub podobnych wskazaniach, które ustalono w przypadku inhibitorów ACE.

Związki według wynalazku można także łączyć w kombinacji ze środkami moczopędnymi przy leczeniu nadciśnienia. Kombinowany produkt zawierający związek według wynalazku i środek moczopędny podawać można wymagającym tego ssakom w skutecznej dawce wynoszącej dziennie około 30-600 mg, korzystnie 30-330 mg związku według wynalazku i około 15-300 mg, korzystnie 15-200 mg środka moczopędnego. Do przykładowych środków moczopędnych, które można zastosować w kombinacji ze związkiem według wynalazku należą środki moczopędne tiakydowo, np, chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, flumetiazyd, hydroflumotiakyd, bokdroflumor tiazyd, metylchlotiazyd, trichlormetiazyd, politiazyd lub benztiakyd, a także kwas otakr·ynowyt tikrynafen, chlortalidom fupolemidt miloliminat bumotanidt tpiamtopon, amiloryd i siprokolakton, a także sole takich związków.

Zo związków o wzorze 1 sporządzać można leki do stosowania w obniżaniu ciśnienia krwi w postaci środków takich jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, sterylne roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego lub donosowego, albo plastry do stosowania ppzezskyrnego. Około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnym pozcieńckalkikiom, nośnikiem, wypełniaczem, spoiwem, środkiem konserwującym, stabilizatorem, środkiem smakowo-zapachowym itp., uzyskując jednostkową formę dawkowania, w sposób powszechnie przyjęty w farmacji. Ilość substancji aktywnej w tych środkach lub preparatach jest taka, aby uzyskać odpowiednią dawkę w podanym zakresie.

Poniższe przykłady i syntezy opisują sposoby wytwarzania związków według wynalazku. Zrozumiałe jest, że ilustrują one wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Sól dilitowa kwasu 2-ppopylor3-[[2’-(PH-totrazol-5rilo)[l ,1 '-Nfenyl]^il]okly]r4rchinolinokarboksylowogo

A. l-Chloro-2-pontanon ml (97 mmoli) chlorku butyrylu rozpuszczono w 100 ml suchego eteru dietylowego i schłodzono do 0°C. Dodano roztwór 194 mmoli diakometanu w eterze i reakcję prowadzono w -10°C przez 16 godzin. Uzyskany roztwór oj askożyłtym zabarwieniu zadano gazowym chlorowodorem do zaniku zabarwienia. Eter usunięto, a pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (50-56^.70-2 kPa) uzyskując 7,4 g (64%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.

B. 4’ -hydroksy [ 1,1 ’ -bifenylo]-2-karbonitryl

Do roztworu 18,7 g (0,1 mola) 4-bromoamzolu w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w -78°C dodano 40 ml 2,5M roztworu n-BuLi w heksanie. Po mieszaniu przez 30 minut dodano 100 ml 1M roztworu chlorku cynku w eterze. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w -78°C przez 1 godzinę dodano 0,85 g (0,73 mmola) Pd(Ph 3P)4 i 18,2 g (0,1 mmola) 2-bromobonkonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 400 ml octanu etylu i 100 ml IN kwasu solnego. Roztwór organiczny przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano półprodukt, d^metok^ 1,1 ’rbifokylo]-2r karbonitryl, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie. (Związek można ucierać z eterem w celu uzyskania czystego produktu.) Do roztworu suchego produktu w 150 ml chlorku metylenu w -78°C dodano 200 ml IM roztworu trójbromku boru w chlorku metylenu. Po zakończeniu wkraplania uzyskany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano dodając bardzo powoli 100 ml metanolu w -78°C. Mieszaninę wylano następnie do wody z lodem. Do warstwy wodnej dodano 300 ml octanu etylu, warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zalężeniu pod

172 241 zmniejszonym ciśnieniem uzyskano substancję stałą, którą ucierano z eterem otrzymując 11,5 g (59% ogólnej wydajności) tytułowego związku. W razie potrzeby produkt można również oczyszczać w kolumnie z żelem krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę 4:1 toluenu i octanu etylu; temperatura topnienia 177-178^&C.

C. 4’-(2-oksopentyloksy)[1,1’-bifenylo]-2-karbonitryl mg (0,17 mmola) jodku potasowego rozpuszczono w 1,5 ml acetonu. Dodano 185 mg (1,54 mmola) tytułowego związku A, a następnie 200 mg (1,02 mmola) tytułowego związku B i 212 mg (154 mmole) węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną o barwie brunatnej ogrzewano w 50°C przez 6,5 godziny, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczano metodę chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 5% acetonu, 45% toluenu i 50% heksanu, uzyskując 260 mg (91%) tytułowego związku w postaci oleju o barwie Brunatnej.

D. Kwas 3-[ [2’ -(aminokarBonylo) [1,1’ -Bifenyl] -4-il]oksy] -2-propylo-4-chinolinokarBoksylowy

120 mg (0,43 mmola) tytułowego związku C zawieszono w 1,1 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i dodano 63 mg (0,43 mmola) izatyny, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 105°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę zakwaszono kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 5% kwasu octowego, 20% acetonu i 75% toluenu, uzyskując 111 mg (61%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie żółtej, temperatura topnienia 230°C.

E. Kwas3-[[2’-cyjano[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-2-propylo-4-chinolinokarboksylowy

103 mg (0,24 mmola) tytułowego związku D rozpuszczono w 1,3 ml dioksanu i dodano 68 g1 (0,48 mmola) bezwodnika trifluorooctowego i 59 ml (0,73 mmola) pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 25 godzin w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach dodano jeszcze 17 gl (0,12 mmola), a po 23 godzinach 10 gl (0,071 mmola) bezwodnika trifluorooctowego. Reakcję przerwano 1N kwasem solnym i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto uzyskując 91 mg (93%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.

F. Sól dilitowa kwasu 2-propylo-3-i[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1 ^BirenyljU-inoksyjU-chinolinokαrBokaylowego mg (0,21 mmola) tytułowego związku E zawieszono w 400 gl p-ksylenu i dodano 242 mg (0,73 mmola) azydku tributylocyny (H.R Kricheldorf, E. Leppert, Synthesis, 329 (1976)), po czym mieszaninę ogrzewano w 110°C przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną o barwie Brunatnej schłodzono do temperatury pokojowej i wymieszano z metanolem przez 30 minut. Mieszaninę zaadsorbowano na 2 g żelu krzemionkowego i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 5% kwasu octowego, 25% acetonu i 70% toluenu uzyskując 65 mg substancji stałej o Barwie Blado żółtej. Materiał ten rozpuszczono w mieszaninie 800 gl 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku litowego, 800 gl wody i 400 gl metanolu, po czym oczyszczano w kolumnie chromatograficznej na 20 ml żywicy polistyrenowej HP20 stosując do eluowania po 50 ml wody, 5% acetonu w wodzie i 10% acetonu w wodzie. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 50 mg (53%) soli litowej w postaci substancji stałej o Barwie białej; temperatura topnienia >270°C.

Analiza elementarna dla C26H19N5O3Li2-3,57H2O wyliczono: C 59,18; H4,99; NI 3,27 stwierdzono: C 59,21; H4,78; N 13,10.

P r z y k ł a d II. Sól dilitowa kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1-bifenyl]-4il]oksy]-4-chlnrlinokarBoksylowego

A. 4’ -(2-oksobutyloksy)[ 1,1 ’-bi le nyl o)-2k arbonitry 1

Mieszaninę zawierającą 3 g (15,4 mmola) tytułowego związku B z przykładu 13,47 g (23 mmole) 1-bromo-2-butanonu i 10 g (30,7 mmola) węglanu cezowego w 22 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 50°C przez noc w zakorkowanej kolbie. Większość dimetyloformamidu odparowano w wyniku zatężania pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyekstrahowano

172 241 octanem etylu, który przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5g surowego produktu. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na 180 g żelu krzemionkowego Merck z eluowaniem mieszaniną 6:1 heksanów i octanu etylu uzyskano 1,74 (43%) tytułowego związku w postaci oleju o barwie żółtej.

B. Kwas 3-[[2’-(aminokarbonylo)[1,1 ’-bifenyr]-4-il]olksy]2-etylo-4-chi riolinokarboksy-lowy

Mieszaninę 1,55 g (5,84 mmola) tytułowego związku A i 860 mg (5,84 mmola) izatyny w ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego ogrzewano w 105°C przez 4,5 godziny w zakorkowanej kolbie. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,12 g (88%) surowego tytułowego związku.

C. Kwas 3-[(2’-cyjano[1,1 ’-bifenyl]-4-il]oksy]-2-etylo-4-chinolinokarboksylowy

2,12 (5,14 mmola) surowego tytułowego związku B rozpuszczono w mieszaninie 12,8 ml dioksanu i 6,4 ml pirydyny. W atmosferze argonu roztwór schłodzono w łaźni z lodem i dodano 3,2 ml bezwodnika trifluorooctowego. Łaźnię chłodzącą usunięto, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i wylano do mieszanej mieszaniny 150 ml 1N kwasu solnego i 150 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a roztwór wodny dalej ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml 1N kwasu solnego, 60 ml mieszanki 1:1 wody z solanką i 150 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt. Po chromatografii rzutowej na 140 g żelu krzemionkowego Merck z eluowaniem mieszaniną 5:4:0,1 heksanów, octanu etylu i kwasu octowego otrzymano 0,98 g (48%) tytułowego związku.

D. Sól dilitowa kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy-4-chinolinokarboksylowego.

Mieszaninę 300 mg (0,761 mmola) tytułowego związku C, 1,01 g (3,04 mmola) azydku tributylocyny i 0,5 ml ksylenów ogrzewano w 100 °C w zakorkowanej kolbie przez 18 godzin, po czym dodano jeszcze 0,5 g azydku tributylocyny i ogrzewanie kontynuowano przez 24 godziny. Pod koniec okresu do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze 0,1 g odczynnika azydkowego i ogrzewanie kontynuowano przez noc. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano 2 ml metanolu, całość wymieszano przez 30 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt tetrazolowy. Surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na dwutlenku krzemu z eluowaniem mieszaniną 75:20:5 toluenu, acetonu i kwasu octowego, otrzymując 290 mg oczyszczonego tetrazolu, tytułowego związku. Do tetrazolu dodano 1,6 ml 1,0M wodorotlenku litowego, a następnie 6 ml wody i 1 ml metanolu, uzyskując roztwór. Roztwór umieszczono w kolumnie z 60 ml żywicy HP-20 i przeprowadzono chromatografię stosując do eluowania 500 ml wody, a następnie po 250 ml 5-15% acetonu w wodzie, zwiększając stężenie acetonu o 5%. Produkt zatężono, przepuszczono przez mikrofiltr i liofilizowano uzyskując 258 mg (75%) oczyszczonego produktu; temperatura topnienia >270°C.

Analiza elementarna dla C25H17N5O3Li2-3,47H2O: wyliczono: C 58,67; H4/71; N 11,68.

stwierdzono: C 58,33; H4,21; N 11/361.

Przykład III. Sól jednolitowa estru etylowego kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

A. Ester etslowy kwasu 3-K2’ -cyj2no[S,l’-bi9enyl]f4-il]oksyl]2kpsopylo-4-shinolinokarboksylowego

0,320 g (0,738 mmola) tytułowego związku E z przykładu I i 0,640 g (1,96 mmola) świeżo rozdrobnionego węglanu cezowego wymieszano w 1,6 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Dodano 0,244 g (1,57 mmola) jodoetanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z octanem etylu i wodą, po czym fazę wodną zakwaszono dodając 1N kwas solny. Fazę organiczną wysuszono i zatężono uzyskując 0,395 g (100%) surowego estru, który zastosowano w następnym etapie bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

172 241

B. Ester etylowy kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4chinclinckarbcksylowegc

0,341 g (0,781 mmola) tytułowego związku A i 1,05 g (3,1 mmola) azydku tributylocyny połączono w bezwodnym ksylenie i ogrzewano w 100°C przez 96 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 75:20:5 heksanu, octanu etylu i kwasu octowego, uzyskując 0,370 g (99%) tytułowego związku.

C. Sól jednolitowa estru etylowego kwasu 2-plΌpylc-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilo)[1,Γ-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinclinckarbcksylcwegc

5,0 ml (0,5 mmola) 10M węgl anu litowego dodano do oytuł owego związku 13 i 5,B ml metanolu uzyskując roztwór. Mieszaninę reakcyjną zatężono do około 5,0 ml i poddano chromatografii w kolumnie z HP-20 stosując do eluowania po 300 ml 0-40% roztworów acetonu w wodzie o stężeniu zwiększającym się o 10%. Produkt zatężono do około 50 ml, przepuszczono przez filtr mikrcpcrcwaty i liofilizowano uzyskując 0,247 g (66%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej, temperatura topnienia 175-185°C.

Analiza elementarna dla C28H24NsO3-Li-1,75H2O wyliczono: C 65,05 ; H 5,36; N 13,55 stwierdzono: C 65,33; H 5,03; N 13,25

Przykład IV. Sól jednolitowa estru etylowego 1-tlenku kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2Htetrazcl-5-ilo)[1,Γ-bifenylJ-4-il]cksy]-4-chinolinokarbcksylcwegc.

0,102 g (0,197 mmola) tytułowego związku z przykładu III rozpuszczono w 10,0 ml chlorku metylenu i dodano 0,074 g (0,43 mmola) kwasu 3-chloronadbenzcescwego w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i w 35°C przez kolejne 2 godziny. Mieszaninę schłodzono i wymieszano z 1N kwasem solnym i chlorkiem metylenu, po czym fazę organiczną wysuszono i zatężono. Surowy materiał zaadscrbcwanc na żelu krzemionkowym, po czym poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 65:30:5 heksanu, octanu etylu i kwasu octowego, uzyskując 69,3 mg (71%) oczyszczonego N-tlenku. Oczyszczony materiał połączono z 30 mg takiego samego materiału, który oczyszczono uprzednio, po czym całość zawieszono w 2,0 ml 0,1M wodnego roztworu węglanu litowego. Dodano 1,0 ml wody i 1,0 ml metanolu w celu uzyskania roztworu. Roztwór wymieszano przez 15 minut, a następnie poddano chromatografii w kolumnie z HP-20 stosując do eluowania po 200 ml 5-40% roztworów acetonu w wodzie o stężeniu zwiększającym się o 5%. Produkt zatężono, przesączono przez filtr mikroporowaty i licfilizcnanc uzyskując 67 mg (70%) soli litowej o temperaturze topnienia 187-200^bC.

Analiza elementarna dla C28H24N5O4-Li-2,75H2O wyliczono: ; H 5,40; N 12,71 stwierdzono: C6E33 ; H 5,02 ; N 12,41

Przykład V. Sól jednolitowa estru 2-metylo-1 -(1 -oksoprcpcksy)propylcwego kwasu 2-prcpylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]cksy]-4-chinclinokarbcksylowego

A. Ester 1 -chloro^-metylopropylowy kwasu propanowego

Do 41 mg świeżo stapianego chlorku cynku w 10 ml chlorku metylenu dodano 5,0 g (54,0 mmola) chlorku propionylu. Mieszaninę schłodzono do 10°C i wkroplono 3,89 g (54,0 mmola) aldehydu izomasłowego utrzymując temperaturę 25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto 20% octanem sodowym, po czym fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt o wystarczającej czystości.

B. Sól jednolitowa estru 2-metylo-1-(1-oksopropoksy)propylcwego kwasu 3-[(2’-cyjanc[l,l’-bifenyl]-4-ilCkksy]-2-pcopy>o-4-chinolinokarboksylowego

600 mg (1,47 mmola) tytułowego związku E z przykładu I rozpuszczono w 5 ml N,Ndimetyloformamidu. Dodano 846 mg (5,14 mmola) tytułowego związku A, 1,68 g (5,14 mmola) węglanu cezowego i 770 mg (5,15 mmola) jodku sodowego, po czym mieszaninę ogrzewano w 90c przez 5 godzin. Dodano kolejną porcję 545 mg (3,31 mmola) chlorku i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez kolejne 2 godziny. Dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i nasyconym roztworem chlorku amo172 241 nowego. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto uzyskując 1,23 g oleju o barwie żółtej. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na 150 g żelu krzemionkowego z eluowaniem 15% octanem etylu w heksanie otrzymano 683 mg (87%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.

