KR0170534B1 - 크로만 유도체 및 그의 제약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식 [I]의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용하능한 그의 염
상기 식에서, R1은 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 트리할메톡시 또는 할로겐 원자이고; R2는 저급 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 디알콕시알킬이고; R3는 저급 알콕시알킬 또는 아릴옥시알킬이고; R4는 히드록시, 포르밀옥시 또는 저급 알카노일옥시이고; X는 N-H, N-임의 치환된 저급 알킬, 산소 원자, 황 원자 또는 단일 결합이고; 그리고 Y는 임의로 치환된 방향족고리 잔기 또는 임의로 치환된 이종고리 잔기이다. 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 선택적이고 탁월한 관상 혈관확장 작용 및 극히 약한 혈압강하 작용을 갖는다. 따라서, 심장에 유해한 영향을 미치는 빈맥을 야기하는 갑작스럽 혈압강하를 야기하지 않으면서 관상 혈류량을 선택적으로 증가시킬 수 있고 관상 혈관 확장제, 구체적으로 협심증 및 심부전증과 같은 심장혈관 장애의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
크로만 유도체 및 그의 제약학적 용도
[기술 분야]
본 발명은 크로만 유도체 및 그의 제약학적 사용에 관한 것이다.
보다 상세히, 본 발명은 협심증 및 심부전증과 같은 심장혈관계 장애의 예방 및 치료용 제제로서 유용하고 관상동맥에 대해 선택적이고 우수한 혈관 확장 작용을 하는 크로만 유도체에 관한 것이다.
[배경 기술]
칼륨 채널은 휴면 막 전위와 관련이 있다. 칼륨 채널의 활성화는 음의 측면으로 이동된 (과분극) 휴면 막 전위의 원인이 되어 칼륨 이온의 평형 전위에 도달한다. 게다가, 칼륨 채널이 활성화되면 전위-의존성 칼슘 채널의 활성화를 억제하여 칼슘의 유입을 억제하고 나트륨-칼슘 교환 반응에 의한 세포내 칼슘의 세포외 유출을 촉진시킨다. 그 후에 일어나는 막의 과분극 및 세포내 유리 칼슘의 농도 저하는 평활근의 이완을 초래한 다음 혈관의 확장 작용을 초래하고 궁극적으로 혈압 강하 작용 및 관상 혈관확장을 성취한다. 칼륨 채널은 기타 평활근(예컨대, 호흡관, 장 및 자궁)에도 광범위하게 분포되어 있고 또한 상기 근육들을 이완시킨다고 알려져 있다. 따라서, 칼륨 채널 활성화 작용을 하는 화합물은 저혈압증, 협심증, 심부전증, 실급, 천식 등의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
칼륨 채널을 활성화하는 몇가지 화합물이 이미 보고되었다. 예컨대, 일본 특허 미심사 공개번호 제 300182/1990 호 및 제 279377/1991호는 벤조피란의 4-위치 아마디노가 저급 알킬 또 페닐에 의해 변형된 크로만 유도체, 예컨대 6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트랜스-4-[(N-시아노-아세트이미도일)-아미노]-2H-벤조[b]피란-3-올 및 6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트랜스-4-[(N-시아노-벤즈이미도일)아미노]-2H-벤조[b]피란-3-올을 기재하고 있고; 일본 특허 미심사 공개 번호 제 178850/1993 호 및 제 194496/1993 호는 벤조피란의 2-위치 메틸 중 하나가 디메톡시에 의해 변형된 크로만 유도체, 예컨대 2-디메톡시메틸-2-메틸-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란을 기재하고 있다. 일본 특허 미심사 공개번호 제 294954/1993 호는 2-위치 치환체들 중 하나로서 2,2-비스메톡시 메틸를 갖는 크로만 유도체, 예컨대 3-히드록시-2,2-비스메톡시메틸-N-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-카보티오아미드를 기재하고 있다. 상기 공개 발명은 그에 기재된 서술로부터 명백한 바와 같이 주로 벤조피란 고리의 4-위치 치환체를 특징으로 하고 있으며 본 발명의 화합물과 다르다. 당연히, 상기 공개물은 단지 항천식제, 혈압 강하제, 협심증 방지제 및 실금 치료제는 유용한 것들과 같은 칼륨 채널 활성화 화합물의 통상적으로 공지된 일반적인 약리학적 작용만을 언급하고 있을 뿐이고, 상기 특정 화합물이 선택적인 관상 혈관 확장 작용을 가진다고 지적하는 서술이 없거나 심지어 이러한 효과에 대한 시사적인 언급도 없다. 더욱이, 일본 특허 미심사 공개 번호 제 300880/1992 호는 2,2-디메틸-4-(1-메틸-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐-아미노)-6-시아노-3-크로마놀과 같이, 벤조피란의 4-위치 치환체로서, 이종고리 잔기에 의해 치환된 아미노 기를 갖는 크로만 유도체를 기재하고 있다. 그러나, 상기 공개물은 2,2-비스메톡시메틸에 의한 벤조피란의 2-위치에서의 치환을 기재하고 있지 않다. 일본 특허 미심사 공개번호 제 66681/1991 호는 예시 화합물중 하나로서 벤조피란의 2-위치중 하나가 메톡시에 의해 변형된 2-메톡시메틸-2-메틸-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-6-시아노-3-크로마놀과 같은 크로만 유도체를 기재하고 있고 또한 4-위치 치환체로서 1-메틸-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐-옥시를 예로 들고 있다. 그러나, 2,2-비스메톡시메틸로써 벤조피란의 2-위치 기를 변형시킨다는 것에 대한 제안은 없다. 일본 특허 미심사 공개번호 제 300880/1992 호 및 제 66681/1991 호는 상기 화합물이 심장 속도에 대한 영향을 작게 유지하면서 관상 동맥내 혈류량에 대한 저항성을 감소시켜 이로써 관상 혈류량을 증가시킴을 지적하고 있다.
이들 공지된 혼합물은 심부전증과 같은 관상 혈관 질병에 대해 충분한 치료 효과를 반드시 나타내는 것은 아니며 보다 우수한 억제력이 요구되고 있다.
[발명의 기재]
본 발명은 고 선택도 및 더 안전하고 더 우수한 관상 혈관확장 작용을 갖는 화합물을 찾기 위해 강도 높은 연구가 수행되었고 벤조피란의 2-위치 기들 중 하나를 저급 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 디알콕시알킬로써 치환하고 나머지를 저급 알콕시알킬 또는 아릴옥시알킬로 치환하고, 특히 벤조피란의 2-위치를 두 개의 저급 알콕시알킬 기, 구체적으로 2,2-비스메톡시메틸로써 치환하면 놀랍게도 크로만 유도체 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 얻어지며, 이는 협심증 및 심부전증과 같은 상기 언급된 심장혈관 질병의 예방 및 치료에 효과적이고 빈맥의 원인인 심각한 저혈압증을 야기하지 않음을 발견했고; 즉, 제약학적으로 매우 안전하고 본 발명을 완성하는 최소 부작용을 야기하며 예측을 넘어서는 탁월한 관상 혈관확장 및 놀라운 선택도를 갖는 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 발견했다.
즉, 본 발명의 크로만 유도체 및 이를 주성분으로서 함유하는 관상 혈관확장제는 다음과 같다:
(1) 하기 일반식 [Ⅰ]의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염
상기 식에서 R1은 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 트리할로메톡시 또는 할로겐 원자이고; R2는 저급 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 디알콕시알킬이고; R3는 저급 알콕시알킬 또는 아릴옥시알킬이고; R4는 히드록시, 포르밀옥시 또는 저급 알카노일옥시이고; X는 N-H, N-임의 치환된 저급 알킬, 산소 원자, 황 원자 또는 단일 결합이고; 그리고 Y는 임의로 치환된 방향족 고리 잔기 또는 임의로 치환된 이종고리 잔기이다.
