CN101541785B - 取代二氢吡唑啉酮和它们作为hif-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新型的取代二氢吡唑啉酮衍生物、它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制备治疗和/或预防疾病尤其是心血管和血液疾病和肾病的药物以及促进伤口愈合的用途。

Description

取代二氢吡唑啉酮和它们作为HIF-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的用途
本申请涉及新的取代二氢吡唑啉酮衍生物、它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制备用以治疗和/或预防疾病的药物的用途，其中疾病尤其是心血管和血液疾病和肾病，以及它们促进伤口愈合的用途。
到人器官或其部分的氧供应不足被称为缺氧症，其会因它的持续时间和/或它的程度而损害器官或其部分的正常功能或导致它的功能完全丧失。缺氧症可由以下引起：吸入空气中可用氧气减少(例如在较高海拔处逗留)、外部呼吸紊乱(例如由于肺功能紊乱或呼吸道阻塞(Verlegung der Atemwege))、心输出量(Herzzeitvolume)减少(例如在心机能不全、肺栓塞引起的急性右心室超负荷情况下)、过低的血液氧运输能力(例如由于贫血或中毒，例如由一氧化碳引起的中毒)、血管阻塞导致的血流减少引起局部受限制(通常例如是心脏、下肢或脑的缺血状态、糖尿病性大或微血管病)或增加的组织氧需求(例如由于增加的肌肉活动或局部炎症引起)[Eder，Gedigk(编辑)，AllgemeinePathologie und pathologische Anatomie，第33版，Springer Verlag，Berlin，1990]。
人器官能有局限地快速和缓慢适应氧供应减少的情况。除了尤其包括植物神经控制机制造成的心输出量和呼吸输出量增加和血管局部扩张的快速应答外，缺氧还引起大量基因转录的变化。基因产物的功能在这里用于补偿氧不足。因此，多种糖解酶和葡萄糖转运蛋白I的表达得到增强，厌氧ATP产生藉此增加并使缺氧存活成为可能[Schmidt，Thews(编辑)，Physiologie des Menschen，第27版，Springer Verlag，Berlin，1997；
Figure G2007800398426D00011
Petrides(编辑)，Biochemie und Pathobiochemie，第7版，SpringerVerlag，Berlin，2003]。
缺氧还导致增强的血管内皮细胞生长因子VEGF表达，藉此在缺氧组织中刺激血管再生(血管生成)。通过缺血组织的血流由此长时间得到提高。只是这种反调节在各种心血管疾病和血管阻塞疾病情况下明显非常不充分[下面中的概述中：Simons和Ware，Therapeutic angiogenesisin cardiovascular disease，Nat.Rev.Drug.Discov.2(11)，863-71(2003)]。
此外，在全身性缺氧情况下，主要在肾间质成纤维细胞中形成的肽激素促红细胞生成素的表达得到增强。借此刺激了骨髓中红血细胞的形成，并且因此增加了血液的氧输送能力。这种作用已被高水平运动员在通常所说的高原训练中利用。血液氧输送能力的下降例如由出血后贫血引起的下降通常导致肾中促红细胞生成素产生增加。对于某些形式的贫血，这种调节机制可能被扰乱或它的预定值可被设得更低。因此，例如在患有肾机能不全的患者中，促红细胞生成素尽管在肾实质中产生，但相对于血液氧输送能力，数量显著减少，这导致通常所说的肾贫血。通常通过肠胃外给药重组人促红细胞生成素(rhEPO)来治疗肾贫血，尤其是还有由肿瘤和HIV感染引起的贫血。目前没有针对这种昂贵治疗的利用口服形式可用药物的替代治疗[在以下的概述中：Eckardt，Thepotential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis，Curr.Opin.Investig.Drugs 2(8)，1081-5(2001)；Berns，Should the targethemoglobin for patients with chronic kidney disease treated witherythropoietic replacement therapy be changed？，Semin.Dial.18(1)，22-9(2005)]。最近研究表明，除了红血球生成增加作用外，促红细胞生成素还对缺氧组织尤其是心脏和脑具有与上述作用相独立的保护(抗细胞凋亡)作用。另外，根据最新研究，利用促红细胞生成素的治疗减少了心机能不全患者发病的平均严重程度[下面中的概述中：Caiola和Cheng，Use of erythropoietin in heart failure management，Ann.Pharmacother.38(12)，2145-9(2004)；Katz，Mechanisms and treatment of anemia in chronicheart failure，Congest.Heart.Fail.10(5)，243-7(2004)]。
由缺氧诱导的上述基因具有这样的共同特征，即在缺氧下它们表达的增加是由通常所说的可缺氧诱导转录因子(HIF)引起。HIF为异源二聚体转录因子，其包括α和β子单元。已描述了三种HIF异构形式，其中HIF-1α和HIF-2α高度同源(homolog)并对缺氧诱导的基因表达非常重要。在还被称为ARNT(芳烃受体核转运蛋白(aryl hydrocarbonreceptor nuclear translocator))的β子单元(其中2种异构形式已被描述)在构造上被表达同时，α子单元的表达取决于细胞中的氧含量。在正常氧含量情况下，HIF-α-蛋白被泛素化，然后被蛋白酶体降解。在缺氧情况下，这种降解被抑制，因而HIF-α与ARNT二聚化并激活它的靶基因。HIF二聚体在它的靶基因调节序列中结合到通常所说的缺氧应答单元(HRE)上。HRE由共有序列限定。已在众多缺氧诱导基因的调节单元中检测到功能HRE(下面中的概述中：Semenza，Hypoxia-induciblefactor 1：oxygen homeostasis and disease pathophysiology，Trends Mol.Med.7(8)，345-50(2001)；Wenger和Gassmann，Oxygen(es)and thehypoxia-inducible factor-1，Biol.Chem.378(7)，609-16(1997)]。
HIF-α这种调节所依据的分子机理已被几个独立研究组的彼此独立的工作所弄清。机理在各个种类之间不变：HIF-α被二个特定脯氨酰基(人HIF-1-α子单元的P402和P564)上的需氧脯氨酰-4-羟化酶的子类(称为PHD或EGLN)羟基化。HIF-脯氨酰-4-羟化酶为铁依赖性的2-酮戊二酸(2-Oxoglutarat)转化双加氧酶[Epstein等人，C.elegans EGL-9and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulateHIF by prolyl hydroxylation，Cell 107(1)，43-54(2001)；Bruick andMcKnight，A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF，Science 294(5545)，1337-40(2001)；Ivan等人，Biochemical purificationand pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase actingon hypoxia-inducible factor，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(21)，13459-64(2002)]。这些酶在2001年首次被注解为脯氨酰羟化酶[Aravind和Koonin，The DNA-repair protein AlkB，EGL-9，and leprecan define newfamilies of 2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases，Genome Biol.2(3)，research0007.1-0007.8，Epub 2001年2月19日]。
pVHL肿瘤抑制蛋白结合到脯氨酰羟基化的HIF-α子单元上，pVHL肿瘤抑制蛋白与延伸蛋白(Elongin)B和C一起形成通常所说的VBC复合物，使HIF-α子单元适合E3泛素连接酶。由于HIF-α子单元的脯氨酰-4-羟基化和它的后续降解作为细胞内氧浓度的函数而发生，因此HIF-脯氨酰-4-羟化酶也被称为细胞氧传感器。已确定了这些酶的三种异构形式：EGLN1/PHD2、EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3。这些酶中的二种(EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3)即使在缺氧情况下也能转录引导并且可能导致HIF-α水平在慢性缺氧情况下可观察到的降低[下面中的概述：Schofield和Ratcliffe，Oxygen sensing by HIF hydroxylases，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.5(5)，343-54(2004)]。