C. Sól jedóo jitowa estna Ż-metylo-l-(l-oksopropoksy) oiOpyloweyo kwasu 2-arupylo-3[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

680 mg (1,27 mmola) tytułowego związku B zanieozyno w 1,4 ml p-ksylenu. Dodano 1,4 ml (5,07 mmola) azydku tributylocyny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 85°C przez 70 godzin. Mieszaninę reakcyjną o barwie brunatnej ochłyOzyno do temperatury pokojowej i wymieszano z metanolem przez 30 minut. Mieszaninę zaadoorbywano na 2 g żelu krzemionkowego i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 125 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną 5% kwasu yctywegy, 5% acetonu i 90% toluenu uzyskując 238 mg substancji stałej o barwie blado żółtej. Materiał ten rozpuszczono w 2 ml 0,1 OM wodnego roztworu węglanu litowego i 1 ml metanolu, a następnie oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z 40 ml żywicy polistyrenowej HP-20 stosując do eluowania porcje po 100 ml 0-60% acetonu w wodzie, zwiększając stężenie acetonu o 5%. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 100 mg (41%) soli litowej w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 145-165°C.

Analiza elementarna dla C33H32N5O5-Li-2,3H2O wyliczono: C63,21t H 5,88; N 11,17 otwierdzyny: C 62,931 H5,37; N 10811

Przykład VI. dól 0wulitywa kwasu 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’bifenyl]-4-il]yksy]-4-chinylinykarbykoylywegy

A. 2^^0-1 -cyklopropyloetan

Eterowy roztwór diazometanu o nominalnej zawartości 0,373 mola w około 700 ml (przy założeniu 73% wydajności z MNNG, Fieser i Fieser, Reagents for Organie dynthesis, Volume 1) otrzymano w sposób następujący: Do intensywnie mieszanej mieszaniny 210 ml 40% wodnego roztworu wy0yrytlenku pytaoywegy i 700 ml eteru, schłodzonej w łaźni z lodem, dodano porcjami 75 g (0,510 mmola) 1-metylo-3-nitry-1-nitryzyguani0yny (MNNG). Powstawanie diazometanu opywo0owały natychmiastową zmianę zabarwienia warstwy eterowej na jasno żółtą. Warstwę tą oddzielono od wody wymrazając dolną warstwę w łaźni z suchego lodu i acetonu. Eterowy roztwór diazometanu z0ekantywany i dodano wraz z kilkoma popłuczynami eterowymi do 2-litrowej kolby schłyOzonej w łaźni z lodem. 22 g (0,210 mola) chlorku cykloprypanykarbonylu rozpuszczono w 200 ml eteru i wlano do eterowego roztworu 0iazometanu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w -20°C. Mieszaninę schły0zyno następnie w łaźni z lodem i barbytywany przez nią gazowy chlorowodór aż do zaniku żółtego zabarwienia. Roztwór organiczny przeniesiono do rozdzielacza i przemyto roztworem 1:1:1 wody, solanki i nasyconego roztworu wodorowęglanu oodywegy aż do pH warstwy wodnej 9, a następnie solanką do pH 7. Ekstrakt organiczny wyouszyno nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 23,55 g (94%) tytułowego związku.

B. 4’-(2-cyklopropylo-2-oksoetoksy)[1,1’-bifenylo]-2-karbonitryl

Mieszaninę zawierającą 9,6 g (80,9 mola) chloroketonu (tytułowego związku A), 10,5 g (53,1 mmola) hifenylonitrylu (tytułowego związku B z przykładu I), 11,4 g (82,5 mmola) węglanu pota—wego i 3,2 g (19,2 mmola) KJ w 50 ml acetonu mieszano w zakorkowanej kolbie w 50°C przez 2 godziny, ochłydzono do temperatury pykyjyweJ, rozcieńczono octanem etylu do objętości 500 ml i przesączono. Przesącz przemyto 300 ml 5% wo0yrysiarczynu oodywegy, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując gumowatą pozostałość. durowy produkt wyekotrahonany 400 ml wrzącego eteru diizyprypylywego, ekstrakt przesączono na gorąco i odotawiyno, aby umożliwić krystalizację. Uzyskano w pierwszym rzucie 11,7 g, a w drugim rzucie 0,42 g związku, tak że łącznie otrzymano 12,2 g (83%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 82-84°C.

Analiza elementarna dla C isH 15NO 2 wyliczono: C 77,96; H 5,45; N 5,05 stwierdzono: C 77,60; H 5,^^; N 4,74

172 241

C. 1rcyklopropylo-2-[[2’-(2Hrtetpakolr5-ilo)[1,1rbifenyl]r4-il]oksy]etanon

Mieszaninę 11,1 g (40 mmoli) nitrylu (tytułowego związku B) i 40 g (120 mmoli) azydku tributylocyny w 13 ml ksylenów ogrzewano w zakorkowanej kolbie w 110°C przez 22 godziny, po czym schłodzono do temperatury pokojowej, wymieszano ze 100 ml metanolu przez 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml toluenu i wyekstrahowano nadmiarem (około 170 ml) IN wodorotlenku sodowego aż do momentu, gdy TLC (Chromatografia cienkowarstwowa) wykazała, że faza organiczna nie zawiera produktu. Ekstrakt wodny wymieszano intensywnie z 500 ml octanu etylu i zakwaszono do pH 1-2 10% kwasem solnym. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano dwoma porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Z roztworu w octanie etylu wykrystalizował o 5,8 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 190-191°C. Ług macierzysty wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując drugi rzut 5,2 g produktu o temperaturze topnienia 188-190°Ο Otrzymano również trzeci rzut, 0,71 g produktu o temperaturze topnienia 184- 185°C, co łącznie dało 11,7 g (91 %) tytułowego związku. Po rokryltolikacji z acetonitrylu uzyskano próbkę o temperaturze topnienia 190°C i następującej analizie elementarnej:

Analiza elementarna dla Cl8HloN4Op·0t05HpO wyliczono: C 67,31; H 5,05; N 17,44 stwierdzono: C 67,20; H 4,80; N 17,55.

D. Kwas P-cyklopPopylo-3r[[2’-(2H-totrazol-5-ilo)[1,1’-bifokyl]-4-il]oksy]-4-chinolmokarboksylowy

2,35 g (16 mmoli) izatyny dodano do 41 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Dodano 5,12 g (16 mmoli) tetrazoloketonu (tytułowego związku C) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 110°C na łaźni olejowej przez 3 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono do pH 1,2 10% kwasem solnym w obecności 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną dalej wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7 g pozostałości o barwie żółtej. Po ucieraniu z 200 ml wrzącego acetonitrylu otrzymano 6,75 g (93%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 239°C.

Analiza elementarna dla Cp6Hl9N5O[Ό,3HpO wyliczono: C 69,28 ; H4,32; N 15,91;

stwierdzono: C 69,19 ; H4,25; N 16,06.

E. Sól dilitowa kwasu P-cykloppopylor3-[[P’-(2Hrtotrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]r4-il]okly]4-chinolikokarboksylowogo

602 mg (1,34 mmola) tytułowego związku D zobojętniono 2,95 ml 1N wodorotlenku litowego i oczyszczano w 50 ml kolumnie z HP-20 z oluowamem gradientowym woda — 5% aceton w wodzie. Frakcje zawierające produkt zebrano i liofilizowano uzyskując 466 mg (69%) tytułowego związku w postaci 2,5 hydratu, nie topiącego się do 250°C.

Analiza elementarna dla Cp6Hl7N5O[Lip·2,5HpO wyliczono: C 61,67; H4,38; N 11,83;

stwierdzono: C61,61; H4,21; N 11,54.

Przykład VII. Sól Sodnopotalowa P-metyl^-l·-(1-okloppopoksy)propylowogo estru kwasuPrOtylor3-[P’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]r4ril]oksy]r4rchinolinokapboksylowego

A. Kwas 2-dtyl^θrł-[42'-,2-trjfeI^yk.:>π^ety)oj(2yI-tetrazoł-5ti1ol[l,Γ-bifenyl]-0-i]l])ksy]-4chinolinokarboksylowy

Do mieszaniny zawierającej 278 mg (0,636 mmola) tytułowego związku z przykładu II i 186 mg (0,668 mmola) chlorku tpifenylomotylu w 3,2 ml acetonu dodano 97,5 μΐ ,0,699 ramol a) trietyloaminy. Po 2 dniach mioskakikę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i uzyskany roztwór organiczny przemyto wodą. Uzyskano emulsję, którą trzeba było wyekstrahować szereg razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i siarczanem magnezowym, po czym zatężono uzyskując stały produkt. Roztwór wodny przesą172 241 czono uzyskując dodatkową ilość produktu, a następnie wyekstrahowano mieszaniną 10:1 toluenu z metanolem otrzymując kolejnąporcję produktu. Łącznie wydzielono 436 mg produktu.

B. Ester 2-met.ylo-1-(1-oksopropoksy)propylowy kwasu 2-etylo-3-[2’-[2-(trifenylometylo)-[2H-tetrazol-5-ilo][1,1’-Bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

Mieszaninę zawierającą 0,636 mmola tytułowego związku A, 0,37 ml (2,22 mmola) tytułowego związku A z przykładu V, 127 mg (0,736 mmola) KJ, 132 mg (0,954 mmola) węglanu potasowego i 33,6 mg (0,127 mmola) eteru koronowego 18-crown-6 w 1,27 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 90°C przez 2 godziny, po czym schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i siarczanem magnezowym, po czym zatężono. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 40:1 toluenu i eteru uzyskano 401 mg tytułowego związku, który scharakteryzowano na podstawie widma protonowego i C-13 NMR oraz widma masowego.

C. Sól monopotasowa estru 2-metylr-1-(1-oksopropoksy)ptopylowego kwasu 2-etylo-3[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-ll]oksy]-4-chinolinokarboksylrwego

Do roztworu 401 mg (0,496 mmola) tytułowego związku B w mieszaninie 9,9 ml etanolu i 9,9 ml tetrahydrofuranu dodano 9,9 ml 2N kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym zobojętniono do pH 7 20% wodnym roztworem wodorowęglanu potasowego. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez nylonową membranę i zatężono w celu usunięcia większości rozpuszczalników organicznych. Po chromatografii na 15 ml złoża żywicy polistyrenowej HP-20 z gradientowym eluowaniem woda — aceton otrzymano po liofilizacji 114 mg tytułowego związku, który scharakteryzowano na podstawie widma protonowego i C-13 NMR, widma masowego i analizy elementarnej. Temperatura topnienia materiału wynosiła 125-138°C.

Analiza elementarna dla C 32H 30N 5O 5K · 1,35H2O wyliczono: C 61,20 ; H 5,25; N 11,15;

stwierdzono: C 61,54 ; H 4,82; N 10,68.

Przykład VIII. Sól dwupotasowa kwasu 7-chloro-2-(cyk]opropylo)-3-[[2’-(2H-tettazol-5-ilo)[1,1’-Bifenyl]-4-ll]oksy]-4-chinolinokarbokaylowego

0,2 g (1,1 mmola) 6-chloroizatyny (A.E. Senear, H. Savgent, J.F. Mead, J.B. Koepfli, J.Am.Chem.Soc., 68, 2695 (1946)) i 0,32 g (1 mmol) tytułowego związku C z przykładu VI ogrzewano w 105°C w 4 ml 30% wodorotlenku potasowego przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 10%kwasem solnym i wyekstrahowano dwoma porcjami po 150 ml octanu etylu, po czym ekstrakt w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 4 ml 1N wodorotlenku potasowego i 1ml metanolu, po czym chromatografowano w kolumnie z 40 ml HP-20 stosując do eluowania 200 ml wody, a następnie 200 ml wody z 5% acetonu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono uzyskując 0,33 g (58%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >250°C.

Analiza elementarna dla C26H1óN5O3CIK2OO,77H2O wyliczono: C 54,42’ H S,08; N 12,20’ Cl 6,18;

stwierdzono: C 54,58’ H3J2; N 12,04; Cl 6,16.

Przykład IX. Sól dwupotasowa kwasu 2-cyklopropylo-7-fluoro-3-[[2’-(2H-ietrazrl5-ilo)[1,1’-blfenyl]-4-ll]okay]-4-chlnolinokarBrksylowego

0,19 g (1 mmol) 6-fluoroizatyny i 0,32 g (1 mmol) tytułowego związku C z przykładu VI ogrzewano w 105°C w 4 ml 30% wodorotlenku potasowego przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 10% kwasem solnym i wyekstrahowano dwoma porcjami po 200 ml octanu etylu, po czym ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 4 ml 1N wodorotlenku potasowego i 0,5 ml metanolu, po czym chromatografowano w kolumnie z 40 ml HP-20 stosując do eluowania 200 ml wody, a następnie 200 ml wody z 5% acetonu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono uzyskując 0,28 g (60%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >250°C.

172 241

Analiza elementarna dla C26H16N5O3FK2· 1,8H2O wyliczono: C 54,20; H 3,43; N 12J6 ; F 3,30;

stwierdzono: C 54,16; H 3,33; N 12,20 ; F3,31.

Przykład X. Sól dwupotasowa kwasu 2-cyklopropylo-8-metylo-3-[[2’-(2H-tetrazol5-ilo)[[,l’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

A. 2,3-dihydro-7-metylo-1H-indolo-2,3-dion

5,8 g (46 mmoli) chiorku oksalHu w u ml tetrahydrofuranu ogrzano dn wrzenia, pod chłodnicą zwrotną i w ciągu 10 minut dodano porcjami chlorowodorek o-toluidyny. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1-chlnrn-2-[(2-mytylofegylo[amino]ytagnding. Półprodukt ten rozpuszczono w 4 ml chloroformu i dodano porcjami 2,6 g chlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym poddano chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego Merck stosując układ rozpuszczalników 9:1:0,1 toluenu, acetonu i kwasu octowego. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono uzyskując 90 mg (5,6%) tytułowego związku.

B. Sól dwupotasowa kwasu 2-cyklopropylo-6-fluoro-3-[[2’-(2H-tetaazol-5-ilo)[1,1’-bifygyl]-4-il]oksy]-4-khignlignkαaboksylomego.

mg (0,55 mmola) powyższej izatyny, tytułowego związku A i tytułowy związek C z przykładu VI połączono w 2 ml 30% wodorotlenku potasowego i całość ogrzewano w 105°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszomo 6N kwasem solnym i wyekstrahowano 3 porcjami po 80 ml octanu etylu. Ekstrakty przemyto tetrahydrofuranem z solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono, a pozostałość khromatngrafnmαgo dwukrotnie na 50 g żelu krzemionkowego Merck. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono uzyskując tytułowy związek zanieczyszczony niewielką ilością nieznanego produktu ubocznego. Pozostałość tą rozpuszczono w 0,5 ml 1N wodorotlenku potasowego i chanmatngarfowαgn na HP-20 stosując 100 ml wody, a następnie 200 ml 5% acetonu w wodzie. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono do 30 ml, przesączono przez mikrnpnrowαty filtr i linfiliznwagn uzyskując 70 mg (24,3%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >250 °C.

Analiza elementarna dla C27^19N5O3K2-2,14 H2O wyliczono: C56,09; H4,46; NI 2,11;

stwierdzono: C Có^O; H H,74; N 11,70.

Przykład XI. Sól trójpotasowa kwasu 2-kyklnpropylo-7-[[2’-(24-tetaaznl-5-ilo[ [1,1’ -bifenyl]-4-il]oksy]-4,5-chinnlinodikarbnksylnwegn

A. Ester metylowy kwasu 3,3-dibaomo-2,7-dihydro-2-okso-1H-indnln-4-karbnkezlnmegn

2g (11,4 mmola) estru metylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-1H-igdolo-4-karboksylowego (C.A. Grab i O. Weissbakh, Helv. Chim. Acta, 44,1736 (1961)) rozpuszczono w 120 ml tert-butanolu zawierającym 0,5 ml wody. Dodano 14,6 g (45,7 mmola) odczynnika pirydynabromnwndór-brom i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję przerwano dodając wodę i tert-butnool oddestytowano. Oozosta)ość wymiesagno z wddą i octanem etylu, po czym wasstwę otlami eyylu weresngno add siakcagyem magyznnwym, przesączono i zwężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,92 (98%) tytułowego związku.

B. Ester metylowy 2,3-0ihy0rn-2,3-okso-14-igdolo-4-karbnkeylowygo

3,49 g (10 mmoli) tytułowego związku A w 150 ml acetoniu-ylu i 10 ml wody wymieszano z 4,5 g (20 mmolami) trifluornnktagu srebra w 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i khromatografnwann na 180 g żelu krzemionkowego Merck stosując układ 3:7 aceton-heksan. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono uzyskując tytułowy związek w postaci substancji stałej o barwie pnmarαńcz.om'o-bIUJnat.ny’j.