(2) R1이 시아노, 니트로 또는 할로겐 원자이고, R2는 저급 알콕시알킬이고, R3는 저급 알콕시알킬이고, R4는 히드록시이고 X는 N-H, 또는 산소 원자인 상기 (1)의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(3) X는 N-H 인 상기 (2)의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(4) R1이 시아노인 상기 (3)의 크로만 유도체 및 그의 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(5) R2가 메톡시메틸이고 R3가 메톡시메틸인 상기 (2) - (4)중 어느 하나의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(6) Y의 방향족 고리 잔기가 페닐이거나 Y의 이종고리 잔기가 인돌릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴나졸리닐, 디히드로옥소퀴나졸리닐, 이소퀴놀릴, 디히드로옥소이소퀴놀릴, 피리디미닐, 디히드로옥소피리미디닐, 피리다지닐, 디히드로옥소피리다지닐, 디히드로티옥소피라다지닐, 피리딜, 디히드로옥소피리딜, 프탈아지닐, 디히드로옥소프탈아지닐, 피리다지노옥사지닐, 테트라히드로옥소-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사지닐, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 헥사히드로옥소피라지노[2,3-d]피리다지닐 또는 피리딘-N-옥사이드인 상기 (1)의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(7) R1이 시아노, 니트로 또는 할로겐 원자이고, R2는 저급 알콕시알킬이고, R3는 저급 알콕시알킬이고, R4는 히드록시이고 X는 N-H 또는 산소 원자인 상기 (6)의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(8) X는 N-H 인 상기 (7)의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(9) R1이 시아노인 상기 (8)의 크로만 유도체 및 그의 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(10) R2가 메톡시메틸이고 R3가 메톡시메틸인 상기 (7) - (9)중 어느 하나의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(11) X가 N-H 이고 Y는 1,6-디히드로-1-저급 알킬-6-옥소-3-피리다지닐 또는 1,6-디히드로-1-치환된 알킬-6-옥소-3-피리다지닐인 상기(10)의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(12) 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 상기 (1)의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염
(14) 상기 (1) 내지 (12)중 어느 하나의 크로만 유도체를 함유하는 제약학적 조성물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(15) 상기 (13)의 크로만 유도체를 함유하는 제약학적 조성물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
(16) 관상 혈관확장제인 상기 (14) 또는 (15)의 제약학적 조성물.
본 명세서를 통하여, 다양한 정의에 사용된 기호들은 하기의 의미를 갖는다.
X로 표현되는 저급 알킬은 1 - 5개, 바람직하게 1 - 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬이며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 삼차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 1,1-디메틸프로필이다.
R2및 R3로 표현되는 저급 알콕시알킬은 알콕시 부분 및 알킬 부분의 총 탄소 원자 수가 2 - 6개, 바람직하게 2 내지 5개이고 알콕시 부분 및 알킬 부분이 직쇄 또는 분지될수 있는 알콕시알킬이다. 특정 예로 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로틸, 2-메톡시프로틸, 1-메톡시프로틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, 삼차-부톡시메틸 및 펜톡시메틸을 포함하며, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸 및 2-메톡시에틸이 바람직하고 메톡시메틸이 특히 바람직하다. 필요한 경우에, R2및 R3는 합해져 -CH2-O-CH2-O-CH2-를 형성할 수 있다.
R2로 표현되는 디알콕시알킬은 상기 언급된 바대로 두 개의 알콕시 기가 결합된 저급 알킬로 3 -8 개, 바람직하게 3 -5 개 탄소 원자를 갖는 디알콕시알킬이다. 그의 실례로는
부틸 및 4,4-디에톡시부틸을 포함하여, 디메톡시메틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,2-디메톡시에틸이 바람직하고 디메톡시메틸이 특히 바람직하다.
R4로 표현되는 저급 알카노일옥시는 2 - 6개, 바람직하게는 2 - 4개 탄소원자를 갖는 알카노일옥시이고, 예컨대 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 및 헥사노일옥시이고 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시가 바람직하고 아세틸옥시가 특히 바람직하다.
R1으로 표현되는 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고 불소원자, 염소 원자 및 브롬 원자가 바람직하다.
R1으로 표현되는 트리할로메틸은 상기 언급된 바와 같이 세 개의 임의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸이며, 예컨대 트리폴로오로메틸, 트리클로로메틸 및 트리브로모메틸이고, 트리플루오로메틸이 바람직하다.
R1으로 표현되는 트리할로메톡시는 상기 언급된 바의 세 개의 임의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시이고, 예컨대 트리폴로오로메톡시, 트리클로로메톡시 및 트리브로모메톡시이고, 트리플루오로메톡시가 바람직하다.
Y로 표현되는 방향족 고리 잔기는 예컨대, 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고, 페닐 및 나프틸이 바람직하고, 페닐이 특히 바람직하다.
이종고리 잔기는 고리를 구성하는 원자로서 탄소원자 외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 - 4 개 이종 원자를 갖는 5- 또는 6-개 구성원의 이종고리 잔기이고, 축합된 고리 잔기일 수 있다. 그의 예는
가 바람직하다.
X가 단일 결합일 경우에, Y는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 이종고리가 바람직하다. 이종 고리 상의 질소 원자가 크로만의 4-위치에 직접 결합되는 것이 바람직하다. X가 N-H, N-임의로 치환된 저급 알킬, 산소 원자 또는 황원자인 경우에, Y는 이종 고리 상의 탄소원자가 X에 직접 결합된 형태가 바람직하다. 선택적인 관상 혈관확장을 고려할 경우에는 X는 특히 N-H가 바람직하다. Y-X-는 1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐아미노 또는 1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐옥시가 바람직하고 1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐아미노가 특히 바람직하다.
X 및 Y에 대한 정의에서의 임의로 치환된이란 상기 기들이 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미한다. 특정 예로는
이 바람직하다.
R2및 R3로 표현되는 아릴옥시알킬은 상기 언급된 것들과 같은 아릴옥시를 갖는 저급 알킬이고, 예컨대 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 페닐옥시프로필, 페닐옥시이소프로필, 페닐옥시부틸, 페닐옥시펜틸, 1-나프틸옥시메틸, 1-나프틸옥시에틸, 1-나프틸옥시프로필, 1-나프틸옥시이소프로필, 1-나프틸옥시부틸, 1-나프틸옥시펜틸, 2-나프틸옥시메틸, 2-나프틸옥시에틸, 2-나프틸옥시프로필, 2-나프틸옥시이소프로필, 2-나프틸옥시부틸, 2-나프틸옥시펜틸, o-비페닐옥시메틸, o-비페닐옥시에틸, o-비페닐옥시프로필, o-비페닐옥시이소프로필, o-비페닐옥시부틸, o-비페닐옥시펜틸, m-비페닐옥시메틸, m-비페닐옥시에틸, m-비페닐옥시프로필, m-비페닐옥시이소프로필, m-비페닐옥시부틸, m-비페닐옥시펜틸, p-비페닐옥시메틸, p-비페닐옥시에틸, p-비페닐옥시프로필, p-비페닐옥시이소프로필, p-비페닐옥시부틸 및 p-비페닐옥시펜틸 이며 페닐옥시메틸 및 2-패닐옥시에틸이 바람직하다.
상기 언급된 바와 같이, R1은 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 트리할로메톡시 또는 할로겐 원자를 의미한다. 시아노, 니트로 또는 할로겐 원자가 바람직하고 시아노가 특히 바람직하다. R2는 저급 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 디알콕시알킬이며, 저급 알콕시알킬이 바람직하고 메톡시메틸이 특히 바람직하다. R3는 저급 알콕시알킬, 아릴옥시알킬이고, 저급 알콕시알킬이 바람직하고 메톡시메틸이 특히 바람직하다. R4는 히드록시, 포르밀옥시 또는 저급 알카노일옥시이고 히드록시가 바람직하다.
X는 N-H, N-임의로 치환된 저급 알킬, 산소 원자, 황 원자 또는 단일결합이고, N-H, 산소 원자, 황 원자 및 단일 결합이 바람직하고 N-H 및 산소 원자가 보다 바람직하고, N-H가 특히 바람직하다. Y는 임의로 치환된 방향족 고리 잔기 또는 임의로 치환된 이종 고리 잔기이고, 페닐, 인돌릴, 파리졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴나졸리닐, 디히드로옥소퀴나졸리닐, 이소퀴놀릴, 디히드로옥소이소퀴놀릴, 피리미디닐, 디히드로옥소피리미디닐, 피리다지닐, 디히드로옥소피리다지닐, 디히드로티옥소피리다지닐, 피리디닐, 디히드로옥소피리딜, 프탈아지닐, 디히드로옥소프탈아지닐, 피리다지녹사지닐, 테트라히드로옥소-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사지닐, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 헥사히드로옥소피라지노[2,3-d]피리다지닐 또는 피리딘-N-옥사이드가 바람직하고 디히드로옥소피리다지닐이 바람직하고 1,6-디히드로-1-저급 알킬-6-옥소-3-피리다지닐 및 1,6-디히드로-1-치환된 알킬-6-옥소-3-피리다지닐이 보다 바람직하다.
제약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 및 질산염과 같은 다양한 무기산의 산 부가 염; 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 락트산염, 말린산염, 주석산염, 시트르산염, 말레인산염, 푸말산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 아스코빈산염과 같은 다양한 유기 산의 산 부가염; 및 아스파라진산염 및 글루탐산염과 같은 다양한 산의 산이며, 이에 제한되지 않는다.
일반식 [Ⅰ]의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 갖고 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 그의 라세미체 및 임의 조합 및 비율의 그의 혼합물이 존재하고 이는 모두 본 발명에 포함된다. 라세미체의 경우에, 단지 하나의 광학적으로 활성인 화합물을 광학 방법에 의해 필요에 따라 얻을 수 있다. 비대칭합성에 의해 단지 하나의 광학적으로 활성인 화합물을 직접 얻을 수도 있다.