HIF-脯氨酰-4-羟化酶的选择性药理学抑制引起HIF依赖性靶基因的基因表达的增加，因此对于众多病症的治疗是有益的。尤其在心血管系统疾病的情况下，从新血管的诱导和缺血器官物质新陈代谢情况从需氧到厌氧ATP产生的变化可预期到疾病期间的改善。慢性伤口血管形成的改善促进了愈合过程，尤其在差的愈合小腿溃疡和其它慢性皮肤伤口的情况下。在某些疾病形式中尤其在患有肾贫血的患者中诱导内源促红细胞生成素同样为追求的治疗目标。
迄今为止在科学文献中描述的HIF-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂不能满足对药物的要求。这些要求为有竞争性的酮戊二酸类似物(如例如N-草酰甘氨酸(N-Oxalylglycine))，其特征在于它们非常低的作用效力，因此迄今在体内模型中，从诱导HIF靶基因的意义上说，还没有显示出作用。或者它们为铁络合剂(螯合剂)，如去铁胺，其用作含铁双加氧酶的非特异性抑制剂，但它们引起体内靶基因如促红细胞生成素的诱导，通过络合可用的铁明显地抵抗红血球生成。
本发明的目的是提供可用于治疗疾病尤其是心血管和血液疾病的新型化合物。
在本发明的上下文中，化合物现在被描述为用作HIF-脯氨酰-4-羟化酶的特异性抑制剂，并且基于这种特异性作用机理，其在肠胃外或口服给药后在体内引起HIF靶基因如促红细胞生成素的诱导，并且由此引发生物学过程例如引起红血球生成。
具有杀菌和/或杀真菌作用的2-杂芳基-4-芳基-1，2-二氢吡唑啉酮公开在EP 165448和EP 212281中。EP 183159中要求保护了2-杂芳基-4-芳基-1，2-二氢吡唑啉酮作为治疗呼吸道、心血管和炎症疾病的脂加氧酶抑制剂的应用。DE 2651008中描述了具有除草活性的2，4-二苯基-1，2-二氢吡唑啉酮。某些2-吡啶基-1，2-二氢吡唑啉酮的制备和药理学性质记载在Helv.Chim.Acta 49(1)，272-280(1966)中。WO 96/12706、WO00/51989和WO 03/074550要求保护用于治疗各种疾病的具有二氢吡唑啉酮部分结构的化合物，WO 2006/101903公开了用于治疗神经精神病的羟基或烷氧基取代的双吡唑(Bipyrazole)。用于治疗疼痛和各种ZNS疾病的杂芳基取代的吡唑衍生物进一步描述在WO 03/051833和WO2004/089303中。WO 2006/114213也同时公开了作为HIF-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的2，4-二吡啶基-1，2-二氢吡唑啉酮。
本发明涉及具有通式(I)的化合物、和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物
其中
R1代表具有下式的杂芳基
Figure G2007800398426D00052
其中
*代表到二氢吡唑啉酮环的连接点，
A在每次单独出现时代表C-R4或N，其中至多二个环成员A同时代表N，和
E在每次单独出现时代表C-R5或N，其中至多二个环成员E同时代表N，
R2代表具有以下式的杂芳基
Figure G2007800398426D00053
其中
#代表到二氢吡唑啉酮环的连接点，
G在每次单独出现时代表C-R6或N，
J代表O、S或N-R7，
L在每次单独出现时代表C-R8或N，其中至多二个环成员L同时代表N，
和
M在每次单独出现时代表C-R9或N，其中总计一个或二个环成员M代表N，
其中
R4、R6、R8和R9相同或不同，并且在每种单独情况下，彼此独立地代表氢或选自以下中的取代基：卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，4-至10-元杂环烷基，苯基，5-或6-元杂芳基，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，其中
(i)就(C1-C6)-烷基而言，可被选自以下中的相同或不同基团一取代至三取代：卤素，氰基，氧代(Oxo)，(C3-C7)-环烷基，4-至10-元杂环烷基，苯基，5-或6-元杂芳基，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，
其中就最后提到的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基而言，在每种情况下可被选自以下的相同或不同取代基取代至多三次：卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
(ii)就(C3-C7)-环烷基、4-至10-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基而言，在各种情况下可被选自以下的相同或不同基团一取代至三取代：(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，卤素，氰基，氧代，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，
其中就最后提到的烷基而言，可被选自以下的相同或不同取代基取代最多三次：卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基和/或5-或6-元杂芳基，
(iii)R10、R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30和R31彼此独立地在每次单独出现时代表选自以下的基团：氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基，其中
就(C3-C7)-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基而言，在每种情况下可被以下中的相同或不同取代基取代最多三次：卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基
和
(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代：卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基-氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基和/或5-或6-元杂芳基，
其中就最后提到的杂环烷基而言，可被(C1-C4)-烷基中的相同或不同取代基取代最多二次，
(iv)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28和R32彼此独立地在每次单独出现时代表选自氢和(C1-C6)-烷基中的基团，
其中(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代：卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和/或其中
(v)R12和R13、R15和R16、R17和R18、R19和R20、R21和R22、R22和R23、R24和R25、R27和R28以及R31和R32在每种情况下成对地与它们连接的原子可形成5-或6-元杂环烷基环，该5-或6-元杂环烷基环可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代：卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R5在每种单独情况下都彼此独立地表示氢或选自以下中的取代基：卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羟基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基，
和
R7代表氢或选自以下的取代基：(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基，其中
(i)就(C1-C6)-烷基而言，可被选自以下中的相同或不同基团一取代至三取代：卤素，氰基，氧代，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基，5-或6-元杂芳基，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，
其中最后提到的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基就其本身而言在每种情况下可被选自以下中的相同或不同取代基取代最多三次：卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
(ii)(C3-C7)-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基就它们本身而言可在每种情况下被选自以下中的相同或不同基团一取代至三取代：(C1-C6)-烷基，卤素，氰基，氧代，-C(＝O)-R10，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-SO2-R26，-SO2-NR27R28，-OR29，-SR30和-NR31R32，
其中最后提到的烷基就其本身而言可被以下中的相同或不同取代基取代最多三次：卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基和/或5-或6-元杂芳基，
