PL204456B1 - Związki azolowe, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe związki azolowe oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny. W szczególności wynalazek dotyczy zastosowania tych nowych związków i środków do profilaktyki, kontrolowania lub leczenia chorób układu sercowonaczyniowego, cukrzycy, raków i otyłości na drodze hamowania dekarboksylazy malonylo-koenzymu A (dekarboksylaza malonylo-CoA, MCD).

Malonylo-CoA jest ważnym metabolicznym związkiem pośrednim wytwarzanym w organizmie przez enzym karboksylazę acetylo-CoA (ACC). W wątrobie, adypocytach i innych tkankach malonylo-CoA jest substratem dla syntazy kwasów tłuszczowych (FAS). Obecność ACC i malonylo-CoA stwierdza się w tkance mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego, gdy poziom syntazy kwasów tłuszczowych jest niski. Enzym dekarboksylaza malonylo-CoA (MCD, EC 4.1.1.9) katalizuje konwersję malonylo-CoA do acetylo-CoA i w ten sposób reguluje poziom malonylo-CoA. Aktywność MCD opisano dla szerokiego wachlarza organizmów, w tym dla prokariotów, ptaków i ssaków. Został on wyodrębniony z bakterii Rhizobium trifolii (An i inni, J. Biochem. Mol. Biol. 32:414-418(1999)), z gruczoł ów uropigialnych ptactwa wodnego (Buckner i inni, Arch. Biochem. Biophys 177:539(1976); Kim i Kolattukudy Arch. Biochem. Biophys 190:585(1978)), z mitochondriów wątroby szczura (Kim i Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190:234(1978)), z gruczołów sutkowych szczura (Kim i Kolattukudy, Biochem. Biophys, Acta 531:187(1978)), z β komórek trzustki szczura (Voilley i inni, Biochem. J. 340:213 (1999)) oraz z gęsi (Anser anser) (Jang i inni, J. Biol. Chem. 264:3500 (1989)). Identyfikacja pacjentów z niedoborem MCD doprowadziła do klonowania ludzkiego genu homologicznego do gęsich i szczurzych genów MCD (Gao i inni, J. Lipid. Res. 40:178 (1999); Sacksteder i inni, J. Biol. Chem. 274:24461(1999); FitzPatrick i inni, Am. J. Hum. Genet. 65:318(1999)). Pojedyncze ludzkie mRNA MCD zaobserwowano za pomocą analizy Northern Blot. Najwyższe poziomy ekspresji mRNA stwierdzono w tkankach mięśni i serca, a następnie w wątrobie, nerce i trzustce, z dającymi się wykryć ilościami we wszystkich innych badanych tkankach.

Malonylo-CoA jest silnym endogennym inhibitorem palmitoilotransferazy-I karnityny (CPT-I), enzymu istotnego dla metabolizmu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. CPT-I jest enzymem limitującym szybkość utleniania kwasów tłuszczowych i katalizuje tworzenie się acylokarnityny, która jest przenoszona z cytosolu poprzez błony mitochondrialne za pomocą translokazy acylokarnityny. Wewnątrz mitochondriów, długołańcuchowe kwasy tłuszczowe są z powrotem przeprowadzane w postać

CoA za pomocą uzupełniającego enzymu CPT-II i w mitochondriach acylo-CoA ulega β-utlenianiu, tworząc acetylo-CoA. W wątrobie wysoki poziom acetylo-CoA występuje na przykład po posiłku, prowadząc do podwyższonego poziomu malonylo-CoA, który hamuje CPT-I, co zapobiega metabolizmowi tłuszczu i sprzyja syntezie tłuszczu. Natomiast niski poziom malonylo-CoA sprzyja metabolizmowi kwasów tłuszczowych wskutek przenoszenia długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do mitochondriów. I tak malonylo-CoA jest centralnym metabolitem, który odgrywa kluczową rolę w równoważeniu syntezy kwasów tłuszczowych i utlenianiu kwasów tłuszczowych (Zammit, Biochem.

J. 343:5050-515(1999)). Ostatnie opracowania wskazują, że MCD jest zdolny do regulowania zarówno cytoplazmowego jak i mitochondrialnego poziomu malonylo-CoA [Alam i Saggerson, Biochem J. 334:233-241(1998); Dyck i inni, Am. J. Physiology 275:H2122-2129(1998)].

Chociaż malonylo-CoA jest obecny w tkankach mięśni i serca, wykrywa się tylko niewielki poziom FAS w tych tkankach. Uważa się, że rolą malonylo-CoA i MCD w tych tkankach jest regulowanie metabolizmu kwasów tłuszczowych. Uzyskuje się to drogą hamowania malonylo-CoA w mięśniowych (M) i wątrobowych (L) izoformach CPT-I, które są kodowane przez odrębne geny (McGarry i Brown, Eur. J. Biochem. 244:1-14(1997)). Mięśniowa izoforma jest bardziej wrażliwa na hamowanie malonyloCoA (IC50 0,03 μΜ) niż izoforma wątrobowa (IC50 2,5 μΜ). Regulowanie malonylo-CoA w przypadku CPT-I opisano dla wątroby, serca, mięśni szkieletowych i komórek β trzustki. Ponadto także opisano występującą w mikrosomach aktywność transferazy acylo-CoA wrażliwej na malonylo-CoA, co stanowi prawdopodobnie część układu dostarczającego grupy acylowe do siateczki śródcytoplazmatycznej (Fraser i inni, FEBS Lett. 446: 69-74 (1999)).

Choroby układu sercowo-naczyniowego: Zdrowe ludzkie serce zużywa dostępne substraty metaboliczne. Gdy poziom glukozy we krwi jest wysoki, pobieranie i metabolizm glukozy stanowi główne źródło paliwa dla serca. W okresie postu lipidy są dostarczane przez tkanki tłuszczowe i pobieranie oraz metabolizm kwasów tłuszczowych w sercu słabiej regulują metabolizm glukozy. Regulowanie pośredniego metabolizmu przez poziom kwasów tłuszczowych i glukozy w surowicy obejmuje cykl

PL 204 456 B1 glukoza-kwasy tłuszczowe (Randle i inni, Lancet, 1:785-789(1963)). W warunkach niedokrwienia ograniczone dostarczanie tlenu zmniejsza utlenianie zarówno kwasów tłuszczowych jak i glukozy i obniża ilość ATP wytwarzaną drogą utleniającego fosforylowania w tkankach serca. W przypadku nieobecności dostatecznej ilości tlenu wzrasta glikoliza w celu utrzymania poziomu ATP i następuje odbudowa mleczanu i obniżenie wewnątrzkomórkowego pH. Przy utrzymywaniu jonowej homeostazy zużywa się energię i występuje śmierć komórek miocytów jako skutek nienormalnie niskiego poziomu ATP oraz przerwanej osmolarności komórkowej. Ponadto AMPK aktywowany w czasie niedokrwienia fosforyluje i w ten sposób dezaktywuje ACC. Całkowity poziom sercowego malonylo-CoA obniża się, natomiast aktywność CPT-I wzrasta i utlenianie kwasów tłuszczowych ma pierwszeństwo przed utlenianiem glukozy. Korzystnym skutkiem działania modulatorów metabolizmu w tkance serca jest podwyższona efektywność ATP ma mol tlenu dla glukozy w porównaniu z kwasami tłuszczowymi i co ważniejsze, wzmożone połączenie glikolizy z utlenianiem glukozy, co powoduje obniżenie protonowego obciążenia siateczki w niedokrwionej tkance.

Liczne badania kliniczne i doświadczalne wskazują, że przesunięcie metabolizmu energetycznego w sercu w kierunku utleniania glukozy jest skutecznym sposobem zmniejszania objawów związanych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak, lecz nie wyłącznie, niedokrwienie mięśnia sercowego (Hearse, „Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management, Science Press). Niektóre klinicznie zbadane leki przeciw dusznicy bolesnej (angina), takie jak perheksylina i amiodaron, hamują utlenianie kwasów tłuszczowych poprzez hamowanie CPT-I (Kennedy i inni, Biochem. Pharmacology, 52: 273 (1996)). Stwierdzono, ż e przeciwdusznicowy lek ranolazyna, obecnie w badaniach klinicznych fazy III, oraz trimetazydyna hamują β-utlenianie kwasów tłuszczowych (McCormack i inni, Genet. Pharmac. 30:639(1998), Pepine i inni, Am. J. Cardiology 84:46 (1999)). Stwierdzono, że trimetazydyna hamuje specyficznie długołańcuchową tiolazę 3-ketoacetyloCoA, co stanowi istotny etap w utlenianiu kwasów tłuszczowych (Kantor i inni, Circ. Res. 86:580-588 (2000)). Dichlorooctan zwiększa utlenianie glukozy poprzez stymulowanie kompleksu dehydrogenazy pirogronowej i polepsza czynność serca u pacjentów z chorobami tętnic wieńcowych (Wargovich i inni, Am. J. Cardiol. 61:65-70 (1996)). Hamowanie aktywności CPT-I poprzez podwyższony poziom malonylo-CoA za pomocą inhibitorów MCD prowadziłoby nie tylko do nowego, lecz także do bardziej bezpiecznego w porównaniu z innymi znanymi niskocząsteczkowymi inhibitorami CPT-I, sposobu profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego.

