WO1995013272A1

WO1995013272A1 - Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier

Info

Publication number: WO1995013272A1
Application number: PCT/JP1994/001901
Authority: WO
Inventors: Hidetsura Cho; Shinsuke Sayama; Susumu Kato; Kazuo Aisaka; Itsuo Uchida
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1993-11-10
Filing date: 1994-11-10
Publication date: 1995-05-18
Also published as: KR0170534B1; US5719155A; JPH10508051A; CA2153498A1; EP0677519A1; EP0677519A4; JP2649610B2; KR960700239A

Description

明细書

クロマン誘導体及びその医薬用途

Γ技術分野」

本発明は、クロマン誘導体及びその医用途に関するものである。より具体的には、冠状動脈系に対して選択的かつ優れた血管拡張作用を有し、狭心症ゃ心不全等の心朦血管障害の予防及び治療剤として有用なクロマン誘導体に闉する。

r背景技術」

カリウムチャンネルは、静止膜電位に関与している。このカリウムチャンネルが活性化されると静止膜電位はより負の方向に変化し（過分極）、カリウムィォンの平衢電位に近付く。又、カリウムチャンネルが活性化されると、電位依存性カルシウムチヤンネルの活性化が阻害され紬胞カルシウムの流入が抑制されると共に、ナトリウム一力ルシゥ厶交換反応による細胞内力ルシゥ厶の细胞外への汲み出しが促進される。これら膜の過分極とその後に起こる細胞内遊雜カルシウム濃度の低下の結果、平滑筋は弛緩され、ひいては血管が拡張し降圧作用や冠血管拡張作用が得られる。又、カリウムチャンネルは、その他の平滑筋（気管、腸管、子宮等）にも広く分布しており、これらを弛緩させる作用を有することも知られている。従って、これらカリウムチャンネルの活性化作用を有する化合物は高血圧症、狭心症、心不全、尿失禁、喘息等の洽療剤又は予防剤として有用である。既に、力リゥムチャンネルを活性化させる幾つかの化合物が報告されており、例えば、特開平 2— 3 0 0 1 8 2号公報及び特開平 3— 2 7 9 3 7 7号公報には 6—シァノ一3 , 4—ジヒドロー 2， 2—ジメチルートランス一 4— [ (N—シァノ一ァセトイミドイル）ァミノ] 一 2 H—べンゾ [ b〕ピラン一 3—オール、 6—シァノー 3 , 4—ジヒドロー 2， 2—ジメチルートランス一 4一 [ (N—シァノーベンゾイミドイル）ァミノ] 一 2 H -ベンゾ [ b ] ピラン一 3—オール等のベンゾピランの 4位のァミジノ基を低极アルキル基ゃフヱニル基で修鈽してなるク πマン誘導体が開示されており、特開平 5— 1 7 8 8 5 0号公報及び特開平 5 - 1 9 4 4 9 6号公報には 2—ジメトキシメチル一 2—メチル一 4一〔 3 ' — N—ォキソピリジル）一 6—シ了ノー 2 H— 1—ベンゾピラン等のベンゾピランの 2位の一方のメチル基をジメトキシ基で修鈽してなるクロマン誘導体が開示されている。又、特開平 5— 2 9 4 9 5 4号公報には、例えば 2位の置換基の一つとして 2 , 2—ビスメトキシメチル基を有するクロマン誘専体、 3—ヒドロキシ一 2 , 2—ビスメトキシメチルー N—メチル一 6—二トロー 2 H - 1一べンゾピラン一 4一カルボチォアミド等がたまたま開示されている。しかし、同公報記載の発明は、その記載から明らかなように、ベンゾピラン環の 4位の置換基を主たる特徴とするものであって、本明のごとき化合物を示唆するものではない。ましてや、同公報は従来から言われている力リゥムチャンネル活性化合物の一般的な薬理作用、例えば抗喘息剤、降圧剤、抗铙心症剤、尿失禁洽療剤等に有効な作用を有する旨が並列的に記載されているに止まり、このような特定の化合物が、選択的冠血管拡張作用を有する旨の記载は勿論、それを示唆する記载も見当たらない。更に、特開平 4一 S 0 0 8 8 0号公報には、 2， 2—ジメチルー 4一（ 1 —メチル一 1 , 6—ジヒドロ一 6—ォキリー 3—ピリダジニル一ァミノ）一 6— シ了ノー 3—クロマノール等のベンゾピランの 4位の置換基に複素環残基で置換されたアミノ基を有するクロマン誘導体が開示されている。しかしながら、ベンゾピランの 2位を 2， 2—ビスメトキシメチル基で置換する点に関しては何ら開示がない。又、特開平 3— 6 6 6 8 1号公報には具体例の一つとして 2—メトキシメチル一 2—メチル一 4一（1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1—ピリジル）一 6—シ了ノ一 3—クロマノール等のベンゾピランの 2位の一方のメチル基をメトキシ基で修飾してなるクロマン誘導体が開示され、更に 4位置換基として 1一メチルー 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル一ォキシ基の名も羅列的に挙げられているが、ベンゾピランの 2位を 2， 2—ビスメトキシメチル基で修飾するごときの示唆は皆無である。そして上記特開平 4 - 3 0 0 8 8 0号公報及び特開平 3— 6 6 6 8 1号公報には、かかる化合物が冠状動脈において心拍数に対する影響を低く保持しながら血流の抵抗性を減少させて血流の増加をもたらす旨の記載もあるが、これら公知化合物は心不全等の冠血管疾患に対して必ずしも十分な作用効果を有するものとはいえず、より優れた医薬品の出現が望まれていた。 ·' r発明の開示 j

本究明者らは、選択性の高い、より安全で優れた冠血管拡張作用を有する化合物を見い出すベく鋭意検討した結杲、ベンゾビランの 2位を一方が低銥アルコキシ了ルキル基、ァリ一ルォキシアルキル基又はジアルコキシアルキル基で、そして他方を低扱アルコキシアルキル基又は了リールォキシアルキル基で置換させることにより、特にべンゾピランの 2位を 2つの低級アルコキシアルキル基、とりわけ 2 , 2—ビスメトキシメチル基で置換させることによって、驚くべきことに、前記のごとき铗心症、心不全等の心臟血管障害の予防及び洽療に有効で、かつ頻脈癸生の原因ともなるべき強度の血圧降下を起こすことのない、即ち、驚異的な選択性と予想を越えた卓越した冠血管拡張作用を有し、かつ製薬的に副作用等を最小限に抑えた安全性の高いクロマン誘導倖及びその製蕖上許容しうる塩を見い出し、本癸明を完成するに至った。

即ち、本発明のク σマン誘導体及びそれを主成分として含有してなる冠血管拡張剤は下記のとおりである。

( 1 )—般式 [ I ]

(式中、 R ¹ は、シァノ基、ニトロ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基又はハロゲン原子であり、

R ² は、低級アルコキシアルキル基、ァリールォキシ了ルキル基又はジアルコキシアルキル基であり、

R ³ は、低級アルコキシ了ルキル基又はァリールォキシアルキル基であり、 R ⁴ は、水酸基、.ホルミルォキシ基又は低級アルカノィルォキシ基であり、 Xは、 Ν Η、 Ν—置換されてもよい低钣アルキル基、駿素原子、硫黄原子又は単結合であり、 Yは、置換されてもよい芳香環残基又は箧換されてもよい複素環残基を示す）で表されるク πマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

(2) R¹ がシァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、 R² が低扱アルコキシアルキル基であり、 R³ が低极了ルコ.キシアルキル基であり、 R⁴ が水酸基であり、 Xが Ν— Η又は酸素原子である上記 (1)記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

(3) X：が Ν— Ηである上記（2)記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しつる塩 ο

(4) R】がシァノ基である上記（3)記載のクロマン誘導体又はその製許容しうる塩。

(5) R² がメトキシメチル基であり、 R³ がメトキシメチル基である上記（2) 〜（4) のいずれかに記载のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

(6) Yにおける芳香環残基がフニル基であるか；又は Yにおける複素環残基がインドリル基、ビラブリル基、イミダゾリル基、トリアブリル基、キナゾリ二ル基、ジヒドロォキソキナブリニル基、イソキノリル基、ジヒドロォキソイソキノリル基、ピリミジニル基、ジヒドロォキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロォキソピリダジニル基、ジヒドロチォキソピリダジニル基、ピリジル基、ジヒドロォキソピリジル基、フタラジニル基、ジヒド口ォキソフ夕ラジニル基、ピリダジノォキサジニル基、テトラヒドロォキソ一 2H—ピリダジノ〔4, 5 - b〕一 1， 4一ォキサジニル基、ビラジノ〔2, 3— d〕ピリダジニル基、へキサヒドロォキソビラジノ〔2， 3— d〕ピリダジニル基、ピリジン一 N—ォキシド基である上記（1)記载のク σマン誘導体又はその製葉上許容しうる塩。

(7) R¹ がシ了ノ基、ニト π基又はハロゲン原子であり、 R2 が低级アルコキシアルキル基であり、 R³ が低级アルコキシアルキル基であり、 R⁴ が水酸基であり、 Xが Ν— Η又は酸素原子である上記（6)記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

(8) Xが Ν— Ηである上記（7)記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しつる fe_。 (9) R¹ がシァノ基である上記 (8)記載のク πマン誘導体又はその製薬上許レフ ¾-¾mo

( 1 0) R² がメトキシメチル基であり、： R³ がメトキシメチル基である上記（ 7)〜（9) のいずれかに記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

(1 1) Xが N— Hであり、 Yが 1, 6—ジヒドロー 1ー低鈒アルキル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル基又は 1, 6—ジヒド口一 1一 ϊ換アルキル一 6—ォキソー 3—ピリダジニル基である上記（1 0) 記載のクロマン誘導体又はその製蕖上許容しうる塩。

(12) (—）一（3S, 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1 , 6—ジヒドロー 1—メチルー 6—ォキフー 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2 一ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3S， 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4— 〔（1, 6— ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3S， 4R) _6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一4一〔3， 4ージヒドロー 4一ォキソキナゾリン一 2—ィルチォ〕一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(―) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 4一（3—シァノ一 1 H—インドール一 1一ィル）一 3， 4ージヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一ベンゾピランー 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 4— 〔（6—クロ口一 3—ピリダジニル）ァミノ〕 — 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 —ベンゾピラン一 3—オール、

(+ ) - ( 3 S, 4R) — 6—シァノー 4一（3—ホルミル一 1H—インド一ルー 1一ィル）一 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 4— 〔（6—ァセチルォキシ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノー 3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾビラン一 3—オール、

(一） - (3 S, 4 R) - 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 4一〔（1， 6 - ジヒドロー 6—ォキツー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4 R) — 6 -シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一〔3— (トランス一 6—二トロ）ビニルー 1 H—インドールー：！一^ Tル〕一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（Z) — 1— 〔（3 S, 4 R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1 Cンゾピラン一 4一ィル〕一 1 H—ィンドール一 3—カルボキシ了ルデヒドォキシ厶、

(一）一（E) — 1一〔（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一ィル〕一 1 H—インドール一 3—カルボキシ了ルデヒドォキシム、

(一）一（3 S， 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一（4—メトキシカルボニル一 1 H—ピラゾールー 1一ィル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(― ) — (3 S, 4 R) — 6—シァノ一 4 - 〔（ 1ーェチルー 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキリー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノ一 3， 4—ジヒドロー 4— 〔（1, 6 - ジヒドロー 1一イソプロピル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(―) 一 (3 S, R) — 6—シァノー 4一（5—シァノー 1 H—インドール一 1—ィル）一 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一ベンゾピラン一 3—オール、

C+) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一.4— (3, 4—ジヒドロ一 4一ォキソピリミジン一 3—ィル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル） — 2 H— 1—べンゾピラン一 3—オール、 (一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一4一フエノキシ一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(土）一トランス一 6—シァノ一3, 4—ジヒド π— 4一〔（ 1 , 6—ジヒド π- 1ーメチル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(+ ) - (3 S, 4 R) 一 6—シァノ一 4一〔（2—シァノフエニル）ァミノ〕 - 3, 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピランー 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノ _4一〔（4 -シ了ノフユニル）了ミノ〕一 3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピランー 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノ一3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一4一〔（ピリミジン一 2—ィル）ァミノ〕一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(+) - ( 3 S, 4 R) 一 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一（1, 4ージヒドロ一 4一ォキソピリジン一 1一ィル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(_) — (3 S， 4R) — 4— (4—ァミノ一 1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソピリミジン一 1一ィル）一 6—シ了ノ一 3， 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（4一二トロフエノキシ）一 2H— 1一べンゾピラン一 3 —オール、

(十）一（3 S, 4R) — 6—シ了ノ一3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル） — 4一（ 1 H— 1， 2, 4—トリ了ゾ一ルー 3—ィルチオ）一 2 H— 1 _ベンゾピラン一 3—オール、

(+ ) - (3 S, 4R) — 6—シ了ノ一3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4— (1—メチルー 1 H—イミダブ一ルー 2—ィルチオ）一 2 H— 1一ベンゾピランー 3—オール、

(十）一（3 S, 4R) — 4— （3—アミノー 4Η— 1, 2, 4一トリアブールー 4ーィル）一 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(-) - (3 S, 4 R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 4— 〔（ 1， 6— ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オール水和物、

(+) — （3R, 4 S) — 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロ一 4一〔（1 , 6— ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール、

トランス一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（ 1， 6—ジヒドロー 1 ーメチル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(―) 一（3 S, 4R) — S—ブロモー 3， 4ージヒドロー 4ー〔（1, 6 - ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η_ 1—べンゾピラン一 3—オール、

トランス一 4— 〔（6—クロロー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2一ビス（メトキシメチル）一 6—ニトロ一 2Η— 1一べンゾビラン一 3—オール、

(一） ― (3 S, 4 R) - 4— (3—了ミノー 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソピリダジン一 1一ィル）一 6—シァノー 3, 4—ジヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 4一〔（3, 4， 7, 8—テトラヒドロー 4， 7—ジメチルー 8—ォキソ一 2 Η—ピリダジノ〔4， 5— "b〕一 1， 4一ォキサジン一 5—ィル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（3， 4, 5, 6—テトラヒドロー 4, 6—ジメチルー 5—ォキソ一2H—ピリダジノ〔4， 5— b〕一 1, 4一ォキサジン一 8—ィル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 2, 3, 4， 5， 6—へキサヒドロー 1， 4, 6—トリメチルー 5—ォキソビラジノ C2, 3— d〕一ピリダジン一 8—ィル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 4一〔（3, 4— ジヒドロー 3—メチルー 4—ォキソフタラジン一 1ーィル）〕アミノー 2, 2— ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 S—オール、

(一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒド D— 4— 〔（ 1， 6 - ジヒドロー 1—メチルー 6—チォキソー 3—ピリダジニル）了ミノ〕 — 2, 2— ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾビラン一 3—オール、

(+ ) - (3 S, 4 R) — 3， 4ージヒドロー 4— 〔（1, 6—ジヒドロ一 1 一メチル一6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロー 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

トランス一 4— 〔（6—クロロー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルォロ一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン一 3—オール、

トランス一 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 4— 〔（3, 4—ジヒドロー 3 ーメチル一 4一ォキソフタラジン一 1—ィル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(-) - CS S, 4 R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4— (2—ピリジルァミノ）一 2H— 1一べンゾピラン一 3— オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一4一（3—ピリジルァミノ）一 2H— 1一べンゾピラン一 3— オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シ了ノー 3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4— (4—ピリジルァミノ）一 2H— 1一^ ンゾピラン一 3— オール、

トランス一 6—フルオロー 3， 4ージヒドロ一 4一〔（ 1， 6—ジヒドロ一 6 一ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（1, 6—ジヒドロ一 1—メチルー 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピランー 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（1, 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 1一 n—プロピル一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一 (3 S, 4R) 一 6—シ了ノー 4— 〔（1ーシクロプロピルメチルー 1， 6—ジヒドロー 6—ォキフー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒド口一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(― ) — (3 S， 4 R〉一 6—シ了ノー 3,. 4—ジヒドロー 4— 〔（ 1 , 6 - ジヒドロー 1— ( 2—メトキシェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) 一 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4— 〔（ 1， 6— ジヒドロー 1一 n—へプチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(―) 一（3 S, 4 R) -4 - 〔（ 1ーァリル一 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ _ 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノ一3， 4ージヒドロー 4一〔（ 1, 6— ジヒドロー 1 - (メトキシカルボニルメチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—ォール、

(一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6 - ジヒドロー 1一（4一二トロフヱニル） .一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）アミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) ー &—シァノ一3， 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6— ジヒドロー 1一（2—二トロフエニル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4R) — 4一〔（ 1一（ベンジルォキシカルボニルメチル）一 1， S ージヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—シァノー 3， 4一ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォ —ル、