其中
(a)R10、R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R26、R27、R29、R30和R31彼此独立地在每次单独出现时代表选自以下中的基团：氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基，其中
(C3-C7)-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基就其本身而言，在每种情况下可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次：卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代：卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基-氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C7)-环烷基，4-至7-元杂环烷基，苯基和/或5-或6-元杂芳基，
(b)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24、R28和R32彼此独立地在每次单独出现时代表选自氢和(C1-C6)-烷基中的基团，
其中(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代：卤素，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和/或
(c)R12和R13、R15和R16、R17和R18、R19和R20、R21和R22、R22和R23、R24和R25、R27和R28以及R31和R32在每种情况下成对地与它们连接的原子一起可形成5-或6-元杂环烷基环，其可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代：卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
R3代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基。
根据本发明的化合物为式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，下文中提到的式的由式(I)涵盖的化合物和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，和由式(I)涵盖的并在下文中作为实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中由式(I)涵盖的并在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物可以以立体异构形式(对映异构体，非对映体)存在，具体取决于它们的结构。本发明因此包括对映异构体或非对映体和它们的各种混合物。可按已知的方式从对映异构体和/或非对映体的这类混合物中分离立体异构一致的成分。
其中根据本发明的化合物可以以互变异构形式出现，本发明包括所有互变异构形式。
本发明上下文中的盐优选为根据本发明的化合物的生理学可接受(unbedenklich)盐。也包括本身不适合药物用途但可用于例如本发明化合物的分离或纯化的盐。
根据本发明的化合物的生理学可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理学可接受盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)和由氨或具有1-16个C原子的有机胺得到的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本发明上下文中的溶剂化物为根据本发明的化合物通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物的那些形式。水合物为溶剂化物的一种具体形式，其中与水发生配位。在本发明的上下文中，水合物为优选的溶剂化物。
本发明此外还涉及根据本发明的化合物的前药。术语“前药”包括本身在生物学上有活性或无活性但在它们的体内停留时间内被转化(例如新陈代谢或水解)成本发明化合物的化合物。
在本发明的上下文中，除非另外指明，取代基具有下面的含义：
本发明上下文中的(C 1 -C 6 )-烷基和(C 1 -C 4 )-烷基代表分别具有1-6或1-4个碳原子的直链或支链烷基。具有1-4个碳原子的直链或支链烷基是优选的。例如并优选提到：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1-乙基丙基，正戊基和正己基。
本发明上下文中的(C 1 -C 6 )-烷氧基和(C 1 -C 4 )-烷氧基代表分别具有1-6或1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基是优选的。例如并优选提到：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。
本发明上下文中的一(Mono)-(C 1 -C 6 )-烷基氨基和一-(C 1 -C 4 )-烷基 氨基分别代表具有包含1-6或1-4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。具有1-4个碳原子的直链或支链的一烷基氨基是优选的。例如并优选提到：甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基和正己基氨基。
本发明上下文中的二-(C 1 -C 6 )-烷基氨基和二-(C 1 -C 4 )-烷基氨基分别代表具有二个各自包含1-6或1-4个碳原子的相同或不同直链或支链烷基取代基的氨基。每种情况下具有1-4个碳原子的直链或支链二烷基氨基是优选的。例如并优选提到：N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基，N，N-二异丙基氨基，N-正丁基-N-甲基氨基，N-叔丁基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
本发明上下文中的(C 1 -C 6 )-烷氧基羰基和(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基分别代表通过羰基连接的具有1-6个或1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。在烷氧基中具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基是优选的。例如并优选提到：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本发明上下文中的(C 3 -C 7 )-环烷基和(C 3 -C 6 )-环烷基分别代表具有3-7个或3-6个环碳原子的单环饱和碳环基。例如并优选提到：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
本发明上下文中的4-至10-元杂环烷基代表饱和或包含双键并具有总计4-10个环原子的单或任选双环杂环基，其包含N、O和/或S中的一个或二个环杂原子并通过环碳原子连接，或视需要，通过环氮原子连接。例如可提到：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑烷基，二氢吡唑基，四氢呋喃基，四氢噻吩基(Thiolanyl)，1，3-噁唑烷基，1，3-噻唑烷基，哌啶基，四氢吡啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，吗啉基，硫代吗啉基，六氢氮杂基(Hexahydroazepinyl)，六氢-1，4-二氮杂
Figure G2007800398426D00122
基(Hexa-hydro-1，4-diazepinyl)，八氢吖辛因基，八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基，八氢异吲哚基，八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基，六氢吡咯并[3，4-c]吡啶基，八氢吡咯并[1，2-a]哌嗪基，十氢异喹啉基，八氢吡啶并[1，2-a]哌嗪基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。本发明上下文中优选具有总计4-7个环原子的单环饱和4-至7-元杂环烷 基，其包含N、O和/或S中的一个或二个环杂原子并通过环碳原子连接，或视需要，通过环氮原子连接。例如可提到氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，1，3-噁唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，吗啉基，硫代吗啉基，六氢氮杂
Figure G2007800398426D00123
基，六氢-1，4-二氮杂
Figure G2007800398426D00124
基。尤其优选具有总计4-6个环原子并包含N和/或O中一个或二个环杂原子的4-至6-元杂环烷基，例如吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基和吗啉基。