Większość etapów składających się na syntezę glicerololipidową występuje na cytosolowej stronie błony siateczki śródcytoplazmatycznej (ER) wątroby. Synteza triacylogliceryny (TAG) ukierunkowana na wydzielanie wewnątrz ER z diacylogliceryny (DAG) i acylo-CoA jest zależna od przenoszenia acylo-CoA poprzez błonę ER. Przenoszenie to jest zależne od aktywności transferazy acyloCoA wrażliwej na malonylo-CoA (Zammit, Biochem. J. 343: 505(1999), Abo-Hashema, Biochem. 38: 15840 (1999) i Abo-Hashema, J. Biol. Chem. 274:35577 (1999)). Hamowanie biosyntezy TAG za pomocą inhibitora MCD może polepszać profil lipidów we krwi i w związku z tym zmniejszać czynnik ryzyka w przypadku chorób tętnic wieńcowych u pacjentów.

Cukrzyca: Dwiema komplikacjami metabolicznymi najczęściej związanymi z cukrzycą są wątrobowa nadprodukcja ciał ketonowych (w NIDDM) i toksyczność narządowa związana z utrzymującym się podwyższonym poziomem glukozy. Hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych może regulować poziom glukozy we krwi i polepszać niektóre objawy cukrzycy typu II. Hamowanie malonylo-CoA CPT-I jest najważniejszym mechanizmem regulacyjnym kontrolującym szybkość utleniania kwasów tłuszczowych na początku stanu hipoinsulinemiczno-hiperglukagonemicznego. Oceniano szereg nieodwracalnych i odwracalnych inhibitorów CPR-I pod względem ich zdolności do kontrolowania poziomu glukozy we krwi i wszystkie one były niezmiennie hipoglikemiczne (Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1(1998)). Specyficzny dla wątroby i odwracalny inhibitor CPT, SDZ-CPI-975, znacznie obniża poziom glukozy u normalnych, poszczących w ciągu 18 godzin naczelnych niebędących ludźmi i szczurów, nie wywołując przerostu serca (Deems i inni, Am. J. Physiology 274:R524 (1998)). Malonylo-CoA odgrywa znaczącą rolę jako sensor względnej dostępności glukozy i kwasów tłuszczowych w β komórkach trzustki i w ten sposób kieruje metabolizm glukozy w kierunku stanu energetycznego komórki i wydzielania insuliny. Stwierdzono, że pobudzająca wydzielanie insulina podwyższa stężenie malonyloCoA w komórkach β (Prentki i inni, Diabetes 45: 273 (1996)). Jednak leczenie cukrzycy bezpośrednio za pomocą inhibitorów CPT-I powoduje toksyczność wobec wątroby i mięśnia sercowego. Inhibitory MCD hamujące CPT-I poprzez wzrost inhibitora endogennego, malonylo-CoA, są więc bezpieczniejsze i lepsze w porównaniu z inhibitorami CPT-I do leczenia schorzeń cukrzycowych.

PL 204 456 B1

Raki: Sugeruje się, że malonylo-CoA jest potencjalnym mediatorem cytotoksyczności wywoływanej przez hamowanie syntazy kwasów tłuszczowych w komórkach ludzkiego raka sutka i w heteroprzeszczepach (Pizer i inni, Cancer Res. 60:213 (2000)). Stwierdzono, że hamowanie syntazy kwasów tłuszczowych z zastosowaniem przeciwnowotworowej antybiotycznej ceruleniny albo syntetycznego analogu C75 znacznie podwyższa poziom malonylo-CoA w komórkach raka sutka. Z drugiej strony inhibitor syntezy kwasów tłuszczowych TOFA (kwas 5-(tetradecyloksy)-2-furanowy), który tylko hamuje poziom karboksylazy acetylo-CoA (ACC), nie wykazuje działania przeciwnowotworowego, podczas gdy równocześnie poziom malonylo-CoA obniża się do 60% wobec próby kontrolnej. Uważa się, że podwyższony poziom malonylo-CoA jest odpowiedzialny za działanie przeciwnowotworowe tych inhibitorów syntazy kwasów tłuszczowych. Regulowanie poziomu malonylo-CoA z zastosowaniem inhibitorów MCD stwarza więc cenną strategię terapeutyczną odnośnie leczenia chorób rakowych.

Otyłość: Uważa się, że malonylo-CoA może odgrywać kluczową rolę w sygnalizowaniu apetytu w mózgu poprzez hamowanie szlaku neuropeptydu Y (Loftus i inni, Science 288: 2379(2000)). Ogólnoustrojowe lub wewnątrzkomorowo-mózgowe traktowanie myszy inhibitorem syntazy kwasów tłuszczowych (FAS) ceruleniną albo C75 prowadzi do hamowania pobierania pokarmu i dramatycznego spadku wagi. Stwierdzono, że C75 hamuje ekspresję profagowego neuropeptydu sygnałowego Y w podwzgórzu i działa w sposób niezależny od leptyny, co wydaje się zachodzić za pośrednictwem malonylo-CoA. Tak więc kontrolowanie poziomu malonylo-CoA drogą hamowania MCD dostarcza nowego sposobu profilaktyki i leczenia otyłości.

Model działania inhibitorów MCD w przypadku leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy, raków lub otyłości nie był dotychczas opisany w literaturze. Obecnie znaleziono nowy szereg związków obejmujący tiazole i oksazole, które są silnymi inhibitorami MCD. Związki te badane zarówno in vitro jak i in vivo hamują aktywność dekarboksylazy malonylo-CoA i podwyższają stężenie malonylo-CoA w organizmie. Ponadto przykładowo wybrane związki wywołują znaczny wzrost utleniania glukozy w porównaniu z próbą kontrolną w próbie z wyizolowanym perfundowanym sercem szczura (McNeill, Measurement of Cardiovascular Function, CRC Press, 1997). W szczególności korzystne związki, takie jak z tabeli 3, pozycja 4 i tabeli 7, pozycja 4, według wynalazku wykazują głębsze przesunięcia w metabolizmie niż znane modulatory metabolizmu, takie jak ranolazyna lub trimetazydyna. Związki według wynalazku i środki farmaceutyczne zawierające te związki nadają się więc do stosowania w medycynie, zwłaszcza do profilaktyki, kontrolowania i leczenia różnych chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy, raków i otyłości.

Ponadto związki te są także odpowiednie do zastosowania jako narzędzie diagnostyczne w przypadku chorób zwią zanych z niedoborem albo wadliwą aktywnością MCD.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o ogólnym wzorze I i II, nowe środki farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie tych związków do profilaktyki, kontrolowania i leczenia chorób metabolicznych i chorób modulowanych przez hamowanie MCD. Związki według tego wynalazku są użyteczne do profilaktyki, kontrolowania i leczenia chorób związanych z regulowanym przez malonylo-CoA metabolizmem glukozy/kwasów tłuszczowych. W szczególności związki te oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki są wskazane do profilaktyki, kontrolowania i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy, raka i otyłości. Oprócz nowych związków i środków według tego wynalazku zakresem wynalazku objęte są związki pośrednie i sposoby użyteczne do wytwarzania związków według wynalazku.

Zatem wynalazek dotyczy związków azolowych z grupy obejmującej związki tiazolo[5,4-b]pirydynowe oraz benzotiazolowe o ogólnych wzorach:

w których

R1 oznacza grupę -NH(C1-C12 alkil); albo

PL 204 456 B1

R₁ oznacza grupę o wzorze w którym R₃ oznacza C₁-C₁₂ alkil; L oznacza wiązanie, -O- lub -NH-; a R2 oznacza C1-C12 alkil podstawiony fenoksylem albo fenyl podstawiony atomem chlorowca, -CF₃ lub C₁-C₁₂ alkoksylem; a

O

N' i

R,

R₄ oznacza grupę o wzorze w którym R₅ oznacza rozgałęziony C₃-C₁₂ alkil; L' oznacza -O- lub -NH-; a R6 oznacza C2-C12 alkil podstawiony benzyloksylem albo fenyl podstawiony w pozycji para atomem chlorowca, -CF₃, -CN lub C₁-C₁₂ alkilem podstawionym -COOH, albo % zz° z^Sx *6

N i

R,

R₄ oznacza grupę o wzorze w którym R₅ oznacza rozgałęziony C₃-C₁₂ alkil;

a R₆' oznacza fenyl podstawiony w pozycji para atomem chlorowca; albo

R₄ oznacza grupę o wzorze oraz ich odpowiednich enancjomerów, diastereoizomerów lub tautomerów, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza grupę wybraną spośród grup

Korzystniejsze są poniższe związki [5,4-b]pirydynowe:

N-(2-merkapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo)-N-(1-metyloetylo)-4-(trifluorometylo)benzamid,

N-(2-merkapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo)-N-(1-metyloetylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]-mocznik i

2-merkapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo-(1-metyloetylo)karbaminian 4-chlorofenylu.

Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze II, w którym R4 oznacza grupę wybraną spośród grup

PL 204 456 B1 gdzie R5 oznacza rozgałęziony C3-C12 alkil, a R6 oznacza C6-C12 alkil podstawiony benzyloksylem albo fenyl podstawiony w pozycji para atomem chlorowca, -CF3, -CN lub C1-C12 alkilem podstawionym -COOH.

Korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze II, w którym R5 oznacza rozgałęziony C3-C7 alkil, a R6 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para -CF3, -CN lub C1-C12 alkilem podstawionym -COOH.

Ponadto korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze II, w którym R5 oznacza rozgałęziony C3-C7 alkil, a R6 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para F, Cl, Br, I, -CN lub -CF3.

Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej

N-(2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-N-(1-metyloetylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik,

N-(2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-N-(2-metylopropylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik i

N'-(4-cyjanofenylo)-N-(2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-N-(2-metylopropylo)mocznik.

Ponadto szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej

2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo-(1-metyloetylo)karbaminian 4-chlorofenylu i

2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo-(2-metylopropylo)karbaminian 4-chlorofenylu.

Wynalazek dotyczy także zastosowania powyżej zdefiniowanych związków azolowych do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca, niedokrwiennej choroby układu sercowonaczyniowego, dusznicy bolesnej, cukrzycy i otyłości.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowany związek azolowy.

Poniższy szczegółowy opis wynalazku nie jest traktowany jako wyczerpujący albo ograniczający zakres wynalazku do podanych szczegółów. Dane te zostały wybrane i opisane w celu lepszego wyjaśnienia fachowcom szczegółów wynalazku.

Związki według wynalazku mogą występować w postaci proleków, przy czym poniższe związki służą jako przykłady:

We wzorze III występuje wiązanie disiarczkowe, które in vivo przekształca się w postać aktywną, to jest w związek o wzorze I. Wzór IV przedstawia ester etylowy, który in vivo przekształca się w odpowiedni kwas, to jest -CO2H.

Fachowcom wiadomo, że oznaczenie:

przedstawia rozmieszczenie podstawników Ri i Rj w dowolnej dostępnej pozycji w pierścieniu i w dowolnej pozycji jeden względem drugiego i że względne pozycje Ri i Rj w powyższym oznaczeniu nie oznaczają niczego innego, jak tylko ich pozycję w pierścieniu. Konwencję tę stosuje się w całym opisie do przedstawiania rodników, które mogą być umieszczone w dowolnej dostępnej pozycji, nie oznaczając niczego innego.

Ponadto odnośnie stosowanej tu nomenklatury, związki są na ogół nazywane zgodnie z konwencją IUPAC, lecz w związkach, które są opisywane strukturalnie, stosuje się następującą numerację w pierścieniu, nie zważając na konwencję IUPAC lub heteroatomy obecne w pierścieniu:

PL 204 456 B1

Zatem w przypadku gdy związki zawierają heteroatomy, takie jak N, na przykład w 6-członowej części układu pierścieniowego, rodniki związane z tą częścią pierścienia są opisywane za pomocą numeracji przedstawionej powyżej.

Opisana wyżej konwencja numerowania dotyczy i jest zazwyczaj stosowana w odniesieniu do „wzoru II z wyjątkiem związków wyraźnie nazwanych.

Jak podano powyżej, istnieje szereg korzystnych rozwiązań według wynalazku.

Jak podano powyżej, korzystnym rozwiązaniem jest to, że we wzorze I podstawnik oznacza grupę wybraną spośród następujących wzorów:

Szczególnie korzystne jest zwłaszcza, jeżeli w wyżej podanych grupach funkcyjnych R3 oznacza rozgałęziony C3-C12 alkil, a R2 oznacza C6-C12 alkil podstawiony fenoksylem albo oznacza fenyl podstawiony w pozycji para powyżej podanym podstawnikiem. Szczególnie korzystnie R2 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para powyżej podanym podstawnikiem.

Dalszym korzystnym rozwiązaniem jest to, że we wzorze II podstawnik R4 oznacza grupę wybraną spośród następujących wzorów:

ο ο

ι ι ι

Η R₅ R_s

Korzystnym rozwiązaniem jest zwłaszcza to, że R5 oznacza rozgałęziony C3-C12 alkil, a R6 oznacza C6-C12 alkil podstawiony benzyloksylem, albo oznacza fenyl podstawiony w pozycji para powyżej podanym podstawnikiem. W szczególności R6 w wyżej podanych grupach funkcyjnych oznacza fenyl podstawiony w pozycji para powyżej podanym podstawnikiem.

Szczególnie korzystnym rozwiązaniem jest to, że w wyżej podanych wzorach R5 oznacza rozgałęziony C3-C7 alkil, a zwłaszcza izopropyl i izobutyl, a R6 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para powyżej podanym podstawnikiem.

Szczególnie korzystnym rozwiązaniem jest to, że w wyżej podanych wzorach R6 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para powyżej podanym podstawnikiem, przy czym najkorzystniej podstawnik ten jest wybrany z grupy obejmującej -CN, -CF3 i C1-C12 alkil podstawiony -COOH.

Inne korzystne rozwiązanie jest przedstawione wzorem II, w którym R4 jest wybrany z grupy obejmującej następujące wzory:

Ο Ο

I I I

Η R₅ R₅ w których to wzorach szczególnie korzystnie R5 oznacza rozgałęziony C3-C7 alkil, a R6 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para podstawnikiem korzystnie wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br, I,

-CN i -CF3.

Środki według wynalazku zawierają:

(a) bezpieczną i terapeutycznie skuteczną ilość hamującego MCD związku o wzorze I lub II, jego odpowiedniego enancjomeru, diastereoizomeru lub tautomeru, albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli tych związków; oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

PL 204 456 B1

Jak wyżej wspomniano, liczne choroby można leczyć na drodze terapii związanej z MCD. Zatem związki według wynalazku są użyteczne w terapii dotyczących stanów chorobowych związanych z aktywnoś cią MCD.

Związki według wynalazku można więc formułować w środki farmaceutyczne do stosowania do profilaktyki, kontrolowania i leczenia tych stanów chorobowych. Stosuje się standardowe techniki farmaceutyczne, takie jak opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.

„Bezpieczna i terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku oznacza ilość, która jest skuteczna w hamowaniu MCD w miejscu/miejscach działania, u osobnika, w tkance albo komórce, a korzystnie w organizmie żywym, zwłaszcza u ssaka, bez niekorzystnych skutków ubocznych (takich jak toksyczność, podrażnienie lub odpowiedź alergiczna), współmiernie do rozsądnego stosunku korzyść/ryzyko, w przypadku stosowania zgodnie z wynalazkiem. Konkretna „bezpieczna i terapeutycznie skuteczna ilość zmienia się oczywiście w zależności od czynników takich, jak dany leczony stan chorobowy, stan fizyczny pacjenta, czas trwania leczenia, rodzaj współistniejącej terapii (o ile taka występuje), konkretna stosowana postać dawkowania, stosowany nośnik, rozpuszczalność w nim związku i tryb dawkowania pożądany dla danego środka.

Oprócz danego związku środki zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oznacza jeden lub większą liczbę kompatybilnych stałych lub ciekłych wypełniających rozcieńczalników lub substancji kapsułkujących odpowiednich do podawania ssakom. Stosowane tu określenie „kompatybilny oznacza, że składniki środka są zdolne do mieszania się z danym związkiem i z każdym innym w taki sposób, aby nie występowała interakcja, która mogłaby w istotny sposób zmniejszyć farmaceutyczną skuteczność środków w sytuacjach normalnego stosowania. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki powinny wykazywać oczywiście dostatecznie wysoki stopień czystości i dostatecznie niską toksyczność, aby były odpowiednie do podawania korzystnie organizmom żywym, zwłaszcza ssakom, które mają być leczone.

Jako przykłady substancji, które można stosować jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub ich komponenty, wymienia się cukry, takie jak laktoza, glukoza i sacharoza, skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana, celulozę i jej pochodne, takie jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, etyloceluloza i metyloceluloza, sproszkowany tragakant, słód, żelatynę, talk, stałe środki zwiększające poślizg, takie jak kwas stearynowy i stearynian magnezu, siarczan wapnia, oleje roślinne, takie jak olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej sezamowy, oliwa z oliwek, olej kukurydziany i masło kakaowe, poliole, takie jak glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol, mannitol i glikol polietylenowy, kwas alginowy, emulgatory, takie jak Tweens, środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy, środki barwiące, środki aromatyzujące, środki do tabletkowania, stabilizatory, przeciwutleniacze, środki konserwujące, woda wolna od pirogenów, izotoniczny roztwór soli fizjologicznej i fosforanowe roztwory buforowe.