(一）一（3 S， 4R) 一 6—シァノ一 3， 4ージヒドロ一 4一〔（ 1， 6— ジヒド σ— 1一（2—メチルチオェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1—べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(3 S, 4 R) — 6—シァノー S, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒドロ一 1— (2— （ジメチルアミノ）ェチル）一 6—ォキフー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シ了ノー 4一〔（ 1一シ了ノメチル一 1, 6— ジヒド el一 6—ォキリー 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4 R) — 4— 〔（ 1一べンジルー 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—シァノ _ 3, 4—ジヒドロー 2， 2— ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(―) — (3 S, 4R) — 4一〔（1一（2— （E) —ブテニル） — 1, 6— ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—ォール、

(一）一 (3 S, 4 R) 一 6—シァノー 4一〔（1一（2—フルォロェチル） — 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— ;！一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シ Tノー 4一〔（1一（2, 2, 2—トリフルォロェチル）一 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン - 3一オール、

トランス一 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒドロー 6 一ォキソ一 : [ 一 n—プロピル一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピランー 3—オール、

トランス一 4一〔（ 1一（2— (E) —ブテニル）一 1 , 6—ジヒドロ一 6— ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

トランス一 4一〔（1ーァリル一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3-ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルオロー 3， 4一ジヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4R) — 6—シァノ一 4一〔（ 1—ェチルー 1 , 6—ジヒドロ一 6— ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) 一 6 -シ了ノ一 3， 4一ジヒド π'— 4— 〔（ 1, 6— ジヒド α— 1一（2—メチルスルホニルェチル）一 6—ォキフー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1 _ベンゾピラン一 3 —オール、

(十）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6— ジヒドロー 1一（2—メチルスルフィニルェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 ''3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 4一 C (1 - (2—シ了ノエチル）一 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4— 〔（1， 6 - ジヒドロー 1— (2—メトキシカルボニルェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3一オール、

トランス一 4一〔（1— (2—シァノエチル）一 I , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 2， 2 - ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

トランス一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1 , 6—ジヒドロー 1 一（2—メトキシカルボニルェチル）一 6—ォキソ一 S—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

C3 S, 4 R) — 6—シ了ノー 4— 〔（1— (2—シァノエチル）一 1, 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 3， 4一ジヒド 2， 2 - ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4 R.) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロ一 4一〔〔 1 , 6—ジヒドロ一 1一（2—メトキシカルボニルェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 S—オール、

(一）一（3 S, 4 R) - 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロ一 4一〔（1, 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 1— (2—二ト αェチル）一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一4一〔（ 1一（4—ジェチルアミノー 2—ブチン一 1一ィル）一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3， 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(-) - (3 S, 4R) — 4— 〔（1一カルボキシメチル一 1, 6—ジヒドロ - 6 -ォキソー 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2 -ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一 (3 S, 4 R) 一 6—シァノー 4一〔（4一フルオロフェニル）アミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一 (3 S, 4R) 一 6—シァノ一4一〔（4一フルオロー 3—メチルフェニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H 一 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(+ ) — 2— 〔（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1一べンゾビランー 4一ィルァミノ〕一ピリジン一 N—ォキシド、

(+ ) — 3— 〔（3 S， 4 R) — 6—シァノ一3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル） - 3—ヒドロキシ _ 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—ィルァミノ〕一ピリジン一 N—ォキシド、

(-) - (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4一（1， 2—ジヒドロー 1一ォキソイソキノリンー 2— Tル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル） - 2H- 1—ベンゾピラン一 3—ォ一ル、

( + ) — (3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一（2, 3—ジヒドロ一 3—ォキソイソキノリン一 2—ィル）一2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4 R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 4一〔（3, 4— ジヒドロー 3—メチルー 4一ォキソフタラジン一 1一ィル）ォキシ〕一2, 2— ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピランー 3—オール、

(一）一（3 S， 4 R) — 6—シァノ一3， 4ージヒドロー 4— 〔（ 1, 6 - ジヒドロー 1, 4， 5—トリメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4 R) — 6—ブロモ一3， 4ージヒドロー 4— 〔（ 1， 6— ジヒドロー 1—メチル一6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一^ンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3S， 4R) — 3, 4—ジヒド σ— 4— 〔（1, 6—ジヒドロー 1 ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロー 2 Η— 1—べンゾピラン一 3—オール

及びこれらの塩から選ばれる上記 (1)記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しラる塩。

(13) (—）一（3S, 4R) — 6—シァノー 3， 4一ジヒド π— 4一〔（ 1， 6—ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2 一ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—才一ル、

C-) - (3 S, 4R) — 6—シァノ一 4一〔（1ーェチルー 1， 6—ジヒド口一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3， 4ージヒドロー 2, 2—ピス（メトキシメチル）一 2Η_ 1一べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R〉一 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1， 6— ジヒドロー 1—ィソプ Dピル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シ了ノ一 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1 , 6 - ジヒドロー 1—メチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール水和物、

(一）一（3S, 4R) —6—シァノー 4一 ί ( 1—シクロプロピルメチルー 1， 6—ジヒド π— 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1 ^ンゾピラン一 3—オール及びこれらの塩から選ばれる上記（1)記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

(14)上記（1)〜（12) のいずれかに記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる医薬組成物。

(1 5) 上記（1 3) 記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる医薬組成物。

(1 6)冠血管拡張剤である上記（1 4)又は（1 5) 記載の医薬組成物 _η ' 本明細書において、種々の定義に用いる語句の意味は以下の通りである。

Xにおける Γ低极アルキル基 J とは、炭素数 1乃至 5、好ましくは 1乃至 4の直鎖状又は分技状のアルキルを意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、 n—プ口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 1， 1—ジメチルプロピル基等である。

R²、 R³ における Γ低扱アルコキシアルキル基」とは、アルコキシ部分とァルキル部分の炭素数の合計が 2乃至 6、好ましくは 2乃至 5のアルコキシアルキル基を意味し、アルコキシ部分及びァルキル部分は直鎮状又は分技状の、ずれでもよい。具体的には、メトキシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 3—メトキシブロピル基、 2—メトキシプロピル基、 1—メトキシプ口ピル基、 1ーメトキシー 1一メチルェチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロボキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、 s e c一ブトキシメチル基、 t e r t一ブトキシメチル基、ペントキシメチル基等であり、好ましくはメトキシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 2—メトキシェチル基であり、特に好ましくはメトキシメチル基である。なお、場合によっては、 R²、 ³ が一锗になって一 CH₂ -O-CH2 — 0— CH₂ —を形成してもよい。

R² における Γジ了ルコキシアルキル基」とは、炭素数の合計が 3乃至 8、好ましくは 3乃至 5のジアルコキシアルキル基であって、 2個の前記のごとき低級アルコキシ基が結合した低級アルキル基を意味し、具体的にはジメトキシメチル基、 1 , 1ージメトキシェチル基、 1, 2—ジメトキシェチル基、 2， 2—ジメトキシェチル基、 1， 1—ジメトキシプ π?ピル基、し 2—ジメトキシプロピル基、 1, 3—ジメトキシプロピル基、 2, 2—ジメトキシプロビル基、 2, 3— ジメトキシブ σピル基、 3， 3—ジメトキシブ EJピル基、 1， 1ージメトキシブチル基、 1， 2—ジメトキシブチル基、 1, 3—ジメトキシブチル基、 1， 4一ジメトキシブチル基、 2， 2—ジメトキシブチル基、 2, 3—ジメトキシブチル基、 2， 4ージメトキシブチル基、 3, 3—ジメトキシブチル基、 3, 4—ジメ 'トキシブチル基、 4 , 4ージメトキシブチル基、メトキシェトキシメチル基、 1 —メトキシー 1一エトキシェチル基、 1—メトキシー 2—エトキシェチル基、 2 ーメトキシー 1一エトキシェチル基、 2—メトキシ一 2—エトキシェチル基、 1 ーメトキシー 1一エトキシプロピル基、 1—メトキシー 2—ェトキシブロピル基、 1ーメトキシー 3—エトキシブ口ピル基、 2—メトキシー 1一エトキシプロピル基、 2—メトキシー 2—エトキシプロピル基、 2—メトキシー 3—エトキシプロピル基、 3—メトキシー 1—エトキシブ口ピル基、 3—メトキシー 2—エトキシプピル基、 3—メトキシ一 3—エトキシプロピル基、 1—メトキシメチルー 2 —エトキシェチル基、 1—メトキシ一 1一エトキシブチル基、 1ーメトキシー 2 一エトキシブチル基、 1—メトキシ一 3—エトキシブチル基、 1—メトキシー 4 一エトキシブチル基、 2—メトキシー 1一エトキシブチル基、 2—メトキシー 2 一エトキシブチル基、 2—メトキシ— 3—エトキシブチル基、 2—メトキシ— 4 一エトキシブチル基、 3—メトキシー 1一エトキシブチル基、 3—メトキシ一 2 一エトキシブチル基、 3—メトキシー 3—エトキシブチル基、 3—メトキシ一 4 一エトキシブチル基、 4ーメトキシ一 1一エトキシブチル基、 4—メトキシー 2 一エトキシブチル基、 4—メトキシ一 3—エトキンプチル基、 4—メトキシー 4 一エトキシブチル基、ジエトキシメチル基、 1 , 1—ジエトキシェチル基、

2—ジエトキシェチル基、 2， 2—ジエトキシェチル基、〗， 1—ジエトキシプ口ピル基、 1 , 2—ジエトキシプロピル基、 1 , 3—ジェトキシプロピル基、 2 , 2—ジエトキンプロピル基、 2， 3—ジェトキシブロピル基、 3， S—ジェトキシプロピル基、 1 , 1—ジエトキシブチル基、 1 , 2—ジエトキシブチル墓、 1，

3—ジエトキシブチル基、 1， 4ージエトキシブチル基、 2 , 2—ジエトキシプチル基、 2， 3—ジエトキシブチル基、 2 , 4ージエトキンブチル基、 3， 3— ジエトキシブチル基、 3， 4ージエトキジブチル基、 4， 4ージエトキシブチル基等であり、好ましくはジメトキシメチル基、 1， 1ージメトキシェチル基、 1 , 2—ジメトキシェチル基、 2， 2—ジメトキシェチル基であり、特に好ましくはジメトキシメチル基である。

R ⁴ における Γ低极了ルカノィルォキシ基」とは、炭素數 2乃至 6、好ましくは 2乃至 4のアルカノィルォキシ基を意味し、具体的にはァセチルォキシ基、プ口ピオニルォキシ基、ブチリルォキシ基、バレリルォキシ基、へキサノィルォキシ基等であり、好ましくはァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基であり、特に好ましくはァセチルォキシ基である。 .

1 における Γハロゲン原子 J とは、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。

R ¹ における「トリハロメチル基 J とは、上記のごとき任意の 3個のハロゲン原子により置換されたメチル基を意味し、具体的にはトリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等であり、好ましくはトリフルォ πメチル基である。

1 における「トリハロメトキシ基 j とは、上記のごとき任意の 3個のハロゲン原子により置換されたメトキシ基を意味し、具体的にはトリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基等であり、好ましくはトリフルォロメトキシ基である。

Yにおける r芳香環残基 j とは、具体的にはフエニル基、ナフチル基、ビフヱ二ル基等を意味し、好ましくはフヱニル基、ナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。

Yにおける「複素環残基 J とは、環を搆成する原子として炭素原子外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個の複素原子を含む 5乃至 6員の複素環の残基であり、綜合環の残基であってもよい。具体的には、インドリル基、ピラゾリル基、イミダブリル基、トリァゾリル基（ 1， 2 , 3—トリアブリル基、 1， 2 , 4—トリ了ゾリル基等）、キナゾリニル墓、ジヒドロォキソキナゾリニル基（3， 4ージヒドロ一 4ーォキソキナブリニル基、 1， 2—ジヒドロ — 2—ォキソキナブリニル基等）、イソキノリル基、ジヒドロォキソイソキノリル基（ 1， 2 -ジヒドロ一 1一ォキソイソキノリル基、 2， 3—ジヒド π— 3— ォキソイソキノリル基等）、ピリミジニル基、ジヒドロォキソピリミジニル基（ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソピリミジニル基、 S , 4—ジヒドロー 4一ォキソピリミジニル基等）、ピリダジニル基、ジヒドロォキソピリダジニル基（1 . 6 ージヒドロー 6—ォキソピリダジニル基等）、ジヒドロチォキソビリダジニル基

( 1 , 6—ジヒドロー 6—チォキソピリダジニル基等）、ピリジル基、ジヒドロォキソピリジル基（ 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソピリジル基、 1 , 4一ジヒドロー 4一ォキソピリジル基等）、フ夕ラジニル基、ジヒドロォキソフタラジニル基（1， 2—ジヒドロー 1—ォキソフタラジニル基等）、ピリダジノォキサジニル基（2 H—ピリダジノ〔4 , 5— "b〕一 1， 4—ォキサジニル基等）、テトラヒドロォキソ一 2 H—ピリダジノ〔4 , 5— b〕一 1， 4—ォキサジニル基（3， 4 , 5 , 6—テトラヒドロー 5—ォキリー 2 H—ピリダジノ〔4 , 5— b〕一 1 , 4—ォキサジニル基、 3 , 4 , 7 , 8—テトラヒド σ— 8—ォキソ一 2 H—ピリダジノ〔4， 5— "b〕一 1， 4一ォキサジニル基等）、ビラジノ〔2， 3— d〕ピリダジニル基、へキサヒドロォキソピラジノ〔2 , 3— d〕ピリダジニル基（ 1 , 2， 3， 4 , 5， 6—へキサヒドロー 5—ォキソビラジノ〔2 , 3— d〕ピリダジニル基等）、ピリジン一 N—ォキシド基、チェ二ル荟、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアブリル基、ォキサゾリル基、イソォキサブリル基、ォキサジァゾリル基、チアジ了ゾリル基、ビラジニル基、トリアジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ォキソインドリニル基、ジォキソイソインドリニル基、ォキソインダブリル基、ジチアブリル基、ジォキソラニル基、ジチォリル基、ピロリジニル基、ジチアジアジニル基、チアジアジニル基、モルホリニル基、ォキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピぺラジノン基、テトラヒドロジォキソピリミジニル基、テトラヒドロォキソピリダジニル基、ジヒドロォキソビラジニル基、ジヒド σォキソピラゾリル基、テトラゾリル基、テトラジニル基、ビラ二ル基、チォピラニル基、フロイソキサブリル基、イミダブチ了ゾリル基、チエノイソチアブリル基、チエノチアブリル基、ィミダゾビラブリル基、シクロペンタビラゾリル基、ピロ口ピ crリル基、シクロべンタチェニル基、チエノチェ二ル基、ォキサジァゾロビラジニル基、ベンゾフラザニル基、チアジ了ゾ口ピリミジニル基、トリァゾロチアジニル基、トリアブ口ピリミジニル基、トリアブ口ピリジニル基、ベンゾトリアブリル基、ォキサブ口ピリミジニル基、ォキサブ口ピリジニル基、ベンゾォキサゾリル基、チアゾロピリダジニル基、チアゾロピリミジニル基、ベンゾィソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ビラゾロトリ了ジニル基、ピラブロチアジニル基、イミダブビラジニル基、プリニル基、ビラゾロピリダジニル基、ピラゾ口ピリミジニル基、イミダゾピリジニル基、ビラノビラブリル基、ベンゾイミダブリル基、ベンゾォキサチオリル基、ベンゾジォキサリル基、ジチォ口ピリミジニル基、ベンゾジチォリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、フロピリミジニル基、フロピリジニル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、チェノピラジニル基、チエノビリミジニル基、チェノジォキシニル基、チェノビリジニル基、ベンゾチェニル基、シクロペンタォキサジニル基、シクロペンタフラニル基、ベンゾチアジアジニル基、ベンゾトリアジ二ル基、ピリドォキサジニル基、ベンゾォキサジニル基、ピリミドチアジニル基、ベンゾチ了ジニル墓、ピリミドピリダジニル基、ピリミドピリミジニル基、ピリドピリダジニル基、ピリドピリミジニル基、シンノリ二ル基、キノキサリニル基、ベンゾキサチイニル基、ベンゾジォキシニル基、ベンゾジチイニル基、ナフチリジニル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオビラニル基等である。好ましくはインドリル基、ピラゾリル基、イミダブリル基、トリァゾリル基（1， 2， 4—トリアブリル基等）、キナゾリニル基、ジヒドロォキソキナブリニル基（3 , 4—ジヒドロ一 4ーォキソキナブリニル基等）、イソキノリル基、ジヒドロォキソイソキノリル基（ 1 , 2—ジヒドロ一 1ーォキソイソキノリル基、 2 , 3—ジヒドロー 3—ォキソイソキノリル基等）、ピリミジニル基、ジヒドロォキソピリミジニル基（1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソピリミジニル基、 3 , 4ージヒドロー 4一ォキソピリミジニル基等）、ピリダジニル基、ジヒドロォキソピリダジニル基（ 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソピリダジニル基等）、ジヒドロチォキソピリダジニル基（ 1 , 6—ジヒドロー 6—チォキソピリダジニル基等）、ピリジル基、ジヒドロォキソピリジル基（ 1， 2—ジヒド口一 2—ォキソピリジル基、 1 , 4—ジヒドロー 4—ォキソピリジル基练）、フタラジニル基、ジヒドロォキソフタラジニル基（ 1， 2—ジヒド π— 1—ォキソフタラジニル基等）、ピリダジノォキサジニル基（2 H—ピリダジノ〔4 , 5— b〕一； I， 4一ォキサジニル基等）、テトラヒドロォキソ一 2 H—ピリダジノ〔 4, 5— b〕 — 1, 4一ォキサジニル基（3， 4, 5, 6—テトラヒド α— 5 ォキソ— 2Η—ピリダジノ〔4， 5— b〕一 1, ォキサジニル基、 3, 4, 7， 8—テトラヒド — 8—ォキソ一 2H—ピリダジノ C4. 5— T —丄， 4 ーォキ Iナジニル基等）、ビラジノ〔2. 3— d〕ビリダジニル基、へキサヒド π ォキソビラジノ [2, 3 -d) ピリダジニル基（1, 2， 3， 4, 5, G—へキサヒド σ— 5—ォキソピラジノ〔2， 3— d〕ピリダジニル¾等）、ピリジン一 N—ォキシド基である _n