본 발명은 또한 일반식 [Ⅰ]의 화합물의 수화물을 포함한다.
본 발명의 크로만 유도체 (이후 또한 화합물[Ⅰ]로 칭함)의 생성 방법은 하기에 서술된다. 생성 방법이 하기에 예시된 것들에 제한되지 않음은 물론이다.
[단계 1]
2-히드록시아세토페논(화합물 1, R1은 상기 정의된 바와 같음) 및 R2및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화합물 2를 유리수를 제거하면서 피롤리딘, 피페리딘 및 몰포린과 같은 이차 아민의 존재하에 딘-스타크 장치를 사용하여 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 용매내에서 가열하에 환류시켜 4-크로마논 (R1, R2및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화합물 3)을 얻는다.
본 반응에서, 종종 아세트산, 벤조산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 소량을 첨가하면 바람직한 결과를 야기한다. 대안적으로, 화합물 3은 통상의 방법에 의해 화합물 2 및 이차 아민으로부터 엔아민을 제조하고 엔아민을 화합물 1과 반응시킴으로써 생성할 수 있다. 화합물 1은 대부분 시판되고 있으며, 아닌 경우에는 프리델-크라프트 반응 또는 플라이스 재배열에 의해 오르토-위치에서의 아세틸화에 의해 p-치환 페놀로부터 제조할 수 있다.
[단계 2]
화합물 3을, 실온으로 식히면서 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매, 바람직하게 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜 용매내에서 수소화 보론나트륨과 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 4-크로마놀 (R1, R2및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화합물 4)을 얻는다.
[단계 3]
화합물 4를 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 용매내에서, p-톨루엔설폰산 및 캄포 설폰산과 같은 산 촉메의 존재하에 딘-스타크 장치를 사용하여, 유리수를 제거하면서 가열하에 환류시키거나, 화합물 4의 히드록실 기를 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐로 활성화시키고 트리에틸아민, N-메틸몰포린 및 디아자비시클로운데센, 특히 바람직하게 디아자비시클로운데센과 같은 염기를 사용하여 활성화된 히드록시를 제거시켜 크로멘 (R1, R2및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화합물 5)을 얻는다.
[단계 4]
화합물 5를 실온으로 식히면서 클로로포름, 염화 메틸렌 및 에테르와 같은 용매내에서 m-클로로퍼벤조산 및 퍼아세트산과 같은 산화제로써 산화시켜 3,4-에톡시크로만 (R1, R2및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화합물 6)을 얻는다.
대안적으로, 화합물 5 로부터 화합물 6 예로의 전환은 복수개의 단계들로 수행될 수 있다. 즉, 화합물 5는 염화 메틸렌, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올 및 에탄올과 같은 용매들의 혼합 용매내에서 N-브로모숙신이미드 등과 같은 브로모히드린 화합물로 전환시키고 물 및 브롬화수소를 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 얻어진 화합물로부터 제거하여 화합물 6 을 얻는다.
더욱이, J. Am. Chem. Soc., 113, 7063 (1991) 및 Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, vol. 51, No. 5, p.412 (1993)에 서술된 바의 Mn(Ⅲ)-살렌 착물을 사용하여 화합물 5를 입체선택적으로 산화시킴으로써 광학적으로 활성인 화합물 6를 생성할 수 있다.
[단계 5]
J. Med. Chem, 34, 3974 (1991)에 서술된 옥소디히드로피리다지닐 유도체로 예시된 바의, 다양한 이종고리를 갖는 일차 또는 이차 아민 화합물, 알콜 유도체, 티오알콜 유도체, 및 방향족 고리를 갖는 일차 또는 이차 아민 화합물, 알콜 유도체 및 티오알콜 유도체와 같이, Y 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화합물 Y-X-H 또는 그의 유도체를 극성 중성자 용매(예컨대, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드), 알콜 용매 (예컨대, 메탄올 및 에탄올) 또는 그의 혼합된 용매내에서 알칼리 금속 수소화물 (에컨대, 수소화나트륨 및 수소화칼륨), 알카리성 토 금속 수소화물 (예컨대, 수소화칼슘), 알카리 금속 탄산염 (예컨대, 탄산칼륨 및 탄산나트륨), 금속 알콜산염 (예컨대, 칼륨 삼차-부툭사이드), 피리딘, N-메틸몰포린, 트리에틸아민 및 알카리 금속 수산화물 (예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨)과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 실온으로부터 가열하면서 화합물 6의 용액과 반응시켜 화합물 I-a(R4가 히드록시이고 R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같은 화합물 [Ⅰ])를 얻는다.
Y가 1,6-디히드로-6-옥소피리다지닐인 화합물을 원하는 경우에, 상기 언급된 바의 일반 생성 방법에 따라 얻은, Y가 6-클로로피리다지닐인 화합물 I-a를 요구에 따라 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜 용매가 첨가된 용매로서 아세트산내에서 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨의 존재하에 그리고 필요하다면 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 실온으로부터 가열하면서 반응시킨다.
Y가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헵틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 시아노메틸, 시아노에틸, 니트로에틸, 메톡시카르보닐메틸, 매톡시카르보닐에틸, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 벤질, (디메틸아미노)에틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 2-메틸티오에틸, 메톡시에틸, 2-부테닐, 디에틸아미노-2-부틴-1-일, 카르복시메틸, 메틸설포닐에틸 또는 메틸설피닐에틸로 치환된 1,6-디히드록-6-옥소피리다지닐 또는 1,6-디히드록-6-옥소피리딜과 같은 치환된 이종고리 잔기인 경우에, 하기 방법을 적용한다. 즉, Y가 1,6-디히드록-6-옥소피리다지닐 또는 1,6-디히드록-6-옥소피리딜인 화합물은 상기 서술된 바의 일반 생성법에 따라 생성된다. 이 화합물을 극성 비프로톤성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드), 알콜 용매 (예컨대 메탄올 및 에탄올) 또는 그의 혼합된 용매내에서 알카리 금속 수소화물 (예컨대, 수소화나트륨 및 수소화 칼륨), 알카리성 토 금소 수소화물 (예컨대, 수소화 칼슘), 알카리 금속 탄산염 (예컨대, 탄산칼륨 및 탄산나트륨), 금속 알콜산염 (예컨대, 칼륨 삼차-부톡사이드), 피리딘, N-메틸몰포린, 트리에틸아민 및 알카리 금속 수산화물 (예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨)과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 실온으로부터 가열하면서, 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 브롬화 이소프로필, 브롬화프로판, 브롬화시클로프로필메틸, 브롬화헵틸, 브롬화 알릴, 브로모아세토니트릴, 니트로에탄올, 메틸 브로모아세테이트, 메틸 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 2-플루오로니트로벤젠, 4-플루오로니트로벤젠, 1-브로모-2-플루오로에탄, 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드. 벤질 브로마이드, 2-디메틸아미노에틸 클로라이드, 벤질 브로모아세테이트, 메틸티오에틸클로라이드, 메톡시에틸 브로마이드, 크로틸 브로마이드 및 1,4-디클로로-2-부틴과 같은, 각각의 치환체들에 상응하는 출발 화합물과 반응시켜 원하는 화합물을 얻는다.
이종고리 잔기에서의 치환체가 니트로에틸인 화합을 원하는 경우에, 니트로에탄올과 같은 알콜 화합물을 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 용매내에서 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐클로라이드 또는 툴루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 알콜 화합물을 메탄설포닐화 또는 톨루엔설포닐화시킨다. 얻어진 화합물을 상기-언급된 이종 고리 잔기내로 치환체의 도입시와 동일한 방식으로 염기의 존재하에 반응시킨다.
구체적으로, 이종고리 잔기에서의 치환체가 메틸설포닐에틸 또는 메틸설피닐에틸인 화합물을 원하는 경우에, 예컨대 상기에서 얻어진 바의 2-메틸티오에틸을 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로써 산화시킨다.
이종고리 잔기에서의 치환체가 디에틸아미노-2-부틴-1-일인 화합물을 원하는 경우에는 예컨대, Y가 1,6-디히드로-6-옥소피리다지닐인 화합물을 1,4-디클로로-2-부틴과 반응시킨 다음 디에틸아민과 반응시킨다.
이종고리 잔기에서의 치환체가 카르복시메틸인 화합물을 원하는 경우에는, 예컨대 상기 반응에서 얻어진 벤질옥시카르보닐을 팔라듐-탄소의 존재하에 용매로서 메탄올내에서 수소첨가에 의해 촉매 환원시킨다.
Y 가 피리딘-N-옥사이드인 헤테로아릴-N-옥사이드 화합물은 상기 언급된 일반 생성 방법에 따라 Y가 피리딜인 화합물을 생성하고 얻어진 화합물을 클로로포름, 염화메틸렌 및 에테르와 같은 용매내에서 냉각으로부터 가열하면서, 특히 바람직하게 얼음-냉각으로부터 실온에 이르도록 m-클로로퍼벤조산 및 퍼아세트산과 같은 산화제로써 산화시켜 얻는다.