Wybór farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika stosowanego w połączeniu z danym związkiem zależy zasadniczo od stosowanego związku.

Jeżeli dany związek ma być wstrzykiwany, to korzystnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem jest sterylny fizjologiczny roztwór soli fizjologicznej wraz z kompatybilnym z krwią środkiem suspendującym, przy czym wartość pH doprowadza się do około 7,4. W szczególności farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do podawania ogólnoustrojowego obejmują cukry, skrobie, celulozę i jej pochodne, słód, żelatynę, talk, siarczan wapnia, oleje roślinne, oleje syntetyczne, poliole, kwas alginowy, fosforanowe roztwory buforowe, emulgatory, izotoniczny roztwór soli fizjologicznej i wodę wolną od pirogenów. Korzystne nośniki do podawania pozajelitowego obejmują glikol propylenowy, oleinian etylu, pirolidon, etanol i olej sezamowy. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w środkach do podawania pozajelitowego stanowi co najmniej około 90% wagowych całego środka.

Środki według wynalazku stosuje się korzystnie w postaci dawek jednostkowych. Stosowane tu określenie „postać dawki jednostkowej oznacza środek według wynalazku zawierający pewną ilość związku, która jest odpowiednia do podawania organizmom żywym, zwłaszcza ssakom, w dawce pojedynczej, zgodnie z dobrą praktyką medyczną. (Wytwarzanie pojedynczej lub postaci dawki jednostkowej nie oznacza jednakże, że ta postać dawkowania jest podawana raz dziennie albo raz podczas całej terapii. Takie postacie dawkowania można podawać raz, dwa, trzy lub więcej razy dziennie i więcej niż raz w ciągu całej terapii, chociaż jednorazowe podanie nie jest wykluczone. Fachowcom wiadomo, że stosowany preparat nie określa wyłącznie całej terapii i decyzje takie pozostawia się fachowcom raczej w dziedzinie leczenia niż preparatu.) Środki takie korzystnie zawierają od około

PL 204 456 B1 mg (miligramów), zwłaszcza od około 10 mg do około 1000 mg, zwłaszcza do około 500 mg, w szczególności do około 300 mg wybranego związku.

Środki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach odpowiednich (na przykład) do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, miejscowego (włączając podawanie przezskórne), do oczu, domózgowo, dożylnie, domięśniowo albo pozajelitowo. (Fachowcom wiadomo, że środki doustne i donosowe obejmują też środki, które można podawać drogą inhalacji z zastosowaniem dostępnej metodologii.) W zależności od żądanej drogi podawania można stosować różne znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Obejmują one stałe i ciekłe wypełniacze, rozcieńczalniki, środki solubilizujące, środki powierzchniowo czynne i substancje do kapsułkowania. Można stosować ewentualnie substancje farmaceutycznie czynne, które nie szkodzą zasadniczo aktywności hamującej związku. Ilość nośnika stosowana w połączeniu ze związkiem powinna być wystarczająca do dostarczania stosowanej w praktyce ilości podawanej substancji przypadającej na dawkę jednostkową związku. Techniki i środki do sporządzania postaci dawkowania użyteczne do stosowania zgodnie z wynalazkiem są opisane w nastę pują cych pozycjach literaturowych: Modern Pharmaceutics, rozdziały 9 i 10 (wydawca: Banker & Rhodes, 1979); Lieberman i inni, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); i Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. wydanie (1976).

Można stosować różne postacie do podawania doustnego, takie jak postacie stałe, takie jak tabletki, kapsułki, granulki i proszki luzem. Takie postacie do podawania doustnego zawierają bezpieczną i skuteczną ilość, zazwyczaj co najmniej około 5%, a korzystnie od około 25% do około 50% związku. Tabletki mogą być prasowane, tabletkowane z proszku, powlekane powłoczką dojelitową, cukrem, filmem albo mogą zawierać wielokrotne prasowane warstwy i mogą zawierać odpowiednie środki wiążące, środki poślizgowe, rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpad, środki barwiące, środki aromatyzujące, środki ułatwiające płynięcie i środki upłynniające. Ciekłe postacie do podawania doustnego obejmują wodne roztwory, emulsje, zawiesiny, roztwory i/lub emulsje odtwarzane z niemusujących granulek i preparaty musujące odtwarzane z musujących granulek, zawierające odpowiednie rozpuszczalniki, środki konserwujące, środki emulgujące, środki suspendujące, rozcieńczalniki, środki słodzące, środki upłynniające, środki barwiące i środki aromatyzujące.

Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki odpowiednie do wytwarzania postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego są dobrze znane w stanie techniki. Tabletki zawierają zazwyczaj konwencjonalne farmaceutycznie kompatybilne środki pomocnicze, takie jak obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, mannitol, laktoza i celuloza, środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna i sacharoza, środki ułatwiające rozpad, takie jak skrobia, kwas alginowy i kroskarmeloza, środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Można dodawać substancje poślizgowe, takie jak ditlenek krzemu, w celu polepszenia zdolności do płynięcia mieszaniny proszkowej. Można też dodawać środki barwiące, takie jak barwniki FD&C. Środki słodzące i aromatyzujące, takie jak aspartam, sacharyna, mentol, mięta i aromaty owocowe stosuje się jako substancje pomocnicze w tabletkach do żucia. Kapsułki zazwyczaj zawierają jeden lub większą liczbę stałych rozcieńczalników omówionych wyżej. Dobór komponentów nośnika zależy od wymagań drugorzędnych, takich jak smak, koszt i granice trwałości, które nie są istotne dla celów wynalazku i mogą być dobrane przez fachowców.

Środki doustne obejmują także ciekłe roztwory, emulsje, zawiesiny i tym podobne. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki odpowiednie do wytwarzania takich środków są dobrze znane w stanie techniki. Typowe komponenty nośników w przypadku syropów, eliksirów, emulsji i zawiesin obejmują etanol, glicerynę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, ciekłą sacharozę, sorbitol i wodę. W przypadku zawiesiny jako typowe środki suspendujące wymienia się metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, AVICEL RC-591, tragakant i alginian sodu; jako typowe środki zwilżające wymienia się lecytynę i polisorbat 80, a typowe środki konserwujące obejmują metyloparaben i benzoesan sodu. Doustne środki ciekłe mogą również zawierać jeden lub większą liczbę składników takich jak wyżej wymienione środki słodzące, środki aromatyzujące i środki barwiące.

Takie środki można również powlekać w znany sposób, zazwyczaj za pomocą powłoczek zależnych od pH albo od czasu tak, aby dany związek uwalniał się w przewodzie żołądkowo-jelitowym w pobliżu pożądanego miejsca podawania albo w różnym czasie w celu przedłużania żądanego działania. Takie postacie dawkowania zawierają na ogół, lecz nie wyłącznie, jeden lub większą liczbę związków, takich jak octanoftalan celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, etyloceluloza, powłoki eudragitowe, woski i szelak.

PL 204 456 B1

Środki według wynalazku mogą ewentualnie zawierać inne substancje czynne.

Inne środki użyteczne do dostarczania ogólnoustrojowego danych związków obejmują postacie podjęzykowe, podpoliczkowe i donosowe. Środki takie zawierają na ogół jeden lub większą liczbę rozpuszczalnych wypełniaczy, takich jak sacharoza, sorbitol i mannitol, oraz środków wiążących, takich jak guma arabska, mikrokrystaliczna celuloza, karboksymetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Mogą one też zawierać wymienione wyżej środki poślizgowe, środki smarujące, środki słodzące, środki barwiące, przeciwutleniacze i środki aromatyzujące.

Środki według wynalazku można także podawać miejscowo, np. drogą bezpośredniego podawania lub rozpylania środka na tkankę naskórkową lub nabłonkową osobnika, albo też przezskórnie za pomocą „plastra. Środki takie obejmują na przykład lotony, kremy, roztwory, żele i substancje stałe. Takie środki miejscowe korzystnie zawierają bezpieczną i skuteczną ilość związku, zazwyczaj co najmniej około 0,1%, a korzystnie od około 1% do około 5%. Odpowiednie nośniki do podawania miejscowego utrzymują się na skórze w postaci ciągłej błony, a pozostałości mogą być usuwane przy poceniu się albo zanurzaniu w wodzie. Na ogół nośnik ma charakter organiczny i wykazuje zdolność do dyspergowania lub rozpuszczania w nim związku. Nośnik może obejmować farmaceutycznie dopuszczalne substancje zmiękczające, emulgatory, środki zagęszczające, rozpuszczalniki i tym podobne.

Związki i środki według tego wynalazku można podawać miejscowo lub ogólnoustrojowo. Podawanie ogólnoustrojowe obejmuje dowolny sposób wprowadzania związku do tkanek organizmu, np. podawanie dostawowe, dooponowe, nadtwardówkowe, domięśniowe, przezskórne, dożylne, śródotrzewnowe, podskórne, podjęzykowe, na drodze inhalacji, podawanie doodbytnicze lub doustne. Związki według wynalazku korzystnie podaje się doustnie.