なお、 Xが甲-結合のときは、 Yとしては窒素原子を少なくとも 1つ有する復^ 環が好ましく、しかもその笾素現中の窒素原子がクロマンの 4位に直接結合するようなものが好ましい。又、 Xが N— H、 N—置換されてもよい低級アルキル基、酸素原子、硫黄原子のいすれかであるときは、 Yとしての複素環中の炭素原子が Xに結合しているようなタイプが好ましい。選択的な血管拡張を?^した時には、 Xとしては特に N— Hが好ましレ、。 Y— X—としては、好ましくは 1, 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニルーアミノ S又は 1, 6—ジヒドロ 6 —ォキソー 3—ピリダジニルーォキシ基であり、特に好ましくは 1， 6—ジヒドロー 6 ォキソ - 3—ピリダジニルー丁ミノである。

X又は 'における「笸換されてもよい j とは、 1乃至 3個の置換基により置換されてもよいことを窓味し、該置换基は同一又は異なってもよい。具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロビル基、イソプ uビル基、 n—ブチル έ, イソブチル、 s e c一プチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、へキシル基、へブチル基、ォクチル基等のアルキル基〔当該アルキル釜は、ニト u 、ハロゲン原了（前述と同棕）、シァノ基、低极了ル」キシ基（後述と同様）、シクロアルキル甚（シクロゾロドル έ.. シク πブチル基、シクロペンチル基、シクロへ午シル基等）、アルキルスルホニル基（後述と同榇）、アルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基、ェチルスルフィ二ル基、プロビルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等）、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基（後述と同様）、ジアルキルアミノ基（後述と同様）、アルキルチ才某（後 ¾と同様）、ァラルキルォキンカルボニル釜（ベンジルォキシカルボニル基、フ iネチルォキシカルボニル基、フヱニルブ口ピルォキシカルボニル基等）、アルコキシカルボニル基（後述と同様）等で置換されてもよい〕；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基等の低鈒了ルコキシ基：ハロゲン原子：ニトロ基；シァノ基；水酸基；ビニル基、ブ uぺニル基、ブテニル基、ェチニル基、プロピニル基、プチニル基等の炭素数 2〜 4のアルケニル基又はアルキニル基〔これらはジアルキルアミノ基（後述と同様）で §換されてもよい〕；ホルミル ^ ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、ベンゾィル基、ナフトイル基等のァシル基；ホルミルォキシ基、了セチルォキシ基、ブ πピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基；ニトロビニル基、ニト πプロぺニル基、ニトロブテニル基等のニト πアルケニル基；フエニル基、ナフチル基、ビフエニル基等のァリール基〔これはニトロ基、シ了ノ基、ァシル基（前述と同様）で置換されてもよい〕：ベンジル等のァラルキル基；ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、フエ二ルブロビルォキシ基等のァラルキルォキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、ェチルチオ基、ブロピルチオ基、ブチルチオ基、イソプチルチオ基、 t e r tーブチルチオ基等のアルキルチオ基；ァミノ基；メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルァミノ基等のアルキルアミノ基：ジメチルァミノ基、ジェチル了ミノ基、ジプロピル了ミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基等のジアルキルアミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルォキシカルボニル基、イソプロピルォキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基等のアルコキシカルボニル基：ヒドロキシィミノメチル基；アルコキシィミノメチル基；アミド基；ホスホリル基；スルホニル基；スルホニルォキシ基；スルファモイル基：メチルホスホンアミド基、ェチルホスホンアミド基、プロピルホスホンアミド基、イソプロピルホスホンアミド基等のアルキルホスホンアミド基：メチレンジォキシ基：メトキシホスホリル碁、エトキシホスホリル基、プロピルォキシホスホリル基、ィソプロピルォキシホスホリル基等のアルコキシホスホリル基：メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロビルスルホニル基、ィっプ σピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、 t e r tーブチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基；メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロビルスルホニルァミノ基、イソプ πピルスルホニル了ミノ墓、ブチルスルホニルァミノ基、 t e r tーブチルスルホニルァミノ基等のアルキルスルホニルァミノ基等である。好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ベンチル基、へキシル基、ヘプチル基等のアルキル基〔当該アルキル基は、ニトロ基、ハ πゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、シァノ基、低級アルコキシ基（後述と同様）、シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロへキシル基等）、アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基等）、アルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基等）、カルボキシル基、ジアルキルアミノ基

(ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等）、了ルキルチオ基（メチルチオ基、ェチルチオ基等）、ァラルキルォキシカルボニル基（ベンジルォキシカルボニル基等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基等〉等で笸換されてもよい〕：ハロゲン原子；ニトロ基；シァノ基：水酸基；ビニル基、プロぺニル基、ブテニル基、ェチニル基、プロピニル基、ブチニル基等の炭素数 2〜 4のアルケニル基又はアルキニル基〔これらはジ了ルキルアミノ基（ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等）で置換されてもよい〕；ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ベンゾィル基等の了シル基；ホルミルォキシ基、了セチルォキシ基等のァシルォキシ基；ニトロビニル基、ニトロプ nぺニル基、ニトロブテニル基等のニトロ了ルケニル基：フエニル基等のァリール基〔これはニトロ基、シァノ基、ァシル基（ホルミル基、ァセチル基等）で置換されてもよい〕：ベンジル等のァラルキル基；了ミノ基；メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基：ヒドロキシィミノメチル基等であ。

R ² 、 R ³ における Γァリールォキシアルキル基」とは、了リールォキシ基を有する上記のごとき低钣アルキル基を意味し、具体的にはフヱニルォキシメチル基、フエニルォキシェチル基、フエニルォキシプロピル基、フエニルォキシイソプロビル基、フヱニルォキシブチル基、フエニルォキシペンチル基、 1一ナフチルォキシメチル基、 1一ナフチルォキシェチル基、 1一ナフチルォキシプロピル基、 1一ナフチルォキシイソブ σビル基、 1一ナフチルォキシブチル基、 1ーナフチルォキシペンチル基、 2—ナフチルォキシメチル基、 2—ナフチルォキシェチル基、 2—ナフチルォキンプロピル基、 2—ナフチルォキシイソブ πピル基、 2—ナフチルォキシブチル基、 2—ナフチルォキシペンチル基、 0—ビフエニルォキシメチル基、 0—ビフエニルォキシェチル基、 0—ビフヱニルォキシプロピル基、 0—ビフヱニルォキシイソプロピル基、 0—ビフエニルォキシブチル基、 0—ビフエニルォキシペンチル基、 m—ビフエニルォキシメチル基、 m—ビフエニルォキシェチル基、 m—ビフヱ二ルォキシブロピル基、 m—ビフヱニルォキシイソプロピル基、 m—ビフヱニルォキシブチル基、 m—ビフエ二ルォキシペンチル基、 p—ビフエニルォキシメチル基、 p—ビフエニルォキシェチル基、 p—ビフエニルォキシプロピル基、 p—ビフエニルォキシイソプロピル基、 p—ビフエニルォキシブチル基、 p—ビフヱニルォキシペンチル基等であり、好ましくはフェニルォキシメチル基、 2—フエニルォキシェチル基である。

又、上記のとおり、 R ¹ はシァノ基、ニト□基、トリハ□メチル基、トリハロメトキシ基又はハロゲン原子を意味するが、好ましくはシァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、特に好ましくはシァノ基である。 R ² は、低扱アルコキシアルキル基、了リ一ルォキシアルキル基又はジアルコキシアルキル基を意味するが、好ましくは低級アルコキシアルキル基であり、特に好ましくはメトキシメチル基である。 R ³ は、低扱アルコキシアルキル基又はァリールォキシアルキル基を意味するが、好ましくは低钣アルコキシアルキル基であり、特に好ましくはメトキシメチル基である。 R ⁴ は、水酸基、ホルミルォキシ基又は低級アルカノィルォキシ基を意味するが、好ましくは水酸基である。は、 N_H、 N—置換されてもよぃ低级アルキル基、酸素原子、硫黄原子又は単結合を意味するが、好ましくは N— H、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、より好ましくは N— H又は酸素原子であり、特に好ましくは N— Hである。 Yは、置換されてもよい芳香環残基又は置換されてもよい複素環残基を意味するが、好ましくはフ Lニル基、インドリル基、ビラブリル基、イミダブリル基、トリァゾリル基、年ナゾリニル基、ジヒドロォキソキナゾリニル基、イソキノリル基、ジヒドロォキソイソキノリル基、ピリミジニル基、ジヒドロォキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロォキソピリダジニル基、ジヒド Dチォキソピリダジニル基、ピリジル基、ジヒドロォキソピリジル基、フタラジュル基、ジヒドロォキソフタラジニル基、ピリダジノォキサジニル基、テトラヒドロォキソ一 2 H—ビリダジノ〔4 , 5— b〕一 1， 4—ォキサジニル基、ビラジノ〔2， 3— d〕ピリダジニル基、へキサヒドロォキソビラジノ〔2 , 3— d〕ピリダジニル基、ピリジン一 N—ォキシド基であり、より好ましくはジヒドロォキソピリダジニル基であり、特に好ましくは 1， 6—ジヒドロー 1—低級アルキル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル基又は 1 , 6—ジヒドロ一 1一置換アルキル一 6—ォキリー 3—ピリダジニル基である。

Γ製薬上許容しうる塩」とは、例えば塩塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酸塩、プロピオン塩、コハク酸塩、グリコ一ル馥塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン鲮塩、 P—トルエンスルホン馥塩、了スコルビン酸塩等の各種有機付加塩；ァスパラギン酸塩、ダルタミン酸塩等の各種ァミノ酸との塩等が含まれるが、これらに限定されるものではない。

又、一般式 [ I ] で示される化合物は 2個以上の不斉炭素を有しており、光学的に純粋なジァステレオマー、そのラセミ体、あるいは、それらの組合せ、及び比率が任意の混合物が存在し、本発明は、それらのいかなる異性体をも包含する。又、ラセミ体の場合には、必要であれば光学分割法により、一方の光学活性体のみを得ることができ、不斉合成法を用いれば、直接一方の光学活性体のみを得ることができる。

更に、本発明は一般式 [ I ] で示される化合物の水和物をも包含するものである。

本発明のクロマン誘導侔（以下、化合物 [ I ] ともいう）の製造方法について以下に説明するが、例示の製造方法に限定されるものではないことは勿論である。合成法

工程 2 工程 4

I-b 一股製法

工程 1

2—ヒド uキシ丁セトフヱノン（化合物 1 ) (R，は前述の通りである）と化合物 2 CR ⁸ 及び R ³ は ^述の通りである）を、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン等のニ极ァミンの存在下に、ベンゼン、クロ ΠΙベンゼン、トル-マン、キシレン等の溶媒中でディ - -ン- ス夕 -ク（Dean-Stark) の装置を用い、遊離する水を除去しながら加熱還¾することによって、 4一クロマノン（化合物 3 ) (R ¹ 、 R ² 及び R ³ は前述の通りである）を製造することができる。

本反においては酢酸、安息香酸、 P -トルエンスルホン酸等の酸触媒を少量添加することによって、より好^しい结吴を与える場合力 <多い。又、化合物 2とニ级ァミンから常法によってェナミンを ¾製し，これと化合物 1を反 ϋ、させることによって化合物 3を製造することもできる。用いる化合物 1はそれ Β体市販のものが多いが、市阪でない場合は ρ— Ε换フエノールからフリール 'クラフト反応もしくはフリース転位によってオルト位を了セチル化することによって調製することがでさる。

Τ.程 2

化合物 3 メタノール、エタノール，テトラヒド πフラン、好ましくはメタノ —ル、ェタノ . ル等のアルコール性溶媒中、冷却下乃至室にて水素化ホウ素ナトリウム等の元剤を用いて還元することにより、 4—クロマノール（化合物 4 ) (R ¹、 R ^z 及び R ³ は面述の通りである）を得ることができる。

工程 S

化合物 4を ρ—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性触媒の存在下にベンゼン、クロ口ベンゼン、トルエン，キ：ソレン等の^: 中でディーンースターク（Dean-Stark) の装^を用い、遊雜する水を除去しながら加熱還流することによるか、もしくは無水？ ft酸、トリフルォロ酸、メタンスルホニルクロライド、トリフルォロメタンスルホニルクロライド、 p—トルエンスルホニルクロライド等を用いて、化合物 4の水をァセチル基、トリフルォロアセチル碁、メタンスルホニル基-. トリフルォロメタンスルホニル δゝートルエンスルホニル基等に活件化し、トリェチル了ミン、 N—メチルモル' i、リン、ジァザビシクロゥンデセン等の塩碁、特に好ましくはジ了ザビ:ノクロウンデセンを用いて、これを脱離せしめることにより、クロメン（化合物 5 ) (R ¹ 、 R ² 及びは前述の通りである）を製造することができる。

工程 4

化合物 5をクロ口ホルム、塩化メチレンもしくはエーテル等の ^媒中、冷却下乃^室 ffi下に、 m—クロロ過安息香 ¾、過酢 ¾等の酸化剤によって酸化することにより、 3 , 4—エポキシクロマン（化合物 fi ) CR ¹ 、 R ^c 及び R ^B は前述の通りである）を製造することができる。

.ヌ、化合物 5から化合物 6への変換は復数の工程によって行うこともできる。即ち、化合物 5を塩化メチレン、クロ口ホルム、エーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等の溶媒と水の混合溶媒中、 N ブて-スクシンイミド等によってブ πムヒドリン体へ変換し、この化合物から苛性ソーダ等の塩基によつて具化水素を除去して化合物 6を得ることができる。

更に、光学活性な化合物 6は、ジャーナル 'ォブ-アメリカン -ケミカル -ソサイァティ一（J. Am. Chem. Snr.. ) 113巻、 7063頁（1991年）、又は有機合成化学協会 ¾ 5 1卷 5号 4 1 2頁に記載されるような Mn CUI) —サーレン（Salen) 鎗体箬によって、化合物 5を立体択的に酸化することによって製造することができる。

工程 5

水素化了ルカリ余厘（水素化尸トリウム、水素化力リゥム等）、 7素化アル力リ土頸金（水素化カルシウム等）、炭駿了ルカリ金廛（炭 ¾カリウム、崁酸ナトリウム等）、金属アルコラート（t e r t—ブトキシカリウム等）、ピリジン.. N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、水酸化アル力リ金属（水酸化力リゥム、水酸化ナトリウム等）等の塩基の存 ¾：下又は非存在下、性非プロトン溶媒 (ジメザルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、アルコール性溶媒（メタノ—ル、エタノール等）又はこれらの混合溶媒中、室温乃至加温下で、化合物 Y 一 X— H (Y、 Xは前記と同じである）又はその誘導体、例えば、ジャーナル ' ォブ■メディシナル 'ケミストリー U. Med. Chem. )34巻、 3074頁（1991年）記載のォキソジヒドロピリダジニル誘導体等の各種複素環を有する 1极もしくは 2 鈒ァミン体、アルコール誘導体、チォアルコール誘導体、又は芳香環を有する 1 鈒もしくは 2极ァミン体、アルコール誘導体、チォアルコール誘導体と、化合物 6の溶液を反応させることにより、化合物 I一 a (化合物 [ I ] において R ⁴ が 7j酸基である化合物； R ¹ 、 R ²、 R ³、 X及び Yは前述の通りである）を製造することができる。