Y 가 3-(히드록시이미노메틸)인돌릴인 헤테로아릴카르복시알데히독심 화합물은 상기-언급된 일반 생성 방법에 따라 Y가 3-포르밀인돌릴인 헤테로아릴카르복시알데히드 화합물을 생성하고 상기 화합물을 필요에 따라 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜 용매내에서 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기, 및 히드록시아민 염산염의 존재하에 실온으로부터 가열하면서 반응시킴으로써 얻는다.
[단계 6]
R4가 저급 알카노일옥시 또는 포르밀옥시이고 기타 기호들이 상기 정의된 바와 같은 화합물 I-b 는 화합물 I-a 의 3-위치 히드록시를 통상의 방법에 의해 알카노일 또는 포르밀로 전환시킴으로써 생성할 수 있다. 즉, 화합물 I-a는 클로로포름 및 염화 메틸렌과 같은 용매내에서 또는 용매 없이 피리딘, 루티딘 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 얼음-냉각으로부터 실온에 이르도록 아세트산 무수물과 같은 산 무수물 또는 아세트산 염화물과 같은 산 염화물과 화합물 I-a를 반응시킴으로써 알카노일화 시킬 수 있다. 화합물 I-a는 이 화합물을 염화 메틸렌 및 클로로포름과 같은 반응을 억제하지 않는 용매내에서 환류하에 포름산 또는 아세트산 무수물로 처리하여 포르밀화 시킨다.
얻어진 화합물 [Ⅰ]는 재결정화, 칼럼 크로마토그래피등과 같은 통상적으로 공지된 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 [Ⅰ]의 제약학적으로 허용가능한 염은 화합물 [Ⅰ]을 통상의 방법에 의해 상◎ 언급된 무기산, 유기산 또는 아미노 산으로 처리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ] 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 예상을 능가하는 놀라운 선택도 및 탁월한 관상 혈관확장 작용을 갖고 협심증 및 심부전증과 같은 심장혈관 장애의 예방 및 치료에 효과적이다. 본 발명의 화합물 [Ⅰ] 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 혈압 강하 작용에 그히 약하게 영향을 미친다. 따라서, 관상 혈류량이 심장에 유해한 작용을 하는 빈맥의 원인인 갑작스런 혈압강하를 야기하지 않고 놀라운 선택도로써 증가될 수 있다. 결론적으로, 이것들은 협심증 및 심부전증과 같은 심장혈관 장애에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다.
게다가, 심장혈관 평활근 외의 평활근에 대한 이완 작용도 나타낸다고 예측된다. 따라서, 위장 종양, 과민성 위장 증후군, 및 맹낭 장애, 가역성 기관 질환 및 천식, 조기 출산, 실금 및 대뇌혈관 장애에 대한 치료제로서 유용하다고 에측된다.
국부적으로 벗겨진 두피에 적용될 때 원형 탈모증과 같은 탈모증의 예방 및 치료를 위해 유용하다고 예측된다.
본 발명의 화합물 [Ⅰ] 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 제약학적 제제로서 사용하는 경우에, 이것을 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 분해제, 안정화제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 증점제, 향미, 용해제 및 물, 식물유, 에탄올, 벤질 알콜 및 히드록시프로필 알콜과 같은 알콜, 폴리에틸렌 글리골, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 및 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 페트로락튬, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니트, 솔비트 결정질 셀룰로오스, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 알루미늄 실리케이트, 인산칼슘, 왁스, 붕산 DL 루신, 지방산 나트륨, 마그네슘 라우릴설페이트, 덱스트린, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리디돈, 매크로졸, 카나누바 왁스, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 글리콜, 카카오 버터, 라우린 산, 레시틴, 글리세린, 나트륨 p-옥시벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 살리실산 및 칼륨 솔베이트와 같은 기타 첨가제와 혼합하여 제약학적 조성물을 얻는데, 이는 경구 또는 비경구 투여용의 정제, 환제, 분말, 과립, 좌약, 주사제, 안약, 액체, 캡슐, 트로키제, 에어로졸, 엘릭서, 현탁액, 유탁액, 시럽 등으로 형성된다.
투여량은 질병의 종류와 심각도, 투여되는 화합물 투여 경로, 환자의 나이, 성별 및 체중 등에 따라 변하며, 본 발명의 화합물 [Ⅰ] 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 0.001 - 1,000 mg, 특히 0.1 - 100 mg 으로 매일 성인에게 경구 투여되는 것이 바람직하다.
[도면의 간단한 설명]
제 1도는 실시예 1의 화합물, 레마카림 [(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올, 참고 화합물 a] 및 2-메톡시메틸-2-메틸-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-6-시아노-3-크로마놀 (참고 화합물 b)사이의 관계를 평균 혈압의 변화 (%) (가로좌표) 및 관상 혈류량의 변화 (%) (세로좌표)로 도시한 그래프이다.
제 2도는 실시예 28의 화합물, 레마카림 ((-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올, 니코란딜 및 니페디핀 사이의 관계를 평균 혈압의 변화 (%) (가로좌표) 및 관상 혈류량의 변화 (%) (세로좌표)로 도시한 그래프이다.
본 발명의 화합물의 약리학적 평가의 결과는 하기에 제시된다.
[관상 혈류량에 대한 효과]
[실험 실시예1]
수컷 및 암컷 잡종 성견 (9.5-15 kg)을 나트륨 펜토바르비탈 25 mg/kg)을 정맥내 투여하여 마취시켰다. 개의 등을 고정시키고 인위적으로 기관 삽관후에 인위적 호흡장치 (SN-408-4, 시나노 세이사구쇼 제작)로써 배기시킨다 (20 ml/kg, 18 회/분). 마치를 계속하기 위하여, 우측 대퇴부 정맥으로부터 카테테르를 삽입하고 나트륨 펜토바르비탈 (3-5 mg/kg/시)를 연속적으로 주입시켰다. 혈압을 압력 변환기 (TP-400T, 니폰 코덴 제작)에 연결된, 좌측 대퇴부 동맥으로부터 복부 대동맥에로 삽입된 KIFA 카테테르(17-867-1, 시에멘스 엘마 제작, 스웨덴)로 측정했다.
화합물의 동맥내 투여 및 정맥내 투여에 의해 유발된 관상 혈류량 변화를 시험했다. 관상 혈류량을 약제가 동맥내로 투여되는 경우에는 대퇴부 동맥으로부터 관상 동맥에로 신체외 순환 시스템으로 배치된 전자기 유량 탐침 (FF-0303T, 니폰 코덴 제작)에 의해 각각 측정했고 그리고 약제가 정맥내로 투여되는 경우에는 제 5 좌측 늑골에서 개흉한 후에 좌측관상 만곡에 고정된 전자기 유량 탐침 (FJ-020T 및 FJ-025T, 니폰 코덴 제작)으로 전자기 유량계로 측정했다. 이들 파라메타를 렉티코더 (RJG-4128, 니폰 코덴 제작) 상에 기록했다.
N,N-디메틸포름아미드 (30%) 및 생리염수 (70%)의 혼합용액내에 샘플을 용해시키고 적당하게 생리염수로 희석하여 시험 용액을 제조했다.
시험 용액을 신체 외 순화 시스템 내로 또는 우측 대퇴부 정맥내로 투여했다. 시험 화합물은 후에 언급되는 실시예 1의 화합물, 일본 특허 미심사 공개 제 66681/1991호에 기재된 레마카림 ((-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올(참고 화합물 a) 및 2-메톡시메틸-2-메틸-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-6-시아노-3-크로마놀 (저 극성도 이성질체, 참고 화합물 b)였다.
본 발명의 실시예 1의 화합물을 관상 동맥내로 투여하는 경우에, 관상 혈류량이 증가했다. 100%로서 니페디핀 (1 μg)의 관상 동맥 투여에 의한 혈류 증가에 근거하여 그의 50 % 증가, 즉 ED50을 성취하는 데 필요한 화합물의 양은 실시예 1의 화합물의 경우에 0.58 μg이었다. 이 투여량에서, 니페디핀은 현저한 혈압 강하를 야기한 반면, 본 발명의 화합물에서는 관찰되지 않았다. 본 발명의 실시예 1의 화합물을 1-10μg/kg의 투여량으로 정맥내 투여한 경우에, 관상 혈류량은 15-430 % 까지 증가했다. 상이한 시험에 따라 실시예 1의 화합물은 참고 화합물 b에 비하여 내구성이 우수했다.
본 화합물의 정맥내 투여에 의해 유발된 혈압 감소 및 관상 동맥혈류량의 증가 사이의 관계는 제 1도에 도시되어 있다. 정맥내 투여의 투여량은 본 발명의 실시예 1의 화합물에 대해 1,2,3,5 또는 10μg/kg; 레마카림 (참고 화합물 a)에 대해 0.3, 1, 3 또는 10 μg/kg 및 참고 화합물 b에 대해 10, 30 또는 100 μg/kg 였다.