本发明上下文中的5-或6-元杂芳基分别代表具有总计5或6个环原子的芳族杂环基(杂芳基)，其包含至多四个选自N、O和/或S中的相同或不同环杂原子并通过环碳原子连接或任选地通过环氮原子连接。可提到例如：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基。具有至多三个选自N、O和/或S中的环杂原子的5-或6-元杂芳基是优选的，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
本发明上下文中的卤素包括氟、氯、溴和碘。氟、氯和溴是优选的，氟和氯是尤其优选的。
如果根据本发明的化合物中的基团被取代，则除非另外指明，基团可被一取代或多取代。在本发明的上下文中，对于出现几次的所有基团，其含义彼此独立。被一个、二个或三个相同或不同取代基取代是优选的。被一个或二个相同或不同取代基取代是尤其优选的。
本发明上下文中优选如下的式(I)化合物和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
R1代表下式的杂芳基
Figure G2007800398426D00131
其中
*代表到二氢吡唑啉酮环的连接点，
和
R4A和R4B相同或不同，并彼此独立地代表氢或选自以下中的取代基：氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羟基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基，
其中提到的(C1-C6)-烷基就其本身而言，可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次：氟，氯，溴，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R2代表具有下式的杂芳基
Figure G2007800398426D00132
其中
#代表到二氢吡唑啉酮环的连接点，
G在每种情况下代表C-R6或N，其中二个环成员G中不超过一个代表N，
J代表O或S，
M在每种情况下代表C-R9或N，其中二个环成员M中的一个代表N和另一个代表C-R9，
其中
R6和R9在每种独立情况下都彼此独立地代表氢或选自以下中的取代基：氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环烷基，苯基，5-或6-元杂芳基，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-OR29和-NR31R32，其中
(i)(C1-C6)-烷基就其本身而言，可被选自以下中的相同或不同基团一取代至三取代：氟，氯，溴，氰基，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环烷基，苯基，5-或6-元杂芳基，-C(＝O)-OR11，-C(＝O)-NR12R13，-O-C(＝O)-R14，-O-C(＝O)-NR15R16，-NR17-C(＝O)-R18，-NR19-C(＝O)-OR20，-NR21-C(＝O)-NR22R23，-NR24-SO2-R25，-OR29和-NR31R32，
其中最后提到的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基就它们本身而言在每种情况下可被以下中的相同或不同取代基取代至多二次：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
(ii)(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基就它们本身而言在每种情况下可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
(iii)R11、R12、R14、R15、R18、R20、R22、R25、R29和R31彼此独立地在每次单独出现时代表选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基中的基团，其中
(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基就它们本身而言在每种情况下可被以下中的相同或不同取代基取代至多三次：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代至三取代：氟，氯，溴，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环烷基，苯基和/或5-或6-元杂芳基，
(iv)R13、R16、R17、R19、R21、R23、R24和R32彼此独立地在每次单独出现时代表选自氢和(C1-C6)-烷基中的基团，
其中(C1-C6)-烷基可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代：氟，氯，溴，氰基，羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和/或其中
(v)R12和R13、R15和R16、R17和R18、R19和R20、R21和R22、R22和R23、R24和R25以及R31和R32在每种情况下成对地与它们连接的原子一起可形成5-或6-元杂环烷基环，其可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
R8代表氢或选自以下中的取代基：氟，氯，溴，氰基，(C1-C6)-烷基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C6)-烷基氨基，二-(C1-C6)-烷基氨基，羟基羰基和(C1-C6)-烷氧基羰基，
和
R3代表氢或甲基。
本发明上下文中尤其优选的是如下的式(I)的化合物和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
R1代表下式的杂芳基
Figure G2007800398426D00161
其中
*代表到二氢吡唑啉酮环的连接点
和
R4代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、羟基甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羟基羰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R2代表下式的杂芳基
Figure G2007800398426D00162
其中
#代表到二氢吡唑啉酮环的连接点
和
R9代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、4-至6-元杂环烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，其中
(C1-C4)-烷基就其本身而言可被羟基、(C1-C4)-烷氧基或氨基取代，
和
4-至6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基就它们本身而言在每种情况下可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
R3代表氢。
本发明的上下文中还尤其优选如下的式(I)化合物和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
R1代表下式的杂芳基
Figure G2007800398426D00171
其中
*代表到二氢吡唑啉酮环的连接点，
和
R4代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、羟基甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羟基羰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R2代表下式的杂芳基
其中
#代表到二氢吡唑啉酮环的连接点
和
R6、R6A和R6B相同或不同，并彼此独立地代表氢或选自以下中的取代基：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，4-至6-元杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基，其中
(C1-C4)-烷基就其本身而言可被羟基、(C1-C4)-烷氧基或氨基取代，
和
4-至6-元杂环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基就它们本身而言可在每种情况下被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
R3代表氢。
基团具体组合或优选组合中详细给出的基团定义也可独立于在各种情况下给出的基团组合被其它组合的基团定义任意取代。
上述优选范围中二个或更多个的组合是极其优选的。
根据本发明的式(I)的1，2-二氢吡唑啉-3-酮衍生物还可为互变异构1H-吡唑-5-醇形式(I’)(见下面的示意图1)；本发明明确包括二种互变异构形式。
示意图1
Figure G2007800398426D00181
本发明还涉及制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，特征在于使式(II)的化合物与式(III)的化合物在惰性溶剂中，视需要在酸存在下，反应得到式(IV)的化合物：