C. Sól trójpotrsnwα kwasu 2-czklopaopylo-2-3-[[2’-(2H-tytrazol-5-ilo)[1,1-bifygzl]-4il]okey]-4,5-chigolino0ikαrboksylowego

0,1 g (0,49 mmola) tytułowego związku B i 0,156 g (0,49 mmola) tytułowego związku C z przykładu VI ogrzewano w 108°C w 3 ml 30% mndnantlegkb potasowego przez noc. Dodano 2 ml 1N kwasu solnego i produkt wyekstrahowano 4 porcjami po 50 ml octanu etylu. Ekstrakty w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość khromaSogarfnmano na 150 g żelu krzemionkowego Merck

172 241 otoouJąc aceton zawierający 1 % kwasu octowego. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, a pyzootałyść rozpuszczono w 0,9 ml 1N wodorotlenku pytaoywego. Roztwór przepuszczono dwukrotnie przez 20 ml HP-20 stosując wodę. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono uzyskując 60 mg (25%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >250°C.

Analiza elementarna dla C27H16N5O5K3-2,8 H2O wyliczono: C 49,27; H3,31; N 10,64;

stwierdzono: C 49,62; H 3,03; N 10,28.

Przykład XII. dól jednypotaoowa estru butylowego kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]yksy]-4-chinoIinykarbykoylowegy

A. Ester butylowy kwasu 3-[[2’cyjano[1,1’^t>i^^n>Ί]-4^^l]]<^Ios>]]-^l-<^łlń^oIinokarboksylywegy ' Roztwór 0,50 g (1,22 mmola) tytułowego związku E z przykładu I i 0,27 ml (2,45 mmola) jodku n-butylu w 2,7 ml suchego dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pykojyweJ w atmosferze argonu z 1,19 g (3,67 mmola) węglanu cezywegy przez 6,5 godziny. Reakcję przerwano szybko dodając 30 ml 0,25M roztworu wyOorysiarczanu pytaoowego i 25 ml octanu etylu. Po rozdzieleniu warstw fazę wodną przemyto raz 25 ml octanu etylu, po czym połączone warstwy w octanie etylu przemyto 3 razy porcjami po 15 ml 0,25 M roztworu wy0yrysiarczanu pota-wego i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym 1 zatężono uzyskując 0,55 g lepkiego oleju. W wyniku chromatografii rzutowej na 33 g żelu krzemionkowego z eluowaniem 2 litraml ιγ^ιοζο^^ι^^ 95:5 h9ksanów i octanu etylu uzyskany 0,a9 g (69% ) tytułoweuo kwiykn.

B. Ester butylowy kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)~[1,r-bifenyl ]-4-il]yksy]4-ehinolinykarbyksylywego

Roztwór 0,39 g (0,84 mmola) tytułowego związku A i 0,76 g (2,30 mmola) azydku tributylocyny w 0,40 ml o-ksylenu ogrzewano w 108°C przez 79 godzin. Po sehły0zóniu do temperatury pokojowej dodano 20 ml metanolu i roztwór mieszano przez 20 minut. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pyzystałyść rozpuszczono w 20 ml octanu etylu, przemyto 3 razy 1,0M roztworem cytrynianu trójoyOynógy i solanką, wyoaozyno nad siarczanem sodowym i zalężono uzyskując 1,40 g oleju o ciemno brązowej barwie. W wyniku chromatografii rzutowej na 84 g żelu krzemiy9kowógo z ι^^ο^ο 1 litrem mieszaniny 7:3 nóksany-yeta9 etylu oraz 1,2 litrami mieszaniny 7:2,9:0,1 hekoany-retan etylu-kwas octowy otrzymano 0,53 g (82%) tytułowego związku w postaci szkliwa o barwie jasno żółtej.

C. dól jednypoIaoowa estru butylowego kwasu 2-propyly-3-[[2’(2H-tótrazyl-5-ilo)[1,1’blfenyl]-4-il]oksy]-4-cninylioykarbokoylowego

Do roztworu 0,35 g (0,69 mmola) tytułowego związku B w 2,4 ml tetranydryfurana 0o0a9y roztwór 82,8 mg (0,83 mmola) wodorowęglanu pytaoywógo w 1,8 ml wody. Mętny roztwór mióoza9y przez 45 miout. TetranyOryfuran usanięty pod zmniejszonym ciśnieniem, a pyzystałość odoylony i yczyszezono w kolumnie do chromatografii z odwróceniem faz, z 15 ml (na mokro) żywicy HP-20, stosując do óluonania 60 ml wody oraz 50 ml mieszaniny 9:1 woda-acetonilryl. Po liyfilizaeji uzyskano 0,27 g (70%) tyIułynógo związku w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 98-116,5°C z pienieniem się.

Analiza elementarna dla C6oH28N5O6K·0,73 H2O wyliezyny: C 64,47; H5,31t N 12,53;

stwierdzono: C 64,47; H 5,22 t N 11,45.

Przykład XIII. dól je0nypoIasowa óstra 2-(1,1-dimetylyetyksy)-2-yksoótylowego kwasu 2-prypyly-6-[[2’-(2H-teIrazyl-5-ilo)[1,1’-blfenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

A. Ester 2-( U t-dimel.yloo'toksy)-2-oksoe-ykowy lwayu k-pIa)pylo-3-| [2l-(2H-tetr6κ.ol-5ilo)[1,1’-bifóoyl]-5-il]oksy]-5-chinolinokaΓbokoylowógo

Roztwór 0,50 g (1,2 mmola) tytałynegy związku E z przykładu I w 2,7 ml dimetyloformamidu w temperaturze pykojywój wymieszano w atmosferze argonu z 1,19 g (3,7 mmola) węglanu cezowego i 0,40 ml (2,45 mmola) bromooctana terz-butylu. Mieszaninę reakcyjną o barwie różowej mieszano przez 6 godzin. Reakcję przerwano szybko dodając 30 ml 0,25M roztworu wo0yrysiarezanu potasowego i 25 ml octanu octanu etylu. Po rozdzieleniu warstw fazę wodną przemyto raz 25 ml octanu etylu, po czym połączone warstwy w octanie etylu przemyto 3 razy porcjami po 15 ml 0,25M rozywyra wodorosiarczanu pyIaoowegy i solanką, wysuszyny nad

172 241 siorczokem magnezowym i zatężono uzyskując 0,84 g oleju o barwie czerwonej. W wyniku chromatografii rzutowej na 38 g żelu krzemionkowego, z e^cwantem mieszaninami heksanów z octanem etylu 98:2,96:4 i 85:15 w ilości po 1 litr uzyskano 0,40 g (63%) tytułowego związku.

B. Ester P-(1t1-dimotyloetokly)r2-oksoetylowy kwasu P-pPopylo-3-[[2’-(2H-totrakol-5r ilo)[ 1,1; rbifonyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

Roztwór 0,40 g (0,77 mmola) tytułowego związku A w 0,76 g (2,3 mmola) azydku tributylocyny i 0,40 ml o-ksylenu ogrzewano w zamkniętej kolbie (wstępnie przedmuchanej argonem) w 108°C przez 79 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 20 ml metanolu i roztwór mieszano przez 20 minut. Po usunięciu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w 20 ml octanu etylu, przemyto 3 razy 1,0M roztworem cytrynianu trój sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,15 g oleju o barwie jasno brązowej^ wyniku chromatografii rzutowej na 69 g żelu krzemionkowego z oluowaniem mieszaninami 90:10 heksany-octan etylu, 70:30 heksany-octan etylu i 70:29:1 heksany-octan etylu-kwas octowy uzyskano 0,32 g (73%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 70,5-135,0¾ z pienieniem.

C. Sól Sednopotalowa estru 2-( 1,1rdimetyloetokly)-2rokloetylowogo kwasu 2rpropylo-3r [[2’r(2H-tetrakol-5-ilo)[1,1’-bifonyl]-4-il]oksy]r4-chikolmokapboklylowego

Do roztworu 0,32 g (0,57 mmola) tytułowego związku B w 2,0 ml tetrahydrofuranu i 1,5 ml wody w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano roztwór 68,1 mg (0,68 mmola) wodorowęglanu potasowego w 1,5 ml wody. Nieznacznie mętną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a mętny roztwór wodny oczyszczano i odsalano metodą chromatografii z odwróceniem faz w kolumnie z 20 ml (na mokro) żywicy HP-20, stosując do oluowania wodę zawierającą zwiększające się ilości metanolu; po usunięciu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem i liofilizowaniu uzyskano 0,14 g (41%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 130-145¾ z pienieniem.

Analiza elementarna dla C32H30N5O5K-1J9 H2O wyliczono: C 60,44; H 532 ; N 11,01;

stwierdzono: C 60,69, H 5,07; N 10,76.

Przykład XIV. Sól jednopotasowa estru 2-(1,1-dimotyloetoksy)r2-oksootylowogo kwasu P-propylo-3-[[2’-(PHrtetPOzolr5-ilo)[1,1 rbifekyl]-4-iljoksy]-4-chkκyliπoktrboksylowego

A. Ester P-(1,1-dimetyloetoksylr2-oksootylowego kwasu 3-[[2’-cyjano[1tΓ-bifenyl]-4il]oksy]-4rchinolinokapboksylowego

Mieszaninę 500 mg (1,27 mmola) tytułowego związku C z przykładu II, 0,41 ml (2,5 mmola) bromooctanu tert-butylu i 975 mg (3,0 mmola) węglanu cekowogo w 5 ml dimetyloformamidu mieszano w 25°C przez 18 godzin. Mieszaninę wylano następnie do solanki, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 315 g żelu krzemionkowego stosując do oluowania mieszaninę 3:1 heksan-octan etylu. Frakcje zawiorająco główny produkt połączono i zatężono, a pozostałość ucierano z mieszaniną heksan/eter uzyskując 440 mg (70%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 83-85°C.

B. Sól jednopotosowa estru 2-(1t1-dimotylootoksy)-2-okloetylowego kwasu P-otylo-3r [[2'r(PH-teLrazol-5-ilo)[1t 1’-bifekyl]-4-il]oksy]r4r_Chikolinokarboksylowog))

Mieszaninę 400 mg (0,80 mmola) tytułowego związku A i 800 mg (2,4 mmola) azydku tributylocyny w 0,8 ml o-ksylenu mieszano w 100¾ przez 20 godzin, po czym chromatografowano bezpośrednio w kolumnie z 65 g żelu krzemionkowego sorbsil. Frakcje eluowano mieszaniną 6:4:1 heksan-octan etylu-kwas octowy. Frakcje zawierające główny składnik wykazujący absorpcję w nadfiolecie połączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml metanolu i rozcieńczono 5 ml 0,1 N roztworu węglanu potasowego. Uzyskany roztwór wprowadzono do kolumny z makrousieciowanym polistyrenem (J-Gel, 30x, 500 mm), którą eluowano najpierw 1 000 ml wody, a następnie uwodnionym metanolem z gradientem 0 -100%, w ciągu 15 minut z szybkością 50 ml/minutę. Frakcje kowiepąjące główny składnik wykazujący absorpcję w

172 241 nadfiolecie połączono, zatężono i liofilizowano uzyskując 125 mg (25%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 152-158°C.

Analiza elementarna dla C31H28N5O5K-0,73 H2O wyliczono: C 61,77; H4,93; N 11,62;

stwierdzono: C6 1,77; H 4,76; N 11,44.

Przykład XV. Sól jednopotasowa estru butylowego kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilo)[1,1-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarbcksylowegc

A. Ester butylowy kwasu 3-[[2’-cyjanc[1,1’-bifenyl]-4-il]cksy]-4-chinolinckarbcksylcwego

Mieszaninę 500 mg (1,27 mmola) tytułowego związku C z przykładu Π, 0,28 ml (2,5 mmola) jodku n-butylu i 975 mg (3,0 mmola) węglanu cezowego w 5 ml dimetyloformamidu mieszano w 25°C przez 20 godzin. Mieszaninę wylano następnie do solanki, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 300 g żelu krzemionkowego stosując do eluowania mieszaninę 3:1 heksan-octan etylu. Frakcje zawierające główny produkt połączono i zatężono, a pozostałość ucierano z mieszaniną heksan/eter uzyskując 425 mg (74%) tytułowego związku w postaci oleju.

B. Sól jednopotasowa estru butylowego kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[ 1, 1 ’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylonego

Mieszaninę 400 mm (0,89 mr^mola tytułowweg zwiąąkk A i 1,0 g (3,0 mmola) azydku tributylocyny w 0,8 ml o-ksylenu mieszano w 90°C przez 72 godziny, o o czmii chc5matograCowano bezpośrednio w kolumnie z 65 g żelu krzemionkowego sorbsil. Frakcje eluowano mieszaniną 15:10:1 heksan-octan etylu-kwas octowy. Frakcje zawierające główny składnik wykazujący absorpcję w nadfiolecie połączono i zatężono. Pozostałość ponownie chrcmatcgrafcwanc stosując do eluowania mieszaninę 20:1 octan etylu z mieszaniną 20 części pirydyny, 6 części kwasu octowego i 11 części wody, uzyskując olej. Olej rozpuszczono w 10 ml metanolu i rozcieńczono 7 ml 0,1N roztworu węglanu potasowego. Uzyskany roztwór wprowadzono do kolumny z makrousieciowanym polistyrenem (J-Gel, 30x, 500 mm), którą eluowano najpierw 1 000 ml wody, a następnie uwodnionym metanolem z gradientem 0-100%, w ciągu 15 minut z szybkością 50 ml/minutę. Frakcje zawierające główny składnik wykazujący absorpcję w nadfiolecie połączono, zatężono i liofilizowano uzyskując 190 mg (40%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 204-208°C.

Analiza elementarna dla C 29H 26N 5O 3K O,36H2O wyliczono: C ć64,73; H4,93; N 13,01;

stwierdzono: C 65, 11; H5,10; Nt2,26.

Przykład XVI. Sól jednopotasowa estru 1-(2,2-dimetylo-1-cksopropcksz)-5imetylopiOpylowego kwasu 5-etylc-3-[[2’-(2Hitetrakcl-5-ilo)[1,1’-bifenzl]-4-il]oksy]-4iChinclinckarboksylowego

A. Kwas 2-etzlo-0-[[2’i[5’-[2-(trifenylometzlo)i(2H-tetrazol-5-iio)[;,Γ-bifeny]]-4-il]oksy]4- chinolinokarbckszlowy

Mieszaninę 700 mg (1,6 mmola) tytułowego związku z przykładu II, soli dwulitowej kwasu

5- etzlc-0-[[5’-(5Hitetrazol-5-ilo)[1,1’ibifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarbckszlcwego, 245 pl (1,76 mmola) metyloaminy, 468 mg (1,68 mmola) chlorku trifenylometylu i 8 ml acetonu mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,35 g (100%) surowego produktu w postaci woskowatej substancji stałej.

B. Ester 1-chloro-5-metylcpropzlowz kwasu 2,5idimetzlcpropanowego

Do 70 mg świeżo stopionego chlorku cynku i 12,3 ml (100 mmoli) chlorku trimetylcacetylu, schłodzonego w łaźni z lodem w 25 ml dichlorometanu dodano 9,08 ml (100 mmoli) aldehydu izomasłonego utrzymując temperaturę reakcji <25°C. Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę, przemyto 50 ml 20% roztworu octanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia dichlorometanu, uzyskując 16,18 g (84 mmole, 84%) produktu.

C. Ester 1-(2,2-dimetylo-1-oksopropcksy)i2-metzloprcpzlcwz kwasu 2-etzloi3-[[5’-[5i (trifenzlcmetzlo)-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1 ’-bifenzl]-4-il]oksy]-4-chin^olinokarboksylcwegc

172 241

Mieszaninę 1,215 g (1,44 mmola przy założeniu czystości 90%) tytułowego związku A, 287 mg (1,73 mmola) jodku potasowego, 398 mg (2,88 mmola) węglanu potasowego, 76 mg (0,29 mmola) eteru koronowego 18-crown-6, 2,88 ml dimetyloformamidu i 927 mg (5,04 mmola) tytułowego związku B połączono i mieszano w 90°C w atmosferze argonu przez 4 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, wylano do 200 ml octanu etylu, przemyto 150 ml wody, 150 ml 24% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego i 150 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy olej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 65 g krzemionki ER stosując do eluowania mieszaninę heksan-octan etylu 6:1; frakcje głównego produktu połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 990 mg (1,18 mmola, 74%) tytułowego związku w postaci substancji półstałej o barwie jasno brunatnej.