도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 화합물은 100% 관상 혈류량 증가를 의도한 경우에 단지 약 4% 혈압강하를 야기한 반면 참고 화합물을 약 9% 혈압강하를 야기했고 참고 화합물 b는 약 13%의 혈압강하를 야기했다. 50% 관상 혈류량 증가를 의도한 경우에, 본 발명의 실시예 1의 화합물은 약 2.5%의 혈압강하만을 야기한 반면 참고 화합물은 약 5%를 야기했고 (본 발명의 2 배 이상)참고 화합물 b는 약 10% 혈압강하를 야기했다 (본 발명의 3배 이상).
[실험 실시예 2]
수컷 및 암컷 사냥개(7-14 kg)을 나트륨 펜토바르비탈 (25 mg/kg)의 정맥내 투여에 의해 마취시켰다. 개의 등을 고정시키고 인위적으로 기관 삽관후에 인위적 호흡장치 (SN-408-4, 시나노 세이사구쇼 제작)로서 배기시킨다 (20 ㎖/kg, 18 회/분). 연속적인 마취를 위하여, 우측 대퇴부 정맥으로부터 카테테르를 삽입하고 나트륨 펜토바르비탈 (5 mg/kg/시)를 연속적으로 주입시켰다. 혈압을 압력 변화기 (TP-400T, 니폰 코덴 제작)에 연결된, 좌측 대퇴부 동맥으로부터 복부 대동맥에로 삽입된 KIFA 카테테르(17-867-1, 시에멘스 엘마 제작, 스웨덴)로 측정했다. 관상 혈류량을 제 5 죄측 늑골을 개흉한 후에 좌측관상 만곡에 고정된 전자기 유량 탐침 (FJ-020T 및 FJ-025T, 니폰 코덴 제작)으로 전자기 유량계로 측정했다. 이들 파라메타를 스틸러스 렉티코더 (RJG-4128, 니폰 코덴 제작)상에 기록했다.
N,N-디메틸포름아미드 (30%) 생리염수 (70%)의 혼합용액 내에 샘플을 용해시키고 적당하게 생리염수로 희석하여 시험 용액을 제조했다. 시험용액을 신체외 순화 시스템 내로 또는 우측 대퇴부 정맥내로 투여했다. 시험화합물은 후에 언급되는 실시예 28의 화합물, 레마카림 ((-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올), 니코란딜 및 니페디핀 (모든 참고 화합물)이었다.
본 발명의 실시예 28의 화합물을 0.3-10 μg/kg으로 정맥내 투여하는 경우에 관상 혈류량은 6-270 %까지 증가했다.
본 화합물의 정맥내 투여에 의해 유발된 혈압 감소 및 관상 동맥혈류량의 증가 사이의 관계는 제 2도에 도시되어 있다. 정맥내 투여된 참고 화합물이 투여량은 레마카림에 대해 0.3, 1, 5 또는 10μg/kg, 니코란딜에 대해 10, 30, 100 또는 300 μg/kg 및 니페디핀에 대해 0.1, 0.3, 1, 3 또는 10μg/kg 였다.
도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예 28의 화합물은 100% 관상 혈류량 증가를 의도한 경우에 단지 약 6% 혈압강하를 야기한 반면 레마카림은 약 8.5 % 혈압강하를 야기했고 니코란딜은 약 7.5 %의 혈압강하를 야기했고 니페디핀은 23 %의 혈압강하를 야기했다. 50 % 관상 혈류량 증가를 의도한 경우에, 본 발명의 실시예 28 의 화합물을 약 2.5 %의 혈압강하만을 야기한 반면 레마카림 및 니코란딜은 약 5 %를 야기했고 (본 발명의 2 배 이상) 니페디핀은 약 12 % 혈압강하를 야기했다 (본 발명의 3배 이상).
본 발명은 예비 실시예 및 실시예에 의해 보다 상세히 서술되며 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
[예비 실시예 1]
화합물 3 (R1= 시아노, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
5-시아노-2-히드록시아세토페논 (13.57 g)을 톨루엔 (120 ㎖), 및 피롤리딘 (6 ㎖)에 용해시키고 1,3-디메톡시-2-프로판 (15 ㎖)를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 가열하에 환류시키면서 발생된 물을 제거했다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로써 희석하고, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 차례로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시키고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:8)에 의해 정제시켜 6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온 13.0 g을 얻었다.
[예비 실시예 2]
화합물 4 (R1= 시아노, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 1에서 얻어진 6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온 (12.1 g)을 메탄올 (150 ㎖)에 용해시키고 수소화 붕소나트륨 (1.96 g)을 얼음-냉각하에 교반하면서 분량 방식으로 첨가했다.
혼합물을 1.5 시간동안 교반시키고 농축시켰다. 얼음 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 및 염수로 순서대로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시켜 6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-올 11.5 g을 얻었다.
[예비 실시예 3]
화합물 5 (R1= 시아노, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 2에서 얻어진 6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-올 (6.5 g)을 톨루엔 (60 ㎖)에 용해시키고 p-톨루엔 설폰산 (0.6 g)을 첨가했다. 혼합물을 1 시간동안 가열하에 환류시키면서 발생되는 물을 제거했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 탄산수소나트륨 수용액, 및 염수로 순서대로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시키고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:17)에 의해 정제 시켜 6-시아노-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 4.91 g을 얻었다.
[예비 실시예 4]
화합물 6 (R1= 시아노, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 3에서 얻어진 6-시아노-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 (4.3 g)을 염화 메틸렌 (50 ㎖)에 용해시키고, m-클로로벤조산 (4.75 g)을 얼음-냉각하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 교반시켰다. m-클로로퍼벤조산을 첨가하고 (1시간 후에 2.2g 및 18 시간 후에 1.5g) 클로로포름을 21시간 후에 첨가했다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 및 염수로 순서대로 세척시켰다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증류시키고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테에트:헥산 = 3:17)에 의해 정제 시켜 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 4.05g을 얻었다.
[예비 실시예 5]
화합물 6의 광학 활성 화합물 (R1= 시아노, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 3에서 얻어진 6-시아노-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 (468 g)을 0.05 M 인산염 완충액 및 1 M 수산화나트륨 수용액으로써 pH 11.5로 조정된 0.5 M 차아염소산나트륨 수용액 (8 ㎖)에 첨가하고 염화 메틸렌 (2 ㎖) 내 J. Am. Chem. Soc., 113, 7063 (1991)에 서술된 바의 Mn(Ⅲ)-살렌 (R,R) 착물 (25.5 mg)을 얼음-냉각하에 첨가시켰다. 혼합물을 얼음-냉각 하에 17 시간동안 교반시키고 염화메틸렌으로 추출시키고 (3회) 건조, 농축 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테에트:헥산=1:4)에 적용시켜 예비 실시예 4의 화합물의 광학 활성 화합물,
(3R,4S)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 398 mg (89%)을 얻었다.
동일한 방식으로, 6-시아노- 2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 451 mg을 촉매로서 Mn(Ⅲ)-살렌 (S,S) 착물을 사용하여 산화시켜 (3S,4R)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 370 mg을 얻었다 (94 %).
[예비 실시예 6]
메틸 피라졸-4-카르복실레이트의 합성
4-피라졸카르복시산 (514 mg)을 메탄올 (10 ㎖) 및 황산 (0.25 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 가열하에 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에 메탄올 내 메틸화나트륨의 28% 용액 (0.95 ㎖)를 중화를 위해 반응 혼합물에 첨가시키고 용매를 증류시켰다. 클로로포름을 잔류물에 첨가시키고 잔류물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물 433 mg을 얻었다.
[예비 실시예 7]
화합물 3 (R1= 니트로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 1에서와 동일한 방식으로 2-히드록시-5-니트로아세토페논을 처리하여 3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-온을 얻었다.
[예비 실시예 8]
화합물 4 (R1= 니트로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 7에서 얻어진 3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-온을 예비 실시예 2 와 동일한 방식으로 처리하여 3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-올을 얻었다.
[예비 실시예 9]
화합물 5 (R1= 니트로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 8에서 얻어진 3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-올을 예비 실시예 3 과 동일한 방식으로 처리하여 2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란을 얻었다.
[예비 실시예 10]
화합물 6 (R1= 니트로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 9에서 얻어진 2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란을 예비 실시예 4와 동일한 방식으로 처리하여 3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란을 얻었다.
광학 활성 화합물, (3S,4R)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-6-니트로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란은 예비 실시예 5에서와 같이 Mn(Ⅲ)-살렌 (S,S) 착물을 사용하여 산화시켜 얻었다.
[예비 실시예 11]
화합물 3 (R1= 플루오로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 1에서와 동일한 방식으로 5-플루오로-2-히드록시아세토페논을 처리하여 6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온을 얻었다.