Figure G2007800398426D00182
其中R1和R3具有上面给出的含义，和
Z1代表甲基或乙基，
Figure G2007800398426D00183
其中R2具有上面给出的含义，
Figure G2007800398426D00191
其中Z1、R1、R2和R3具有上面给出的含义，
式(IV)的化合物已经在这些反应条件下或在随后的反应步骤中在碱作用下环化成式(I)的化合物，
并且式(I)的化合物视需要与合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸被转化成它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
还可通过以下制备其中R3代表氢的根据本发明的式(I)的化合物：开始时使式(V)的化合物与式(VI)的化合物缩合得到式(VII)的化合物，
Figure G2007800398426D00192
其中Z1和R1具有上面给出的含义，
Figure G2007800398426D00193
其中
Z2代表甲基或乙基，
Figure G2007800398426D00194
其中Z1和R1具有上面给出的含义，
然后使式(VII)的化合物在酸存在下与式(III)的化合物反应得到式(IV-A)的化合物
Figure G2007800398426D00201
其中Z1、R1和R2具有上面给出的含义，
式(IV-A)的化合物已经在这些反应条件下或在随后的反应步骤中在碱作用下环化成其中R3代表氢的式(I)的化合物。
根据本发明的其它化合物还可任选地由通过上述方法得到的式(I)的化合物开始，通过各个取代基的官能团尤其是R1和R2下列出的那些的转化来制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，并包括例如反应如亲核或亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化偶联反应、烷基化、酰化、胺化、酯化、酯裂解(Esterspaltung)、醚化、醚裂解、形成羧酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和脲、以及临时保护基团的引入和移除。
用于方法步骤(II)+(III)→(IV)、(IV)→(I)、(VII)+(III)→(IV-A)和(IV-A)→(I)的合适惰性溶剂尤其为醚如乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二氧杂环己烷，或醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。优选使用甲醇、乙醇、四氢呋喃或这些溶剂的混合物。
方法步骤(V)+(VI)→(VII)优选在作为溶剂的二甲基甲酰胺中或在过量(VI)存在而没有其它溶剂时进行。反应还可任选地在微波照射下有利进行。反应通常发生在+20℃到+150℃、优选+80℃到+120℃的温度范围内[同样参考J.P.Bazureau等，Synthesis 1998，967；同上2001(4)，581]。
方法步骤(II)+(III)→(IV)和(VII)+(III)→(IV-A)可任选地通过添加酸来有利地进行。常规的无机或有机酸都适合此目的，例如，氯化氢、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸或樟脑-10-磺酸。优选使用乙酸或尤其是樟脑-10-磺酸或对-甲苯磺酸。
反应(II)+(III)→(IV)通常在0℃到+100℃温度范围内进行，优选在+10℃到+50℃温度范围内。反应(VII)+(III)→(IV-A)通常在+20℃到+120℃温度范围内进行，优选在+50℃到+100℃温度范围内。
方法顺序(II)+(III)→(IV)→(I)和(VII)+(III)→(IV-A)→(I)可分别按照二阶段反应过程来进行，或作为一锅法反应来进行，不用分离中间体(IV)或(IV-A)。对于后一变量，微波照射下的组分反应尤其合适；这里的反应通常在+50℃到+200℃的温度范围内进行，优选在+100℃到+180℃范围内。
在一些情况下，即使分别在(IV)或(IV-A)的制备期间，到(I)的环闭合(Ringschluss)业已发生；然后可任选地用碱原位处理反应混合物使环化完成。
常规无机或有机碱适合作为这类单独环化步骤(IV)→(I)或(IV-A)→(I)的碱。这些尤其包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或着叔丁基化钠或叔丁基化钾，或碱金属氢化物如氢化钠。优选使用甲醇钠或乙醇钠。
碱诱发的反应(IV)→(I)或(IV-A)→(I)通常在0℃到+60℃温度范围内进行，优选在0℃到+30℃范围内。
所有方法步骤都可在常压、加压或减压(例如0.5-5bar)下进行。通常，使用常压。
式(II)的化合物可通过文献中由式(V)的化合物C-酰化羧酸酯的常规方法来制备。式(III)、(V)和(VI)的化合物可在商业上得到或从文献中得知，或类似于文献中描述的方法制备。
可用下面的反应示意图2说明根据本发明的化合物的制备：
示意图2
Figure G2007800398426D00221
[a)：DMF，16h，+100℃；b)：乙醇；cat.樟脑-10-磺酸，+78℃；c)：NaOEt，乙醇，1h，RT]。
根据本发明的化合物表现出未预料到的有价值药理学作用谱。它们因此适合用作用以治疗和/或预防人和动物中疾病的药物。
根据本发明的化合物被识别为HIF-脯氨酰-4-羟化酶的特异性抑制剂。
基于它们的药理学性质，根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管疾病，尤其是心机能不全、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、中风、动脉硬化、原发性肺恶性高血压和外围动脉阻塞病。
根据本发明的化合物还适合治疗和/或预防血液形成紊乱，如原发性贫血、肾贫血和伴随肿瘤疾病的贫血(尤其是化疗引起的贫血)、感染(尤其是HIV感染)或其它炎症疾病，如类风湿性关节炎。根据本发明的化合物此外适合辅助治疗因失血引起的贫血、缺铁性贫血、缺维生素性贫血(例如因维生素B12缺乏引起或因叶酸缺乏引起)、再生不良性贫血和再生障碍性贫血或溶血性贫血，或者辅助治疗因铁使用紊乱引起的贫血(铁不能利用性贫血)或因其它内分泌紊乱(例如甲状腺机能减退(Hypothyreose))引起的贫血。
该化合物还适合增加血细胞比容以便在手术前得到用于自身供血的血液。
根据本发明的化合物此外可用于治疗和/或预防手术相关的缺血状态和它们在外科介入后的后遗症，尤其是使用心肺机对心脏的介入(例如旁路手术、心脏瓣膜移植)、对颈动脉的介入、对大动脉的介入和利用器械打开或穿过颅顶的介入。该化合物还适合外科介入事件中的一般治疗和/或预防以便加快伤口愈合和缩短恢复时间。
化合物还适合治疗和预防脑急性和长期缺血状态的后遗症(例如中风、新生儿窒息)。
该化合物还可用于治疗和/或预防癌症和用于治疗和/或预防癌症治疗期间出现的健康状态受损，尤其是用细胞抑制药、抗生素和放射治疗后。
化合物还适合治疗和/或预防风湿病类型的疾病和被视为自身免疫性疾病的其它疾病形式，并尤其用于治疗和/或预防在这类疾病的药物治疗过程中出现的健康状态受损。
根据本发明的化合物此外可用于治疗和/或预防眼疾病(例如青光眼)、脑疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默氏病、痴呆、慢性痛觉)、慢性肾病、肾机能不全和急性肾衰竭以及用于促进伤口愈合。
此外，该化合物适合治疗和/或预防普通体质虚弱，直至恶病体质，尤其是老年人中程度增加出现的那些。
该化合物还适合治疗和/或预防性功能障碍。
该化合物此外适合治疗和/或预防糖尿病和其后遗症，如糖尿病性大和微血管病变、糖尿病性肾病和神经病。
根据本发明的化合物此外适合治疗和/或预防纤维变性疾病，例如心、肺和肝纤维变性疾病。
特别地，根据本发明的化合物还适合预防和治疗早产儿视网膜病(视网膜病prematurorum)。
本发明此外涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病尤其是上述疾病的用途。
本发明此外涉及根据本发明的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病尤其是上述疾病的药物的用途。
本发明此外涉及一种使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病尤其是上述疾病的方法。