D. Sól jedn opotaspwa ewni 1^(2,2-dim2-yio-t-oks9prkpoksy)-k-metylopr^opylowsgo kwasu2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,Γ-blfensl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboks'ylowego

870 mg (1,04 mmola) tytułowego związku C rozpuszczono i wymieszano z roztworem po

20,8 ml etanolu, tetrahs'oóofurlιnu i 2N kwasu solnego przez 2 godziny. Roztwór zatężono do około 30 ml i powstały woskowaty, płatkowaty stały osad o barwie białej odsączono. Pozostały roztwór doprowadzono do pH 7,4 20% wodnym roztworem wodorowęglanu potasowego i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC, wysokosprawnej chromatografii cieczowej (kolumna z polistyrenu Jordi-gel, eluowanie przez 30 minut z liniowym gradientem od wody do metanolu). Metody analityczne HPLC i NMR potwierdziły, że produkt był zanieczyszczony triłenylokarbinolem, tak że przeprowadzono dodatkowe oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na 60 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną heksan-octan etylu-kwas octowy 8:4:0,1. Produkt rozpuszczono następnie w mieszaninie etanollwoda, doprowadzono do pH 7,4 20% wodnym roztworem wodorowęglanu potasowego i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (kolumna z polistyrenem Jordi-gel, eluowanie przez 30 minut z liniowym gradientem od wody do metanolu). Ostateczny produkt otrzymano po liofilizacji z 20 ml wody i 2 ml etanolu w postaci 330 mg (0,53 mmola, 51%) tytułowego związku jako substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 184-190°C.

Analiza elementarna dla C 34H 34N5O5K · 1,0H 2O wyliczono: C 62,85, H 5,58; N 1D,78; K 6,02;

stwierdzono: Ci 62,04, H 5,55; N 11,78; K 5,73.

Przykład XVII. Kwas 2-csklopropslo-3-[[2’-[2’-[1-(2,2-0imetylo-1-eksopropokss)2-metslepropsle]-[2H-tetrazel-5-ilo] [1,1’ -bifensl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarbeksslows

A. Kwas 2-cyklopropyle-3-[[2’- [2-(tri fenylomety lo)-2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4chlnolinekarboksylowy

800 mg (1,77 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku D z przykładu VI rozpuszczono w 8,9 ml (0,2M) chlorku metylenu i dodano 0,62 ml (4,43 mmola, 2,5 równoważnika) trietyloaminy, 22 mg (0,177 mmola, 0,1 równoważnika) dimetyloaminopiryOyns i 597 mg (2,14 mmola, 1,2 równowtamkaa chll)róSπifnylometelrlu. Miessaninę rcakkyśną mieszano w temperaaurze pokojowej przez 4 godziny, rozcieńczono octanem etylu, przemyto chlorkiem amonowym w wodzie i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Ciecz organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując tytułowy związek.

B. Ester 2-proprnslewy kwasu 2-csklopropylo-3-[[2’-[2-(trifenylomrtyle)-(2H-tetrazol5-ile)[1,1’-bifenyl]-4-chinelinekarbeksslowego

Tytułowy związek A rozpuszczono w w 5,9 ml (0,3 M) dimetyloformamidu i dodano 1,28 g (10,62 mmola, 6,5 równoważnika) bromku allilu i 612 mg (4,43 mmola, 2,5 równoważnika) węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, a następnie w 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto chlorkiem amonowym w wodzie i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Ciecz organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując tytułowy związek.

C. Ester 2-propenylewy kwasu 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-eetóazel-5-ilo)(1,Γ-bifenyl)-4il]eksy]-4-chlnolinekarbeksylewego

Tytułowy związek B rozpuszczono w 18 ml etanolu i 18 ml eetrahsOrofuranu, po czym dodano 18 ml 2N kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej

172 241 przez 3 godziny, po czym wyekstrahowano ją octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę chlorek metylenu: metanol 100:0,3, a następnie mieszaninę chlorek metylenu-metanol 100:2-6; uzyskano 550 mg (64%) tytułowego związku.

D. Ester 2-propenylowy kwasu 2-cyklrpropylr-3-[[2’-[2-[1-(2,2-dimetylo-l-okaopropoksy)-2-metylopropylo]-(2H-iettazol-5-ilo)[ 1,1’ -Bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

Mieszaninę 550 mg (1,12 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku C, 130 g (6,74 mmola, 6 równoważników) estru 1-chloro-2-metylopropylrwego kwasu 2,2-dimeiyloptopanowego, tytułowego związku B z przykładu XVI, 1,1 g (200% wag.) aktywowanych sit molekularnych 4A, 1,04 g (4,50 mmola, 4,4 równoważniki) tlenku srebra i 5,6 ml (0,2M) tettahydrofutanu ogrzewano w 65°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano z octanem etylu i roztworem chlorku amonowego w wodzie. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na preparatywnej płytce krzemionkowej stosując do rozwijania mieszaninę heksan-octan etylu 2:1. Uzyskano 345 mg (48%) tytułowego związku.

E. Kwas 2-cyklopropylo-3-[[2’-[2-[1-(2,2-dimetylo-1-oksopropokay)-2-metylopropylo][2H-tetrazol-5-ilo][1,1’-Blfenyl]-4-ll]rksy]-4-chinollnrkatBokaylowy

320 mg (0,50 mmola), 1 równoważnik tytułowego związku D rozpuszczono w 3,8 ml (0,13M) teitahydtofuranu, po czym dodano 209 mg (1,49 mmola, 3 równoważniki) dimedonu i Pd(trifenylofosfinę)4. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując do eluowania chlorek metylenu zawierający wzrastające ilości metanolu; uzyskano 280 mg (93%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 165-168°C.

Analiza elementarna dla C 35H 35N5O5· 1,5 H2O wyliczono: C 66,44; H 6,05; N 1Ł77;

stwierdzono: C 66,24; H 5,64; N 10,65.

Przykład XVIII. Sól jednopotasowa estru (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)metylowego kwasu 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tettazol-5-ilo)[3,1 ’-blfenyl]-4-il]okay]-4-chinolinokarboksylowego

A. 4,5-dimetylo-1,3-dioksol-2-on

Do 17,62 g (0,2 mola, 1,0 równoważnik) 3-hydrokay-2-butanonu i 25,4 g (0,21 mola, 1,05 równoważnika) N,N-dimeiyloanlliny w 200 ml chlorku metylenu w 0°C dodano 109 ml (0,21 mola, 1,05 równoważnika) R93M roztworu fosgenu w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalniki oddestylowano do osiągnięcia temperatury łaźni 160°C. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono eterem, przemyto 1N kwasem solnym i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Ciecz organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny eter/heksan uzyskując 12,64 g (55%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie Białej.

B. 4-(Bromometylo)-5-metylr-1,3-diokaol-2-on

Do roztworu 12,46 g (0,111 mola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku A w 554 ml (0,2M) czterochlorku węgla dodano 19,72 g (0,111 mmola, 1 równoważnik) N-bromosukcynimidu i 253 mg azobisizobutyronitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej, zatężono do połowy objętości i przesączono. Rozpuszczalnik z przesączu usunięto, a pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 14 g (65%) tytułowego związku o temperaturze wrzenia 124°C/1,33 kPa.

C. Ester (5-metylo-2-okso-1,3dlokarl-41lr)metylowy kwasu 2-cyklopropylo-3-[[2’-[2(trimetylo)-2H-tetrazol-5-ilo][1,1’-blfenyl]-4-ll]oksy]-4-chinolinokarBokaylowego

Do 1,32 g (1,91 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku A z przykładu XVII, kwasu 2-cyklopropylr-3-[[2’-(2-(trifenylometylo)-2H-teirazol-5-llo)[1,1’-bifenyl]-4-4-chinolinokarboksylowego i 1,84 g (9,54 mmola, 5 równoważników) tytułowego związku B w 3,8 ml (0,5M) dimetyloformamidu dodano 0,66 g (4,77 mmola, 2,5 równoważnika) węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin, rozcieńczono octanem etylu i

172 241 przesączono. Przesącz przemyto roztworem chlorku amonowego w wodzie i nasyconym roztworem chlorku sodowego. wysuszono nad siarczanem magnezowym. przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek.

D. Ester (5-met.yIo-2-okso-1.3-dicksol-4-ilc)metyiowy kwasu 2-cyklopropylc-3-[[2’-(2H]tetrazcl]5]ilc)[1.1’-bifenyil-4]illoksyl]4]chinoiinckarboksyiowego

Tytułowy związek C rozpuszczono w 20 ml etanolu i 20 ml tetrahydrofuranu. po czym dodano 20 ml 2N kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. po czym wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne zatężono. a pozostałość chromatografowam na żelu krzemionkowym stosując do eluowania chlorek metylenu zawierający wzrastające ilości metanolu. Uzyskano 631 mg (59%) tytułowego związku.

E. Sól jedncpotascwa estru (5]metylc-2]Ckso-1,3-dickscl-4-ilc)metylcwegc kwasu 2-cykloprcpylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’]bifenyl]-4-llloksy]]4-chlnclmokarboksylowegp

Do roztworu 631 mg (1.12 mmola. 1 równoważnik) tytułowego związku D w 40 ml metanolu dodano w 0°C roztwór 124 mg (1.24 mmola. 1.1 równoważnika) wodorowęglanu potasowego w 10 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Większość rozpuszczalników odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowa^ w kolumnie HP-20 stosując do eluowania wodę o wzrastającej zawartości acetonu. Uzyskano 230 mg (47%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 124-127°C.

Analiza elementarna dla C 31H 22N 5O 6K wyliczono: C 62.09; H 3,70’ N 11,68;

stwierdzono: C 63.78; H4,38 ’ N 11,21.

Przykład XIX Ester (5-metylc-2-oksol-1.3-dioksol-4]ilo)-metylcwy kwasu 2-cykloprcpyio-3][[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1.1’-bifenyΓ|]4-il]oksy]-4-chinclinokarbcksylcwego

Do roztworu 631 mg (1.12 mmola. 1 równoważnik) tytułowego związku D z przykładu XVIII. soli jednopotasowej estru (5-metylo-2-okso-1.3]diokso]-4]ilc)metylowegc kwasu 2-cyklcpropy4o]3-[[2’-(2H-tcΛraΌl-5-ill])[Ί.1’-bifenyi|-4-il]oksy|-4w'hinolliiokarboksyiowegc w 40 ml metanolu w 0°C dodano roztwór 124 mg (1.24 mmola. 1.1 równoważnika) wodorowęglanu potasowego w 10 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Większość rozpuszczalników odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano w kolumnie HP-20 stosując do eluowania wodę. wodę z acetonem (100:3-15) oraz wodę z acetonem (100:25-30). Uzyskano 230 mg (34%) tytułowego związku z przykładu XVIII. soli jednopotasowej estru (5-metylo-2-okso-1.3-dlckscl-4-ilc)metylcwego kwasu 2]Cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5]ilc)[1.1’-blfenyll-4]lllcksyl-4-chlnollnckarboksylcwegc. Kolumnę HP-20 eluowano następnie metanolem uzyskując 170 mg (27%) tytułowego związku (substancji wyjściowej) o temperaturze topnienia 103-106°C.

Analiza elementarna dla C31H23N5O6O.4 H 2O wyliczono: C 65.47; H 4^2 ’ N1^,3^1;

stwierdzono: C 65.72; H 3,93’ N 12,15.

Przykład XX. Sól dwupotasowa kwasu 6-brcmo-2]prcpylo-3-[[2’-(2H-tetrazo|]5llc)[1.1’-bifenyll-4]ll]cksy]-4-chinollnokarbcksylowegc

A. Kwas 3-[(2’-(aminokarbonylo)[1.1’-bifenyl]]4]il]oksy]-4-chlncllnokarboksylowy

Mieszaninę 1 g (4.42 mmola) 5-bromoizatyny i 1.23 g (4.41 mmola) tytułowego związku

C z przykładu I. 4’-(2-oksopentyloksy)-[1.1’-blfenylcl-2-karbonitrylu, w 11 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego ogrzewano na łaźni olejowej w 105°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono następnie do temperatury pokojowej. zakwaszono i wyestrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką. wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano uzyskując około 2.5 g surowego produktu. W wyniku ucierania z mieszaniną octan etylu/heksany otrzymano 1,97 g surowego produktu (88%). który zastosowano w następnej reakcji.

B. Kwas 6-brcmo-3-[(2’]Cyjano[1.1’-bifenyll-4-il)oksyl]2-prcpylo-4-chinolinckarbO] ksylowy

Roztwór 1,87 g (3.70 mmola) tytułowego związku A w mieszaninie 7.5 ml dioksanu i 3.74 ml pirydyny schłodzono do 0°C i dodano do niego 2.87 g (1.87 ml. 13.2 mmola) bezwodnika trlflucrooctcwego. Zimną łaźnię usunięto. a mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w

172 241 temperaturze otoczenia, po czym wylano ją do 80 ml 1N kwasu solnego i wyekstrahowano 110 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemyto 4 porcjami po 40 ml wody i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 3 g surowego produktu. W wyniku ucierania z gorącą mieszaniną octan etylu/heksany otrzymano 1,04 g tytuuowego zwiiąku. Ług maoiełpys1y zztęęono i poddano chrpmatogrpOii rputc»det na 133 g żelu krzemionkowego stosując do eluowania miolsanikę 7:4:0,1 heksany-octan etylu-kwas octowy; uzyskano dodatkowo 222 mg produktu. Łącznie uzyskano 1,26 g (70%).

C. Sól dwópotdsowa kwątu d~brumo-P)proe2k>r3-t[2’-(2H-tetr7Zot-ptilo)[l,Γ-b1fenyl]4-il]oksy]r4-chinolinokarboksylowogo

Mieszaninę 222 mg (0,456 mmola) tytułowego związku B, 605 mg (1,82 mmola) (n-Bu^Sn-N 3 i 1 ml ksylenów ogrzewano w 100°C w zakorkowanej kolbie przez 16 godzin. Dodano jeszcze 480 mg (n-Bu)3Sk-N3 i ogrzewanie w 100°C kontynuowano przez 19 godzin. Ogrzewanie przez noc powtarzano jeszcze dwukrotnie, za każdym razem dodając 300 mg (n-Bu)3Sn-N 3. Po stwierdzeniu zasadniczego zaniku materiału wyjściowego do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano 3 ml metanolu i całość mieszano przez 30 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszczono w 0,5 ml chlorku metylenu i poddano chromatografii rzutowej na 25 g żelu krzemionkowego stosując do eluowania mieszaninę 30:1:0,5 chlorek metylenu-metanol-kwas octowy. Z połączonych frakcji produktu uzyskano 190 mg pożądanego kwasu tetrakolowogo. Materiał ten przekształcono w jego pożądaną sól dwupotalową w wyniku działania za pomocą 0,86 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku potasowego; sól oczyszczano w 20 ml kolumnie z HP-20, którą eluowano uwodnionym acetonem z gradientem od 5 do 10%. Frakcje zawierające produkt zebrano i liofilizowano uzyskując 150 mg (51%) tytułowego związku w postaci 2,39-hydratu (nie topi się do 250°C).

Analiza elementarna dla Cp8HloN5O3Kp·P,39 H 2O wyliczono: C 48,07; H 3,53; N 10,783; Br 12,30;

stwierdzono: <0 48,0!, H 3,34; N 10,56; Br 11,54.

Przykład XXI. Sól dwulitowa 1 -tlenku kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-totrakol-5ilo)[ 1,1 ’-bifenyl]r4-il]okly]r4-chinolinokapboklylowogo mg (0,11 mmokO tytułoweuo dwiązkd z przykhκht I, siU dwuhlowej owosu w-propylor3-[[2’-(2H-totrakol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]·-4-il]okly]-4-chinolikokapboklylowego rozpuszczono w około 5 ml wody, dodano 516 mg (0,25 mmola) 80% kwasu mononaaftalowogo (MMPP) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50^OC piYcz 2 godziny. Dodano jeszcze 34-5 mg MMPP w ciągu kolejnych 3 godzin reakcji w 50°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, roztwór zakwaszono dodając kwas solny i wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i zatężono uzyskując 465 mg surowego N-tlenku. Do surowego materiału dodano 3,1 mmola węglanu litowego w 28 ml wody, po czym dodano metanol w celu uzyskania roztworu. Materiał ten zatężono do około 5 ml i wprowadzono do kolumny HP-20, którą oluowono porcjami po 250 ml wody, 2,5% acetonu w woakio i 5% acetonu w woakio, uzyskując pożądany produkt o czystości 93%. W celu dokładniejszego oczyszczenia związek rozpuszczono w 3,0 ml 0,05 M węglanu litowego i chromatografowano w kolumnie SP-207 z gradientowym eluowaniom 0-20% acetonem w wodzie, używając łącznie 300 ml rozpuszczalnika. Frakcje produktu o czystości powyżej 98% połączono, zatężono, przepuszczono przez mikroporowaty filtr i liofilizowano uzyskując 16 mg (30%) pożądanego N-tlenku o temperaturze topnienia >270°C.