[예비 실시예 12]
화합물 4 (R1= 플루오로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 11에서 얻어진 6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온을 예비 실시예 2 와 동일한 방식으로 처리하여 6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온을 얻었다.
[예비 실시예 13]
화합물 5 (R1= 플루오로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 12에서 얻어진 6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온을 예비 실시예 3 과 동일한 방식으로 처리하여 6-플루오로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 얻었다.
[예비 실시예 14]
화합물 6 (R1= 플루오로, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 13에서 얻어진 6-플루오로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 예비 실시예 4 와 동일한 방식으로 처리하여 3,4-에폭시-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 얻었다.
[예비 실시예 15]
화합물 3 (R1= 브로모, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 5-브로모-2-히드록시아세토페논을 처리하여 6-브로모-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온을 얻었다.
[예비 실시예 16]
화합물 4 (R1= 브로모, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 15 에서 얻어진 6-브로모-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-온을 예비 실시예 2 와 동일한 방식으로 처리하여 6-브로모-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-올을 얻었다.
[예비 실시예 17]
화합물 5 (R1= 브로모, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 16 에서 얻어진 6-브로모-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-4-올을 예비 실시예 3과 동일한 방식으로 처리하여 6-브로모-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 얻었다.
[예비 실시예 18]
화합물 6 (R1= 브로모, R2, R3= 메톡시메틸)의 생성
예비 실시예 17 에서 얻어진 6-브로모-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 예비 실시예 5와 동일한 방식으로 처리하여 (3S,5R)-6-브로모-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 6.8 g을 얻었다.
[예비 실시예 19]
3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로리피다진-6-티온의 생성
피리딘 (5 ㎖) 및 로웬슨 시약 (970 mg, 2.4 mmol)을 Journal of Medicinal Chemistry, 34(10), 3074 (1991)에 서술된 바의 3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로리피다진-6-온 (500 mg, 4 mmol)에 첨가하고 혼합물을 가열하에 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 얻어진 잔류물을 시리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:1)에 적용시켜 3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로리피다진-6-티온 218 mg을 얻었다.
[예비 실시예 20]
8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-1,4,6-트리메틸피라지노[2,3-d]피리다진-5-(6H)-온의 생성
물 (9 ㎖) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.8 ㎖, 7.7 mmol)을 Chemical Phar maceutical Bulleten, 30, 832 (1982)에 서술된 바의 6-아미노-4,5-디클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논 (500 mg, 2.6 mmol)에 첨가하고 혼합물을 가열하에 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 클로로포름을 첨가하고 물 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시키고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 40:1)에 448 mg을 얻었다.
[예비 실시예 21]
3-아미노-1,6-디히드로피리딘-6-온의 생성
2-히드록시-5-니트로피리딘 (1 g)을 메탄올 (50 ㎖)에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소 (600 mg)의 존재하에 실온에서 1시간동안 수소 흡수가 완료될 때 까지 수소첨가 시켰다. 불용성 물질을 여과시키고 여과물을 농축시켜 표제 화합물 785 mg을 얻었다.
[예비 실시예 22]
1,6-디히드로-1-메틸-3-니트로피리딘-6-온의 생성
2-히드록시-5-니트로피리딘 (1 g)을 메탄올 (70 ㎖), 수산화나트륨 (856 mg) 및 요오드화메틸 (1.3 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 가열하에 5 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 클로로포름을 첨가시켰다. 불용성 물질을 여과시키고 여과물을 농축시켜 표제 화합물 1.85 mg을 얻었다.
[예비 실시예 23]
3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로피리딘-6-온의 생성
환원 철 (440 mg) 및 농염산 (0.02 ㎖)을 에탄올 (6 ㎖) 및 물 (6 ㎖)의 혼합 용액에 첨가하고 혼합물을 85 ℃ 에서 10 분동안 가열시켰다.
예비 실시예 22에서 얻어진 1,6-디히드로-1-메틸-3-니트로피리딘-6-온 (500 mg)을 분량 방식으로 첨가하고 혼합물을 1 시간동안 교반시켰다.
소량의 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 약간 알카리로 만들었다. 혼합물을 가열하면서 여과시키고 여과물을 농축시켜 표제 화합물 360 mg을 얻었다.
[예비 실시예 24]
1,6-디히드로-3-히드록시-1,4,5-트리메틸피리다진-6-온의 생성
2,3-디메틸말레인산 무수물 (2.5g)을 아세트산 (45 ㎖)에 용해시키고 메틸히드라진 (960 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 아세트산을 증류시키고 얻어진 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 2.6g을 얻었다.
[실시예 1]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
예비 실시예 5에서 얻어진 (3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란
(4.18 g, 16mmol) 및 Journal of Medicinal Chemistry, 34(10), 3074 (199 1)에 서술된 바의 3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로피리다진-6-온 (4.00g, 32mm ol)을 실온에서 아르곤 흐름하에 첨가했다. 거품이는 것이 끝난 후에 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 얼음-물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:에탄올 = 30:1 -5:1)에 의해 정제시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화 시켜 표제화합물 4.34 g을 얻었다 (56 %, 99.5 %).
[실시예 2]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)옥시]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
예비실시예5에서 얻어진 (3S,4R)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 (280 mg, 1.07 mmol) 및 Journal of Organ ic Chemistry, 36(22), 3372 (1971)에 서술된 바의 3-히드록시-1-메틸-1,6-디히드로피리다진-6-온 (142 mg, 1.13 mmol)을 에탄올 (2.8 ㎖)에 용해시키고, 피리딘 (0.13 ㎖)를 첨가시켰다. 혼합물을 가열 하에 8.5 시간동안 환류시켰다. 용매를 증류시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름 = 1:99)에 의해 정제시켜 표제 화합물 228 mg을 얻었다 (55%).
[실시예 3]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-[3,4-디히드로-4-옥소퀴나졸린-일티오)-2H-1-벤조피란-3-올
메탄올 (3 ㎖)내 2-메르캅토-4(3H)퀴나졸린 (161 mg), 6-시아노-3,3-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸-2H-1-벤조피란 (200 mg) 및 탄산나트륨 (241 mg)을 함유하는 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)에 의해 정제시켜 표제 화합물 241 mg을 얻었다.
[실시예 4]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-(3-시아노-1H-인돌-1-일)-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
디메틸포름아미드 (3 ㎖)내 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 (300 mg), 3-시아노인돌 (210 mg) 및 탄산칼륨 (480 mg)을 함유하는 반응 혼합물을 80℃에서 2.5 시간동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 1N-염산 및 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:2)에 의해 정제시켜 표제 화합물 298 mg을 얻었다.
실시예 5 및 6의 하기 화합물은 상기 실시예 중 어느 하나와 동일한 방식으로 처리하여 얻을 수 있다.
[실시예 5]
(-)-(3S,4R)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 6]
(+)-(3S,4R)-6-시아노-4-(3-포르밀-1H-인돌-1-일)-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 7, 8]
(-)-(3S,4R)-4-[(6-아세틸옥시-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (실시예 7)
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (실시예 8)
아세트산칼륨 (380 mg) 및 아세트산 (6 ㎖)을 실시예 5 에서 얻어진 (-)-(3S,4R)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (750 mg)에 첨가하고 이 혼합물을 교반하면서 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 잔류물을 아세트산으로 세척시켰다. 감압 하에 여과물로부터 용매를 제거하므로써 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:에탄올 = 95:5)에 의해 정제시켜, 이로써 (-)-(3S,4R)-4-[(6-아세틸옥시-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (180 mg, 22.6 %) 및 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (500 mg, 69.9 %)를 용출 순서대로 얻었다.
[실시예 9]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-[3-(트랜스-β-니트로-비닐-1H-인돌-1-일]-2H-1-벤조피란-3-올
아세트산 암모늄 (22 mg) 및 니트로메탄 (3 ㎖)을 실시예 6에서 얻어진 (+)-(3S,4R)-6-시아노-4-(포르밀-1H-인돌-1-일]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (110 mg)에 첨가하고 이 혼합물을 4 시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 아세트산암모늄 (22 mg) 및 나트로메탄 (2 ㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 클로로포름 (200 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고 얻어진 잔류물을 분리시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 3:7)에 의해 정제시켜 표제 화합물 90 mg을 얻었다 (74.0 %)
[실시예 10, 11]
(-)-(Z)-1-[(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-1H-인돌-3-카르복시알데히독심
[실시예 10]
(-)-(E)-1-[(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-1H-인돌-3-카르복시알데히독심
[실시예 11]
히드록시아민 염소산염 (260 mg) 및 피리딘 (10 ㎖)을 실시예 6에서 얻어진 (+)-(3S,4R)-6-시아노-4-(3-포르밀-1H-인돌-1-일]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올(700㎎)에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 클로로포름을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고 얻어진 잔류물을 분리시키고 실리 카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 3:7)에 의해 정제시켜, 이로써 (-)-(Z)-1-[(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-1H-인돌-3-카르복시알데히독심 (293 mg, 40.4 %) 및 (-)-(E)-1-[(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-1H-인돌-3-카르복시알데히독심 (430 mg, 59.2 %)를 용출 순서대로 얻었다.