根据本发明的化合物可独自使用，或如果需要，与其它活性成分联合使用。本发明此外涉及包括至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性成分的药物，尤其用于治疗和/或预防上述疾病。与其联合的合适活性成分例如并优选提到：ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，β-受体阻断剂，钙拮抗剂，PDE抑制剂，盐皮质激素受体拮抗剂，利尿剂，阿司匹林，铁补充物，维生素B12和叶酸补充物，他汀类药，洋地黄(地高辛)衍生物，肿瘤化疗药和抗生素。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，ACE抑制剂例如并优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利(Quinopril)、培哚普利或群多普利。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，血管紧张素AII拮抗剂例如并优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体阻断剂联合给药，β受体阻断剂例如并优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、烯丙洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他索洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，钙拮抗剂例如并优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂联合给药，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如并优选米力农、氨利酮、匹莫苯丹、西洛他唑、西地那非、伐地那非或他达拉非。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，盐皮质激素受体拮抗剂例如并优选安体舒通、依普利酮、坎利酮或坎利酸钾。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂联合给药，利尿剂例如并优选利尿磺胺、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、美舍唑咪、甘油、异山梨醇、甘露醇、氨氯吡脒或氨苯蝶啶。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，HMG-CoA还原酶抑制剂例如并优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀、西立伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与肿瘤化疗药联合给药，肿瘤化疗药例如并优选铂复合物如顺铂和卡波铂、烷化剂如环磷酰胺和苯丁酸氮芥、抗代谢药如5-氟脲嘧啶和氨甲蝶呤、拓扑异构酶抑制剂如足叶乙甙和喜树碱、抗生素如阿霉素和柔红霉素，或激酶抑制剂，如索拉非尼和舒尼替尼。
在本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的化合物与抗生素联合给药，抗生素例如并优选青霉素、头孢菌素或喹诺酮如卷须霉素和莫西沙星。
本发明此外提供包括至少一种根据本发明的化合物和通常连同一种或多种惰性非毒性药学合适助剂的药物，以及其用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部起作用。为此它们可以以合适的方式被给药，例如口服、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、含服、经直肠、经皮、经表皮、经结膜、经耳或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，可以以合适给药形式给药根据本发明的化合物。
按照现有技术发挥作用、快速和/或以改进方式释放根据本发明的化合物并包括结晶和/或非晶态和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式对于口服给药是合适的，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如耐胃液或以延迟方式溶解或不溶并控制本发明化合物释放的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/扁平药丸、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖锭剂、颗粒剂、药丸、粉剂、乳液、混悬液、气雾剂或溶液。
可绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)地实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式尤其为溶液、混悬液、乳液、冻干物或无菌粉末形式的注射和灌注制剂。
对于其它给药途径，例如，吸入药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、滴鼻溶液或鼻喷剂、用于舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜/扁平药丸或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、含水混悬液(洗液、振荡合剂)、亲脂性混悬液、软膏剂、霜剂、经皮治疗体系(例如贴片)、奶、糊、泡沫、喷撒粉、植入物或支架是合适的。
口服和肠胃外给药是优选的，尤其是口服和静脉内给药。
根据本发明的化合物可被转变成上述给药形式。这可通过与惰性非毒性药学合适助剂混合以本来已知的方式来实现。这些助剂尤其包括载体物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)和风味剂和/或气味校正剂。
通常，在肠胃外给药情况下，已证实给药约0.001-1mg/kg、优选约0.01-0.5mg/kg体重的数量以获得有效结果是有利的。在口服给药情况下，剂量为约0.01-100mg/kg、优选约0.01-20mg/kg和尤其优选约0.1-10mg/kg体重。
但偏离上述数量可能是必要的，具体取决于体重、给药途径、对活性化合物的个体表现、制剂的类型和给药发生的时间点或间隔。因此，在一些情况下，利用小于上述最小数量就足以应付，而在其它情况下，必须超过提到的上限。在给药相对大数量的情况下，建议在一天内将这些数量分配成几次单独剂量。
下面的实施例说明本发明。本发明不限于这些实施例。
除非另外指明，下面试验和实施例中的百分比数据为重量百分比；份数为重量份。每种情况下液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数据都涉及体积。
A.实施例
缩写和首字母缩略词
aq.    水溶液
cat.   催化
d      天数
DCI    直接化学电离(在MS中)
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
d.Th.  理论值(在产率情况下)
EI     电子冲击电离(在MS中)
ESI    电喷雾电离(在MS中)
Et     乙基
h      小时
HPLC   高压、高效液相色谱
conc.  浓
LC-MS  液相色谱-耦合质谱
Meth.  方法
min    分钟
MS     质谱
NMR    核磁共振光谱法
rac    外消旋的
Rt     停留时间(在HPLC中)
RT     室温
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
LC-MS和HPLC方法：
方法1：
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml50％甲酸；流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法2：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ30mmx3.00mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法3：
仪器：具有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm。
方法4：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％ A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法5：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法6：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury 20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法7：
仪器：具有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass Quattro MicroMS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A(流速2.5ml/min)→5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
方法8：
MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.1min 100％A；流速：2.5ml/min；烘箱：55℃；UV检测：210nm。