Konkretne dawki podawanego związku, jak również czas trwania leczenia dobierane są indywidualnie przez leczącego klinicystę. Zazwyczaj w przypadku osobnika dorosłego (o wadze około 70 kg) podaje się od około 5 mg, korzystnie od około 10 mg do około 3000 mg, korzystniej do około 1000 mg, korzystniej do około 300 mg wybranego związku dziennie. Rozumie się, że te zakresy dawek podane są tylko przykładowo i że dzienne podawanie można dostosowywać w zależności od wyżej wymienionych czynników.

Związki według wynalazku można oczywiście podawać same lub jako mieszaninę, a środki mogą ponadto zawierać dodatkowe leki lub podłoża odpowiednio do wskazań. Na przykład w przypadku leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego środki według wynalazku można stosować w połączeniu z beta-blokerami, antagonistami wapnia, inhibitorami ACE, substancjami moczopędnymi, inhibitorami receptora angiotensyny albo ze znanymi lekami lub terapiami układu sercowo-naczyniowego. Zatem nowe związki lub środki według tego wynalazku są użyteczne gdy dozuje się je razem z inną substancją czynną i można je łączyć w postaci dawki jednostkowej lub środka.

Środki można również podawać w postaci liposomowych układów dostarczających, takich jak małe pęcherzyki jednowarstwowe, duże pęcherzyki jednowarstwowe i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy można tworzyć z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.

Stosowane tu określenie „alkil oznacza grupę alkanu, alkenu lub alkinu o prostym łańcuchu zawierającą tylko węgiel i wodór, taką jak metyl, etyl, butyl, pentyl, heptyl i tym podobne. Grupy alkilowe mogą być nasycone lub nienasycone (to jest zawierają wiązania -C=C- lub -C C-) w jednej lub kilku pozycjach. Gdy korzystny jest specyficzny stopień nienasycenia, to podstawnik taki określa się jako „alkenyl lub „alkinyl odnośnie podstawników zawierających odpowiednio wiązania -C=C- albo -C C-. Liczbę atomów węgla określa się jako „Cj-Cj-alkil, przy czym i oraz j odnoszą się odpowiednio do najmniejszej i największej liczby atomów węgla. Zazwyczaj grupy alkilowe zawierają 1-12 atomów węgla, korzystnie 1-10, a zwłaszcza 2-8 atomów węgla.

Stosowane tu określenie „rozgałęziony alkil oznacza podgrupę „alkilu, a zatem stanowi podstawnik węglowodorowy, który jest rozgałęziony. Korzystne są rozgałęzione alkile o 3 do około 12 atomów węgla i mogą one obejmować cykloalkil w swej strukturze. Jako przykłady rozgałęzionych alkili wymienia się izopropyl, izobutyl, 1,2-dimetylopropyl, cyklopentylometyl i tym podobne.

Stosowane tu określenie „amid oznacza zarówno grupę RNR'CO- (w przypadku, gdy

R = alkil, jest to alkiloaminokarbonyl) jak i RCONR'- (w przypadku, gdy R = alkil, jest to grupa alkilokarbonyloaminowa).

Stosowane tu określenie „ester oznacza zarówno grupę ROCO- (w przypadku, gdy R = alkil, jest to alkoksykarbonyl) jak i RCOO- (w przypadku, gdy R = alkil, jest to alkilokarbonyloksyl).

PL 204 456 B1

Stosowane tu określenie „atom chlorowca oznacza atom chloru, atom bromu, atom fluoru lub atom jodu. Korzystnymi atomami chlorowca są atom chloru, atom bromu i atom fluoru. Określenie „atom chlorowca obejmuje również terminy określane czasem jako „halo lub „halogenek.

Stosowane tu określenie „grupa alkiloaminowa oznacza grupę aminową, w której co najmniej jeden atom wodoru przy atomie azotu jest zastąpiony grupą alkilową. Jako korzystne przykłady wymienia się grupę etyloaminową, butyloaminową, izopropyloaminową i tym podobne. Składnik alkilowy może być liniowy, rozgałęziony, cykliczny, podstawiony, nasycony lub nienasycony.

Stosowane tu określenie „alkoksyl oznacza grupę hydroksylową, w której atom wodoru przy atomie tlenu jest zastąpiony alkilem. Jako korzystne przykłady wymienia się etoksyl, butoksyl, benzyloksyl i tym podobne. Składnik alkilowy może być liniowy, rozgałęziony, cykliczny, podstawiony, nasycony lub nienasycony.

Fachowcom wiadomo, że rodnik o wzorze:

ο

I

Rj przedstawia szereg różnych grup funkcyjnych. Jako korzystne grupy funkcyjne przedstawione za pomocą tego wzoru wymienia się moczniki, amidy i karbaminiany.

Fachowcom wiadomo, że niektóre tu opisane struktury mogą występować w postaciach rezonansowych lub jako tautomery związków, które mogą być przedstawione za pomocą innych wzorów strukturalnych. Fachowcom wiadomo, że takie struktury są objęte zakresem wynalazku, chociaż takie postacie rezonansowe lub tautomery nie są tu przedstawione. Na przykład wzory:

wyraźnie przedstawiają te same związki i odnoszenie się do jednego z nich wyraźnie dotyczy też drugiego. Ponadto związki według wynalazku mogą występować jako proleki, przy czym jako przykład podaje się następujące wzory:

w których R oznacza grupę (lub wiązanie), którą można usuwać za pomocą procesów biologicznych. I tak wyraźnie wynalazkiem objęte są związki określane jako zdolne do biohydrolizy proleki, jak to rozumie się w stanie techniki. Stosowane tu określenie „prolek oznacza związek, który po poddaniu działaniu procesów biologicznych w organizmie ulega hydrolizie, metabolizmowi, derywatyzacji lub tym podobne w celu uzyskania substancji czynnej posiadającej pożądaną aktywność. Fachowcom wiadomo, czy proleki mogą lub czy nie mogą wykazywać aktywności jako prolek. Intencją wynalazku jest, aby opisane tu proleki nie wykazywały szkodliwego działania na leczonego osobnika, gdy są podawane w bezpiecznej i skutecznej ilości. Dotyczy to na przykład zdolnych do biohydrolizy amidów i estrów. „Zdolnym do biohydrolizy amidem jest zwi ą zek amidowy, który zasadniczo nie koliduje z działaniem związku albo który można łatwo przeprowadzić in vivo w komórce, tkance lub w człowieku, ssaku lub w organizmie żywym w substancję czynną według wynalazku. „Zdolny do biohydrolizy ester stanowi związek estrowy według wynalazku, który nie koliduje z działaniem tych związków albo który można łatwo przeprowadzić w organizmie żywym w substancję czynną o wzorze I. Takie proleki zdolne do biohydrolizy są znane fachowcom i są objęte odpowiednimi przepisami.

PL 204 456 B1

Związki i środki obejmują również specyficznie farmaceutycznie dopuszczalne sole, zarówno kationowe jak i anionowe. „Farmaceutycznie dopuszczalna sól stanowi sól anionową utworzoną przez jakąkolwiek grupę kwasową (np. karboksylową), albo sól kationową utworzoną przez jakąkolwiek grupę zasadową (np. aminową). Liczne takie sole są znane w stanie techniki, jak opisano w publikacji WO nr 87/05297, Johnston i inni, z 11 września 1987 r. Korzystnymi przeciwjonami w solach utworzonych przy grupach kwasowych mogą być kationy soli, takich jak sole metali alkalicznych (takich jak sód i potas) i sole metali ziem alkalicznych (takich jak magnez i wapń) oraz sole organiczne. Korzystnymi solami utworzonymi przy grupach zasadowych są aniony, takie jak halogenki (takie jak chlorki).

Fachowcom oczywiście wiadomo, że można stosować liczne i różne sole, a w literaturze występują przykłady zarówno soli organicznych jak i nieorganicznych nadających się do stosowania.

Ponieważ związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów asymetrii, stosowane tu określenia takie jak „izomer optyczny, „stereoizomer, „enancjomer, „diastereoizomer mają swe standardowe znaczenie (Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. wydanie) i są objęte zakresem zastrzeganych związków czy to jako racematy czy też jako izomery optyczne, stereoizomery, enancjomery i diastereoizomery.

W przypadku gdy związki według wynalazku mogą wystę pować jako „regioizomery, to odnośniki do takich izomerów związków o wzorze I, które mają kilka względnych orientacji heteroatomów w pierś cieniu, mają swe standardowe znaczenie (Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. wydanie) i są objęte zakresem zastrzeganych związków.

Stosowane tu określenie „choroba metaboliczna oznacza grupę zaburzeń, w których występuje błąd w metabolizmie, brak równowagi w metabolizmie albo metabolizm sub-optymalny. Stosowane tu określenie choroby metaboliczne obejmuje również choroby, które można leczyć drogą regulowania metabolizmu, przy czym sama choroba może lub nie może być spowodowana specyficzną blokadą metabolizmu. Korzystnie takie choroby metaboliczne obejmują drogę utleniania glukozy i kwasów tłuszczowych. W szczególności takie choroby metaboliczne występują pod wpływem MCD albo są regulowane przez poziom malonylo-CoA i są tu określane jako „schorzenia związane z MCD lub MCA.