Analiza elementarna dla C20Hl9N5O4·2Li·5,43 H2O wyliczono: C 54,11; H5,21; N 12; 13;

stwierdzono: C 54,50; H 4,71; N 1,,44.

Przykład XXII. Sól dwupotolowa kwasu 0-bpomo-2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrakol-5r ilo)[1,1’-bifenylo]-4-il]okly]-4-chinolinokarboklylowego

A. Kwas 3w[^’-(aminok9rbonylo))ł,l))bikenel]-0-il]oksyl-0-bromo-2-9toro-Oych)nolihQkarboksylowy

Mieszaninę 0,86 g (3,81 mmola) 5-bromoikatyky i 1,01 g (3,81 mmola) tytułowego związku A z przykładu II, 4’-(2roksobutyloksy)[1,1’-bifonylo]-2-kapbonitrylu w 9,5 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego ogrzewano w łaźni olejowej 105°C przez

172 241 godziny. Uzyskano bardzo trudno rozpuszczalny produkt. Materiał ten ucierano bezpośrednio z nadmiarem 1N kwasu solnego, a uzyskaną substancję stałą odsączono i przemyto wodą, a następnie eterem etylowym i na koniec wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę zastosowano w następnym etapie bez dokładniejszego oczyszczania.

B. Kwas 6-brcmo-[(2’-czjano[1,1 ’-bifenyl]-4-il)oksz]-5-etzlo-4-chinolinckarboksylowy

Roztwór 1,35 g (2,75 mmola mieszaniny izomerów) tytułowego związku A w mieszaninie

6,8 ml dioksanu i 3,4 ml pirydyny schłodzono do 0°C i zadano 2,53 g (1,7 ml 12,0 mmoli) bezwodnika trifluorooctowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, a następnie wylano do 1N kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zarżeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 1,5 g surowego produktu. W wyniku ucierania z octanem etylu otrzymano 0,96 g tytułowego związku zmieszanego z innym izomerem w stosunku około 82:28, na podstawie 1H-NMR. Mieszaninę tą zastosowano bez dokładniejszego oczyszczania.

C. Kwas 6-bromo-2-etylOi3i3-[[2’-(2H-tetrako]-5-ilo)[1,1 ’-blfenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinckarbokszlowz

907 mg (1,92 mmola, około 72% pożądanego izomeru) mieszaniny izomerów nitrylowych stanowiących tytułowy związek B, 1,9 g (5,72 mmola) (n-Bu)3Sn-N 3 w 1 ml ksylenów ogrzewano w 107°C w zakorkowanej kolbie przez 64 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w 2 ml chlorku metylenu i poddano chromatografii rzutowej na 200 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną 7,5:2:0,5 toluen-aceton-kwas octowy. Z połączonych frakcji produktu uzyskano 613 mg (62%) pożądanego tetrazolo-kwasu oraz 261 mg izomerycznego produktu ubocznego.

D. Sól dwupotasowa kwasu 6-bromc-2-etylc-3-[[2’-(5H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4i il]cksy]i4-chinolinokarbckszlcwego

Do 200 mg (0,387 mmola) tytułowego związku C dodano 0,85 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku potasowego, po czym wykonano chromatografię w 20 ml kolumnie HP-20 z eluowaniem wodą. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 163 mg (67%) tytułowego związku w postaci ^S-hydratu, nie topiącego się poniżej 260°C.

Analiza elementarna dla C55Hl6N5OoBrK5· 1,85 H2O wyliczono: C47,98; H3J7 ; N 11J9; Br 12J7 stwierdzono: C 47,59; H 2J3; N 10,89; B; 13,28.

Przykład XXIII. Sól dwulitowa 1-tlenku kwasu 2-etzlc-0-[[2’-(5H-tetrazol-5-ilo)[1,1’bifenzl]-4-il]cksy]-4-chinolinckarbcksylowegc mg (0,191 mmola) tytułowego związku z przykładu II, soli dwulitowej kwasu 0-[[2’-(5H-tetrakcl-5iilo)[ 1,1 ’ ibifenzl]-4-il]oksz-4-chinclinokarbckszlcwego rozpuszczono w

4,5 ml wody i dodano 309 mg (0,5 mmola) soli magnezowej kwasu mononadftalowego (MMPP) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C, tak że prawie cały dodany materiał rozpuścił się. Dodatkowe porcje po 114 mg MMPP dodano po 2, 3 i 4 godzinach (w sumie 651 mg), przy czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano łącznie przez 7 godzin. Mieszaninę zakwaszono 1N kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i zatężono. Do surowej mieszaniny dodano 250 mg węglanu litowego w 25 ml wody, a następnie metanol w celu uzyskania roztworu. Po rozpuszczeniu całości roztwór zatężcnc do objętości około 10 ml i roztwór chromatografowano w kolumnie SP-207 z eluowaniem wodą (200 ml), a następnie mieszaniną acetonu i wody z gradientem 0-15%, uzyskując 98 mg nieznacznie zanieczyszczonego produktu. Materiał ten poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 87:7:5 octan etylu-ikcpropano-kwas octowy, uzyskując 56 mg produktu. Materiał ten rozpuszczono w 1,5 ml 0,1 M węglanu litowego, dodano 0,5 ml metanolu i przeprowadzono chromatografię w kolumnie HP-20 z eluowaniem 80 ml wody, a następnie 5 i 10% acetonem w wodzie w ilościach po 40 ml. Produkt zatężono, przepuszczono przez filtr mik-oporowaty i liofilizowano uzyskując 41,9 mg (48%) substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia >270°C.

Analiza elementarna dla C55l7l7^5O4·2Li·2,85 H 2O wyliczono: C 58,12; H4,43; N stwierdzono: C 58,21; H 3,90; N

172 241

Przykład XXIV. dól OwuliIywaknaou 2-mótyly-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,Γ-bifeoyl]-4-ll]ykoy]-4-chinylinykarbokoylowego

A. 5’-(2-oksopropoksy)[l,Γ-bióony-o]-2-karbonitryl

3,00 g (15,4 mmola) tytułowego związku B z przykładu I, 5’-hydryksy-[1,1 ’-bifónyly]-2karbonitrylu Γyzpaozezyny w 8 ml acetonu, po czym dodano 1,59 ml (20,0 mmoli) enloryaeóyynu, 2,12 g (15,4 mmola) świeżo rozdrobnionego węglanu potaoowegy i 128 mg (0,77 mmola) jodku poyaoywego. Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 15 godzin, a następnie wymióoza9y z 1,0 M knaoem solnym i octanem etylu. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączone ókoyrakyy organiczne wysuszyny nad siarczanem mageozowym i przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto otrzymując 4,51 g substancji stałej o barwie brązowej. Produkt Zen rekryslalizowany z mieszaniny toluenu i heksanu uzyskując 3,34 g (87%) substancji stałej o barwie brązowej, o temperaturze topnieoia 102-105°C.

B. Kwas 6-[(2’-eyjano[1,1’-bifenyl]-5-il]ykoy]-2-metylo-4-cninolinykarboksylywy

468 mg (3,18 mmola) izatyoy i 800 mg (3,18 mmola) tytułowego związku A rozpuszczono w 8 ml 30% wodyryylónku pytasowógy i 5 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano w 78°C przez

1,5 godziny, po czym zobooętniono IN kwaaem sconym i wyekspediowano octanem dy^. Połączone ekstrakty organiczne wyouozono nad siarczanem magnezowym i przesączono, po czym rozpuszczalnik aounięto. Pyzyotałość yezyozezano metodą chromatografii rzutywój oa 150 g żelu krzómiookywógy, stysająe do elaywaoia toluen z 1% kwasu octowego i 19% acetonu. Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik uounięto 370 mg (29%) substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topoienia 217-220°C z rozkładem.

C. dól dwulitowa kwasu 2-meyyly-6-[[2’-(2H-tetrazy]-5-ilo)-[1,1’-bifeoyl]-5-il]yksy]-5cniooliookarbokoylywógo

400 mg (1,00 mmola) tytułowego związku B i 1,1 ml (4,00 mmola) azydku tributylocyny zawiószyny w 1,1 ml ksylenu i mieszaninę ogrzewano w 105°C przez 4 dni. Mieszaninę scnło0zooy do temperatury pokyJynej i wymieszano z metanolem przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zaadsyrbywaoo na żelu krzemiookrnym i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej styoując 150 g żelu krzemionkowego oraz óluywanió toluenem z 5% kwasu octowego i 30% acetonu. Frakcje zawiórająeó produkt połączono i rozpuszczalnik uounięty uzyskując 290 mg substancji stałej o barwie brązowej. Rozpuozezony ją w 4,5 ml IN wo0orytlónka liyywógy i 1 ml metanolu, po czym przeprowadzono oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej stosując kolumnę z 60 ml żywicy polistyrenowej HP-20, z ólaowaniem 200 ml wody, a następnie 5% i 10% aeeyyoem w wy0zió, w ilośeiaen po 100 ml. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 240 mg (56%) substancji stałej o barwie blado żółtej, o temperaturze topnienia >270°C.

Analiza elemeotaroa dla C 24H i5N5O3Li2-1,32 H 2O wyliczono: C 6219 ; H 3,87t N 15,26;

otwier0zyoy: Ct 62J9 ; H 3,82t N 15,09.

Przykład XXV. dól Jednopytasyna kwasu 7-cnloro-2-etylo-6-[[2’-(2H-teyrazol-5ilo)[1,1’-bifeoyl]-5-il]ykoy]-4-eninoliookarbokoylonógy

A. Kwas 3-[[2’-ammokarbynylo)[1,Γ-bifóoyl]-4-il]oksy]-7-cnloro-2-etyly-5-ehinolinykarboksylowy

Mieszaninę zawierającą 1,01 g (3,81 mmola) tytułowego związku A z przykładu II, 5’-(2-okoobutyloksy)[1,1’-bifenylo]-2-karbynitryla, 692 mg (3,81 mmola) 6-<'.nIoryizaIyny, 10 ml 30% wodnego roztworu wodorytleoka poIaoonegy i 10 ml etanolu ogrzewano w 82°C w zakorkowanej kolbie przez ooc. dchłoOzyoą mieszaninę reakcyjną zakwaszono 6N kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,11 g surowego produktu. Mieszaninę tą zastosowano w następnej reakcji.

B. Kwas 7-ehlyry-6-[(2’-cyjaoo[1, 1 ’-bifeoyl]-4-il]okoy]-2-eyyly-4-chinoliookarbokoylowy durowy produkt tytułowy A (nominalnie 3,81 mmola) rozpuozczony w 20 ml pirydyny, ocnłodzono do 0°C w atmosferze argonu i dodano 2,69 ml (4g, 19,05 mmola) bezwodnika triflaoryyctowego. Po 30 minutach reakcja zakończyła się. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono

172 241 stężonym kwasem solnym, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto 1N kwasem solnym, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując około 2 g surowego produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 200 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną 5:4:0,1 heksany: octan etylu/kwas octowy otrzymano 0,89 g oczyszczonego materiału, który dwukrotnie ucierano z eterem etylowym uzyskując 0,54 g (33%) tytułowego związku. Materiał ten zastosowano Bezpośrednio w następnej reakcji.

C. Ester etylowy kwasu 7-chloro-3-[(2’-cyJano[3,1’-Bifenyl]-4-il]okay]-2-etylo-4-chinrllnokarBrkaylowego

540 mg (1,26 mmola) tytułowego związku B rozpuszczono w 4 ml acetonu i dodano 0,2 ml (390 mg, 2,50 mmola) jodku etylu i 522 mg (3,78 g) węglanu potasowego. Kolbę z mieszaniną reakcyjną zakorkowano i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie ogrzewano w 50°C przez 4 godziny w celu doprowadzenia reakcji do końca. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz organiczny przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 690 mg oleju o Barwie czerwonej. W wyniku chromatografii rzutowej na 27 g żelu krzemionkowego otrzymano 487 mg (85%) tytułowego związku.

D. Sól jednopotasowa estru etylowego kwasu 7-chloro-2-etylo-3-[[2’-(2H-tettαzol-5ilo)[ 1,1 -bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokatboksylowego

Mieszaninę 467 mg (1,02 mmola) tytułowego związku C, 1,02 g (3,06 mmola) (n-Bu)3Sn-N3 i 0,5 ml ksylenów ogrzewano w 105 ^tfC w zakorkowanej kolbie przez 37 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano metanol, po czym roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii rzutowej na 75 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną 10:4:0,1 heksan-octan etylu-kwas octowy, uzyskując 460 mg (90%) produktu tetrazolowego. Do 212 mg (0,424 mmola) estru tetrazolowego dodano 42,4 mg (0,424 mmola) wodorowęglanu potasowego i 1N wodny roztwór wodorotlenku potasowego, po czym przeprowadzono chromatografię na HP-20 z eluowaniem uwodnionym acetonem z gradientem od 0 do 30%. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 148 mg (62%) tytułowego związku w postaci ^-hydratu, temperatura topnienia 150°C (mięknie), 218-220°C.

Analiza elementarna dlaC27H2]N5O3ClK-1,3 H2O wyliczono: ’ H 4,24; N 12,47; Cl 6,31 stwierdzono: C 57775 ; H4,14; N 12,26; Cl 6,04.

Przykład XXVI. Sól dwupotasowa kwasu 7-chloro-2-etylo-3-[[2’-(2H-tettazol-5ilo)[[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

A. Ester etylowy kwasu 7-chloro-2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4ll]oksy]-4-chinolinokatboksylowego

Otrzymano w sposób opisany w odniesieniu do tytułowego związku D z przykładu XXVII, soli jednopotasowej estru etylowego kwasu 7-chloro-2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego.

B. Sól dwupotasowa kwasu 7-chloro-2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-Bifenyl]-4il]oksy]-4-chlnollnokatbokaylowego

230 mg (0,46 mmola) tytułowego związku A zmydlano 1,1 ml 1N wodnego roztworu KOH w 2,5 ml etanolu w 70°C przez 22 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wprowadzono do 18 ml kolumny HP-20, którą eluowano uwodnionym acetonem z gradientem 0-6%. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 223 mg (85%) tytułowego związku w postaci 1,11-hydratu (nie topiącego się poniżej 250°C).

Analiza elementarna dla C25H16N5O3CIK2· 1,11 H 2O wyliczono: 62 52,86; H 3,23; N 12,33 ; Cl 6,24;

stwierdzono: C 52,8H 33 3,33; N 12 , 22 ; Cl 6,37.

172 241

Przykład XXVII. Sól jeOnopotasowa estru 2-(dietyloamino)-2-oksoeeslewege kwasu 2-eropyle-3-[[2’-(2H-eeerazel-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-i]]oksy]-4-chinelinekarbeksylewego.

A. N,N-dietylochleroacetamid

Do roztworu 10 g (0,11 mola) kwasu chlorooctowego w 530 ml chlorku metylenu w O°C dodano 15,3 g (0,14 mola) chlorowodorku Oiresleaminy, 26,4 g (0,14 mola) 1-(3-dimeesleamineeropyle)-3-etylekaóbe0iimidu i 29 ml (0,27 mola) 4-meeylemo(feliny. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w 0°C przez 1 godzinę mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 1N kwasem solnym (aż do uzyskania bezbarwnej fazy wodnej) i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując 9,3 g (58%) tytułowego związku w postaci oleju o barwie żółtej, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.

B. Ester 2-(dieeyleamine)-2-oksertylows kwasu 3-[(2’cyjano[1,1’-bifensl]-4-il]eksy]-2propslo-4-chinelinekaóboksslowego.

Do roztworu 630 mg (1,54 mmola) tytułowego związku E z przykładu I, kwasu 3-[2’-cyjano[1,1’-bifenyl]-4-il]ekss-2-etsle-4-chinolinokaóboksslowego w 5 ml acetonu dodano 461 mg (3,08 mmola) tytułowego związku A, 638 mg (4,62 mmola) węglanu potasowego i 50 mg jodku potasowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężene pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 60 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną 7:3 heksany:octan etylu nie udało się oczyścić produktu. W drugiej kolumnie z 110 g żelu krzemionkowego, z eluowaniem gradientowym heksany/octan etylu od 9:1 do 7:3 otrzymano 538 mg (67%) tytułowego związku.

C. Sól jednoeetasowa estru 2-(dietsloamine)-2-okseetslewego kwasu 2-eroeyle-3-[[2’(2H-tetrazol-5-ilo)[;,1’-bifenyl]-4-il]oksy-4-chinelinekarbeksslowege.