ここで Yが 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソピリダジニル基の場合は、上記一般製法に従って得られた化合物 I一 aのうち Yが 6—ク π πピリダジニル基である化合物を、酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下、酢酸溶媒中、必要に応じてメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒を加え、更に必要に応じて水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を存在させ、室温乃至加温下で反応させることにより得ることができる。

又、 Yが置換された複素環残基、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、へプチル基、シクロプロピルメチル基、ァリル基、シァノメチル基、シァノエチル基、ニトロェチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルェチル基、 2—二トロフエニル基、 4—ニトロフエニル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、ベンジル基、（ジメチルァミノ〉ェチル基、ベンジルォキシカルボニルメチル基、 2—メチルチオェチル基、メトキシェチル基、 2—ブテニル基、ジェチルァミノ一 2—ブチン一 1—ィル基、カルボキシメチル基、メチルスルホニルェチル基又はメチルスルフィニルェチル基等で置換された 1 , 6—ジヒドロ— 6—ォキソピリダジニル基又は 1 , 6—ジヒドロ— 6—ォキソピリジル基である場合は、以下の方法によって得られる。即ち、まず上記一般製法に従って、 Yが 1， 6—ジヒドロ— 6—ォキソピリダジニル基又は 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソピリジル基である化合物を製造する。これを、それぞれの置換基に対応する原料化合物、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル、臭化イソプロピル、臭化プロパン、シクロプロピルメチルブロミ、へブチルブロミド、ァリルブロミド、ブ Π乇ァセトニトリル、二トロエタノ

—ル、ブ口モ酢酸メチルステル、メチルァクリレート、アクリロニトリル、 2 —フルォロニトロベンゼン、 4一フルォロニトロベンゼン、 1ーブ πモー 2—フルォロェタン、 2， 2 , 2—トリフルォロェチルアイオダイド、ベンジルブロミド、 2—ジメチルアミノエチルクロリド、ブロモベンジルエステル、メチルチォェチルクロリド、メトキシェチルブロミド、クロチルブロミド、 1 , 4—ジクロロー 2—ブチン等を用い、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水素化アルカリ土類金属（水素化カルシウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、金属アルコラート（ t e r t—ブトキシカリウム等）、ピリジン、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）等の塩基の存在下又は非存在下、極性非プロトン溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール等）又はこれらの混合溶媒中、室温乃至加温下で反応させることにより得られる。

複素環残基における置換基がニトロェチル基等の場合は、例えば、クロ口ホルムゃジクロロメタン等の溶媒中、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下、ニトロエタノールのようなアルコール化合物をメタンスルホニルクロリド又はト . ルエンスルホニルク αリドと反応させて、メタンスルホニル化又はトルエンスルホニル化し、得られた化合物を上記複素環残基への置換基導入反応と同様に、塩基存在下で反応させることによって得られる。

特に、複素環残基における置換基がメチルスルホニルェチル基又はメチルスルフィニルェチル基である場合には、例えば、上で得られた 2—メチルチオェチル基を、 m—クロ口過安息香酸などの酸化剤で霞化することにより得ることができる。

又、複素環残基における置換基がジェチルァミノー 2—ブチン一 1ーィル基である場合には、例えば、初めに Yが 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソピリダジニル基である化合物と 1， 4ージクロ口— 2—ブチンを反応させ、続いてジェチルァミンと反応させれば良い。 ··複素環残基における置換基がカルボキシメチル基の場合は、例えば、上記の反応で得られたベンジルォキシカルボニル基を、メタノール溶媒中、パラジウム一炭素の存在下、水素添加による接触還元を行うことにより得ることができる。更に、 Yがピリジン一 N—ォキシド基であるようなへテロアリール一 N—ォキシド化合物は、上記一般製法に従って、まず Yがピリジル基である化合物を製造し、引き続き当該化合物をクロ口ホルム、塩化メチレン又はエーテルのごとき溶媒中、冷却下乃至加熱下に、特に好ましくは氷冷下乃至室温にて、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸等の酸化剤によつて酸化することにより得ることができる。

Yが 3— （ヒドロキシィミノメチル）ィンドリル基であるようなへテロアリールカルボキシアルデヒドォキシム化合物は、上記一般製法に従って、まず Yが 3 -ホルミルインドリル基であるようなへテロ了リ一ルカルボキシアルデヒド化合物を製造し、引き镜き当該化合物をピリジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下、必要に応じてメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒を加え、ヒドロキシルァミン塩酸塩を加え、室温乃至加温下で反応させることによって得られる。

工程 6

化合物 I一 b (R ⁴'は低极了ルカノィルォキシ基又はホルミルォキシ基であり、他の各記号は前述の通りである）は、化合物 I— aにおける 3位水酸基を、通常用いる方法により了ルカノィル化又はホルミル化することによって製造することができる。即ち、化合物 I一 aのアルカノィル化は、ピリジン、ルチジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下、クロ口ホルム、塩化メチレン等の溶媒中、又は溶媒を用いずに、酢酸クロライド等の馥ク πライド又は無水群酸等の酸無水物と、化合物 I一 aを氷冷下乃至室温にて反させることにより行うことができる。又、化合物 I一 aのホルミル化は、塩化メチレン、クロ口ホルム等のそれ自体反応を阻害しない溶媒中、還流下にギ酸及び無水酢酸で処理することにより行うことができる。

上記のようにして製造された化合物 [ I ] は、再結晶、カラムクロマトグラフィ一等の従来公知の方法により、単餱精製することができる。

又化合物 [ I ] の製薬上許容しうる塩は、化合物 [ I ] と前述の無接酸、有酸、ァミノ酸等を常法により処理することによって得ることができる。

本発明化合物 [ I ] 及びその製薬上許容しうる塩は、驚異的な選択性と予想をはるかに越えた卓越した冠血眚拡張作用を有し、铰心症、心不全等の心臓血管障害の予防及び治療に有効である。しかも、本癸明化合物 [ I ] 及びその製薬上許容しうる塩は、血圧降下作用に対する影響が極めて微弱であるため、心臓へ悪影響を与える頻脈の原因となる急激な血圧降下を起こすことなく、冠血流量を驚異的な選択性をもって上昇させることが可能であり、冠血管拡張剤、特に狭心症や心不全等の心膣血管障害の予防及び治療剤として有用である。

又、冠血管平滑筋以外の平滑筋に対する弛緩作用が期待されることから、消化器腫瘍、過敏性腸候群及び憩室疾患、可逆性気管閉塞及び喘息、早産、尿失禁及び脳血管疾患の治療剤としての有用性も期待される。

更に、頭皮に局所的に適用すれば円形脱毛症等の脱毛症の予防及び治療剤としての使用も期待される。

本発明化合物 [ I ] 及びその製薬上許容しうる塩を医薬製剤として使用する場合、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、锾衢剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯昧剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物油、エタノール、ベンジルアルコール又はヒド πキシプロピルアルコールのようなアルコール、ボリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぶん等のような炭水化物、ステアリン藤マグネシウム、タルク、ラノリン、ヮセリン、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、結晶セルロース、ァラビアゴム、デキストリン、プルラン、ケィ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、ワックス類、ホウ酸、 D L nイシン、脂肪酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシゥム、デキストリン、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、カルナウパロウ、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、グリコール、カカオ脂、ラウリン ¾、レシチン、グリセリン、パラォキシ安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸カリウム等と港全して医薬組成物とし、銨剤、丸剤、散剤、顆拉剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カブセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により轾ロ又は非経口的に投与することができる。

投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与淫路、患者の年齢, 性別、体重等により変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人 1日当たり化合物 [I] 又はその製薬上許容しうる塩を 0. 00 1〜； I 00 Omg、特に 0. 1

〜1 0 Omg投与するのが好ましい。

Γ図面の簡単な説明」

図 1は、本発明の実施例 1化合物と、レマカリム（（一）一（3S, R) - 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチルー 4— (2—ォキソピロリジンー 1—ィル） _ 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール（対照化合物 a) )、 2 ーメトキシメチルー 2—メチルー 4— (1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1ーピリジル）一 6—シ了ノー 3—クロマノ一ル（対照化合物 b) の各々の平均血圧の変化量（％) (横軸）と冠血流量の変化量 (¾) (餒軸）の関係を示すグラフであ

図 2は、本発明の実施例 28化合物と、レマカリム（（―）一〔3S， 4 R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ジメチルー 4一（2—ォキソピロリジン一 1一ィル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール）、ニコランジル、二フユジピンの各々の平均血圧の変化量（％) (横軸）と冠血^!の変化量（％) (縦軸）の関係を示すグラフである。

以下に、本発明化合物の薬理評価結果を示す。

冠血流量に対する作用

実験例 1

雌雄雑種成犬（9. 5-1 5 kg) をペントバルビタールナトリウム（25m g/kg)静脈内投与で麻酔後、気管力ニューレを挿入し、人工呼吸器（シナノ製作所、 SN-408-4) で人工呼吸を施した（20mlノ kg、 1 8回ノ分）。麻酔維持のため右大腿静脈內に揷入したカテ一テルからペントバルビタ一ルナトリウム（3〜5mgZkgZhour) を持铙注入した。血圧は左大腿動脈から腹部動脈内に挿入したキーファーカテーテル（スウェーデン、シーメンス 'エレマ社、 17 -867-1) から圧力トランスデューサ（日本光電、 TP- 400T)に導いて測定した。冠血流量は、動脈内投与の場合と静脈内投与の場合について測定した。薬物を動脈内投与する場合は、大鸱動脈から冠動脈起始部に導いた体外循環系路内に設置した電磁血流プローブ（日本光電、 FF-030T)により、薬物を静脈内投与する場合は、左第 5肋間を開胸し、左冠動脈回旋技に装着した電磁血流プローブ（曰本光電、 FJ-020T及び FJ-025T)を電磁血流計に接鐃して測定した。これらの各パラメータ一は熱ペン式レクチコーダ一（日本光 RJG-4128) で記録した。

被験案液は、検体を Ν， Ν—ジメチルホルムアミド（3 0 、生理食塩水（

7 0 %) の混合液に溶解し、逋宜生理食塩水で希釈して調製した。被驗薬液は、体外循環系路内あるいは右大腿静脈内に投与した。試験化合物としては、後記実施例 1の化合物と、対照化合物としてのレマカリム（（一）一（3 S , 4 R) —

6—シ了ノ一 3， 4一ジヒド D— 2， 2—ジメチルー 4一（2—ォキソピロリジン— 1—ィル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3—才一ル（対照化合物 a ) )及び特開平 3— 6 6 6 8 1号公報開示の 2—メトキシメチルー 2—メチルー 4一（ 1 ,

2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 6—シァノー 3—クロマノ一ル（低極性異性体）（対照化合物！)）を用いた。

本発明の実施例 1化合物を冠動脈内に投与すると冠動脈血流量は増加した。二フエジピン 1 冠動脈内投与により増加する血流量を 1 0 0 ¾として、その 5 0 %増加するために必要な化合物の量、即ち E D _S。は、実施例 1化合物が 0 . 5

8きであった。このとき、ニフジピンは著しい血圧降下現象が観察されたのに封し、本発明化合物についてはそのようなことはなかった。又、本発明の実施例 1化合物を 1〜1 0 / gZk g静脈内に投与すると冠動脈血^は 1 5〜4 3 0 %増加した。又、別の試験によれば、実施例 1化合物は対照化合物 b等に比べて持铙時間の点でも便れていた。

化合物を静脈内に投与した際の冠動脈血流量の増加と血圧の低下との関係を図 1に示した。静脈内投与量は、本発明の実施例 1化合物が 1、 2、 3、 5、 1 0

対照化合物 bが 1 0、 3 0、 1 0 0 / gZk gである。 '同図によれば、冠血流量を 1 0 0%上昇させようとしたとき、本発明の実施例 1化合物では約 4 %の血圧降下がみられただけであるのに対し、対照化合物 aは約 9½、対照化合物 bは約 1 3 ¾の血圧降下が観察された。又、冠血流量を 5 0 %上昇させようとした場合には、本発明の実施例 1化合物では約 2. 5%の血圧降下を起こしたにすぎないのに対し、対照化合物 aではその 2倍以上の 5 %、対照化合物 bに至ってはその 3倍以上の約 1 0 %の血圧降下現象が見られた。

実験例 2

雌雄ビーグル犬（了〜 1 4 kg) をペントバルビタールナトリウム（25mg Zkg)静脈内投与で麻酔後、気管力ニューレを揷入し、人工呼吸器（シナノ製作所、 SN-408-4) で人工呼吸を施した（20mlZkg、 1 8回 Z分）。麻酔维持のため右大腿静脈内に挿入したカテーテルからペントバルビタ一ルナトリゥム (5mg/kg/hour) を持鐃注入した。血圧は大腿動脈から腹部勣脈内に揷入したキ一ファーカテーテル（スウェーデン、シーメンス -エレマ社、 17-867-1) から圧力トランスデューサ（日本光電、 TP-400T)に導いて測定した。冠血 ^は、左第 5肋間を開胸し、左冠動脈回旋技に装着した電磁血流プ E!—ブ（日本光電、 FJ-020T及び FJ- 025T)を電磁血流計に接続して測定した。これらの各パラメータ —は熱ペン式レクチコーダ一（日本光電、 RJG-4128) で記録した。

被験薬液は、検体を N, N—ジメチルホルムアミド（3 0%)、生理食塩水 C 7 0½) の混合液に溶解し、適宜生理食塩水で希釈して調製した。被験薬液は、右大腿静脈内に投与した。試験化合物としては、後記実施例 28の化合物と、対照化合物としてのレマカリム（（一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4— ジヒドロ一 2, 2—ジメチルー 4一（2—ォキソピロリジン一 1一ィル）一 2H 一 1一べンゾピラン一 3—オール）、ニコランジル及び二フエジピンを用いた。本発明の実施例 28化合物を 0. 3〜1 0 ^gZkg静脈内に投与すると冠血流量は 6〜27 0 %増加した。

化合物を静脈内に投与した際の冠動脈血流量の増加と血圧の低下との関係を図 2に示した。対照化合物の静脈内投与置は、レマカリムが 0. 3、 1、 3、 5、 1 0 、ニコランジルが 1 0、 3 0、 1 0 0、 3 0 0〃gノ k g及び二 'ラエジピンが 0. 1、 0. 3、 1、 3、 1 0 gZkgである。

同図によれば、冠血流量を 1 0 0%上昇させようとしたとき、本明の実施例 28化合物では約 6 %の血圧降下がみられただけであるのに対し、レマカリムは約 8. 5¾、ニコランジルは 7. 5 %、二フエジピンは 2 3%の血圧降下がされた。又、冠血流量を 5 0 上昇させようとした場合には、本発明の実施例 2 8化合物では約 2. 5%の血圧降下を起こしたにすぎないのに対し、レマカリム、ニコランジルではその 2倍以上の 596、ニフェジピンに至ってはその 4倍以上の約 1 2%の血圧降 Τ¾象が見られた。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例 1

化合物 3の製造（R¹ =シァノ基、 R² , R³ =メトキシメチル基）

5—シァノー 2—ヒドロキシァセトフエノン 1 3. 57 gをトルエン 1 20m 1に溶解し、ピロリジン 6ml、 1， 3—ジメトキシ一 2—プロパノン 1 5m 1 加え、 ®¾lする水を除去しながら 1時閭加熱還流した。冷却後反応液を酢駿ェチルにて希釈し、希塩駿、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =2 ： 8) で精製することによって 6—シァノ一3, 4 —ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル) 一 2H— 1一べンゾピラン一 4一オン 13. 0 gを得た。

3.60C2H. d, J=10.3Hz). 7.07(1H, d), 7.68(1H). 8.14C1H).

参考例 2

化合物 4の製造（R¹ =シァノ R² , R³ =メトキシメチル基）

参考例 1で得られた 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 4一オン 12. l gをメタノール 1 5 0m 1に溶解させ、氷冷揎捽下に水素化ホウ素ナトリウム 1. 96 gを少しずつ加えた。 1. 5時間揎拌した後に濃綰し、残渣に氷と酢酸ェチルを加え水、希塩酸、

3 G 曹水、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することによって 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一オール 1 1. 5 gを得た。

^-NMRCCDCls/ppm) δ 2.12C1H. dd. J=5.3Hz, J=14.5Hz),

2.33C1H, d, J=5.6Hz, 14·5Ηζ), 3.36(3H, s)， 3.41 (3H, s), 3.4_3.7(4H),

4.77C1H. m), 6.92C1H. d). 7.44(1H, dd), 7.72C1H, d).