Związki według wynalazku wytwarza się w sposób następujący.

Substancje wyjściowe stosowane do wytwarzania związków według wynalazku są znane, wytwarzane znanymi metodami albo są dostępne w handlu. Fachowcom wiadomo, że sposób wytwarzania prekursorów i grup funkcyjnych dla związków tu zastrzeganych jest zasadniczo opisany w literaturze. Fachowiec znający literaturę i niniejszy opis jest dobrze przygotowany do wytwarzania zastrzeganych związków.

Fachowiec z dziedziny chemii organicznej może łatwo przeprowadzać te operacje bez dalszych wskazówek, to znaczy zgodnie z zakresem i praktyką fachowca można przeprowadzać te czynności. Procesy te obejmują redukcję związków karbonylowych do odpowiednich alkoholi, redukujące alkilowanie amin, utlenianie, acylowanie, aromatyczne podstawianie zarówno elektrofilowe jak i nukleofilowe, eteryfikację, estryfikację, zmydlanie i tym podobne. Czynności te są opisane w standardowych pozycjach literaturowych, takich jak March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey i Sundberg, Advanced Organic Chemistry i tym podobne.

Fachowcom wiadomo, że niektóre reakcje przeprowadza się najlepiej, gdy inne grupy funkcyjne są maskowane lub zabezpieczane w cząsteczce w celu uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych i/lub podwyższenia wydajności reakcji. Fachowcy często stosują grupy zabezpieczające w celu uzyskania takiej podwyż szonej wydajności lub w celu uniknięcia niepożądanych reakcji. Reakcje takie opisano w literaturze i są one również znane fachowcom. Przykłady takich manipulacji można znaleźć na przykład w T. Greene i P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, John Wiley & Sons (1991).

Następujące przykładowe schematy wyjaśniają korzystne sposoby wytwarzania związków podanych tu jako przykłady. Sposoby te nie są ograniczające i jest oczywiste, że można stosować inne drogi wytwarzania tych związków. Metody te obejmują w szczególności procesy chemiczne oparte na fazie stałej, w tym chemię kombinatoryjną. Fachowiec jest doskonale przygotowany do wytwarzania tych związków za pomocą metod opisanych w literaturze i tu opisanych.

PL 204 456 B1

Jak przedstawiono na schemacie 1 amino-2-merkaptobenzotiazol 1, który jest dostępny w handlu albo ł atwy do otrzymania znanymi sposobami, poddaje się kondensacji z aldehydami lub ketonami i redukuje za pomocą cyjanoborowodorku sodu, otrzymując odpowiednią/odpowiednie N-alkiloanilinę/N-alkiloaniliny 2. Związek/związki 2 przeprowadza się następnie w odpowiedni/odpowiednie mocznik/moczniki (związek/związki 3, R6 = grupa alifatyczna lub grupa aromatyczna), sulfonoamid/sulfonoamidy (związek/związki 4, R6 = grupa aromatyczna) albo karbaminian/karbaminiany (związek/związki 5, R6 = grupa alifatyczna lub grupa aromatyczna), w opisanych warunkach reakcji.

Jak przedstawiono na schemacie 2, analogi tiohydantoiny (6) wytwarza się drogą bezpośredniego traktowania związku 1 estrami izotiocyjanianowymi różnych aminokwasów w gorącej pirydynie.

Szkielet/szkielety pirydyny 9 otrzymuje się w sposób przedstawiony na schemacie 3. W wyniku kilkakrotnego przemieszczania atomów chloru w związku 7 (który jest dostępny w handlu albo można go otrzymać znanymi metodami) z użyciem dietyloditiokarbaminianu sodu i pierwszorzędowej aminy (R3NH2) otrzymuje się odpowiednio związek pośredni 8, z którego po redukcji/tiolizie za pomocą zasadowego siarczku sodu i kondensacji z solą potasową kwasu ksantogenowego otrzymuje się związek 9.

Fachowcom wiadomo, że związki takie jak związek 9 stosuje się tak samo, jak związki 1, jak wyżej opisano, do wytwarzania związków według wynalazku. Fachowcom wiadomo również, że analogiczne pirydyny (to jest ich regioizomery), jak wyżej opisano, stosuje się tak jak związki 1 do wytwarzania związków według wynalazku. Inne związki omówione w tym opisie wytwarza się analogicznie

PL 204 456 B1 do wskazówek podanych w Arrhenius, Chen i inni, zgłoszenia patentowe CH010-01.PCT, CH01002.PCT i CH011-01.PCT, z 12 stycznia 2002 r.

Próba hamowania MCD in vitro:

Opisaną w literaturze metodę spektrofotometryczną do określania aktywności dekarboksylazy malonylo-CoA adaptuje się i modyfikuje w przypadku próby hamowania aktywności MCD w wysokoprzepustowym formacie (Kolattukudy i inni, Methods in Enzymology 71:150(1981)). Do 96-studzienkowej płytki do miareczkowania wprowadza się następujące reagenty: bufor Tris-HCl, 20 μ|; DTE, 10 μ|; 1-jabłczan, 20 μ^ NAD, 10 μ^ NADH 25 μ^ wodę, 80 μ^ dehydrogenazę jabłczanową, 5 μΚ Zawartość miesza się i poddaje się inkubacji w ciągu 2 minut, po czym dodaje się 5 μ| syntazy cytrynianowej. Następnie dodaje się związek i potem 5 μ| dekarboksy|azy ma|ony|o-CoA uzyskanej z serca szczura oraz 20 μ| ma|ony|o-CoA. Zawartość poddaje się inkubacji i mierzy się absorbancję przy 460 nM.

Związki czynne charakteryzuje się poprzez podanie stężenia związku, które powoduje 50% hamowanie aktywności MCD (IC50). Korzystne związki wykazują wartość IC₅₀ mniejszą niż 10 μΜ. Najkorzystniejsze związki wykazują wartość IC50 mniejszą niż 100 nM.

T a b e | a 1. Wartości IC50 inhibitorów MCD

Związek	IC50(pM)
Tabela 3; pozycja 1	0,031
Tabela 3; pozycja 3	0,093
Tabela 3; pozycja 4	0,023
Tabela 3; pozycja 5	0,042
Tabela 4; pozycja 3	0,075
Tabela 4; pozycja 4	1,604
Tabela 6; pozycja 1	0,062
Tabela 6; pozycja 5	0,052
Tabela 7; pozycja 1	0,098
Tabela 7; pozycja 4	0,025

Pomiar ut|eniania g|ukozy i ut|eniania kwasów tłuszczowych w perfundowanym sercu szczura:

Wyodrębnione pracujące serca samców szczurów Sprague-Daw|ey poddaje się w ciągu 60 minut perfuzji aerobowej z użyciem modyfikowanego roztworu Krebsa-Hense|eita zawierającego 5 mmo|i/|itr glukozy, 100 μυ/ml insuliny, 3% BAS i 1,2 mmola/litr palmitynianu. W badaniu tym stosuje się pracujące serca w ce|u okreś|enia metabo|icznego zapotrzebowania serca obserwowanego in vivo (Kantor i inni, Circulation Research 86:580-588(2000)). Badany związek dodaje się w ciągu 5 minut podczas perfuzji.

Szybkość utleniania glukozy określa się przez ilościowe zbieranie 14_CO wytwarzanego przez serca perfundowane buforem zawierającym [U14]-glukozę. Szybkość utleniania kwasów tłuszczowych określa się przez ilościowe zbieranie 14_CO wytwarzanego przez serca perfundowane buforem zawierającym [14C] - palmitynian (McNeill, J.H., „Measurement of cardiovascular function, rozdział 2, CRC press, Nowy Jork (1997)).

Związki czynne charakteryzują się zwiększonym utlenianiem glukozy w porównaniu z próbą kontrolną (DMSO). Związki, które powodują statystycznie istotne zwiększenie utleniania glukozy, są uważane za czynne. Korzystne związki powodują statystycznie istotne zwiększenie utleniania glukozy przy 20 μΜ. Statystyczną istotność oblicza się stosując test studenta dla próbek sparowanych lub niesparowanych, jak to jest właściwe. Wyniki P<0,05 są uważane za statystycznie istotne.

Dla bliższego wyjaśnienia wynalazku podane są następujące przykłady. Przykłady te nie stanowią ograniczenia wynalazku.

Stosowane tu znaki towarowe są podane jedynie przykładowo i ilustrują materiały stosowane w czasie dokonywania wynalazku. Fachowcom wiadomo, że możliwe są wahania pomiędzy partiami, w procesach wytwarzania i tym podobne. Zatem opisane tu przykłady i znaki towarowe nie są ograniczające i nie są podane w celu ograniczenia, lecz jedynie w celu ilustracji, w jaki sposób fachowiec może dokonywać wyboru w celu przeprowadzania jednej lub większej liczby postaci wynalazku.