다음의 실시예 12 내지 실시예 27의 화합물은 상기 실시예들 중 어느 하나에서와 동일한 방식으로 처리하여 얻었다.
[실시예 12]
예비 실시예 6에서 얻어진 메틸 피라졸-4-카르복실레이트를 사용하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-(4-메톡시카르보닐-1H-피라졸-1-일)-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 13]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(1-에틸-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 14]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-이소프로필-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 15]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 16]
(+)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-(3,4-디히드로-4-옥소피리미딘-3-일)-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 17]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-페녹시-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 18]
(±)-트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 19]
(+)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(2-시아노페닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 20]
(+)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(4-시아노페닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 21]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-[(피리미딘-2-일)아미노]-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 22]
(+)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-(1,4-디히드로-4-옥소피리딘-1-일)-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 23]
(-)-(3S,4R)-4-(4-아미노-1,2-디히드로-2-옥소피리미딘-1-일)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 24]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(4-니트로페녹시)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 25]
(+)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 26]
(+)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 27]
(+)-(3S,4R)-4-(3-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 28]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-
옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 1/2 H2O
예비 실시예 5에서 얻어진 (3S,4R)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 (56.75 g , 0.22 mol) 및 Journal of Medicinal Chemistry, 34(10), 3074 (1991)에 서술된 바의 3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로피리다진-6-온 (30.00 g , 0.24 mol)을 디메틸포름아미드 (300 ㎖)에 용해시키고 60% 수소화나트륨 (17.4 g , 0.44 mmol)을 실온에서 아르곤 흐름으로 첨가했다. 거품이는 것이 끝난 후에 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 얼음-물을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 유기상을 포함 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:9:1)에 의해 정제시키고 물:에탄올 (2:1)로부터 재결정화 시켜 표제화합물 32.0 g을 얻었다 (38 %, 99.8 %)
원소 분석
실측치 : C (%) 57.59, H (%) 5.89, (N) (%) 14.11
자외선 흡수 스펙트럼 (메탄올 용액내)
λ최대: 205.6nm(ε=31000), 245.6nm (ε=32000), 350nm(ε=1800)하기 실시예 29-33의 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리함으로서 얻을 수 있다.
[실시예 29]
예비 실시예 5에서 얻어진 (3S,4R)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 (+)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-필다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 30]
예비 실시예 14 에서 얻어진 3,4-에폭시-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 얻었다.
[실시예 31]
예비 실시예 18 에서 얻어진 (3S,4S)-6-브로모-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-브로모-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 32]
예비 실시예 10에서 얻어진 3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 33]
Chemical Pharmaceutical Bulletin, 10, 580 (1962)에 서술된 3-아미노-6-피리다지놀을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-4-(3-아미노-1,6-디히드로-6-옥소피리다진-1-일)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 34]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(3,4,7,8-테트라히드로-4,7-디메틸-8-옥소-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사진-5-일)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
예비 실시예 5에서 얻어진 (3S,4R)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 (87 mg, 0.33 mmol) 및 Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30, 832 (1982)에 서술된 바와 같은 5-아미노-3,4-디히드로-4,7-디메틸-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사진-8(7H)-온 (98 mg, 0.5 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해시키고 칼륨 t-부톡사이드 (112 mg, 1.0 mmol)을 질소 흐름으로 얼음-냉각 하에 첨가했다. 혼합물은 실온에서 10분 동안 반응시키고 얼음-물을 반응 혼합물에 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 클로로포름과 반응시키고 유기상을 포화 염수로써 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 50:1 - 20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 126 mg을 얻었다 (83%)
하기 실시예 35-44의 화합물을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 얻었다.
[실시예 35]
Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30, 832 (1982)에 서술된 바와 같은 8-아미노-3,4-디히드로-4,6-디메틸-2H-피리다지노[4,5-b-1,4-옥사진-5(6H)-온을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(3,4,5,6-테트라히드로-4,6-디메틸-5-옥소-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사진-8-일)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 36]
예비 실시예 20에서 얻어진 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-1,4,6-트리메틸피라지노[2,3-d]피리다진-5(6H)-온을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,4,6-트리메틸-5-옥소피라지노-[2,3-d]피리다진-8-일)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 37]
Journal of the Chemical Society; Perkin Transactions I, 2820 (1972)에 서술된 4-아미노-2-메틸프탈라진-1(2H)-온을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소프탈라진-1-일)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 38]
예비 실시예 19에서 얻어진 3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로피리다진-6-티온을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-티옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 39]
예비 실시예 10에서 얻어진 (3S,4R)--3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 (+)-(3S,4R)-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 40]
예비 실시예 14에서 얻어진 3,4-에폭시-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 41]
예비 실시예 14에서 얻어진 3,4-에폭시-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 및 Journal of the Chemical Society; Perkin Transactions I, 2820 (1972)에 서술된 4-아미노-2-메틸프탈라진-1(2H)-온을 실시예 34에서와 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-6-플루오로-3,4-디히드로-4-[(3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소프탈라진-1-일)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 42]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(2-피리딜아미노)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 43]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(3-피리딜아미노)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 44]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(4-피리딜아미노)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 45]
실시예 40에서 얻어진 트랜스-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 8에서와 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-6-플루오로-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 46]
(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리딜)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
예비 실시예 4에서 얻은 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 (380 mg)을 디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해시키고 예비 실시예 23에서 얻은 3-아미노-1-메틸-1,6-디히드로피리딘-6-온 (90 mg) 및 트리에틸아민 (1 ㎖)을 첨가했다. 혼합물을 가열하에 30 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 125 mg을 얻었다.
[실시예 47]
예비 실시예 21 에서 얻은 3-아미노-1,6-디히드로피리딘-6-온을 실시예 46에서와 동일한 방식으로 처리하여 다음의 화합물을 얻었다.
(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딜)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 48]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-n-프로필-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
실시 예 8에서 얻은 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (60 mg, 0.16 mmol) 및 1-브로모프로판 (0.017 ㎖, 0.19 mmol) 을 디메틸포름아미드 (1.0 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (45mg)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에 건조시켰다. 용매를 감압하에 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=4:96)에 의해 정제시켜 표제 화합물 33 mg을 얻었다 (50%).
다음 실시예 49-67의 화합물은 실시예 48과 동일한 방식으로 처리하여 얻었다.
[실시예 49]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(1-시클로프로필메틸-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 50]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 51]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-n-헵틸-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 52]
(-)-(3S,4R)-4-[(알릴-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 53]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(메톡시카르보닐메틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 54]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(4-니트로페닐)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 55]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-니트로페닐)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 56]
(3S,4R)-4-[(1-벤질옥시카르보닐메틸)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 57]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메틸티오에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 58]
(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 59]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(1-시아노메틸-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 60]
(-)-(3S,4R)-4-[(1-벤질-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 61]
(-)-(3S,4R)-4-[(1-(2-(E)-부테닐)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 62]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(1-(2-플루오로에틸)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 63]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 64]
실시예 45 에서 얻은 트랜스-6-플루오로-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 48과 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-6-플루오로-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-1-n-프로필-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 65]
실시예 45 에서 얻은 트랜스-6-플루오로-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 48과 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-4-[(1-(2-(E)-부테닐)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 66]
실시예 45 에서 얻은 트랜스-6-플루오로-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 48과 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-4-[(1-알릴-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 67]
실시예 47 에서 얻은 (3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딜)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 실시예 48과 동일한 방식으로 처리하여 (3S,4R)-6-시아노-4-[(1-에틸-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딜)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 68, 69]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메틸설포닐에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (실시예 68)
(+)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메틸설피닐에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (실시예 69)
실시예 57에서 얻은 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메틸티오에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (262 mg)을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고 m-클로로벤조산 (152 mg)을 얼음-냉각하에 첨가시켰다. 혼합물을 30분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액에 붓고 클로로포름으로 추출시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1 -20:1)에 의해 정제시켜 각각 표제 화합물 182 mg (65%) 및 89 mg (33%)를 얻었다.
[실시예 70]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(1-(2-시아노에틸)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
실시예 8에서 얻은 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히 드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올 (150 mg, 0.40 mmol) 및 아크릴로니트릴 (0.055 ㎖, 0.806 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (111 mg)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새도록 반응시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름 = 1:30)에 의해 정제시켜 표제 화합물 99 mg (58 %)을 얻었다.
다음 실시예 71-75의 화합물은 실시예 70 에서와 동일한 방식으로 처리하여 얻었다.