参考例 3

化合物 5の製造（R¹ =シァノ基、 R² , R^s =メトキシメチル基）

参考例 2で得られた 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 4一オール 6. 5 gをトルエン 6 Om 1に溶解し P—トルエンスルホン酸 0. 6 gを加え遊雜する水を留去しながら 1時間加熱還流した。反応液を濃缩し、酢 ¾ェチルを加え水、重曹水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酔酸ェチル：へキサン = 3 : 1 7) に付し 6—シァノ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン 4. 9 1 gを得た。

3.60C2H, d. J=10.2Hz), 5.76C1H, d. J=10.1Hz). 6.49C1H, d. J=10.1Hz), 6.87(1H， d), 7.25C1H, d), 7.39C1H. dd).

参考例 4

化合物 6の製造（R¹ =シァノ基、 R² , R^s =メトキシメチル基）

参考例 3で得られた 6—シァノ一 2， 2—ビス（メトキシメチル） - 2H— 1 —ベンゾピラン 4. 3 gを塩化メチレン 5 Omlに溶解し、氷冷下に m—クロ口過安息香酸 4. 7 5 g加え室温にて揎袢した。 m—クロ口過安息香酸を 1時間後に 2. 2 g、 1 8時間後に 1. 5 g追加し、 2 1時間後にクロ口ホルムを加え、 1 N苛性ソーダ水、重曹水、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製することによって 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3, 4— ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン 4. 0 5 gを得た。

丽（CDCl₃/ppm) δ 3.27C3H. s)， 3.48C3H. s), S.57C1H. d. J=10.3Hz).

S.70QH. d， J=10.3Hz), 3.71(1H, s), 3.82(1H, d, J=4.4Hz),

3.94C1H. d, J=4.4Hz). 6.91C1H, d). 7.53C1H. dd). 7.65 QH. d).

参考例 5

化合物 6の光学活性体の製造（R¹ =シァノ基、 R² , R³ =メトキシメチル基）

参考例 3で得られた 6—シ了ノー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 —ベンゾピラン 4 6 8mgを 0. 05Mのリン酸緩衝液及び 1 Mの苛性ソーダ水溶液によって pH= l l . 5に調整した 0. 5 Mの次亜塩素酸ナトリウム水溶液 8mlに加え、ここへ氷冷下にジャーナル ·ォブ 'アメリカン ·ケミカル■ ソサィァティ一（J- Am. Chem. Soc.) 113巻、 7063頁（1991年）に記載される Mn (III) ーサ一レン（salen) (R, R) 錯体 25. 5 m gの塩化メチレン 2 m 1溶液を加えた。氷冷下に 1 7時間揎捽した後に塩化メチレンで抽出し（3回）、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： ) に付し、参考例 4記载化合物の光学活性体である（3R, 4R) — 6—シァノ— 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一べンゾピラン（8 9%e e) 3 9 8mg^ た。

同様にして 4 5 lmgの 6—シァノー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H — 1—ベンゾピランを Mn(III) —サーレン（salen) (S, S) 錯体を触媒に用いて酸化することにより、 370mgの（3 S， 4 S) — 6—シァノー 3， 4— エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン（94%e e) を得た。

参考例 6

メチルピラゾールー 4一カルボキシレートの合成

4ーピラゾールカルボン酸 5 1 4m gにメタノ一ル 1 01111及^酸0. 25 m lを加えて溶解せしめ、室温にて 2時閭揎捽し、更に 4時間加熱還流した。冷却後、反応液に 2 8%ナトリウムメチラートメタノール溶液 0. 95m lを加え中和し、溶媒を留去した。残渣にクロ口ホルムを加え、水、食塩水で洗淨し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物 4 33 m gを得た。 11 -賺 (CDCl_s/ppm) δ 3.92(3H. s). 8.08C2H. s). 8.26QH, br s)

参考例 7

化合物 3の製造（R¹ =ニトロ基、 R²， R³ =メトキシメチル基）

2—ヒドロキシー 5—二トロアセトフノンを参考例 1 と同様に反応、処理することにより 3， 4一ジヒド D— 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロ一 2H— 1—ベンゾピラン一 4—オンを得た。

^-N RCCDC /ppm) δ 2.97(2H. s), 3.35C6H. s). 3.56C2H, d), 3.62(2H, d). 7.10C1H, d), 8.31C1H. dd), 8.72QH, d).

参考例 8

化合物 4の製造（R¹ =ニトロ基、 R^z , R³ =メトキシメチル基）

参考例 7で得られた 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6 一二トロ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4—オンを参考例 2と同様に反応、処理することにより 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロ — 2H— 1—ベンゾピラン— 4一オールを得た。

2.37(1H. dd, J=5.5Hz. 14.5Hz), 3.36(3H, s), 3.40(3H, s),

3.35-3.65C5H, m), 4.80-4.87(1H, m), 6.93C1H. d, J=9.0Hz),

8.06C1H, dd, J=2.7Hz. 9.0Hz). 8.34(1H. d. J=2.7Hz).

参考例 9

化合物 5の製造（R¹ =ニトロ基、 R² ， ³ =メトキシメチル基）

参考例 8で得られた 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6 一二トロ一 2H- 1一べンゾピラン一 4—オールを参考例 3と同様に反応、処理することにより 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピランを得た。

^!H -讀（CDCl₃/ppm) δ 3.39(6H, s), 3.55-3.63(4H, ID),

5.80QH. d. J=10.1Hz). 6.55(1H. d. J=10.1Hz). 6.88 OH. d. J=8.9Hz).

3 g 7.88C1H, d. J=2.7Hz). 8.02C1H, dd, J=2.7Hz. 8.9Hz).

参考例 1 0

化合物 6の製造（R¹ =ニトロ基、： R² , R³ =メトキシメチル基）

参考例 9で得られた 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロー 2H— 1 一べンゾピランを参考例 4と同様に反応、処理することにより 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 6—ニトロ一 2H— 1 一べンゾピランを得た。

又、光学活性体は、参考例 5と同様にして Mn (III) —サーレン（salen) (S, S) 錯体を用いて酸化することにより（3 S, 4 S) — 3, 4—エポキシ一 3, 4ージヒドロー 6—二トロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一ベンゾピランを得た。

δ 3.26C3H, s), 3.48(3H. s), 3.57 - 3.76(4H, m).

3.84C1H, d， J=3.0Hz). 4.02C1H. d. J=3.0Hz), 6.93C1H. d, J=9.0Hz).

8.14(1H. dd. J=3.0Hz. 9.0Hz). 8.30(1H, d, J=3.0Hz).

参考例 1 1

化合物 3の製造 (R^l =フルォロ基、 R²， R³ =メトキシメチル基）

5—フルオロー 2—ヒドロキシァセトフエノンを参考例 1 と同様に反応、処理することにより 6 -フルオロー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一オンを得た。

^-NMRCCDC /ppm) δ 2.89 (2Η, s), 3.36(6H, s), 3.56C4H. s),

6.90-7.00C1H. m). 7.10-7.25 (1H. m). 7.45-7.55 (1H. m).

参考例 1 2

化合物 4の製造（R¹ =フルォロ基、 R²， R³ =メトキシメチル基）参考例 1 1で得られた 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル） — 2H— 1—ベンゾピラン一 4 -オンを、参考例 2と同様に反、処理することにより 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一オールを得た。

'H- MRCCDCh/ppm) δ 2.06C1H. dd. J=5.5Hz， 14.4Hz), 2.28C1H. dd, J=5.5Hz. 14.4Hz), 3.08(1H), 3. s), 3.39C3H. s).

3.42C1H, d. J=10. OHz), 3.48(1H， d， MO. OHz). 3.57(1H. d. J=10.4Hz), 3.75 OH. d. J=10.4Hz\ 4.70-4.80(111, in). 6.75-6.90 (2H, lu).

7.09C1H, dd. J=2. Hz. ».8Hz).

参考例 1 3

化合物 5の製造（R¹ フルォロ基、 R' , R³ =メトキシメチル基）参考例 1 2で得られた 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 2. 2—ビス（ズトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 4一オールを参考例 3と同琮に反、処理することにより 6—フルオロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 211— 1 —ベンゾビランを得た。

^-NMRCCDCh/ppm) δ S.39C6H. s), 3.51-3.65C4H, m),

5.73(1H, d. J=10.0Hz), C.44(111, d, J=10.0IIz). 6.67 6.70C1H, m),

6.76-6.80 (2H. m).

参考例 1 4

化合物 6の製造 (R¹ =フルォロ基、 ² , ³ メトキシメチル基）参考例 1 3で得られた fi—·フルオロー 2. 2—ビス（メトキシメチル） - 2H 一 1一^ ^ンゾピランを参考例 4と同铥に反応、処することにより 3, 4— ボキシー 6—フルォロ一 3， 4ージヒドロー 2, 2 ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一ベンゾドランを得た。

^-N BCCDC /ppm) 5 3.30C3H. s), 3.48C3H, s , 3.52-3.77(5H, m).

3.86C1H. d, J-6.0Hz). D.78-G.83 CHI. m), 6.90 6.95(1H. m).

7.04-7.08 1H, m).

参考例 1 5

化合物 3の製造（R¹ —ブロモ基、 R' , R^a =メトキシメチル基）

5ーブ π¾·— 2—ヒド πキシアヤトフてノンを参考例 1 と同様に反、処理することにより 6—プロモー 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル） - 2Η- 1一^？ンゾピラン一 4—オンを得た。

ό' 2.89 (2Η. s). 3.36(6H. s). 3-55(4H. s . 6.89ひ11, d. J=8.8Hz), 7.53 (IH. iJd. .1=2.5H . 8.8Hz). 7.95C1H. d. J*2.6Hz). 参考例 1 6

化合物 4の製造 (R' =ブロモ基、 R² , R³ =メトキシメチル基）

参考例 1 5で得られた 6—ゾロモ一 3. 4—ジヒド Li一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—オンを. 参考例 2と同筏に反、.. 処理することにより 6 ブ口一 3， 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一オールを得だ。

lH-NMR(CDCl₃/ppm) δ 2.08C1H. dd), ^.28(1H. dd), 3.2UC1H). 3.3B(3H, s)， S. S9(8H. s), 3.43(111. d), 3.47(1H, d). 3.59C1H, d), 3.64(1H, d)，

4.73 (IH. m). fi.76(lH. d . 7.25C1H, dd), 7.5K1H, d).

参考例 1 7

化物 5の製造（R】 =ブロ乇基、 R² , R³ ーメトキシメチル基）

参考例 1 6で得られた 6—ブロモー S, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一ォ一ルを参:^例 3と同様に反応、処理することにより 6 ブ σモー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン得た。

δ S. ¾9(6Ή. s), 3.54C2H, d), 3. m(M ri).

5· 71 ClH, d), 6.43C1H. d)， 6.72QH. d). 7.08 1H. d), 7.190H. dd).

参考例 1 8

化合物 6の製造（K¹ =ブモ基、 R² , R³ =メトキシメチル S)

参考例 1 7で得られた 6—ブロ乇一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 丄一べンゾビランを参考例 5と同棕に反応、処理することにより（3 S, 4 S) - 6—ブロモー 3, 4—エポキシ一 S, 4—ジヒド α- 2, 2—ドス（メトキシメチル）一 2Η— 1—べンゾピラン 6. 8 gを得た。

δ 3.29〔SH. s . 3.48 3H. s . 3.47-3.87(6H, in).

6.75 (IH. d, J=8.8Hz), 7.33 1H. dd, J=2.6Hz, 8.8Hz), 7.45C1H. d. J=2.6Hz). 参 ¾例 1 9

3—アミノー i—メナルー 1 , 6—ジヒドロピリダジン一 6 -ヺオンの製造 '' ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー（J- Me d. Ch em) 第 34巻（1 0) 、第 3 0 74頁（1 9 9 1) 記載の 3—アミノー 1ーメチルー 1, 6—ジヒドロピリダジン一 6—オン 5 0 Omg (4mmo 1 ) にピリジン 5m 1 とローソン試薬 9 7 Omg (2. 4mmo l ) を加え、 5時間加熟還流した。反応液を濃縮し、得られる残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 1 0 0 : 1) に付し 3—ァミノー 1—メチルー 1 , 6—ジヒドロピリダジン一 6—チオン 2 1 8mgを得た。

δ 3.85C3H. s), 6.43 (2H, br s).

6.72C1H. d, 9.0Hz). 7.42C1H, d. J=9.0H2).

参考例 20

8—アミノー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 , 4, 6—トリメチルピラジノ〔2, 3— d〕ピリダジン一 5 (6H) 一オンの製造

ケミカル 'ファーマシューテカル 'ブルチン（Ch em. p h a r m, b u 1 1 ) 第 3 0巻、第 8 3 2頁（1 9 8 2) 記載の 6—アミノー 4， 5—ジクロ口— 2—メチル一 3 (2H) —ピリダジノン 5 0 Omg (2. 6mmo 1 ) に水 9 m 1 と N, N' —ジメチルエチレンジァミン 0, 8ml (7. 7mmo l ) を加え、 3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、クロ口ホルムを加え水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残澄をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =4 0 ： 1) に付し 8—アミノー： I, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1, 4, 6—トリメチルビラジノ〔2, 3 — d〕ピリダジン一 5 ( 6 H) —オン 44 8mgを得た。

'H- MECDMSO-de/ppnO δ 2.53C3H, s), 2.73-2.76C2H, m). 2.96-2.99〔2H， m), 3.12C3H, s), 3.36C3H. s). 5.02C2H, br s).

参考例 2 1

3 -アミノー 1 , 6—ジヒドロピリジン一 6 -オンの製造

2—ヒド riキシー 5—二トロピリジン 1 gをメタノール 5 0m 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 6 0 Omgの存在下、室温で 1バール下において、水素吸収が止むまで水素添加した。不溶物を濾過後、澄液を濃缩し、標題化合物 78 5 m gを得た _β

'H-NM CDMSO-de/ppm) δ 4.23C2H. br s), 6.22(1H, d. J=9Hz). 6.73(1H, s), 7.03C1H, d， J=9Hz), 10.3-10.8QH. br s).

参考例 22

1， 6—ジヒドロー 1ーメチルー 3—二ト πピリジン一 6—オンの製造

2—ヒドロキシー 5—二トロピリジン 1 gにエタノール 7 Om l、水酸化ナトリウム 8 5 6mg、ヨウ化メチル 1. 3m lを加え、 5時閭加熱還流した。反応液を濃縮し、ク ΠΓΙホルムを加え、不溶物を濾過後、瀘液を濃縮し、標題化合物

1. 85 gを得た。

δ 3.54(3H, s), 6. 6C1H. d). 8.12C1H. dd), 9.18C1H, d). 参考例 2 3

3—アミノー 1—メチルー 1, 6—ジヒドロピリジン一 6—オンの製造

エタノール 6m lと水 6mlの混合溶液に、還元铁 44 Omgと濃塩酸 0. 0 2m lを加え、 8 5でで1 0分閭加熱した。この中に、参考例 22で得られた 1, 6—ジヒドロ一 1—メチルー 3—二トロピリジン一 6—オン 5 0 Omgを少量ずつ加え、そのまま 1時間撩拌した。少量の炭酸ナトリウムを加えて、わずかにァルカリ性とし、熱時濾過後、璩液を濃縮し、標題化合物 3 6 Omgを得た。

-羅〔愿 0 - d_e/ppm) δ 3.3Κ3Η, s), 4.23C2H, br s), 6.23QH, d, J=9Hz). 6.83(1H, d. J=3Hz), 7.04(1H, dd, J=3Hz, 9Hz).

参考例 24

1, 6—ジヒドロ一 3—ヒドロキシー 1, 4, 5—トリメチルピリダジン一 6 —オンの製造

2, 3—ジメチル無水マレイン酸 2. 5 gを 4 5m 1の酢酸に溶薛させ、メチルヒドラジン 9 6 Omgを加え、室温で 2時間撹拌した。酢酸を留去し、得られた残渣をジクロロメタン一へキサンより再結晶して、標題化合物 2. 6 gを得た。

δ 1.99C3H, s), 2.00 (3H. s). 3.44(3H， s).