Mieszaninę 518 mg (0,993 mmola) tytułowego związku B, 990 mg (2,98 mmola) (n-Bu)3Sn-N3 i 0,7 ml ksylenów ogrzewano w zakorkowanej kolbie w 110°C przez 2 dni. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i poddano chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego stosując do eluowania najpierw mieszaninę 6:4 heksany/octan etylu w objętości równej objętości kolumny, a następnie mieszaninę 6:4:0,1 heksany/octan etylu/kwas octowy. Frakcje zawierające produkt połączono uzyskując 400 mg (71%) produktu eeerazelowege.

Całość produktu, 400 mg (1,41 mmola) przekształcono w sól potasową w wyniku obróbki 1,69 ml 1N wodorotlenku potasowego, a następnie chromatografii na 35 ml HP-20 z eluowaniem uwodnionym acetonem z gradientem od 0 do 30%. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 234 mg (54% wydajności przy oczyszczaniu w kolumnie, 38% ogólnej wydajności z tytułowego związku B) w postaci 0,57-hydratu; temperatura topnienia 118-130°C.

Analiza elementarna dla C32H31N6O4K-0,57 H2O wyliczono: C 62,70; H 5,28; N 11,77;

stwierdzono: C 62,70; H 5,11; N

Przykład XXVIII. Sól jednopetasewa estru 2-metylo-1-(1 -ekseeroeeksy)eroeylowego kwasu 2-cykleeóopyle-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,;’-bffensl]-4-il]okss]-4~chinolinokarboksylowego

A. Kwas a-ayklopropylo-[[2’s-2-trifenylomstylo)-(SH)-etrazole5-ilo-5[l,S’-b;fenyifr4il]okss-4-chinelinokaóboksylows

Mieszaninę zawierającą 906 mg (2,02 mmola) tytułowego związku z przykładu VI, soli dwulieewen kwasu 2-cyklopropslo-3-[[2’-(2H-tetóazol-5-ilo)[1,1’-blfrnyl]-4-il]eksy-4-chlnolinokarboksylewege, 590 mg (2,11 mmola) chlorku trifenslemetslu i 0,309 ml (224 mg, 2,22 mmola) trietyloaminy w 10 ml acetonu mieszano w temperaturze pokojowej w zakorkowanej kolbie przez 4 dni (przy czym przedłużenie reakcji ponad 2 dni okazało się niepotrzebne). Mieszaninę reakcyjną przesączono i ponownie rozpuszczono w acetonie do uzyskania objętości 40 ml. Przyjęto, że wydajność wynosi H^^)%, a odpowiednie porcje mieszaniny stosowano w następnych reakcjach.

172 241

B. Ester 2-metylo-1-(1-nkeopropnksy[propzlomy kwasu 2-cyklnprnpzlo-[[2’-(2-SaifenylnmySylo)-(2H-SySrαznl-5-iln[[ 1,1 -bifygzl]-4-il]nksy]-4-khinnlignkarbnksylnwygn

Surowy związek A w nominalnej ilości 1,21 mmola oraz 697 mg (4,23 mmola) tytułowego związku A z przykładu V, estru 1-khlnro-2-metylopropylomego kwasu propagowygo rozpuszczono w 2,4 ml suchego dimetyloformamidu. Dodano 335 mg (2,42 mmola) węglanu potasowego, 241 mg (1,45 mmola) jodku potasowego i 64 mg (0,242 mmola) eteru koronowego 18-kanwg-0 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w zakorkowanej kolbie w 90°C przez

2,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozkieńkznno 50 ml octanu etylu i przesączono. Przesącz organiczny przemyto dwoma porcjami po 25 ml 5% wodnego roztworu wodnrosiarczygu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zwężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,4 g surowego produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu kazemionknmygn zalanego heksanami, z elbowagiem najpierw 250 ml mieszaniny 24:1, a następnie około litrami mieszaniny 12:1 heksany/octan etylu otrzymano 697 mg tytułowego związku (70% ogólnej wydajności z tytułowego związku A).

C. Sólje0nopntaenwayetru2-metylo-1-(1-okenpropokey)propylnwego kwasu 2-kyklnpropyln-3-[[2’-(2H-teSaαznl-5-ilo)[1,1’-bifynyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylnmygn

667 mg (0,813 mmola) tytułowego związku B rozpuszczono w 16 ml teSaahzdrofbranu. Dodano 16 ml absolutnego etanolu, a następnie 16 ml 2N kwasu solnego i na koniec 7 ml SeSaahydrofbaanu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 8 ostrożnie dodając wodny roztwór NaHCO3. W tym momencie próba usunięcia wytrąconego trifynylnmetagnlu zakończyła się niepowodzeniem. Całą mieszaninę ponownie zakwaszono 2N kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 668 mg ebromygn produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego z eluomαniem najpierw mieszaniną 10:4 heksany/octan etylu, a następnie mieszaniną 10:4:0,1 heksany/octan etylu/kwas octowy otrzymano 389 mg (78% wydajności) produktu teSrazolomego.

Do 0,673 mmola produktu SeSaαznlowego dodano 100 mg (1,01 mmola) modnromęglagb potasowego w uwodnionym metanolu i roztwór khromaSografomagn na 35 ml HP-20 z gradientowym elunmaniem uwodnionym acetonem od 0 do 40%. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 243 mg (58%, 48% ogólnej wydajności z tytułowego związku C) tytułowego związku w postaci 0,55-hydratu; topnienie: mięknienie w 125°C, 148-150°C rozkład.

Analiza elementarna dla C 33H 30N 5O5K-0,55 H2 O wyliczono: C 63,35; H5,01; N 11,19;

etmiyadzogo.· C 63,35; H4,90; N 11,21.

Przykład XXIX. Sól 0muliSnmα kwasu 2-cyklnpropylo-7-[[2’-(24-tetarzol-5-ilo)[ 1,1’—ϊΓρπζ1]-4-ϊ l]oks;y] 1,5-gaftyrydyno-4-karbokeylnmygn

A. Ester etylowy kwasu α-cyjano-3-nitro-2-pirydynnnctowego

2,5 g (63 mmo!) potasu w sustaci drobnych gzyłek doelano ortrożnie do 80 ml sumhego tyat-butannlu destylowanego znad wn0nrau wapniowego. Po dodaniu całości mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C i mieszano aż do roztworzenia całego potasu. Dodano 6,71 ml (63 mmole) cyjrgonktrgb etylu, w wyniku czego unwetrł gęsty osad o bn-wie białej. Z kolei dodano 5 g (31,5 mmola) 2-chlnro-3-niSropirzdyny w 80 ml teaS-bbSanolb ogrzanego do tympeaatbrz 60°C, co spowodowało zmianę zabarwienia na ciemno unmrrańcznwy. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, tert-butanol usunięto, a pozostałość wymieszano z 1N kwasem solnym i octanem etylu. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość w postaci substancji stałej o barwie brunatnej rykryetαliznwαnn z octanu etylu otrzymując 4,8 g (65%) pożądanego produktu w postaci igieł o barwie kzeamnnej, o tymueaSbrzy topnienia 133-134°C.

Analiza elementarna dla C ioH 9N 3O 4 wyliczono: C 51,07; H 3,86; N 17,87;

stwierdzono: C 51,09; H 3,68; N 18,00.

172 241

B. Ester etylowy kwasu 3-amino-α-cyjaoc-2-pirydznccctowego

4,8 g (20,4 γ2πκ45) tytułowego A rozpurozzono w n» n7 etamolu. Dodano dOO mg

10% pollodu na węglu i mieszoninę reokcyjną uwodorniono pod ciśnieniem wodoru 0,35 MPo w wytrząsonym oparacie Parra przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto uzyskując substancję stołą o barwie pomarańczowej, którą zastosowano bezpośrednio w nostępnej reakcji.

C. 5,3idihydro-5-okso-lH-ziro]o[0,2-b]zi-'ytiZ'OCi0-karbcnitryl

Tytułowy związek B z poprzedniej reakcji zawieszono w 60 ml p-ksylenu i ogrzano do 150°C w zamkniętej probówce. Po 24 godzinach mieszaninę schłodzono i rozpuszczalnik usunięto uzyskując stałą pozostałość o barwie czarnej, którą zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji.

D. 1 H-pirclo[3,2-b]pirzdzn-2(0H)iOn

Tytułowy związek C z poprzedniej reakcji zawieszono w 120 ml stężonego kwasu solnego i C4rkewanc we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszoninę schłodzono i zobojętniono stołym węglanem potasowym. Uzyskony roztwór wyekstrahowano octanem etylu, o połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto uzyskując 1,82 g (66% wydajności w 3 etapach) substancji stałej o borwie brunotnej, którą zastosowano w następnej reakcji bez dokładniejszego oczyszczania.

E. 3,3-dibromo-lH-pirolo[3,2-b]pirydyrl-5(0H)iCn

181 mg (13,5 mmolo) tytułowego związku D rozpuszczono w 130 ml 95% tert-butanolu i dodono 4,8 g (27 mmoli) N-bromosukcznimidu. Mieszoninę reakcyjną mieszono przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zoadsorbowano no 20 g żelu krzemionkowym i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej no 350 g żelu krzemionkowym z eluowoniem 30% acetonem w heksonie, uzyskując 2,85 g (72%) pożądanego produktu w postaci substancji stołej o barwie brązowej.

F. l-H-pirclo[0,2-b]pirzdyoo-2,3(H)-dioo

2,78 g (9,52 mmolo) tytułowego związku E rozpuszczono w 143 ml acetonitrylu i 9,5 ml wody. Dodono 4,12 g (19,0 mmolo) trifluorocctanu srebra i mieszaninę ogrzano do wrzenio. Po 1 godzinie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez celit w celu usunięcia bromku srebra i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość zoadsorbowono na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromotogrofii rzutowej na żelu kroemicnkcwzm z eluowoniem 50% acetonem w heksanie, uzyskując 1,09 g (77%) izatzny w postaci substoncji stałej o barwie pomarańczowej.

G. Sól dwulitowo kwasu 2-czkloprozzlc-3i[[5’-(5H-tetrazo>l5-iioC]][,Γ-bifenyl]-4illck.sy-l ,5-nałezΊ^ydz'no-4-karboksz'low^,ego

246 mg (1,66 mmolo) tytułowego związku F i 800 mg (2,5 mmolo) tytułowego związku C z przykładu VI, l-cyklcprozzlc-2[[2’-(2H-tetrazo>l5-iioC[[,Γ-bieenyl]-4-il]oksy]etanonu rozpuszczono w 3,2 ml 30% wodorotlenku potasowego z 1,6 ml etonolu. Mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 1,5 godziny i zobojętniono IN kwasem solnym. Mieszoninę wyekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siorczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość coodscrbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując 125 g żelu krzemionkowego z eluowoniem octanem etylu zowierającym 6% wody i 8% kwosu octowego.

Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto uzyskując 576 mg stałej pozostałości o barwie brunotnej. Pozostałość tą rozpuszczono w IM wodorotlenku litowym i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej stosując 60 ml żywicy polistyrenowej HP-20 i eluowonie 200 ml wody, a następnie kolejno porcjami po 1100 ml 5, 10115% acetonu w wodzie. Frakcje zawierające produkt połączono i_lliofiliccwaoc uzyskując 156 mg substoncji stałej o barwie białej, zawierającej na podstawie ^JH-NMR nieznaczne zanieczyszczenia. Substoncję tą ponownie rozpuszczono w wodzie i ponownie oczyszczono w kolumnie z 60 ml żywicy HP-20 z eluowaniem porcjami po 100 ml wody oraz5, lOi 15% acetonu w wodzie. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilicowonc uzyskując 120 mg (11%) substancji stołej o borwie biołej; temperaturo topnienia >270°C.

Analizo elementarna dla C55Hi6N60oLi5 1,69 H2O wzliczooc: C 60,94; H 3,96; N 17,05;

stwierdzono: C 61,12; H 3,75; N 16,87.

172 241

Przykład XXX. Sól jeanopotasowa estru etylowego kwasu 2-cykloppopylo-3-[[2’-(2H-teypakol-5-ilo)] [1,1’ -bifenyl]r4ril]okly ]r4-chinolinokapboksylowego

A. Ester etylowy kwasu 2-cykloppopylo-[[2’-[2-tpifenylometylo)-(2H-tetrakolr5ilo)] [1,1’ -bifonyl]-4-il]chinolinokarboksylowogo

Mieszaninę 372 mg (0,517 mmola) tytułowego związku A z przykładu XXVIII, kwasu 2-cyklopropylo-[[2’-[2rtπfekylomoty]o)-(2H-tetrazol-5-ilo)][P1’-bifonyl]r4-il]-4-chinoίn))ka rboksylowego, 0,13 ml (254 mg, 1,62 mmola) jodku etylu i 335 mg (2,42 mmola) węglanu potasowego w 2,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 90°C przez 90 minut. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną pokciońckono octanem etylu, przemyto 5% wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod kmkiojskonym ciśnieniem uzyskując 580 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 40 g żelu krzemionkowego z oluowaniem mieszaniną 10:1 beksany/octan etylu uzyskano 372 mg (64%) tytułowego związku.

B. Sól Sodnopotasowa estru etylowego kwasu 2-cykloppopylo-3-[[2’-(2H-tetpakol-5ilo)[1t1’rbifekyl]-4-il]oksy]-4-chikolmokapboksylowego

372 mg (0,517 mmola) tytułowego związku A rozpuszczono w 9 ml totpahyapofuranu. Dodano 9 ml absolutnego etanolu, a następnie 9 ml 2N kwasu solnego. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 18 ml octanu etylu i 18 ml solanki. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 18 ml mieszaniny 1:1 wody z solanką i 18 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 377 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 30 g żelu krzemionkowego z eluowamem najpierw mieszaniną 10:4 heksan/octan etylu, a następnie 10:4:0,1 heksany/octan otylu/kwas octowy uzyskano odtritylowany produkt tetrazolowy. Do 0,396 mmola totpokolu dodano 0,52 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i roztwór cbromatogrofowano na 15 ml HP-20 stosując do eluowania uwodniony aceton z gradientem 0-30%. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 149 mg (71 %, 54% ogólnej wydajności z tytułowego związku A) tytułowego związku w postaci 0,86-hyapatu; topkiokie: 100°C-mięk^ο: 140-150°C - rozkład.

Analiza elementarna dla C28H22N5O3K· 0,86 H2O wyliczono: C 63,32; H4,50; N 11,19;

stwierdzono: C 63,33; H4,19; N 12,99.

Przykład XXXI. Sól awulitowa kwasu 2rcykloppopylo-0-metokly-3-[[2’-(2H-tetpazol^-ilo^ 1,1 ’-bifenyl]-4ril]okly]-4-chinolinokarboksylowogo

A. Sól dwull tdwa kwwsu 2-ayki2prypylpr0-metoks9ty-I[2’-(eH-tetr7ol-5-i1o)rl,Γ)bikenyl]-4-il]oksy]-4rchikolinokapboksylowego

183 mg (1,03 mmola) 5-metoksyinaolor2,3-dionu i 300 mg (0,94 mmola) tytułowego związku C z przykładu VI, l-cyklwpropylw-2-[[2’-(2H-totrakol-5-ilo)[1,1’-bifonyl]-4il]okly]otanonu pozpalzckwno w 2 ml 30% wodorotlenku potasowego i 1 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano w 83°C ppsok 11 godzin, a następnie odstawiono w temperaturze pokojowej na 10 godzin. Mieszaninę zobojętniono 1N kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowoj na 15 g żelu krzemionkowego z eluowaniom toluenem zawiorającym 5% kwasu octowego i 15% acetonu. Frakcje kawiopające produkt połączono i rozpaskckalmk usunięto uzyskując 370 mg substancji stałej o barwie żółtej. Pozostałość tą rozpuszczono w 1M roztworze wodorotlenku litowego i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej stosując 60 ml kolumnę z żywicą polistyrenową HP-20, z eluwwoniem 200 ml wody, a następnie porcjami po 100 ml wody kawiopającoj 2,5, 5, 10, 15 i 2(0% acetonu. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 96 mg (21%) substancji stałej o barwio jasno żółtej; temperatura topniema >270°C.

Analiza elementarna dla C27Hl9N5O4Li2·3t50 H2O wyliczono: C 58,49; H4,73; N 12,63;

stwierdzono: C 58,29; Η4,16: N 11,32.

172 241

Przykład XXXII. dól jednopotasowa óstΓa 2-metylo-1-(2,2-dimetylo-1-okoyprypokoy)propylowógy kwasu 2-eyklypropylo-6-[[2’-(2H-tótrazol-5-ilo)[1,1’-bifeoyl]-4il]yksy]-4-eninyliookarbokoylywógy.