[실시예 71]
아세트산 메틸을 실시예 70 에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메톡시카르보닐에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 72]
실시예 45에서 얻은 트랜스-6-플루오로-3,3-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 70 에서와 동일한 방식으로 처리하여 트랜스-4-[(1-(2-시아노에틸)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-플루오로-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 73]
트랜스-6-플루오로-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메톡시카르보닐에틸)-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
[실시예 74]
실시예 47 에서 얻은 (3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딜)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 70 과 동일한 방식으로 처리하여 (3S,4R)-6-시아노-4-[(1-(2-시아노에틸)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딜)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 75]
실시예 47 에서 얻은 (3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딜)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 70 과 동일한 방식으로 처리하여 (3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1-(2-메톡시카르보닐에틸)-6-옥소-3-피리딜)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 76]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-1-(2-니트로에틸)-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올
니트로에탄올 (0.79 ㎖)를 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 아르곤 분위기 하에서, 염화메탄설포닐 (1.02 ㎖) 및 피리딘 (1.07 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 얼음-물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 얻어진 잔류물 (45 mg) 및 실시예 8 에서 얻은 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올 (50 mg)을 디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (37 mg)을 첨가하고 혼합물을 가열하에 100℃에서 4 시간동안 환류시켰다. 얼음-물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 42 mg을 얻었다 (70%)
[실시예 77]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(1-(4-디에틸아미노-2-부틴-1-일)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올
실시예 8에서 얻은 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올 (556 mg, 1.5 mmol) 및 1,4-디클로로-2-부틴 (2.9 ㎖, 30 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (413 mg)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 밤새도록 반응시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=1:30)에 의해 정제시켜 미정제 (3S,4R)-6-시아노-4-[(1-(4-클로로-2-부틴-1-일)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올 171 mg을 얻었다. 이 화합물을 디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해시키고 디에틸아민을 첨가하고 70℃에서 밤새도록 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하게 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 71 mg을 얻었다 (38 %).
[실시예 78]
(-)-(3S,4R)-4-[(1-카르복시메틸-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올
실시예 56에서 얻은 (-)-(3S,4R)-4-[(1-벤질옥시카르보닐메틸)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)아미노]-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올 (186 mg)을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 1 바아하에 10% Pd-C (30 mg)상에서 수소 첨가가 종료될 때까지 수소첨가에 적용시켰다. 불용성 물질을 여과시키고 여과물을 농축시켰다. 클로로포름을 얻어진 잔류물에 첨가시키고 혼합물을 수산화나트륨 0.1 N 수용액으로 알카리성으로 만들고 두 개의 층을 분획시켰다. 수성상을 1 N 염산으로 산성으로 만들고 클로로포름으로 추출시켰다. 유기증을 포화염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 표제 화합물 45 mg을 얻었다.
[실시예 79]
(-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올
예비 실시예 5에서 얻어진 (3S,4R)-6-시아노-3,4-에톡시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란 (200 mg, 0.76 mmol) 및 P-플루오로아닐린 (250 mg, 2.2 mmol)을 메탄올 (1 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시키고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 정제시켜 표제 화합물 243 mg을 얻었다 (55 %).
[실시예 80]
실시예 79 와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 81]
(+)-2-[(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일아미노]-피리딘-N-옥사이드
실시예 42에서 얻은 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(2-피리딜아미노)-2H-1-벤조피란-3-올 (152 mg, 0.43 mmol)을 디클로로메탄 (5㎖)에 용해시키고 m-클로로퍼벤조산 (150 mg, 순도 80 %)을 얼음-냉각 하에 첨가시켰다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시키고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=5:95)에 의해 정제시켜 표제 화합물 94.5 mg을 얻었다 (59 %).
[실시예 82]
실시예 43 에서 얻어진 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-4-(3-피리딜아미노)-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 81과 동일한 방식으로 처리하여 (+)-3-[(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일아미노]-피리딘-N-옥사이드를 얻었다.
[실시예 83]
실시예 4 에서와 동일한 방식으로 처리하여, (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-1-옥소이소퀴놀린-2-일)-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 84]
실시예 4 에서와 동일한 방식으로 처리하여, (+)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-1-옥소이소퀴놀린-2-일)-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 85]
예비 실시예 5에서 얻은 (3S, 4S)-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 및 Journal of the Chemical Society; Transactions I, 2820 (1972) 및 Journal of the Chemical Society 1710 (1960)에 서술된 2,3-디히드로-2-메틸프탈아진-1,4-디온을 실시예 34에서 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소프탈라딘-1-일)옥시]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 86]
예비 실시예 5에서 얻은 (3S,4S)-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란 및 예비실시예24에서 얻은 1,6-디히드로-3-히드록시-1,4,5-트리메틸피리다진-6-온을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-시아노-3,4-디히드로-4-[(1,6-디히드로-1,4,5-트리메틸-6-옥소-3-피리다지닐)옥시]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을얻었다.
[실시예 87]
예비 실시예18에서 얻은 (3S,4S)-6-브로모-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란을 실시예 2 에서와 동일한 방식으로 처리하여 (-)-(3S,4R)-6-브로모-3,4-디히드로-4-[1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)옥시]-2,2-비스(메톡시메틸)-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
[실시예 88]
예비실시예 10에서 얻은 (3S,4S)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란 및 1,6-디히드로-3-히드록시-1-메틸피리다진-6-온을 실시예 2 에서와 동일한 방식으로 처리하여(-)-(3S,4R)-3,4-디히드로-4-[1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)옥시]-2,2-비스(메톡시메틸)-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올을 얻었다.
실시예 1 내지 88에서 얻어진 화합물의 성질은 표 1 내지 44에 제시되어 있다.
[1회 투여 독성 시험]
SD 생쥐(6주령) 암컷과 수컷 각각 5마리를 1군으로하여, 실시예 28의 화합물을 2000 mg/kg, 0.5% 카르복시메틸셀룰로스 현탁액으로서 1회 경구투여하고, 그 후 14시간 관측하였다.
암컷과 수컷 모두 사망하지 않았으며 LD50값은 암컷과 수컷 모두 2000 mg/kg 이상으로 추정되었다.
상기 성분들을 통상의 방법에 의해 압축시켜 정제당 활성 성분 0.1mg을 함유하는 정제를 얻었다.
상기 성분들을 통상의 방법에 의해 경질의 젤라틴에 충진시켜 캡슐당 활성 성분 0.1mg을 함유하는 캡슐을 얻었다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 [I]의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염
    상기 식에서, R1은 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 트리할로메톡시 또는 할로겐 원자이고; R2는 알콕시 부분과 알킬 부분의 전체 탄소수가 2 내지 6인 알콕시알킬, 페닐옥시 C1-C5알킬 또는 탄소수 3 내지 8의 디알콕시아킬이고; R3는 알콕시 부분과 알킬 부분의 전체 탄소수가 2 내지 6인 알콕시알킬 또는 페닐옥시 C1-C5알킬이고; R4는 히드록시, 포르밀옥시 또는 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시이고; X는 N-H, 산소원자 또는 황 원자이고; 그리고 Y는 니트로, 할로겐 원자, 시아노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 4의 알킬설피닐, 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 디-알킬아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 벤질옥시카르보닐 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환될 수 있는 탄소수 1 내지 7의 알킬; 탄소수 2 내지 4의 알케닐; 및 니트로 및 벤질에 의해 일치환 될 수 있는 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 인돌릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴나졸리닐, 디히드로옥소퀴나졸리닐, 이소퀴놀릴, 디히드로옥소이소퀴놀릴, 피리미디닐, 디히드로옥소피리미디닐, 피리다지닐, 디히드로옥소피리다지닐, 디히드로피옥소피리다지닐, 피리딜, 디히드로옥소피리딜, 프탈아지닐, 디히드로옥소프탈아지닐, 피리다지노옥사지닐, 테트라히드로옥소-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사지닐, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 헥사히드로옥소피라지노 [2,3-d]피리다지닐 또는 피리딘 -N- 옥사이드이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 시아노, 니트로 또는 할로겐 원자이고 R2및 R3는 알콕시 부분과 알킬 부분의 전체 탄소수가 2 내지 6인 알콕시알킬이고, R4는 히드록시이고 X는 N-H 또는 산소원자인 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, X가 N-H 인 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 시아노인 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제2내지 4항 중 어느 한항에 있어서, R2가 메톡시메틸이고 R3가 메톡시메틸인 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용하능한 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, X가 N-H이고 Y는 1,6-디히드로-1-알킬-6-옥소-3-피리다지닐 또는 1,6-디히드로-1-치환 알킬-6-옥소-3-피리다지닐인 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원인 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :
  8. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구성원인 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염
  9. 제1항에 기재된 치환기로 치환될 수 있는 Y가 디히드로옥소피리다지닐, 디히드로티옥소피리다지닐, 피리딜, 또는 디히드로옥소피리딜인 제1항의 크로만 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진, 관상 혈관확장제용 제약 조성물.
  10. 제8항의 크로만 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진, 관상 혈관확장제용 제약 조성물.
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