実施例 1

(一）一 (3 S, R) 一 6—シァノ _ 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1， 6 - ジヒドロー 1一メチル一 6—ォキソ一 S—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール

参考例 5で得られた（3 S， 4 S) — 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3, 4 ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン 4. 1 8 g (1 6mmo 1 ) 及びジャーナル ·ォブ'メディシナル 'ケミストリ一（J. Me d. Ch e m. ) 第 34巻（1 0) 、第 30 74頁（1 9 9 1) 記载の 3— アミノー 1ーメチルー 1 , 6—ジヒドロピリダジン一 6—オン 4. 0 0 g (32 mmo 1 ) をジメチルホルムアミド 4 0m lに溶解し、アルゴン気流下、室温にて 6 0%水素化ナトリウム 1. 9 2 g ( 48 mm 0 1 ) を加える。発泡がおさまつた後、 6 CTCで 2時間反応させた。反応液に水水をそそぎ、クロ口ホルム抽出し、有機曆を飽和食塩水で洗浄後、無水硫薛ナトリウムで乾燥した。溶媒を鉉圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルエタノール = 3 0 ： 1〜5 ： 1 ) で精製し、更に酢酸ェチルより再結晶して標題化合物を 4. 34 g (5 9 9. 5%e e) 得た。

実施例 2

(一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1, 6 ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピンー 3—オール

参考例 5で得られた（3 S, 4 S) — S—シァノー 3， 4一エポキシ一 3， 4 —ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン 2 8 0 mg (.1. 0 7mm o 1 ) 及びジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー (J. Or . Ch em) 第 3 6巻（22) 、第 3372頁（ 1 9 7 1 ) 記載の S—ヒドロキシ _ 1ーメチルー 1, 6—ジヒドロピリダジン一 6—オン 1 42m g ( 1. 1 3mmo 1) をエタノール 2. 8 m 1に溶解せしめ、ピリジン 0. 1 3m lを加え、 8. 5時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノール：クロ πホルム = 1 : 9 9) で精製することにより、標題化合物 228mg (5 5%) を得た。

実施例 3 (一）一（3S, 4R) 一 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一〔3， 4ージヒドロー 4一ォキソキナゾリン一 2—ィルチォ〕一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール

メタノール（3ml) 中の 2—メルカト一 4 (3H) キナブリン 1 6 lmg、 6—シァノー 3， 4一エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H—べンゾピラン 20 Omg及び炭酸ナトリウム 24 lmgを含有する反応混合物を室温で 4時間撹捽した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 5) で精製し、標題化合物 24 lmgを得た。

実施例 4

(一）一 (3 S, 4R) 一 6—シァノ一4— (3—シァノ一 1H—インドール — 1—ィル）一 3， 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—オール

ジメチルホルムアミド（3m 1 ) 中の 6—シァノー 3， 4—エポキシ一 3， 4 —ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H—べンゾピラン 30 Omg、 3—シァノインドール 21 Omg及び炭酸力リウ厶 480 m gを含有する反応混合物を 80でで 2時間 30分加熱した。反応混合物を酢酸ェチルで希轵し、水、 1 N—塩酸、炭酸水素ナトリゥム水溶液及び食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、濃縮し、残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン- 1 : 2) で精製して標題化合物 298mgを得た。

以下実施例 5乃至 6は、上記実施例のいずれかと同様に反応、処理することにより得た。

実施例 5

(-) - (3S, 4R) -4- C (6-クロロー 3—ピリダジニル）了ミノ〕 — 6—シァノ一 3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—オール

実施例 6

(+ ) 一 (3 S, R) 一 6—シァノー 4— (3—ホルミル一 1H—インド一

4 B ノレ一 1一ィル）一 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 7、 8

(-) - (3 S, 4R) - 4- C (6—ァセチルォキシー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール（実施例 7)

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4— 〔（1, 6 - ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ル（実施例 8)

実施例 5で得られた（一）一（3 S， 4 R) 一 4一〔（6—クロ口一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール 75 Omgに酢酸カリウム 3 8 Omg、酢酸 6m】を加え、 5時間揎捽還流した。反応液をろ過し、残渣を酢酸で洗い、ろ液を減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノール- 9 5 : 5) で精製し、流出順に（一）一（3 S, 4 R) 一 4一 C (6—ァセチルォキシ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノ一 3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール（ 1 8 Omg、 22. 6 ½)、 (-) - (3 S, 4 R) - 6 - シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（ 1, 6—ジヒド D— 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピランー 3—ォ一ル（5 0 Omg、 6 9. 9 を得た。

実施例 9

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一〔3— （トランス一^一ニトロ）ビニルー 1 H—インドールー 1一ィル〕一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 6で得られた（+ ) — (3 S, 4R) — 6—シ了ノー 4一（3—ホルミルー 1 H—インドールー 1一ィル）一 3， 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール 1 1 Omgに酢酸アンモニゥ Λ22mg. ニトロメタン 3mlを加え、 4時間揎拌還流後、更に酢酸アンモニゥム 22mg及びニトロメタン 2mlを加え、 3時間撹捽還流した。反応液にク口 πホルム 200 m】を加え、水洗、無水硫黢ナトリゥム乾燥し、玆圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) で分雜精製し、標題化合物 9 Omg ( 74. 090) を得た。

実施例 1 0、 1 1

(一）一（Z) — 1一〔（3 S， R) - 6—シァノー 3, 4—ジヒド D— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル〕一 1 H—インドールー 3—カルボキシアルデヒドォキシム（実施例 1 0)

(一）一（E) — 1一〔（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル〕一 1 H—インド一ルー 3—カルボキシアルデヒドォキシ厶（実施例 1 1) 実施例 6で得られた（十）一（3S, 4R) 一 6—シァノー 4一（3—ホルミル一 1 H—インドールー 1一ィル）一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール 70 Omgにヒドロキシルァミン塩酸塩 26 Omg. ピリジン 1 Oiiilを加え、室温下 5時間搜拌した。反応液にク n口ホルムを加え、水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢ェチル：へキサン = 3 7) で分離精製し、流出順に（一）一（Z) — 1— 〔（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル〕一 1H—インドールー 3—カルボキシ了ルデヒドォキシム 293mg (40. 4 %) 及び（一）一（E) — 1一〔（ 3 S， 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 3— ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル〕一 1 H—インド一ルー 3—力ルボキシアルデヒドォキシム 43 Omg (59. 2%) を得た。

以下実施例 1 2乃至 27は、上記実施例のいずれかと同様に反応、処理することにより得た。

実施例 12 ' 参考例 6で得られたメチルピラゾールー 4一カルボキシレートを用いて（一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4—ジヒド π— 4一（4ーメトキシカルボ二ルー 1 H—ピラゾールー 1一ィル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H 一 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 1 3

(― ) 一（3 S, 4R) — 6—シァノー 4— 〔（ 1ーェチルー 1 , 6—ジヒド σ— 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 1 4

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4一ジヒド π— 4— 〔（ 1， 6 - ジヒドロー 1一イソプロピル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール

例 1 5

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 4一（5—シァノー 1 Η—インドール — 1一 Τル）一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 —ベンゾピランー 3—オール

実施例 1 6

(十）一（3 S， 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 4ー（3, 4—ジヒドロー 4一ォキソピリミジン一 3—ィル）一 2， 2—ビス（メトキシメチル） - 2H- 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 1 7

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一フエノキシ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 1 8

(土）一トランス一 6—シァノ一 3， 4一ジヒド D— 4一〔（ 1， 6—ジヒド口一 1ーメチルー 6—ォキソー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 1 9 (+) — (3 S, 4R) — 6—シァノ一4一〔（2—シァノフエニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾビランー 3—オール

実施例 20

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一4— 〔（4一シァノフエニル）了ミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H—； I一ベンゾピランー 3—オール

実施例 2 1

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4— 〔（ピリミジン一 2— Γル）ァミノ〕一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 22

(+) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 4— ( 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソピリジン一 1—ィル）一2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ル

実施例 23

(-) - (3 S, 4R) — 4一（4一アミノー 1， 2—ジヒド π— 2—ォキソピリミジン一 1一ィル）一 6—シァノー 3， 4—ジヒド 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 24

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（4一二トロフエノキシ）一 2H—；！一ベンゾピラン一 3 一オール

実施例 25

C + ) - (S S, 4R) — 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（1 H— 1, 2, 4—トリアブールー 3—ィルチオ）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 2 6 (+ ) - ( 3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（ 1ーメチルー 1 H—イミダゾールー 2—ィルチオ）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 27

( + ) _ (3S, 4R) — 4— （3—アミノー 4H— 1, 2， 4一トリァゾール一4一 > fル）一 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 28

(― ) 一（3S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒド ϋ一 4一〔（1, 6— ジヒドロ一 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール 1Ζ2Η₂ 0 参考例 5で得られた（3 S, 4 S) — 6—シァノー 3， 4一エポキシ一 3， 4 —ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン 5 6. 75 g (0. 22mo 1 ) 及びジャーナル 'ォブ 'メディシナル 'ケミストリ一

( J. Me d. Che m) 第 34巻（1 0) 、第 S 074頁（1 99 1) 記載の 3—ァミノ一 1—メチル一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 6 _オン 30. 00 g

(0. 24mo 1) をジメチルホルムアミド 300mlに溶解し、アルゴン気流下、室温にて 60%水素化ナトリウム 17. 4 g (0. 44mo l) を加える。発泡がおさまった後、 40でで 3時間反応させた。反応液に氷水をそそぎ、クロ口ホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残澄を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) で精製し、次いで酢酸ェチルより再結晶し、更に水：エタノール（2 : 1) より再結晶して搮題化合物を 32. 0 g (38%. 99. 8 % e e) 得た。

元素分析値

実測値： C (%) 57. 59, H (%) 5. 89, N (96) 14. 1 1 紫外線吸収スぺクトル（メタノール溶液中）

λ„_Α- : 205. 6 nm (ε = 31 000) 245. 6 nm (£ = 3200 0)、 350 nm (ε— 1 δ 00)

以下実施例 29乃至 3 Sは、実施例 1と同榇に反応、処理することにより得た _r 錢例 29

参考例 5で得られた（3R, 4R) — S—シァノー 3, 4—エポキシ一 3， 4 ジヒドロ 2, 2 ビス（メトキシメチル） 211— 1—ベンゾピランを用い、実施例 1と 13桂に JiZ応、処理 9^J "ることにより、（十）一（37?, 4 S) 一 15—シァノー 3, 4—ジヒド D— /!一〔 Cl， 6—ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ 3 ピリダジニル）ァミノ〕 - 2， 2 ビス（メトキシメチル）一 2H— 1— ベンゾビラン一 3—オールを得た。

実画 30

参考例 1 4で得られた 3, 4—エポキシ一 S—フルォロ 3, 4 ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾビランを用い、実施例] と同様に反応、処 Sすろことにより、トランス一 6—フルォ π— 3, 4—ジヒド□ 一 4一〔（1， 6—ジヒドロー 1—メチルー 6—ォキソ一 3 ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキンメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ルを得た。

笑施例 S 1

参考例 1 8で得られた（ S S, 4 S) _ 6—ブロモー 3, 4—エポキシ— 3. 4一ジヒド D— 2, 2—ビス〔メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピランを用い、実施例 1と同様に反応、処理することにより、（一）一（3 S, 4R) — G 一プロモー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1. 6—ジヒド u— 1一メチル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一2, 2—ビス（メ卜キシメチル） - 2H- 1—ベンゾピラン一 3—オールを得た。

实施例 32

参考例 1 0で得られた S， 4一エポキシ一 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロー 2H 1 ベンゾピランを用い、実施例 1と同榇に反応、処理することにより、トランス一 4一〔（6—クロ口一 S—ピリダジ —-ル）ァミノ〕一 3， 4一ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二ロー 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 33

ケミカル ·ファーマシューテカル 'ブルチン（Ch em. Ph a rm. Bu i 1. ) 第 1 0巻，第 580頁（1 962) E載の 3—アミノー 6—ピリダジノールを用い、実施例 1と同様の反応、処理をすることにより、（―）一（3 S, 4 R) - - (3—アミノー 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソピリダジン一 1 -ィル）一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—ォ一ルを得た。

実施例 34

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（3, 4, 7, 8—テトラヒドロー 4， 7—ジメチルー 8—ォキソ一 2H—ピリダジノ〔4， 5— "b〕 _ l, 4—ォキサジン一 5—ィル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

参考例 5で得られた（3 S， 4S) — 6—シァノー 3， 4一エポキシ一 3, 4 一ジヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン 87m g (0. 33mmo 1) 及びケミカル ·ファーマシューテカル ·ブルチン（Ch em. pha rm, "b u 1 1 )第 30巻、第 832頁（ 1 982 )記載の 5—ァミノー 3, 4—ジヒドロー 4， 7—ジメチルー 2H—ピリダジノ〔4, 5— b〕一 1， 4一ォキサジン一 8 (7H) —オン 98mg (0. 5mmo l) をジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、窒素気流下、氷冷にて t —ブトキシカリウム 1 1 2mg (1. Ommo 1) を加えた。室温で 1 0分間反応させ、反応液に氷水をそそぎ、クロ口ホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を鎵圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク口口ホルム：メタノール =50 ： 1〜20 ： 1) で精製し、標題化合物を 126 g (83%) 得た。

以下実施例 35乃至 44は、実施例 34と同様に反応、処理することにより得実施例 35 ' ケミカル 'ファーマシューテカル 'ブルチン（Ch em. p a r m, b u 1 1 ) 第 3 0巻、第 8 32頁（1 9 82) 記載の 8—アミノー 3, 4—ジヒド π— 4， 6—ジメチル一 2Η—ピリダジノ〔4， 5— "b〕一 1， 4一ォキサジン一 5 (6H) —オンを用い、実施例 34と同様に反応、処理することにより（一）一 (S S, 4R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4 - 〔（3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 4, 6—ジメチルー 5—ォキソ一 2H—ピリダジノ〔4， 5—" b〕一 1, 4一ォキサジン— 8—ィル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル） - 2H- 1—ベンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 3 6

参考例 20で得られた 8—アミノー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1, 4, 6—トリメチルビラジノ〔2， 3— d〕ピリダジン一 5 ( 6H) 一オンを用い、実施例 34と同様に反応、処理することにより（一）一（3 S， 4 R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 2, 3， 4， 5, 6—へキサヒドロー 1， 4， 6—トリメチルー 5—ォキソビラジノ〔2, 3 - d) ピリダジン一 8—ィル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ォールを得た。

実施例 3 7

ジャーナル ·ォブ 'ザ'ケミカル ' ソサイエティ一；パーキントランスァクシヨンズ I (J. C. S. P e r k i n I) 282 0頁（1 972) 記載の 4一ァミノ一 2—メチルフタラジン一 1 (2H) —オンを用い、実施例 34と同様の反応、処理をすることにより、（一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一 3， 4 - ジヒドロー 4— 〔 (3, 4ージヒドロー 3—メチルー 4一ォキソフタラジン一 1 一ィル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3一オールを得た。

実施例 3 8

参考例 1 9で得られた 3—アミノー 1ーメチル一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 6—チオンを用い、実施例 34と同様に反応、処理することにより、（一）一 (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4— 〔（ 1， 6—ジヒドロー 1—メチル一 6—チォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 ベンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 3 9

参考例 1 0で得られた（3 S, 4 S) — 3， 4一エポキシ一 3， 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロー 2H— 1—べンゾピランを用レ、、実施例 34と同様に反応、処理することにより、（+) — （3 S, 4R) — 3, 4—ジヒドロー 4— 〔（1， 6—ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキゾ一 3— ビリダジニル）了ミノ〕一2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロ一 2 H 一 1一べンゾピラン一 3—ォ一ルを得た。

錢例 4 0

参考例 1 4で得られた 3， 4一エポキシ一 6—フルオロー 3， 4—ジヒドロー 2， 2 -ビス（メトキシメチル） - 2H- 1—ベンゾピランを用い、実施例 34 と同様に反応、処理することにより、トランス一 4一〔（6—クロ口一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 4 1

参考例 1 4で得られた 3， 4—エポキシ一 S—フルオロー 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン、及び、ジャーナルォブ ·ザ 'ケミカル ·ソサイエティー；パーキントランスアクションズ I (J. C. S. P e r k i n I) 2820 ( 1 9 72 ) 記載の 4 -了ミノー 2—メチルフタラジン一 1 (2H) —オンを用い、実施例 34と同様の反応、処理をすることにより、トランス一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（3， 4ージヒドロー 3—メチルー 4一ォキソフタラジン一 1 レ）ァミノ〕一 2, 2—ビス (メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 42

(-) - (3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（2—ピリジルァミノ）一2H— 1一べンゾピラン一 3— オール ¾施例 43

(一）一（3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒド一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4— (3—ピリジルァミノ）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3— オール

例 44

(一）一（3 S, 4R) — 6—シ了ノ一 3， 4一ジヒド π— 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（4一ピリジルァミノ）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3— オール