A. Ester 2-metyl<s-1-(2,2-dimeyylo-1-ykoopropokoy)propylywy kwasu 2-eyklopropyly[[2’-[2-trifenylymetylo)-(2H-tetrazol-5-ilo)] [1,1 -bifónyl]-4-il]oksy]-5-ehinylioykarbyksylowego

Mieszaninę 1,55 mmola tyIułynógo związku A z przykładu XXVIII, kwasu 2-eykloprypylo-[[2’ -[2-trifeoylymótylo)-(2H-yeIrazyl-5-ilo)] [1,1’-bife9ylj-5-il]cnioo!inokarbokoy lowego, 1,09 g (6,65 mmola) yytułynegy związku B z przykładu XVI, óoyru l-cnlory-2-móyylopropylywego kwasu 2,2-dimeyyloprypaoywego, 521 mg (3,77 mmola) węglanu poyasowegy, 375 mg (2,26 mmola) jodku pytaoowegy i 100 mg (0,378 mmola) eteru koronowego 18-crown-6 w 3,7 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 90°C przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną ryzeieńezyno 75 ml octanu etylu i przesączono. Przesącz organiczny przemyto 5% wodnym roztworem wodoryoiarczynu sodowego i solanką, wysuozyoy nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmnióJozynym ciśnieniem uzyskując 2 g surowego produktu. W wyniku ehromayygrafii rzutowej oa 60 g żelu krzómiynkywego z eluowaniem heksanami o objętości równej objętości kolumny, a następnie 1,2 litra mieszaniny 12:1 i 900 ml mieszaniny 8:1 neksaoy/ocIao etylu, otrzymano 950 mg (72%) tytułowego związku.

B. dól jeOoopotasywa eoyΓa 2-metylo-1-(2,2-Oimetylo-1-okoypropoksy)propylowegy kwasu 2-cyklyprypylo-6-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]ykoy]-4-ehioylinykarbokoylowógo

930 mg (1,10 mmola) tytuływógy związku A rozpuszczono w 22 ml teIrahyOrofurana. Dodano 22 ml absolutnego etanolu, a następnie 22 ml 2N kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pykojywóJ mieszaninę reakcyjną ryzeieńezyno 100 ml octanu etylu, przóoiósiooy do rozdzielacza, przemyto 3 razy porcjami po 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2 g surowego produktu. W wyniku chromayygrafii rzutowej oa 70 g żelu krzemionkowego z eluywaoióm najpierw mieszaniną 10:4 hókoany/yctao etylu, a oaotępnie 10:4:0,1 heksany/octan etylu/kwas octowy, otrzymano 580 mg (87%) y0Iritylyna9ego produktu tetrazolowegy. Do 0,96 mmola teZrazolu dodano nadmiar wodorowęglanu potasowego i przeprowadzono chromatografię oa 35 ml HP-20 syysująe do eluowania uwodniony aceton z gradientem 0-70%. Frakcje zawierające produkt pyłączyoy i liyfilizowany uzyskując 340 mg (54%, 47% ogólnej wydajności z tytułowego związku B) tytułowego związku w pyotaei 0,9-hydratu; topnienie: 78°C (mięknie), 86-123°C.

Analiza elementarna dla C 35H 34N 5O5K-0,9 H2O wyliczono: C 63,69; H 5,47t N 10,61;

stwiórdzyoy: C 64,13; H 55777t N 10,17.

Przykład XXXIII. dól jódoypoyasywa óoIru 1-(1-yksyprypyksy)eyylywegy kwasu 2-cyklopropyly-6-[[2’-(2H-teIrazol-5-ilo)-[k,1’-bifenyl]4-il]yksy]-4-chinylinykarbyksylowego

A. Ester 1 -chloroetylowy kwasu propaoowego mg enlyrku cynku stopiyoo w suchej kolbie. W atmosferze argonu dodano 43,4 ml (0,500 mola) chlorku propanoilu i 30 ml suchego chlorku metylenu, po czym mieszaninę schłodzono do 0°C. Dodano 27,95 ml (0,500 mola) aldehydu octywegy z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 10-15°C. Łaźnię uounięyy i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze yyyczeoia przez 2 godziny. Po ostrożnym zatężeniu mieszaniny reakcyjnej w wyparce rotacyjnej pozostałość rozeieńezooy uzyskując 8 g (12%) tyyułonógo związku, który przó0estylywany w 30°C pod ciśnieniem poniżej 133 Pa.

B. Ester 1 -(1 -ykoopropykoy)etylowy kwasu 2-cyklopropylo-[[2’ -[2-trifenylymeIylo)-(2Htetrazol-5-iIo)][1,1’-bifónyl]-5-il]ykoy]-5-ehioolinokarbykoylywógy.

Mieszaninę 1,55 mmola tytułowego związku A z przykładu XXVIII, kwasu 2-eyklyprypyly-[[2’-[2-trifenylomótyly)-2H-terazol-5-ily][1,1’-bifeoyl]-4-il]eniOolioykarbyksylowtgo,

1,1 g (8,05 mmola) tytaływógy związku A, 521 mg (3,77 mmola) węglanu potasywegy, 375 mg (2,26 mmola) jodku pytaoowego i 100 mg (0,378 mmola) eteru koronowego 18-crown-6 w 3,7 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 65°C przez 45 minut. Po oenłodzeniu do temperatury poko32

172 241 jowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 75 ml octanu etylu i przesączono. Przesącz organiczny przemyto 5% wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2 g surowego produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego z eluowaniem heksanami o objętości równej objętości kolumny, a następnie 1,8 litra mieszaniny heksan/octan etylu, otrzymano 930 mg (76%) tytułowego związku.

C. Sóljednopotasowaertzl 1 -(t-o3sopropoksy)eryloweyo wwaou 2-aaklopropylo-r-j[2’(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-blfenyl]-4-ll]oksy]-4-chlnolinokatBoksylowego.

830 mg (1,04 mmola) tytułowego związku B rozpuszczono w 20 ml tettahydrofutanu. Dodano 20 ml absolutnego etanolu, a następnie 20 ml 2N kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml octanu etylu, przeniesiono do rozdzielacza, przemyto 3 razy porcjami po 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1 g surowego produktu. Surowy produkt połączono ze 100 mg materiału z reakcji pilotowej prowadzonej dokładnie w taki sam sposób, tak że łącznie użyto 930 mg, 1,17 mmola substancji wyjściowej. W wyniku chromatografii rzutowej na 70 g żelu krzemionkowego z eluowaniem najpierw mieszaniną 10:4 heksany/octan etylu, a następnie 10:4:0,1 heksany/octan etylu/kwas octowy, otrzymano 450 mg (70%) odtritylowanego produktu tetrazolowego. Do 435 mg (0,792 mmola) mmola tetrazolu dodano nadmiar wodorowęglanu potasowego i przeprowadzono chromatografię w kolumnie z HP-20 stosując do eluowania uwodniony aceton z gradientem 0-40%. Frakcje zawierające produkt połączono i liofilizowano uzyskując 259 mg (54%, 37% ogólnej wydajności z tytułowego związku B) tytułowego związku w postaci 0,9-hydratu; temperatura topnienia 100-155°C.

Analiza elementarna dla C31H26N5O5K-0,9 H 2O wyliczono: C 61,66; H4,64; NI 1,60;

stwierdzono: C 61,68; H4,41; N 11,40.

Przykład XXXIV. Ester 2-metylo-1-(1,1 -dimetylo-1 -okaoptopokay)propylowy kwasu 2-ptopylr-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)-[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego

A. Kwas 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-blfenyl]-4-ll]okay]-4-chlnollnokatbrksylowy

Roztwór 3,9 g (9,6 mmola) tytułowego związku E z przykładu I, kwasu 3-[(2’-cyjano[ 1,1’blfenyl]-4-il]oksy]-2-ptopylo-4-chlnolinrkarBrksylowego i 9,6 g (28,9 mmola) azydku tributylocyny w 3,9 ml o-ksylenu ogrzewano w 108°C przez 48 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 15 ml metanolu i roztwór o barwie ciemno Brunatnej mieszano przez 20 minut. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano kolejn ą porcj ę 11 ml metanolu, mieszaninę krótko mieszano i ponownie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml octanu etylu, przemyto 3 razy 1,0 M roztworem cytrynianu ttójskdkwegk i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 10,98 g lepkiego oleju o barwie brunatnej. W wyniku chromatografii rzutowej na 659 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną 70:25:5 toluen-aceton-kwas octowy uzyskano 3,14 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie jasno żółtej.

B. Kwas 2-propylk[[2’[2-trifenylometylo)-(2H-tetrazol-5-i lo)]-[1,1 ’ -bifenyl]-4-il]oksy]4-chinkllnokatboksylowy

Roztwór 1,5 g (3,3 mmola) tytułowego związku A, 0,97 g (3,5 mmola) chlorku trifenylometylu i 0,51 ml (3,7 mmola) irietyloaminy w 17 ml acetonu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml acetonu i wytrącony chlorowodorek irieiyloamknikwy odsączono i przemyto kilkoma porcjami acetonu. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i przemyto 3 razy porcjami po 20 ml wody i solanki. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano octanem etylu, a połączone warstwy octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą. TLC (krzemionka, mieszanina 90:5:5 octan etylu/metanol/kwas octowy) wykazała obecność tytułowego związku A w połączonych warstwach wodnych. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 95:5 octan etylu/heksany

172 241 uzyskując 0.32 g (14%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 167-170°C z pienieniem.

C. Ester 2-metylo-1-(1.1-dimetylc-1]Cksopropcksy)propylcwy kwasu 2-prcpylc[[2’][2łπieπyiometyloH2H-tetπ[/Όl-5-lo)l·- 1.1’-bifoτisΊJ·-4-illoksyl-4-chinolinokarboksyi<cwego

Mieszaninę 0.42 g (0.61 mmola) tytułowego związku B. 0.39 g (2.0 mmola) tytułowego związku B z przykładu XVI. estru 1--hlorc-2]metyloprcpylowegc kwasu 2,2-dimetylcpropanowego. 0.12 g (0.73 mmola) KJ. 0.17 g (1.2 mmola) węglanu potasowego i 0.03 g (0.12 mmola) eteru koronowego 18-crown-6 w 1.2 ml dimetyloformamidu mieszano w 90°C przez 2.5 godziny. Po odstawieniu na 16 godzin w temperaturze pokojowej dodano 40 ml octanu etylu. nierozpuszczalne sole odsączono a przesącz przemyto 50% wodnym roztworem siarczynu sodowego. wodą i solanką. wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 0.48 g lepkiego oleju o barwie jasno brunatnej. W wyniku chromatografii rzutowej na 35 g żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną 95:5 heksany/octan etylu otrzymano 0.23 g (44%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej. o temperaturze topnienia 68-140^oC z pienieniem.

D. Ester 2-metylo-1](1,1-dimetylo-1-okscpropoksy)propylowy kwasu 2]prcpylc-3][[2’^H-tetraz^^-ilo^ 1.1 ’ -bifenyll-4-illoksyl-4-chinclinckarboksylowego

Do roztworu 0.23 g (0.27 mmola) tytułowego związku C w 5.4 ml etanolu i 5.4 ml tetrahydrofuranu dodano 5.4 ml 2M kwasu solnego. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Reakcję przerwano dodając 60 ml octanu etylu i 40 ml mieszaniny 1: 1 wody z solanką. Warstwę octanu etylu przemyto 40 ml mieszaniny 1:1 wody z solanką. wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężcnc uzyskując 0.21 g surowego produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 10 g żelu krzemionkowego z eluowaniem 0.5 litra heksanu. 1 litrem mieszaniny heksan/octan etylu. 0.5 litra mieszaniny 85:15 heksan/octan etylu. 0.5 litra mieszaniny 75:25 heksan/octan etylu i 1.0 litrem mieszaniny 75:23:2 heksan/octan etylu/kwas octowy otrzymano 0.16 g (97%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej. o temperaturze topnienia 68-130°C z pienieniem.

E. Ester 2]metylo-1-(1.1]dimetylo-1-okscprcpcksy)propylowy kwasu 2-prcpylc-3-[[2’(2H-tet^I'a,^^t0i^-8-^ilo)[1.1 ’-bifenyll-4-illoksyl-4]Chinciinokarboksylowcgo

Do roztworu 0.15 g (0.25 mmola) tytułowego związku D w 0.87 ml tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej dodano 29.6 mg (0.30 mmola) wodorowęglanu potasowego i 0.65 ml wody. Po 15 minutach tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC w kolumnie 30 X 500 mm YMC S-10 ODS. z eluowaniem mieszaniną 90:10:0,1 metanol/woda/kwas trinuorooctowy. uzyskując 78.2 mg (46%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej. o temperaturze topnienia 78-93°C z pienieniem.

Analiza elementarna dla C 35H 37N5O5· 1.0 C 2HF 3O2 wyliczono: C 61.66; H5.17; N 9.72;

stwierdzono: C 61.53; H5.19; N 9.72.

Przykład XXXV. Sól jednopotasowa estru etylowego kwasu 2]etylc-3-[[2’](2H-tetrazol-5]ilo)[1.1’-bifenyll-4-il]oksyl]4]Chinohnokarbcksylcwegc

A. Ester etyłowy kwasu 3-[(2’ -cyjano yij ’]bif2n-l]f0-ii]oksyl]0-eiylo-4-shi-4Hhokarboksylowego.

Mieszaninę zawierającą 707 mg (1.79 mmola) tytułowego związku C z przykładu II. kwasu 3-[(2’-^yjano[1. l’-bifonyl]-4]illoksyl-2-ołylo-4]Chinolinokarbokyylowogo. 559 mg (3.58 mmola) jodku etylu i 1,46 g (4.48 mmola) węglanu cezowogo 4 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. rozcieńczcnc ją mieszaniną acetonu i octanu etylu. po czym przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. a produkt wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką. wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom uzyskując 720 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii rzutowej na 30 g żelu krzemionkowego Merck z eluowaniem mieszaniną 1:1 heksany/octan etylu otrzymano 703 mg (93% wydajności) tytułowego związku.

172 241

B. Sól jednopolasswaes)dl etyloweyo wwasu Ι2-ο^^1ο-3-^Ι^’-3^1[[^- relr7eoł-5titolrl,Γ)bifokyl]-4-il]wkly]r4-cbikwlinokarboksylwwegw

Mieszaninę 700 mg (1,66 mmola) tytułowego związku A, 2,2 g (6,64 mmola) azydku tributylocyny i 1 ml ksylenów ogrzewano w zakorkowanej kolbie w 105°C przez 24 godziny, dodano jeszcze 1 g azydku tributylocyny i ogrzewanie kontynuowano przez 24 godziny. Dodano kolejną porcję 0,5 g odczynnika azydkowego i ogrzewanie kontynuowano jeszcze ppsek 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i dodano do niej 2 ml metanolu, całość mieszano przez 30 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografu rzutowej na 100 g żelu kpzomionkwwegw Merck z eluowaniem mioszaniną 10:4:0,1 heksany/octan otylu/kwas octowy, a następnio mieszaniną 8:4:0,1 hoksany/octan etylu/kwas octowy uzyskano 686 mg (89% wydajności produktu tetposolowego). Część tego produktu (250 mg, 0,644 mmola) rozpalzckwno w otanolu i dodano do niego 64,5 mg (0,644 mmola) wodorowęglanu potasowego rozpuszczonego w wodzie: uzyskany roztwór soli potasowej oczyszczano w kolumnio z 25 ml żywicy polistyrenowej HP-20, oluowanoj gradiontowo mieszaniną aceton/woda. Frakcjo zawierające produkt, oluowano mieszaninami zawiorającymi 20-30% acetonu, połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po liofilizacji otrzymano 180 mg (58% ogólnej wydajności) tetrakslowej soli potasowej (tytułowy związek) o temperaturze topnienia 227-234°C.

Analiza elementarna dla C 27H22N5O 3K-0,8 H2O wyliczono: C 62,60; H4,59; N 13,52;

stwierdzono: C 62,42; H 4,00; N 13,21.

Przykład XXXVI. Sól awulitwwa kwasu 2-cyklwpropylo-3r[[2’-(2Hrtotrazolr5ito)!;!, 1’-bifekyl]-4-il]oksy]-1t8-naftyryaynokopbsklylowegw

A. 3,3-1ϊ0γοιώο- 1,3rdlhyaro-2Hrpirolo[2,3rb]pirydyn-2ron

4,08 g (34,5 mmCa) 9-^)Ϊ7-^(^1οι roopu soczom w 250 ml tort-butanotu i o πύ wody , po czym powoli dodano porcjami 34,2 g (107 mmoli) bromku/kadbromianu pirydynowego w ciągu 45 minut. Po zakończeniu dodawania tego odczynnika zaczął wytrącać się osad o barwie jasno żółtoj. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym dodano przy ciągłym mieszaniu 5 ml wody i mioszaninę reakcyjną katężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał wymioszano z wodą i octanem etylu, po czym ekstrakty organiczne przemyto 2 razy wodą i raz solanką. pH uzyskanej fazy wodnej było równe 5. Fazę organiczną wysuszono i zatężwko uzyskując 9,67 g (96%) substancji stałej o barwio brązowej.