PL 204 456 B1

Widmo ¹H magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) mierzy się w CDCI3 albo w innych rozpuszczalnikach według wskazań spektrometru Varian NMR (Unity Plus 400, 400 MHz dla ¹H), o ile nie podano inaczej, a pozycje pików są wyrażone w częściach na milion (ppm) w tetrametylosilanie. Piki są oznaczone następująco: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwartet, m = multiplet.

Stosuje się następujące skróty:

Ac = acetyl

Bn = benzyl

Bz = benzoil

CDI = karbonylodiimidazol

CH2CI2 = dichlorometan

DIBAL = wodorek diizobutyloglinu

DMAP = 4-(dimetyloamino)pirydyna

DMF = N,N-dimetyloformamid

DMSO = sulfotlenek dimetylowy

EDCI lub ECAC = chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu

ESIMS = elektronowa rozpyłowa spektrometria masowa

Et3N = trietyloamina

EtOAc = octan etylu

HMTA = heksametylenotetramina

LDA = diizopropyloamidek litu

LHDMS = bis(trimetylosililo)amidek litu

MgSO4 = siarczan magnezu

NaH = wodorek sodu

NBS = N-bromosukcynoimid

NCS = N-chlorosukcynoimid

NH4CI = chlorek amonu

Ph = fenyl

Py = pirydynyl r.t. = temperatura pokojowa TFA = kwas trifluorooctowy THF = tetrahydrofuran

TLC = chromatografia cienkowarstwowa

Tf2O = bezwodnik kwasu trifluorooctowego

Skróty grup alkilowych

Me = metyl

Et = etyl n-Pr = n-propyl i-Pr = izopropyl n-Bu = n-butyl i-Bu = izobutyl t-Bu = t-butyl s-Bu = s-butyl c-Hex = cykloheksyl

T a b e l a 2. Wytwarzanie N-alkilobenzotiazoli

Pozycja	R5
1	izobutyl
2	izopropyl

PL 204 456 B1

Przykład procedury syntezy N-alkilobenzotiazoli

6-[(2-Metylopropylo)amino]-1,3-benzotiazolo-2-tiol (tabela 2, pozycja 1):

Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml dodano 6-amino-1,3-benzotiazolo-2-tiolu (5,0 g,

0,03 mola), heksanalu (3,0 g, 0,03 mola), metanolu (250 ml), lodowatego kwasu octowego (2,5 ml), wody (1 ml) i NaCNBH3 (1,9 g, 0,03 mola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, przesączono i przesą cz zatężono, w wyniku czego otrzymano jasnoż ó ł t ą substancję stałą. Substancje tę przemyto wodą i roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 4,0 g (61%) związku tytułowego. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,88 (t, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,99 (d, 2H); ESIMS: m/z 239 (M-H).

T a b e l a 3. Wytwarzanie związków benzotiazoloureidowych

Pozycja	R5	R6
1	izobutyl	4-(trifluorometylo)fenyl
2	izobutyl	4-bromofenyl
3	izobutyl	4-cyjanofenyl
4	izopropyl	4-(trifluorometylo)fenyl
5	izopropyl	4-karboksymetylofenyl

Przykład procedury syntezy związków benzotiazoloureidowych:

N-(2-Merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-N-(2-metylopropylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik (tabela 3, pozycja 1):

Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml dodano 6-[(2-metylopropylo)amino]-1,3-benzotiazolo-2-tiolu (52,36 mg, 0,22 mmola), dichlorometanu (10 ml) i izocyjanianu α,α,α-trifluoro-p-tolilu (41,1 mg, 0,22 mmola).

Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin, przesączono i otrzymany osad roztarto z chloroformem, a następnie z chloroformem/metanolem (mieszanina 9:1), w wyniku czego otrzymano 60 mg (64%) związku tytułowego. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,84 (d, 6H), 1,66 (m, 1H), 3,49 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,71 (s, 1H); ESIMS: m/z 424 (M-H).

PL 204 456 B1

T a b e l a 4. Wytwarzanie związków benzotiazolokarbamylowych

Pozycja		R6
1	izobutyl	4-chlorofenyl
2	izobutyl	4-fluorofenyl
3	izopropyl	4-chlorofenyl
4	izopropyl	2-benzyloksyetyl

Przykład procedury syntezy związków benzotiazolokarbamylowych:

2-Merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo-(2-metylopropylo)karbaminian 4-chlorofenylu (tabela 4, pozycja 1):

Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml dodano 6-[(2-metylopropylo)amino]-1,3-benzotiazolo-2-tiolu (100 mg, 0,42 mmola), acetonu (10 ml), N,N-diizopropyloetyloaminy (54,2 mg, 0,42 mmola) i chloromrówczanu 4-chlorofenylu (78,8 mg, 0,42 mmola).

Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 godzin, przesączono i otrzymany osad roztarto z ete₁ rem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 38 mg (48%) związku tytułowego. H-NMR (DMSO-d₆) δ = 0,85 (d, 6H), 1,70 (m, 1H), 3,53 (br s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,79, (s, 1H); ESIMS: m/z 393 (M+H).

Przykład procedury syntezy związków benzotiazolosulfonoamidowych:

4-Fluoro-N-izopropylo-N-(2-merkaptobenzotiazol-6-ilo)-benzenosulfonoamid

Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml dodano 6-[(2-metylopropylo)amino]-1,3-benzotiazolo-2-tiolu (200 mg, 0,89 mmola), pirydyny (10 ml) i chlorku 4-fluorofenylosulfonylu (208 mg, 1,07 mmola).

Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie zatężono. Uzyskany osad roztarto z eterem dietylowym, po czym oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC (5% MeOH w CHCI3), w wyniku czego otrzymano 11 mg (3%) związku tytułowego. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,90 (d, 6H), 4,41 (m, 1H), 6,91 (br s, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,77 (m, 2H), 13,9 (br s, 1H); ESIMS: m/z 381 (M-H).

PL 204 456 B1

Wytwarzanie związków benzotiazolotiohydantoinowych

Przykład procedury syntezy związków benzotiazolotiohydantoinowych:

3-(2-Merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-2 - tioksoimidazolidyn-4-on

Do naczynia z Pyrexu® 13 x 100 mm z zakręcanym wiekiem dodano 6-amino-1,3-benzotiazolo-2-tiolu (108 mg, 0,59 mmola), 2-izotiocyjanianooctanu metylu (94,8 mg, 0,72 mmola) i pirydyny (2 ml). Naczynie przepłukano argonem, zamknięto i wytrząsano w piecu w temperaturze 60°C przez 8 godzin. Roztwór zatężono, a pozostałość roztarto z Et2O, w wyniku czego otrzymano rdzawo-brązowy proszek (59 mg, 35%). ¹H-NMR (DMSO-d6) δ = 4,27 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 13,86 (br s, 1H); ESIMS: m/z 280 (M-H); temperatura topnienia >266°C.

T a b e l a 5. Wytwarzanie 5-alkiloaminotiazolo[5,4-b]pirydyno-2-tiolu(-i)

Pozycja	R3
1	izopropyl
2	etyl

Przykład procedury syntezy 5-alkiloaminotiazolo[5,4 b]pirydyno-2-tiolu(-i)

Wytwarzanie 5-izopropyloaminotiazolo[5,4-b]pirydyno-2-tiolu (tabela 5, pozycja 1):

Etap 1: Do kolby o pojemności 1 litra dodano 2,6-dichloro-3-nitropirydyny (15,01 g, 77,78 mmola) i bezwodnego THF. Roztwór ochłodzono w łaźni lód-woda przez 10 minut i odgazowano za pomocą opróżniania/przepłukiwania argonem. Przygotowano roztwór dietyloditiokarbaminianu sodu (19,34 g, 85,8 mmola) w 275 ml THF i odgazowano, a następnie wkroplono w ciągu 30 minut do roztworu chloropirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin, a następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i ciemnopomarańczową pozostałość roztworzono w EtOAc i przemyto 3x wodą, a następnie 1x solanką. Frakcję organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano bursztynowy olej. Po oczyszczaniu

PL 204 456 B1 drogą szybkiej chromatografii (żel SiO2, 10% EtOAc/heksany) otrzymano 17,3 g (73%) pomarańczowego oleju (ester 6-chloro-3-nitropirydyn-2-ylowy kwasu dietyloditiokarbaminowego).

Etap 2: Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml dodano produktu otrzymanego w etapie 1 (12,38 g, 40,48 mmola), K2CO3 (5,64 g, 40,8 mmola) i acetonitrylu (100 ml). Dodano izopropyloaminy (3,5 ml, 40,5 mmola) w ciągu 5 minut i roztwór mieszano przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez 2 cm wkładkę z celitu, zatężono, a pozostałość roztworzono w EtOAc i przemyto 3x 1M kwasem cytrynowym, a następnie solanką. Frakcję organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano pomarańczowo-czerwony olej. Po krystalizacji z Et2O/heksanów otrzymano 12,3 g (92%) związku tytułowego (związek 8, R3 = izopropyl) w postaci pomarańczowych kryształów. ¹H-NMR (CDCI3) δ = 1,98 (d, 6H), 1,24 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,81 (q, 2H), 4,08 (q, 2H), 5,08 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 8,19 (d, 1H).