実施例 4 5

実施例 4 0で得られたトランス一 4— 〔（6—クロロー 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—フルオロー 3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 8と同様に反応、処理することにより、トランス一 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 4一〔（1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 4 6

( 3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒド D— 4— 〔（1, 6—ジヒドロ ― 1—メチルー 6—ォキソー 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—べンゾピラン一 3—オール

参考例 4で得られた 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン 3 8 Omgを、ジメチルホルムアミド 5m】に溶解し、参考例 23で得られた 3—アミノー 1ーメチルー 1 , 6—ジヒドロピリジン一 6—オン 9 Omg、及びトリェチル了ミン 1 m 1を加え、 3 0時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1 ) で精製して標題化合物 1 25mgを得た。

実施例 47

参考例 2 1で得られた 3—アミノー 1, 6—ジヒドロピリジン一 6—オンを用 '、例 4 6と同様の反応、処理をすることにより下記化合物を得た。

(3 S, 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H- 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 4 8

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（1, 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 1一 n—プロピル一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 8で得られた（一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（1 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール S Omg ( 0. 1 6mmo 1 ) 及び 1ーブ口モプ πパン 0. 0 1 7m l (0. 1 9 mm o 1 ) をジメチルホルムアミド 1. Om 1に溶解し、炭酸カリウム 4 5mgを加え、 7 0^eCで 3時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有檨層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を弒圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 4 : 9 6) で精製し標題化合物を 33mg ( 5 0 ½) 得た。

以下実施例 4 9乃至 67は、実施例 4 8と同様に反応、処理することにより得た。

実施例 4 9

(一）一 (3 S, 4R) — 6—シァノー 4- 〔（ 1—シクロプロピルメチルー 1， 6—ジヒド d— 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—オール実施例 5 0

(―) 一（3 S, R) 一 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（1, 6 - ジヒドロー 1一（2—メトキシェチル）一 6—ォキソ一 3.—ピリダジニル）アミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一S—オール実施例 5 1 ' (-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6— ジヒドロー 1一 n—へブチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 52

(一）一（3 S， 4R) — 4— 〔（ 1ーァリル一： I， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6 -シァノー 3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール

実施例 5 3

(一）一（3 S， 4R) — 6—シ了ノ一3, 4—ジヒドロ一 4ー〔（1， 6— ジヒドロー 1一（メトキシカルボニルメチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォール

実施例 54

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4ー〔（1, 6— ジヒドロー 1一（4一二トロフエニル） ― 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール実施例 55

(-) - (3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（ 1， 6 - ジヒドロー 1一（2—二トロフエニル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール実施例 5 6

(3 S, 4R) — 4一〔（1一（ベンジルォキシカルボニルメチル）一 1， 6 ージヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—シァノ一 3, 4— ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピランー 3—ォール

実施例 5 7

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒド o— 4— 〔（1, 6— ジヒドロー 1一（2—メチルチオェチル） ― 6—ォキソー 3—ピリダジニル）ァ 'ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォール

実施例 5 8

(3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6—ジヒドロ一 1一（2— （ジメチルァミノ）ェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ル

実施例 5 9

(一）一（3 S, 4R〉ー 6—シァノー 4一〔（ 1ーシ了ノメチルー 1, 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 6 0

(-) - (3 S, 4R) — 4— 〔（ 1 -ベンジル一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6 -シァノ一 3， 4ージヒドロ一 2, 2 - ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 6 1

(一）一（3 S， 4R) — 4— 〔（ 1一（2— （E) -ブテニル）一 1, 6— ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノ一 3, 4—ジ- ヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ノレ

実施例 62

(―) - (3 S, 4 R) 一 6—シァノ一4— 〔（ 1一（2—フルォロェチル） - 1 , 6—ジヒド π— 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3， 4ージヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール実施例 6 3

(-) - (S S, 4 R) 一 6—シ了ノ一 4一〔（ 1一（2, 2, 2—トリフゾレォロェチル）一 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3， 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン一 3—オール

実施例 64

実施例 45で得られたトランス一 6—フルオロー 3， 4ージヒドロー 4一〔（ 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オールを用いて、実施例 4 8 と同様に反応、処理することにより、トランス一 6-フルオロー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 1一 n—プロピル一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 6 5

実施例 45で得られたトランス一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 4 8と同様に反応、処理することにより、トランス一 4一〔（ 1一（2— （E) —ブテニル）一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 6 6

実施例 45で得られたトランス一 6 _フルオロー 3, 4—ジヒドロー 4一〔 ( 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキフー ·3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 4 8と同様に反応、処理することにより、トランス一 4一〔（ 1 -ァリルー 1， 6 -ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— I一べンゾピラン一 3—才一ルを得た。

実施例 6 7

実施例 4 7で得られた（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 48と同様の反応、処理をすることにより、（3 S, 4R) — G—シァノ一 4一〔（1 ーェチルー 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキフー 3—ピリジル）了ミノ〕一 3. 4— ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォ - ルを得た。

実施例 68. 6 9

(一） - (3 S, 4 R) 一 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 4一〔〔 1, G - ジヒドロ一 1一（2—メチルスルホニルェチル）一 6—ォキソ 3 ピリグジニル）ァミノ〕一 2. 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3 一オール（実施例 S 8)

(+ ) — （3 S， 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4 〔（1, 6 ジヒドロー 1一（2ーメチルスルフィニルェチル〉一 6— キソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—オール（実施例 6 9)

実施例 57て得られた（一）一（3 S, 4 R) — 6—シ丁ノー 3, 4一ジヒド π— 4— 〔（1, 6—ジヒドロ一 1一（2—メチルチオェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H 1 ベンゾピジン一 S—オール 2 62iiigをジクロロメタン 20m】にし、氷冷にて m—クロ口： ϋ安息香酸 1 52m gを加え.. 3 U分間反応させた。反液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロ口ホルム抽出し、有機暦を和食塩水で洗浄後、無水硫酸トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残澄を得た。これをシリカゲルカラ厶ク πマトグフフィー（ク Π Πホルム：メタノール = 3 0 : 1

〜20 ： 1) で精 Siし、標題化合物を各々 1 82mg (65タ0、 8 9mg (33

% 得た。

実施例 7 ϋ

(一） - (3 S, 4R) —6—シァノー 4一〔（1— (2 シァノエチル）一 1. 6—ジヒドロー 6—ォキフー 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 3, 4—ジヒド D— 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3—オール

Β 1 ' 実施例 8で得られた（一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロ - 4 - ί ( 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2一ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一ベンゾピランー 3—オール 1 5 Omg (0. 4 Dmmo 1 ) 及びアクリロニトリル 0. 0 55m】（0. 8 0 6 mm o 1) をジメチルホルムアミド 3m lに溶^し、炭酸カリウム 1 1 lmgを加え、 5 0でで一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗诤後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノール：クロ口ホルム = 1 ； 3 0) で精製し標題化合物を 9 9mg (5 8%)得た。

以下実施例 7 1乃至 75は、実施例 70と同様に反応、処理することにより得。

実施例 7 1

メチル了クリレートを甩い、実施例 70と同様に反応、処理することにより、 (― ) 一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（1, 6—ジヒドロー 1一（ 2—メトキシカルボニルェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3 —オールを得た。

実施例 72

実施例 4 5で得られたトランス一 6—フルォ□— 3， 4ージヒドロー 4一 ί ( 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル） — 2 Η— 1—ベンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 7 0と同様に反応、処理することにより、トランス一 4一〔（1一（2—シァノエチル）一 1 , 6—ジヒド π— 6—ォキソ一 3 -ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルォロ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピランー 3—オールを得た。

実施例 7 3

トランス一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒドロー 1 一（2—メトキシカルボニルェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ， '一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール実施例 74

実施例 4 7で得られた（3 S， 4R) — 6—シァノ一 3， 4ージヒドロー 4一〔（1， 6—ジヒド π— 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 7 0と同様に反応、処理することにより、 (3 S, 4R) — 6 -シァノ一4— 〔（ 1一 (2—シァノエチル）一 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H—： I一ベンゾピランー 3—オールを得た。

実施例 75

実施例 4 7で得られた（3 S, 4 R) — 6—シ了ノー 3， 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 70と同様に反応、処理することにより、（3 S， 4R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1 , 6—ジヒドロ一 1— (2—メトキシカルボニルェチル） ― 6 一ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 7 6

(-) - (3 S, 4 R) — 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（1 , 6— ジヒドロ一 6—ォキソ一 1— (2—二トロェチル）一 3—ピリダジニル）ァミノ〕 -2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オールニトロエタノール 0. 7 9mlを無水ジクロ Dメタンに溶薛し、アルゴン雰囲気下において、メタンスルフォニルクロリド 1. 02m l及びピリジン 1. 0 7 m 1を加え室温下一晚揎拌後、氷水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗淨後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣 4 5mg及び、実施例 8で得られた（―）一（3 S， 4 R) 一 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—ォル 5 Omgをジメ.チルホルムアミド 1- 5m〗に溶鋅し、炭酸カリウム 37 m gを加え、 1 0 0てで 4時周加熱撹拌した。氷水をそそぎ、ク口口ホルム柚出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を减圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル= 2 0 : 1) で精製し、標題化合物を 42 m g (70½) 得た。

実施例 77

(一）一 (3 S, 4R) 一 6—シァノ一4— 〔（ 1— (4ージェチルアミノー 2—ブチン一 1一ィル）一 1， S—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール

実施例 8で得られた（一）一（3 S， 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ - - C C 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール 5 5 6 mg

( 1. 5∑1111101 ) 及び1, 4ージクロ口— 2—ブチン 2. 9m l ( 3 0 mm 1 ) をジメチルホルムアミド 1 0m lに溶解し、炭酸カリウム 4 1 3 m gを加え 1 20^eCで一晚反応させた。反液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有接層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ πホルム = 1 : 3 0) で粗精製し（3 S, 4R) — 6—シァノ一 4一〔（1一（4一クロ口 _ 2—ブチン一 1一ィル）一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 3， 4一ジヒド D— 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 —ベンゾピラン一 3—ォ一ル 1 7 1mgを得た。これをジメチルホルムアミド 3 m lに溶解し、ジェチルァミンを加え 70てで 2. 5時間撹捽した。水を加え、クロ口ホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残滢をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一

(クロ口ホルム：メタノール =20 : 1 ) で精製し、標題化合物を 7 l mg (3 8 ¾) 得た。

実施例 78 ' (一）一（S S， 4 R) — 4一〔（ 1—カルボキシメチルー 1 , 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノー 3, 4—ジヒド D— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オール

実施例 5 Βで得られた（一）一（3 S, 4 R) — 4一〔（1一（ベンジルォキシカルボニルメチル）一 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3—オール 1 8 6mgをメタノール 5 m lに溶群し、室温、 1パ一ル下において 1 0%Pd - C 30m g上で水素吸収が止むまで水素添加した。不溶物を濾過後、據液を濃縮して得られた残渣にクロ口ホルムを加え、 0. 1規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、 2層を分雜した。水層を 1規定塩酸で酸性にした後クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物 4 5m gを得た。錢例 7 9

(―) 一 C3 S, 4 R) 一 6—シァノー 4一〔（4—フルオロフェニル）アミノ〕一 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H- 1—べンゾピラン一 3—オール

参考例 5で得られた（3 S, 4 S) — 6—シァノー 3， 4一エポキシ一 3， 4 —ジヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン 2 0 0 mg (0. 7 6mmo 1 ) 及び p—フルォロ了二リン 25 Omg (2. 2mmo 1 ) をメタノール lm lに溶解し 3日間室温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製することにより、揉題化合物 24 3mg (55%) を得た。

実施例 8 0

実施例 79と同様に反応、処理することにより、（一）一（3 S， 4R) — 6 一シァノ一 4— 〔（4一フルオロー 3—メチルフエニル）了ミノ〕一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ォールを得た。 i施例 8 1

(+ ) — 2— 〔（ 3 S， 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィルァミノ〕一ピリジン一 N—ォキシド

実施例 42で得られた（一）一（3 S， 4R) — 6—シァノ一 3， 4一ジヒド口一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（2—ピリジルァミノ）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—ォ一ル 1 52mg (0. 4 3 mm o 1 ) をジクロロメタン 5m lに溶解し、永冷下に m—クロ π過安息香酸（純度 8 0 %) 1 5 Omgを加え、そのまま 1. 5時間授拌した。反応液にジクロロメタンを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム =5 : 9 5) で粽製することにより、標題化合物 94. 5mg (5 9%) を得た。

実施例 8 2

実施例 4 3で得られた（一）一（3 S， 4I — 6—シァノー 3， 4一ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（3—ピリジルァミノ）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—オールを用い、実施例 8 1と同様に反応、処理することにより、（ + ) — 3— 〔（3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4一ジヒド ϋ一 2, 2 —ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2Η - 1—べンゾピラン一 4ーィル了ミノ〕 —ピリジン一 Ν—ォキシドを得た。

実施例 8 3

実施例 4と同様に反応、処理することにより、（一）一（3 S， 4R) — 6— シァノー 3, 4—ジヒド 4— ( 1 , 2—ジヒドロー 1一ォキソイソキノリン — 2—ィル）一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3 一オールを得た。

実施例 8 4

実施例 4と同様に反応、処理することにより、（ + ) — (3 S, 4 R) - 6 - シ了ノー 3, 4—ジヒド D— 4一（2， 3—ジヒドロー 3—ォキソイソキノリン一 2—ィル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η—： I一べンゾピラン一 3 一オールを得た。

実施例 85

参考例 5で得られた（3 S, 4 S) — 6—シァノー 3， 4一エポキシ一 3， 4 ージヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン、及び、ジャーナル 'ォブ ·ザ ·ケミカル ·ソサイエティ一；パーキントランスァクシ s ンズ I (J. C. S. P e r k i n I) 2820頁（1 9 72) 、ジャーナル - ォブ ·ザ'ケミカル ' ソサイエティー（J. C. S. ) 1 7 1 0頁（ 1 9 6 0) 記載の 2, 3—ジヒドロ一 2—メチルフタラジン一 1, 4ージオンを用い、実施例 34と同様の反応、処理をすることにより、（一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（3， 4—ジヒド π— 3—メチル一 4一ォキソフタラジン一 1一ィル）ォキシ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 —ベンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 8 B

参考例 5で得られた（3 S, 4 S) — 6—シァノー 3， 4—エポキシ一 3， 4 ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン、及び参考例 24で得られた 1, 6—ジヒドロー 3—ヒドロキシ一 1， 4， 5—トリメチルピリダジン一 6—オンを用い、実施例 2と同様の反、処理をすることにより、（一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3， 4—ジヒドロー 4— 〔（1， 6 —ジヒドロー 1, 4, 5—トリメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕 - 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 -ベンゾピラン一 3—オールを得

1 。

実施例 8 7

参考例 1 8で得られた（3 S, 4 S) — 6—ブロモ— 3， 4 _エポキシ一 3, 4ージヒドロ _ 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピランを用レ、、実施例 2と同様の反応、処理をすることにより、（一）一（3 S， 4R) — 6—ブロモー 3， 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒドロ一 1ーメチルー 6— ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H 一 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。施例 88

参考例 1 0で得られた（3 S, 4 S) - 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒド σ 一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロー 2Η— 1—ベンゾピラン及び、 1, 6—ジヒドロー 3—ヒドロキシ一 1—メチルピリダジン一 6—オンを用い、実施例 2と同様の反応、処理をすることにより、（一）一（3S, 4 ) -3, 4ージヒドロー 4— 〔（1， 6—ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキリー 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロー 2 Η— 1 —ベンゾピラン一 3—オールを得た。

実施例 1〜 88で得られた化合物の物性値を表 1〜 44に示す。

表 1

表 2

表 3

ZL

拏

I06I0/f6df/XDd I/S6 OAV

l06W/P6dr/∑Dd ZLZ£VS6 ΟΛλ 3£ 6

I06I0/f6dT/X3d ZLZ£l/S6 OA\ 9ί

8辇

l06I0/f6dT/X3d 表 9

表 1 0

08

z I¾

I06lO/f6dT/XDd[ riZ£I/S6 ΟΛλ

Z8

I爭

lOeiO^drXDd I/S6 OAV 61蒙 - dr/ludAV £US6 O!