方法9：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mmx1mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；流速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法10：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mmx1mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.1min 100％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；流速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法11：
MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mmx3mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：210nm。
方法12：
仪器：具有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury 20mmx4mm；流动相A：1 l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.1min 90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm。
方法13(制备LC-MS)：
仪器MS：Waters ZQ 2000；仪器HPLC：Agilent 1100，2-柱连接；自动取样仪：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mmx4.6mm，3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
原料和中间体：
实施例1A
(6-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯
Figure G2007800398426D00311
将22.0g(144mmol)(6-氯吡啶-3-基)乙腈加入到270ml乙醇和101ml浓硫酸的混合物中，并在回流下搅拌该批料(Ansatz)24小时。然后在搅拌下将反应混合物缓慢滴加到350g碳酸氢钠和1升水的混合物中。用二氯甲烷萃取水相(5次，每次400ml)。在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤并使用旋转蒸发器除去溶剂。得到23.1g(理论值的80％)标题化合物，未经进一步纯化即让其反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.49(d，1H)，4.10(q，2H)，3.77(s，2H)，1.19(t，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos)：m/z＝200[M+H]+。
实施例2A
2-(6-氯吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
Figure G2007800398426D00312
将3.99g(20.0mmol)实施例1A的化合物溶解在13.7ml二甲基甲酰胺二乙基缩醛(Dimethylformamid-diethyl-acetal)中，并在90℃下在微波照射情况下搅拌该批料30分钟。然后在旋转蒸发器上浓缩混合物，在硅胶60上色谱分离残余物(流动相：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇20∶1)。
产率：5.06g(理论值的99％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.13(d，1H)，7.61(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.41(d，1H)，4.01(q，2H)，2.70(s，6H)，1.12(t，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝255[M+H]+。
实施例3A
3-(二甲基氨基)-2-吡啶-3-基丙烯酸乙酯
Figure G2007800398426D00321
在100℃下加热在100g(679mmol)二甲基甲酰胺二乙基缩醛中的37.4g(226mmol)吡啶-3-基丙烯酸乙酯过夜。冷却后，浓缩混合物并通过在硅胶上的闪蒸色谱法(流动相：梯度环己烷/乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯/乙醇9∶1)初步预纯化残余物。然后通过减压蒸馏(1mbar，浴温200℃)对按照这种方式得到的产物进行精细纯化。
产率：35.0g(理论值的70％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.37(dd，1H)，8.31(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.51(dt，1H)，7.29(ddd，1H)，4.00(q，2H)，2.67(s，6H)，1.11(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝221[M+H]+。
实施例4A
二苯甲酮(6-氯嘧啶-4-基)腙
Figure G2007800398426D00322
混合10.0g(67.1mmol)4，6-二氯嘧啶、14.5g(73.8mmol)二苯甲酮腙、9.03g(94.0mmol)叔丁醇钠、409mg(3.36mmol)苯基硼酸、301mg(1.34mmol)醋酸钯(II)和384mg(1.34mmol)外消旋-2，2′-双-(二苯基膦基)-1，1′-联二萘。对混合物脱气并充氩气(entgast und belüftet zweimal mitArgon)二次，加入400ml干的脱气甲苯，再次对混合物脱气和充氩气二次，并在90℃下加热过夜。冷却后，将反应混合物倒入到水中，用乙酸乙酯萃取水相，浓缩合并的有机相，并将残余物容纳在二氯甲烷和乙醚的混合物中。利用抽吸滤出剩余的沉淀物(并丢弃)，浓缩滤液并通过硅胶60上的柱色谱法(流动相：甲苯/乙酸乙酯8∶2)纯化残余物。
产率：6.00g(理论值的29％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.86min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+。
实施例5A
二苯甲酮[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]腙
Figure G2007800398426D00331
混合500mg(1.62mmol)实施例4A的化合物、178mg(1.78mmol)N-甲基哌嗪、58mg(0.12mmol)二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦、22mg(24μmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和1.32g(4.05mmol)碳酸铯。对混合物脱气并充氩气二次，加入叔丁醇和甲苯(1∶5)的12.5ml混合物，再次对混合物脱气并充氩气二次，并在120℃下加热24小时。然后加入另外58mg(0.12mmol)二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦和22mg(24μmol)三(二亚苄基丙酮)二钯，在120℃下加热混合物过夜，然后加入另外324mg(3.24mmol)N-甲基哌嗪，并在120℃下加热混合物再过一夜。冷却后，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：添加0.1％浓盐酸的乙腈/水梯度)纯化残余物。
产率：312mg(理论值的52％)
LC-MS(方法5)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]+。
实施例6A
4-肼基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
Figure G2007800398426D00341
在65℃下加热在15ml浓盐酸中的300mg(808μmol)实施例5A的化合物4小时。冷却后，用二氯甲烷洗涤反应混合物，并浓缩水相。得到162mg粗产物，为盐酸盐。在RT.下用在二氯甲烷中的聚合物结合三(2-氨基乙基)胺搅拌它。过滤后，浓缩滤液并在高真空下干燥残余物。
产率：115mg(理论值的69％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，5.91(s，1H)，4.13(s，2H)，3.48-3.44(m，4H)，2.36-2.31(m，4H)，2.20(s，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.41min；MS(ESIpos)：m/z＝209[M+H]+。
实施例7A
4-氯-6-肼基嘧啶
Figure G2007800398426D00342
在室温和搅拌下，向20.0g(134.3mmol)4，6-二氯嘧啶在300ml乙醇中的溶液中加入11.8ml(12.1g，241.6mmol)肼水合物。如果溶液在肼水合物添加过程中变混浊，则加入更多的溶剂(约400ml乙醇)。在RT下继续搅拌反应溶液12小时。为了进行后处理，滤出沉淀的固体，用每次150ml水洗涤滤液残余物二次和用每次100ml乙醚洗涤二次，并在减压下干燥产物。从浓缩母液中得到进一步结晶的产物级分。