B. lH-pirolo[2,3-b]pirydynwr2,3rdiwk

3,0 g (10,g mmol9l tytułowego ąwiszkd Az rozpupskzuno w D5 m1 ac9tynitry)n i 10,4 ml wody, po czym dodano 4,6 g (20,6 mmola) tpifluorosctanu srebra i mieszaninę reakcyjną osłonięto przod światłem i ogrzewano w 85°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę schłodzono i prkosączwnw przez wkład z colitu przemywając go acetonitrylem. Przesącz zatężono, a pozostałość wymieszano z wodą i chlorkiem metylenu, po czym warstwę organiczną wysuszono i zatężons otrzymując 0,417 g surowego materiału. Surowy materiał poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 55:45 heksan/octan etylu) uzyskując 252 mg (60% odzysku z kolumny, 17% ogólnej wydajności) czystej akalzatyny.

C. Kwas 2rcyklwpropylo-3-[[2’-(2H-tetpazol-5-ilo)[1,1’-bifonyl]r4-il]wksy]-1,8-naftyrydyko-4rkapboklylwwy

195 mg (1,32 mmola) tytułowego związku Bi 1,27 g (3,95 mmola) tytułowego związku C z przykładu VI, 1rcyklopropylo-2-[[2’-(2Hrtetroswl-5-ilo)[1,1’-bifonyl]-4-il]oksy]etanonu, rozpuskczsko w 2,5 ml 30% wodorotlenku potasowego i 1,25 ml etanolu, po czym kolbę dokładnie uszczelniono i ogrzewano w 80°C w łaźni olejowej przez 45 minut. Mieszaninę schłodzono i etanol usunięto pod kmniojlkwnym ciśnieniem. Dodano wodę i mieszaninę zakwaszono 1 N kwasom solnym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i mieszaniną metanolu z chlorkiem metylenu. Fazy organiczno połączono, wysuszono i zatężono uzyskując surową substancję stałą o barwie żółtej, którą zaadswrbowanw na żelu krzemionkowym i oczyszczano motodą chromatografii rzutowej na żolu kpkomiwnkwwym stosując do eluowania najpierw octan etylu w celu wymycia nadmiaru zastosowanego tytułowego związku C z przykładu VI, a następnie mieszaninę 86:8:6 octan etylu/kwas octowy/woda, w celu eluwwanla produktu. Frakcje produktu

172 241 zatężono i αzyntanuomαno z toluenem i heksanem uzyskując 480 mg (81%) pożądanego produktu.

D. Sól dwulitowa kwasu 2-cyk)opropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,Γ-biyenyl]-4ilfcksy]-1,8-gaftyrydygnkrrbokeylnwegn

2,4 ml IM wodewgo gyz)woru wouerodenku Utkwego ^e^t^ano do o 80 mg ( 1,07 11πιο1ι1 tytułowego związku C, po czym dodano jeszcze 5 ml metanolu w celu uzyskania roztworu. Roztwór khanmatografnmano w kolumnie HP-20 stosując do ylbomanir 500 ml wody, a następnie 5% aceton w wodzie. Produkt zatężono, urzeubezkzngo przez miarounrnmαSz filtr i linfiliznmann uzyskując 442 mg (89%) substancji stałej o barwie białej, o SempeaαSuazy topnienia >255°C.

Analiza elementarna dla C25H16N 6O3 2Li-O,91 H2O wyliczono: C 62,72; H 3,75; N 17,56;

stwierdzono: C 63,05; H 3,43; N 17,23.

Przykład XXXVII. Sól dmblitowa kwasu 2-cyalopanpyln-5- metylo-7-[[2’-(2H-SeSraznl-5-iln) [1,1’ -bifegyl]-4-il]nkey]-4-khignlignaaabokeylowego

A. Kwas 2-mytyln-6-gitrn-α-oasobenzennuroprgowy

3,80 g (165 mmoli) metalicznego sodu rozpuszczono w 66 ml absolutnego etanolu w 0°C. Następnie dodano 10g (66,2 mmola) 2-nitan-o-aeylygb i 18 ml (132 mmole) szczawianu diety^, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę ngrzemagn we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Schłodzono ją i 0ndrgn 22 ml wody, po czym całość mieszano w temuyartbaze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono w celu usunięcia etanolu, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 13, 92 g (94%) pożądanego UroObatb.

B. Kwas 2-meSyln-0-niSrobegzennocSowy

13,92 g tytułowego związku A rozpuszczono w 187 ml 1N wodorotlenku sodowego w 0°C, maroulogn 7,8 ml (68,6 mmola) 30% nadtlenku wodoru i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 90 minut. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 dodając 10% kwas solny, po czym mieszano ją przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, osad odsączono i przemyto wodą. Osad reaaystalizowann z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskując 5,99 g (49%) pożądanego kwasu.

C. 1,3-dihydro-4-mytylo-2H-ig0ol-2-nn

6,54 g (33,5 mmola) tytułowego związku B rozpuszczono w 200 ml etanolu i 134 ml 50% wodnego roztworu kwasu siarkowego, po czym ogrzano do 90°C. Dodano 8,77 g (134 mmole) metalicznego cynku do mieszaniny reakcyjnej w 90°C w ciągu 1 godziny, po czym całość mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono, przesączono i zatężono w celu usunięcia etanolu. Pozostałość wymieszano z wodą i mieszaniną 1: 1 chlorofnam/ncSag etylu, po czym fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnrowęglagb sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 2,91 g (59%) pożądanego oksigdnlu.

D. 4-mytylo-1H-igdnlo-2,7-0iog

Tytułowy związek C ogrzano do 50°C w 275 ml etanolu, aż do przejścia całości materiału do roztworu. Roztwór schłodzono do 40°C i dodano 1,22 g (17,6 mmola) azotynu sodowego, a następnie powoli mproma0znno 4,0 ml stężonego kwasu solnego. Po zakończeniu dodawania reagentów mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 16 godzin. Mieszaninę schłodzono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości 0n0αgn wodę i pH doprowa0zngn do 6-7 dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę myestaahomann octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono uzyskując 1,21 g surowej substancji stałej o baamiy żółtej-pomarańczowej. Materiał ten oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 80:12:2 heksan/octan etylu/kwas octowy otrzymując 0,39 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie pomaaańcznmej.

172 241

E. Sól dwól itowa kwaou U-cyklopropclo-5-mc-y]o-ett[0i-(2H~te5razol-5iilc)[lil>-bifeoyl]-4-il]oksy]i4-chinclinckorbckszlowe4o

300 mg (1,86 mmola) tytułowego związku D rozpuszczono w 4,0 ml 30% roztworu wodorotlenku potasowego, dodano 596 g (1,86 mmola) tytułowego związku C z przykłodu VI, 2-cyklopropzlOi5-[[5’-(2H-tetraccli5-ilo)[ 1,1 ’ibifenyl]-4iil]oksy]etaocnu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 110°C przez 19 godzin. Mieszaninę schłodzono i dodano wodę wraz ze stężonym kwasem solnym aż do uzyskonia pH 1. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono i zatężooo uzyskując 0,88 g surowej substancji stałej o barwie żółto-brunatnej. Surowy moteriał połączono z inną porcją 0,169 g surowego moteriołu z poprzedniej reakcji, połączone materiały zaadsorbowono no żelu krzemionkowym i poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 50:50 octan etylu/heksan) uzyskując 0,420 g produktu o czystości 88% (na podstawie HPLC). Do miessorliny dodaao 4,,2 ml 1,0 M wodorotlnkUu litowego i roztwór chromatografowono w kk'Cur5nie HP-20 sto stosu do eCuowcuia 2/^0 ml wody, a następnie mieszoninę ocetonu/wodo z gradientem 0-25%, łącznie używając 1,5 litra rozpuszczalnika. Frokcje zawierające produkt catężooo, po czym dodano wodę oraz węgiel aktywny i mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez 10 minut. Roztwór przesączono przez filtr mikrozorowotz z wkładką z celitu w celu catrzzmaoia węglo aktywnego, o następnie liofilizowano uzyskując 180 mg (21% czystego tetrooclu o temperaturze topnienia >270°C.

Analizo elementarna dlo C57Hl9N5OoLi5·2,74 H 2 O wyliczono: C 61,88, H4,70; N13^^55 stwierdzono: €66,93 H4,81; N 13,22.

172 241

RrRa ⁴ o© ΐσκ

Wzór 3

172 241

Ο

Rz,CCH₂hal

Wzór 4

o

II

Wzór 5a

172 241

CN

OAlkil

Y

Wzór 8

OAlkil OAlkil

Wzór 9

Wzór 10 o

Ra Ć- hal

Wzór 11

172 241

o ccyj

Wzór 12

* © o o

Wzór 12a

Wzór 13

OrCONH

OjCN

//

Wzór 16

Wzór 15

172 241

-CH-O-CORg

I

Re

Wzór 17

Wzór 18

172 241

Υ'-γθν'^⁹ Rs Ο

Wzór 19

Wzór 20

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (37)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe bifenylo-podstawione pochodne chinoliny o wzorze 1, w którym każdy z A i B, oznacza atom węgla, albo też jeden z symboli A i B oznacza atom azotu, Rn R2 oznaczają podstawniki przy A i B, gdy A i B oznaczają atomy węgla, i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla; atom chlorowca; grupę karboksylową; R3 oznacza -CO2H lub -CO2R7, w którym R 7 oznacza grupę alkilową, 2-metylo-1 -(1 -oksopropoksy)propylową. 2-( 1,1 -dimetyloetoksy)-2-oksoetylową, 1-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy)-2-metylopropylową, 5-metylo-2okso-1,3-dioksol-4-ilo)metylową, 2-(dietyloamino)-2-oksoetylową, 2-metylo-1 -(2,2-dimetylo1-oksopropoksy)propylową lub 1-(1-oksopropoksy)etylową, R 4 oznacza grupę alkilową lub cykloalkilową; R5 albo nie występuje albo oznacza atom tlenu; R6 oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony grupą 2-[1-(2,2-climetylo-1-()ksopiOpoksy)-2-metylopropylową albo farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
2. 2. Związek według zastrz.1, którym jest kwas 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,l’bifenyl]-4-il]-oksy]-4-chinolinokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo) [1,1 ’-bifenyl]-4-il]-oksy]-4-chinolinokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest ester etylowy kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)(1,1’-bifenyl)-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. 5. Związąk w edług zastrz. 1. którymjest 1- denek es tru etylowego kwasu 2-prppoło-3-[[2’(2H-tetrazol-5-ilo)( 1,1’ rbifenyl)r4ril]okly]-4rchinolinokarboklylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 2-metylo-1-(1-oksopropoksy)propylowy kwasu P-propylor3-[[2’-(PH-tetrazol-5-ilo)(1,1’-bifenyl)-4-il]oksy]-4-chinolinokaI^boksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. 7. Związek według zaltrk. 1, którym jest kwas P-cyklopropylo-3-[[2’-(2Hrtetpazol-5r ilo)[ 1 ,Γ-bifenyΓ|r4ril]okly]-4-chikolinokapboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. 8. Związek według zastrz. 1, którym jest ester Prmetylo-1-(1-oksoppopoksy)propylowy kwasu 2-otylo-3-[[2’-(2H-tetray.ol-5-ilo)[1,1’-bifenyΓ|r4-il|oksy]-4rchin()linokarboksylowogo lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. 9. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 7-chlopor2-(cyklopropylo)-3-[2’r(2Hrtetrakol-5-ilo)[1,1’-bifonyl]r4ril]oksy]-4-chinolikokapboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
10. 10. Związek według zaltrk. 1, którym jest kwas 2rcyklopropylo-6-fluopo-3-[[P’-(2H-tetrar kolr5rilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4rchmolinokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
11. 11. Związek według zultPk. 1, którym jest kwas 2-cyklopropyło-8-metylo-3-[[2’-(2H-tetrakol-5-ilo)[1,1’-bifokyl]-4ril]oksy]-4-chinolmokarboklylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. 12. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas P-cyklopropylo-3-[[2’r(2H-tetPUkol-5ilo)[1t1’-bifenyl]-4ril]oksy]r4rchikolikodikapboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
13. 13. Związek według zastrz. 1, którym jest ester butylowy kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2Hrtetrakol-5-do)[1,1’rbifonyl]-4-il]oksy]r4rchinolikokapboklylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
14. 14. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 2-(1,1rdimotyloetoksy)-2-oksoetylowy kwasu P-propylor3-[[2’-(PHrtetrazol-5-ilo)[1,Γ-bifekyl]-4-il]okly]-4-chinolmokapboklylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

    172 241
15. 15. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 2-(1,1-dimetyloetoksy)-2-oksoetylowy kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,r-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
16. 16. Związek według zastrz. 1, którym jest ester butylowy kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
17. 17. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 1-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy)2-metylopropylowy kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
18. 18. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-cyklopropylo-3-[[2’-[2-[l-(2,2-dimetyho-1-oksopro[xoksy)-2-met.ylopropylo]-(2H-tetray.C)l-5-ilo)n, 1 ’ -bifenyl] -4-il]oksy j-4-chinol i nokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
19. 19. Związek według zastrz. 1, którym jest ester (5-metylo-2-ckso-1,3-dicksol-4-ilo)metylowy kwasu 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-lo)['1,1 ’-bifenyl]-4-ll-oksy]-4-chinoiinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
20. 20. Związek według zastrz. 1, którym jest tlenek kwas 6-bromc-2-prcpylc-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilc) [1,1’ -bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinclinokarbcksylcwy lubjego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
21. 21. Związek według zastrz. 1, którym jest 1 -tlenek kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol5-ilo) [1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinckarbcksylcwego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
22. 22. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-bromc-2-etylc-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilo) [1,1’-bifenyl]-4-il]cksy]-4-chinolinokarboksylcwy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
23. 23. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-tlenek kwasu 2-etylo-2-3-[[2’-(2H-tetrazol5-ilo) [1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinclinckarboksylcwego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
24. 24. Związek według zastrz. 1, którym jest tlenek kwas 2-mety]c-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilo) [1,Γ-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinclinokarbcksylcwy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
25. 25. Związek według zastrz. 1, którym jest ester etylowy kwasu 7-chloro-2-etylo-3-[[2’(2H-tetrazcl-5-ilo)[l,Γ-bifenyl]-4-ilCkksy]-4-chinolinokarbcksylowegc lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
26. 26. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 7-chloro-2-etylc-3-[[2’ -(2H-tetrazol-5-ilo) [1,Γ-bifenyl]-4-il]cksy]-4-chinolinckarbcksylcwy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
27. 27. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 2-(dietyloamino)-2-cksoetylcwy kwasu 2-piOpyk)-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
28. 28. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 2-metylo-1-(1-ckscpropoksy)prcpylcwy kwasu 2-cykloprιcpylo-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilc) [1,Γ-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinckarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
29. 29. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo) [1,Γ-bifenyl]-4-il]oksy]-1,5-naftyrydync-4-karbcksylcwy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
30. 30. Związek według zastrz. 1, którym jest ester etylowy kwasu 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2Htetrazol-5-ilc)[1,Γ-bifenyl]-4-il]cksy]-4-chinclinckarbcksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
31. 31. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-cykloprcpylo-6-metcksy-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,Γ-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinckarbcksylcwy lubjego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
32. 32. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 2-metylo-1-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy)propylowy kwasu 2-cykloprcpylc-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilc) [1,1 ’-bifenyl]-4-il]oksy]-4chinolinckarbcksylcwego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
33. 33. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 1-(1-cksoprcpcksy)etylowy kwasu 2-cyklopropylc-3-[[2’-(2H-tetrazcl-5-ilo) [1,1 ’-bifenyl]-4-ii]oksy]-4-chino!inokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

    172 241
34. 34. Związek według zastrz. 1, którym jest ester 2-metylo-1-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy)propylowy kwasu 2-propylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
35. 35. Związek według zastrz. 1, którym jest ester etylowy kwasu 2-etylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-tetrazol-5-ilo)[ 1,1 ’-bifenyl-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
36. 36. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-cyklopropylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-3ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-1,8-naftyrydyno-4-karboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
37. 37. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-cyklopropylo-5-metylo-3-[[2’-(2H-tetrazol-5-ilo)[1,1’-bifenyl]-4-il]oksy]-4-chinolinokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.