表 1 6

mi 7

89 ··,

mi 8

表】 9

表 2 0

表 2 1

表 2 2

表 2 3

表 2 4

表 2 5

表 2 6

λ 06I0/f6UVリ dΑ€ Z卜 Zs/S6 Ο-

8 z

r06I0/f6dT/XDd rZ,Z£I/S6 ΟΛλ 表 2 9

表 3 0

表 3 1

表 3 2

表 3 3

表 3 4

表 3 5

3 表 3 6

表 3 8

表 39

to 表 4 0

表 4 1

表 4 2

表 4 3

I06I0/f6dT/XDd ζίζετ/56 θΛλ 製剤例 1 ：錠剤

実施例 28の化合物 1 ε

3 kg

ヒドロキシプロピルセルロース 200 g

でんぷん 1 kg

タルク 1 0 g

ステアリン酸マグネシウム 10 g

上記成分を慣用の方法で打錠し、各锭剤が活性物質 0. 1 m gを含有する錠剤を得る。

製剤例 2 ：カプセル剤

実施例 28の化合物 1 g

乳糖 2kg

ステ了リン酸マグネシウム 10g

上記成分を慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填し、各カプセル剤が活性物質 1 mgを含有するカプセル剤を得る。

Claims

請求の範囲

1. 一般式 [ I ]

(式中、 R¹ は、シァノ基、ニトロ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基又はハロゲン原子であり、

R² は、低钣アルコキシアルキル基、ァリールォキシアルキル基又はジ了ルコキシアルキル基であり、

R³ は、低級アルコキシアルキル基又はァリールォキシアルキル基であり、 R⁴ は、水酸基、ホルミルォキシ基又は低級アルカノィルォキシ基であり、は、 N— H、 N -置換されてもよい低級アルキル基、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり、

Yは、置換されてもょ、芳香環残基又は置換されてもよレ、複素環残基を示す）で表されるクロマン誘導侔又はその製薬上許容しうる塩。

2. R¹ がシァノ基、ニト π基又はハロゲン原子であり、 R² が低級アルコキシアルキル基であり、 R³ が低級アルコキシアルキル基であり、が水酸基であり、 Xが N― H又は嚴素原子である請求項 1記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

3. Xが N— Hである請求項 2記載のクロマン誘導体又はその製許容しうる

^mLo

4. R¹ がシァノ基である請求項 3記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しつる塩。

5. R² がメトキシメチル基であり、 R³ がメトキシメチル基である請求項 2〜のいずれかに記載のク πマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

6. Yにおける芳香環残基がフエニル基であるか；又は Yにおける複«¾残基が 'インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、キナブリニル基、ジヒドロォキソキナゾリニル基、イソキノリル基、ジヒド口ォキソイソキノリル基、ピリミジニル基、ジヒドロォキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロォキソピリダジニル基、ジヒドロチォキソピリダジニル基、ピリジル基、ジヒドロォキソピリジル基、フタラジニル基、ジヒドロォキソフタラジュル基、ピリダジノォキサジニル基、テトラヒドロォキソ一 2Η—ピリダジノ〔4, 5— b〕一 1, 4一ォキサジニル基、ビラジノ〔2, 3— d〕ピリダジニル基、へキサヒドロォキソビラジノ〔2, 3— d〕ピリダジニル基、ビリジン一 N—ォキシド基である請求項 1記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

7. R¹ がシァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、： 2 が低鈒アルコキシアルキル基であり、 R³ が低极アルコキシアルキル基であり、 R⁴ が水酸基であり、 Xが N— H又は酸素原子である請求項 6記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。

8. Xが N— Hである請求項 7記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる

9. ¹ がシァノ基である請求項 8記載のクロマン誘導侔又はその製薬上許容しつる feo

1 0. R² がメトキシメチル基であり、 R³ がメトキシメチル基である請求項 7 〜 9のいずれかに記載のクロマン誘導体又はその製 m_h許容しうる塩。

1 1. Xが N— Hであり、 Yが 1， 6—ジヒドロー 1一低級了ルキル一 6—ォキソー S—ピリダジニル基又は 1, 6—ジヒド o— 1一置換アルキル一 6—ォキソ — 3—ピリダジニル基である請求項 10記載のクロマン誘導体又はその製 m_b許容しうる塩。

1 2. (—）一（3 S， 4R) — 6—シァノ一 3， 4ージヒドロー 4一〔（1, 6—ジヒドロ一 1—メチル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2 一ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノ一 3， 4ージヒドロー 4一〔（1, 6— ジヒドロ一 1ーメチルー S—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R)—— 6—シァノー 3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一〔3， 4ージヒドロー 4ーォキソキナブリン一 2—ィルチォ〕一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一 (3 S, 4R) — 6—シァノー 4一（3—シァノー 1 H—インドール一 1一ィル）一 3, 4—ジヒドロー 2, 2 _ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4 R) -4 - C (6—クロロー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—オール、

(+ ) 一 (3 S, 4R) — 6—シァノー 4一（3—ホルミル一 1 H—インド一ルー 1一ィル）一3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一^ ンゾピラン一 3—オール、

(一）一（ 3 S, 4 R) - 4 - C (6—了セチルォキシ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シ了ノ一 3， 4ージヒドロー 2， 2-ビス（メトキシメチル）一 2H- 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シ了ノ一 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（ 1, 6 - ジヒドロー 6一ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一 CS - (トランス一一ニトロ）ビニルー 1 H—インド一ルー 1一ィル〕一2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（Z) — 1— 〔（3 S， 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1—べンゾピラン一 4一ィル〕一 1 H—インドール一 3—カルボキシ了ルデヒドォキシム、

(―) ― (E) 一 1一〔 (3 S, 4 ) 一 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一3—ヒドロキシー 2 H— 1—べンゾピラン一 4一ィル〕一 1 H—ィンド一ル一 3—カルボキシアルデヒドォキシ厶、

1 E (― ) — (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一（4ーメトキシカルボ二ルー 1 H—ピラブ一ルー 1一ィル）一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 4一 C ( 1ーェチルー 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6— ジヒドロー 1一イソプロピル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2 , 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一 (3 S, 4R) — S—シァノー 4— (5—シァノー 1 H—インドール一 1一ィル）一3， 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—オール、

( + ) — (3 S， 4R) — 6—シァノー 3， 4—ジヒドロー 4一（3， 4ージヒドロ一 4一ォキソピリミジン一 3—ィル）一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

C-) - ( 3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一フヱノキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(土）一トランス一 6—シァノー 3， 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6—ジヒド a- 1ーメチル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(+ ) ― (3 S, 4R) — 6—シァノー 4一〔（2—シァノフエニル）ァミノ〕 — 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピランー 3—オール、

(一） (3 S, 4R) — 6—シァノ一4一〔（4—シァノフエニル）ァミノ〕一 3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一〔（ピリミジン一 2—ィル）了ミノ〕一 2H— 1一べンゾ 'ピラン一 3—オール、

(+ ) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一（1, 4ージヒドロー 4一ォキソピリジン一 1一ィル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（S S, 4R) — 4一（4一アミノー ; I, 2—ジヒドロー 2—ォキソピリミジン一 1一ィル〉一 6—シァノ一 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（4一二トロフエノキシ）一 2H— 1一べンゾピラン一 3 一オール、

( + ) — (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4— 〔 1 H— 1, 2， 4一トリ了ブール一 3—ィルチオ）一 2 H- 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(+ ) — （3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（ 1ーメチルー 1 H—イミダブ一ルー 2—ィルチオ）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(+) — (3 S， 4R) — 4一（3—ァミノ一 4H— 1, 2, 4—トリアブ一ル一 4一ィル）一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6— ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキフー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—才一ル水和物、

(+ ) — （3R, 4 S) — 6—シァソ一 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6 - ジヒドロー 1—メチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

トランス一 6—フルォロ一 3， 4—ジヒドロ一 4一〔（ 1， 6—ジヒドロ一 1 一メチル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、 (一〉一 (3 S, R) 一 6—プロモー 3， 4-ジヒドロー 4— 〔（1, 6 - ジヒドロー 1ーメチル一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

トランス一 4— 〔（6—クロロー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二トロ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 4一（3-アミノー 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソピリダジン一 1一ィル）一 6—シァノ一 3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4 R) — 6—シァノ一 3， 4—ジヒドロ一 4一〔（3, 4， 7, 8—テトラヒド口一 4， 7—ジメチルー 8—ォキソ一 2H—ピリダジノ〔4, 5— "b〕一 1， 4一ォキサジン一 5—ィル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4 R) 一 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（3， 4, 5, 6—テトラヒドロー 4， 6—ジメチルー 5—ォキソ一 2H—ピリダジノ〔4, 5— b〕一 1， 4一ォキサジン一 8—ィル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロ _4一〔（ 1, 2, 3， 4, 5, 6—へキサヒドロー 1, 4， 6—トリメチル一 5—ォキソビラジノ〔2, 3— d〕一ピリダジン一 8—ィル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（3， 4 - ジヒドロー 3—メチルー 4一ォキソフタラジン一 1ーィル）〕アミノー 2， 2— ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 4— 〔（1, 6— ジヒドロー 1ーメチルー 6—チォキソー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2— ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(+ ) — （3 S, 4R) — 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6—ジヒドロー 1

1 9 ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—ニトロ一 2 H— 1一ベンゾピラン一 3—ォ一ル、

トランス一 4一〔（ 6—クロ口一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルォロ - 3, 4ージヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピランー 3—オール、

トランス一 6—フルォロ一 3, 4—ジヒドロ一 4— 〔（3, 4—ジヒドロー 3 一メチル一4一ォキソフタラジン一 1—ィル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(―) 一（3 S， 4R) — 6—シァノ一3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（2—ピリジルァミノ）一 2H— 1一べンゾピランー 3— オール、

(― ) — (3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（3—ピリジルァミノ）一 2H— 1―ベンゾピラン一 3― オール、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 4一（4—ピリジルァミノ）一 2H— 1一べンゾピラン一 3— オール、

トランス一 6—フルオロー 3， 4―ジヒドロ一 4一〔（ 1 , 6—ジヒド□一 6 一ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H- 1一べンゾピラン一 3—オール、

C3 S, 4R) — 6—シ了ノ一3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6—ジヒド σ ― 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1―ベンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4―ジヒドロー 4― 〔（1 , 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一2, 2—ビス（メトキシメチル）一2 Η— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4— 〔（1， 6— ジヒドロ一 6—ォキソ一1一 n—プロピル一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一2, ' 2一ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 4— 〔（1—シクロブ口ピルメチルー 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 4一〔（1， 6— ジヒドロー 1一（2—メトキシェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）アミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（ 1, 6 - ジヒドロ一 1一 n—へプチルー 6—ォキソー 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一） - (S S, 4R) — 4一〔（ 1ーァリル一；！， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—シァノ一 3, 4—ジヒド π— 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（ 1， 6 - ジヒド D— 1— （メトキシカルボニルメチル）一 6 _ォキソ— 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ォ —ル、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4—ジヒドロ一 4一〔（ 1 , 6— ジヒドロー 1一（4一二ト σフエニル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(-) - (3 S, 4 R) — 6—シ了ノー 3， 4ージヒドロ一 4一〔（ 1, 6— ジヒドロ一：！一（2—ニトロフヱニル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）アミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(S S, 4 R) — 4一〔（ 1一（ベンジルォキシカルボニルメチル）一 1， 6 —ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノー 3, 4— ジヒドロ一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—ォール、

C-) - (3 S, 4 R) — 6—シァノ一 3， 4—ジヒドロー 4一〔（1， 6— 'ジヒドロー 1一（2—メチルチオェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—ォール、

(3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（1， 6—ジヒドロ — 1一（2— （ジメチル了ミノ）ェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォール、

(一）一（3 S， 4 R) — 6—シァノー 4一〔（ 1一シァノメチル一 1, 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) - 4— 〔（1一べンジルー 1， 6—ジヒドロー 6—ォキリー 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 6—シ了ノ一 3, 4—ジヒド π— 2, 2- ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(一）一（3 S, 4 ) - 4- C (1 - (2- CE) ーブテニル）一 1， 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—ォール、

(―) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 4一〔（1一（2—フルォロェチル） - 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 4ー〔（ 1一（2, 2， 2—トリフルォロェチル）一 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3， 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3一オール、

トランス一 6—フルオロー 3, 4—ジヒド π— 4— 〔（ 1， 6—ジヒドロ一 6 —ォキソー 1—n—プロピル一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

トランス一 4— 〔（ 1一（2— (E) —ブテニル）一 1， 6—ジヒド π— 6 - 'ォキソー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 2,

2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

トランス一 4一〔（ 1ーァリル一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルオロー 3, .4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4 R) — 6—シァノー 4一〔（ 1ーェチルー 1， 6—ジヒドロー 6— ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 3， 4ージヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一^ ^ンゾピラン一 3—ォ一ル、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6 - ジヒドロー 1— (2—メチルスルホニルェチル）一 6 _ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3 —オール、

(十）一（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4— 〔（1, 6— ジヒドロー 1— ( 2—メチルスルフィニルェチル）一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3一オール、

〔一） - (3 S, R) 一 6—シァノー 4— 〔（1一（2—シァノエチル）一 1， 6—ジヒド π— 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

C-) - (3 S, 4 R) — 6—シ了ノー 3， 4一ジヒド n— 4— 〔（1， 6— ジヒドロー 1— (2—メトキシカルボニルェチル）一 6 _ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H—： I一べンゾピラン一

3—オール、

トランス一 4— 〔（ 1一（2—シァノエチル）一 1 , 6—ジヒドロ一 6—ォキソー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—フルオロー 3， 4—ジヒドロー 2， 2- ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

トランス一 6—フルオロー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1 , 6—ジヒドロ一 1 一（2—メトキシカルボニルェチル）一6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕

2 3 -2, 2—ビス（メトキシメチル）一2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(3 S， 4R) — 6—シァノ一 4一〔（1— (2—シァノエチル）一 1， 6— ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕一 3， 4ージヒドロー 2， 2— ビス（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒド π— 4一〔（1, 6—ジヒドロ - 1 - (2—メトキシカルボニルェチル） ― 6—ォキソ一 3—ピリジル）ァミノ〕 — 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 4一〔（1, 6 - ジヒドロ一 6—ォキソ一 1一（2—ニト σェチル）一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一） - (3 S, 4 R) 一 6—シァノー 4— 〔（1— (4ージェチルアミノー 2ーブチン一 1一ィル）一 1， 6—ジヒドロー 6ーォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(-) - C3 S, 4R) — 4一〔（1一カルボキシメチル一 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2 -ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

C-) - (3 S, 4 R) — 6—シァノー 4一！：（4一フルオロフェニル）了ミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(―) 一 (3 S, 4 R) 一 6—シァノー 4一〔（4一フルオロー 3—メチルフェニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒド π— 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η 一 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(+) — 2— 〔（3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル了ミノ〕一ピリジン一 N—ォキシド、

( + ) — 3— 〔（3 S, 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒド σ— 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2Η— 1—ベンゾピラン一 4—ィルァ

1 2 ミノ〕一ピリジン一 N—ォキシド、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4—ジヒドロー 4一（ 1, 2—ジヒドロー 1一ォキソイソキノリン一 2—ィル）一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(+) — （3 S, 4R) — 6—シ了ノー S, 4—ジヒド α— 4一（2， 3—ジヒドロー 3—ォキソイソキノリン一 2—ィル）一 2， 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（3, 4— ジヒドロー 3—メチルー 4一ォキソフタラジン一 1—ィル）ォキシ〕一 2, 2— ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3一オール、

(一）一（3 S, 4 ) 一 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（ 1， 6— ジヒドロー 1, 4， 5—トリメチル一 6—ォキリー 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2Η— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4 R) — 6—プロモー 3, 4—ジヒドロー 4— 〔（ 1 , 6— ジヒドロー 1一メチル一6—ォキソ一3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2 Η— 1一べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(一）一（3 S, 4R) - 3, 4ージヒドロ一 4一〔（1， 6—ジヒド σ— l ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 6—二ト π— 2 H- 1一べンゾピラン一 3—オール

及びこれらの塩から選ばれる請求項 1記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しつる塩。

1 3. (—）一（3 S, 4 R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 4— 〔（ 1， 6—ジヒドロ一 1ーメチルー 6—ォキフー 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2 —ビス（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S, 4R) — 6—シ了ノー 4— 〔（ 1一ェチル一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 3, 4—ジヒド 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—ォ一ル、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 4一〔（1, 6—

2 5 'ジヒドロー 1一イソプロビル一 6—ォキソ一 3—ビリダジニル）ァミノ〕一2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール、

(一）一（3 S， 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 4一〔（1， 6 - ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ァミノ〕一 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール水和物、

(-) - (3 S, 4R) — 6—シァノー 4一〔（ 1ーシクロプロピルメチルー 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）了ミノ〕一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ビス（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール及びこれらの塩から選ばれる請求項 1記載のクロマン誘導体又はその製薬上許容しノ o

1 4. 請求項 1〜1 2のいずれかに記载のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる医薬耝成物。

1 5. 請求項 1 3記载のクロマン誘導体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる医薬組成物。

1 6. 冠血管拡張剤である請求項 1 4又は 1 5記載の医薬组成物。