Etap 3: Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml dodano związku 8 (R3 = izopropyl, 4,55 g, 13,8 mmola) i EtOH (100 ml). Powoli dodano roztworu NaOH (5,66 g, 141 mmoli) i Na2S (5,58 g, 71,5 mmola) w 50 ml wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez noc w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę zobojętniono do wartości pH 6 za pomocą kwasu cytrynowego i zatężono. Pozostałość roztworzono w EtOAc i warstwy rozdzielono. Frakcję wodną wyekstrahowano 2x za pomocą EtOAc i połączone frakcje organiczne przemyto solanką, a następnie wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-amino-6-izopropyloaminopirydyno-2-tiol w postaci brązowej substancji.

Etap 4: Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml zawierającej surowy produkt otrzymany w etapie 3 (-13,8 mmola) dodano soli potasowej kwasu etyloksantogenowego (3,42 g, 21,3 mmola) i EtOH (100 ml). Mieszanin ę reakcyjną ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godzin w atmosferze argonu, a następnie ochłodzono do temperatury około 40°C i odbarwiono węglem drzewnym. Po przesączeniu przez 2 cm wkładkę z celitu otrzymano jasnobrązową substancję, którą rozpuszczono w niewielkiej ilości wody i zakwaszono kwasem octowym, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci brunatnej substancji stałej. Produkt odsączono i przemyto wodą, a następnie eterem i otrzymano 2,55 g (82% ze związku 8) 5-izopropyloaminotiazolo[5,4-b]pirydyno-2-tiolu (tabela 5, pozycja 1) w postaci brunatnego proszku. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,09 (d, 6H), 3,90 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 13,36 (br s, 1H); ESIMS: m/z 224 (M-H).

T a b e l a 6. Wytwarzanie związków [5,4-b]pirydynoureidowych

Pozycja	R3	R2
1	etyl	4-butoksyfenyl
2	etyl	4-(trifluorometylo)fenyl
3	izopropyl	4-heksyloksyfenyl
4	izopropyl	4-t-butoksyfenyl
5	izopropyl	4-(trifluorometylo)fenyl

Przykład procedury syntezy związków [5,4-b]pirydynoureidowych:

3-(4-Butoksyfenylo)-1-etylo-1-(2-merkaptotiazolo[5,4-b]-pirydyn-5-ylo)mocznik (tabela 6, pozycja 1)

PL 204 456 B1

Do naczynia reakcyjnego z pireksu 13 x 100 mm dodano 5-etyloaminotiazolo[5,4-b]pirydyno-2-tiolu (105 mg, 0,49 mmola), bezwodnej pirydyny (2 ml) i izocyjanianu 4-butoksyfenylu (135 pl, 0,74 mmola).

Mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny, a następnie zatężono. Po oczyszczaniu drogą preparatywnej

TLC (40% EtOAc w heksanach) otrzymano 26 mg (13%) związku tytułowego. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ = 0,91 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,99 (br d, 1H), 9,43 (s, 1H); ESIMS: m/z 401 (M-H); temperatura topnienia 134,3-135°C.

T a b e l a 7. Wytwarzanie związków [5,4-b]pirydynoamidowych

Pozycja	R3	R2
1	etyl	fenoksymetyl
2	etyl	4-butoksyfenyl
3	etyl	4-heksyloksyfenyl
4	izopropyl	4-(trifluorometylo)fenyl
5	izopropyl	4-chlorofenyl

Przykład procedury syntezy związków [5,4-b]pirydynoamidowych:

N-Etylo-N-(2-merkaptotiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo)-2-fenoksyacetamid (tabela 7, pozycja 1)

Do naczynia reakcyjnego z pireksu 13 x 100 mm dodano 5-etyloaminotiazolo [5,4-b]pirydyno-2-tiolu (99 mg, 0,47 mmola), bezwodnej pirydyny (1,5 ml) i izocyjanianu 4-butoksyfenylu (100 pl, 0,72 mmola). Mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny, a następnie zatężono. Po oczyszczaniu drogą preparatywnej TLC (40% EtOAc w heksanach) otrzymano 36 mg (22%) związku tytułowego. ¹H-NMR (DMSOd6) δ = 1,02 (t, 3H), 3,73 (m, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,59 (br d, 1H; ESIMS: m/z 344 (M-H); temperatura topnienia 107,5-109,0°C.

Przykład procedury syntezy związków [5,4-b]pirydynokarbamylowych:

2-Merkapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo-(1-metyloetylo)karbaminian 4-chlorofenylu Do mikrofalowego naczynia reakcyjnego o pojemności 1,5 ml dodano 5-izopropyloaminotiazolo[5,4-b]pirydyno-2-tiolu (50 mg, 0,22 mmola), bezwodnej pirydyny (1,5 ml) i chloromrówczanu

4-chlorofenylu (40 pl, 0,29 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mikrofalami w temperaturze 120°C przez 15 minut, a następnie zatężono. Po oczyszczaniu drogą preparatywnej TLC (40% EtOAc w heksanach) otrzymano 10,2 mg (12%) związku tytułowego. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ = 1,21 (d, 6H), 4,42 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,39 (d, 1H); ESIMS: m/z 378 (M-H).

PL 204 456 B1

Claims (12)

1. Związki azolowe z grupy obejmującej związki tiazolo[5,4-b]pirydynowe oraz benzotiazolowe o ogólnych wzorach:

w których

R1 oznacza grupę -NH(C1-C12 alkil); albo

R,.

R₁ oznacza grupę o wzorze w którym R₃ oznacza C₁-C₁₂ alkil; L oznacza wiązanie, -O- lub -NH-; a R2 oznacza C1-C12 alkil podstawiony fenoksylem albo fenyl podstawiony atomem chlorowca, -CF3 lub C1-C12 alkoksylem; a

R₄ oznacza grupę o wzorze w którym R₅ oznacza rozgałęziony C₃-C₁₂ alkil; L' oznacza -O- lub -NH-; a R6 oznacza C2-C12 alkil podstawiony benzyloksylem albo fenyl podstawiony w pozycji para atomem chlorowca, -CF3, -CN lub C1-C12 alkilem podstawionym -COOH, albo

O o // s,

V ^R6

R₄ oznacza grupę o wzorze w którym R₅ oznacza rozgałęziony C₃-C₁₂ alkil; a

R6' oznacza fenyl podstawiony w pozycji para atomem chlorowca; albo

S

A.

HN Ν'

R₄ oznacza grupę o wzorze oraz ich odpowiednie enancjomery, diastereomery lub tautomery, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związek według zastrz. 1 o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza grupę wybraną spośród grup

PL 204 456 B1

3. Związek [5,4-b]pirydynowy według zastrz. 2, który stanowi N-(2-merkapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo)-N-(1-metyloetylo)-4-(trifluorometylo)benzamid.

4. Związek [5,4-b]pirydynowy według zastrz. 2, który stanowi N-(2-merkapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo)-N-(1-metyloetylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik.

5. Związek [5,4-b]pirydynowy według zastrz. 2, który stanowi 2-merkapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-5-ylo-(1-metyloetylo)karbaminian 4-chlorofenylu.

6. Związek według zastrz. 1 o ogólnym wzorze II, w którym R4 oznacza grupę wybraną spośród grup ^νΧ'' *· ύ i, i gdzie R5 oznacza rozgałęziony C3-C12 alkil, a R6 oznacza C6-C12 alkil podstawiony benzyloksylem albo fenyl podstawiony w pozycji para atomem chlorowca, -CF3, -CN lub C1-C12 alkilem podstawionym -COOH.

7. Związek według zastrz. 6, w którym R5 oznacza rozgałęziony C3-C7 alkil, a R6 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para -CF3, -CN lub C1-C12 alkilem podstawionym -COOH.

8. Związek według zastrz. 6, w którym R5 oznacza rozgałęziony C3-C7 alkil, a R6 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para F, Cl, Br, I, -CN lub -CF3.

9. Związek według zastrz. 6, wybrany z grupy obejmującej

N-(2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-N-(1-metyloetylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik,

N-(2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-N-(2-metylopropylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik i

N'-(4-cyjanofenylo)-N-(2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo)-N-(2-metylopropylo)mocznik.

10. Związek według zastrz. 6, wybrany z grupy obejmującej

2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo-(1-metyloetylo)karbaminian 4-chlorofenylu i

2-merkapto-1,3-benzotiazol-6-ilo-(2-metylopropylo)karbaminian 4-chlorofenylu.

11. Zastosowanie związków azolowych zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca, niedokrwiennej choroby układu sercowo-naczyniowego, dusznicy bolesnej, cukrzycy i otyłości.

12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek azolowy zdefiniowany w zastrz. 1.

Departament Wydawnictw UP RP