产率：16.8g(理论值的87％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝145[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.81(s，1H)，8.17(br.s，1H)，6.75(s，1H)，4.48(br.s，2H)。
实施例8A
4-肼基-6-哌啶-1-基嘧啶
Figure G2007800398426D00351
步骤a)：4-氯-6-哌啶-1-基嘧啶
Figure G2007800398426D00352
在115℃的浴温下搅拌10.0g(67.1mmol)4，6-二氯嘧啶和5.7g(67.1mmol)哌啶在100ml水中的混合物16小时。冷却到室温后，滤出沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥。
产率：6.4g(理论值的47％)
LC-MS(方法4)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝198[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.29(s，1H)，6.92(s，1H)，3.65-3.58(m，4H)，1.66-1.62(m，2H)，1.60-1.48(m，4H)。
步骤b)：4-肼基-6-哌啶-1-基嘧啶
Figure G2007800398426D00361
在室温和搅拌下，向6.0g(30.4mmol)4-氯-6-哌啶-1-基嘧啶在50ml乙醇中的溶液中滴加17.7ml(18.2g，364.2mmol)肼水合物。在80℃下再搅拌反应溶液16小时。为了进行后处理，在减压下浓缩混合物，在水中搅拌残余物，滤出沉淀的固体，用每次150ml水洗涤过滤器残余物二次和用每次100ml乙醚洗涤二次，并在减压下干燥产物。
产率：4.0g(理论值的69％)
LC-MS(方法1)：Rt＝2.06min；MS(ESIpos)：m/z＝194[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.91(s，1H)，7.54(br.s，1H)，5.89(s，1H)，4.11(br.s，2H)，3.50-3.47(m，4H)，1.61-1.58(m，2H)，1.51-1.46(m，4H)。
实施例9A
4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉
Figure G2007800398426D00362
步骤a)：4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉
在450ml水中最初加入45.0g(302.1mmol)4，6-二氯嘧啶。加入26.3g(302.1mmol)吗啉，并在90℃下搅拌混合物16小时。然后冷却混合物到0℃，滤出形成的沉淀物。用50ml水洗涤沉淀物一次并空气干燥。
产率：51.0g(理论值的85％)
LC-MS(方法4)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝200[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，6.95(s，1H)，3.62(s，8H)。
步骤b)：4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉
Figure G2007800398426D00372
在260ml乙醇中最初加入53.0g(0.27mol)4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉。加入132.9g(2.7mol)肼水合物，并在回流下搅拌混合物16小时。冷却混合物到室温，通过蒸馏除去一半溶剂。然后冷却混合物到0℃，滤出形成的固体。用冷乙醇洗涤固体，并在开始时空气干燥，然后在减压下干燥该固体。
产率：35.0g(理论值的68％)
LC-MS(方法1)：Rt＝0.17min；MS(ESIpos)：m/z＝196[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.94(s，1H)，7.70(s，1H)，5.91(s，1H)，4.15(s，2H)，3.66-3.60(m，4H)，3.45-3.37(m，4H)。
实施例10A
(5-溴吡啶-3-基)乙酸乙酯
Figure G2007800398426D00381
在沸点下搅拌在30ml乙醇和25滴浓硫酸中的5.0g(23.1mmol)(5-溴吡啶-3-基)乙酸16小时。为了进行后处理，在减压下浓缩反应混合物，将残余物容纳在乙酸乙酯中并多次用半浓缩碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥有机相，滤出干燥剂，在旋转蒸发器上完全除去溶剂，并在减压下干燥产物16小时。
产率：5.2g(理论值的91％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝246[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(d，1H)，8.48(d，1H)，8.00(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.78(s，2H)，1.21(t，3H)。
实施例11A
3-(二甲基氨基)-2-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure G2007800398426D00382
在100℃的浴温下在7.2ml(6.2g，41.8mmol)二甲基甲酰胺二乙基缩醛中搅拌5.1g(20.9mmol)实施例10A的化合物16小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，在二异丙醚中搅拌残余物，滤出固体，最后用二异丙醚洗涤该固体。在减压下干燥粗产物16小时。
产率：6.1g(理论值的73％)
LC-MS(方法7)：Rt＝1.86min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.49(d，1H)，8.29(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.61(s，1H)，4.02(q，2H)，2.71(s，6H)，1.12(t，3H)
实施例12A
2-肼基吡嗪
Figure G2007800398426D00391
将20.0g(174.6mmol)氯吡嗪滴加到61.7g(1.2mol)肼水合物中，并在120℃下搅拌混合物45分钟。然后使混合物在2℃下静置24小时。滤出固体并用石油醚洗涤二次。开始时空气干燥，然后在高真空下干燥。然后由甲苯重结晶固体并再次在高真空下干燥。
产率：6.5g(理论值的34％)
LC-MS(方法1)：Rt＝0.41min；MS(ESIpos)：m/z＝111[M+H]+。
实施例13A
2-肼基喹喔啉
Figure G2007800398426D00392
在150ml乙醇中最初加入15.0g(91.1mmol)2-氯喹喔啉。加入45.6g(911.3mmol)肼水合物，并在回流下搅拌混合物16小时。然后冷却混合物到0℃，并滤出形成的固体，将其用乙醇洗涤，并在高真空下干燥。
产率：11.5g(理论值的79％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝161[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.70(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(d，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.37-7.28(m，1H)，4.50-4.38(m，2H)。
实施例14A
2-肼基喹啉
Figure G2007800398426D00401
在210ml乙醇中最初加入21.0g(128.4mmol)2-氯喹啉。加入64.3g(1.3mol)肼水合物，并在回流下搅拌混合物16小时。然后冷却混合物到0℃，并滤出形成的固体，用少量乙醇洗涤。开始时空气干燥产物，然后在高真空下干燥。
产率：14.5g(理论值的71％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.95min；MS(ESIpos)：m/z＝160[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.08(br.s，1H)，7.87(d，1H)，7.63(d，1H)，7.57-7.43(m，2H)，7.16(t，1H)，6.85(d，1H)，4.35(br.s，2H)。
示例性实施方案
实施例1
2-(6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00402
将137mg(621μmol)实施例3A的化合物、100mg(517μmol)4-肼基-6-哌啶-1-基嘧啶[Postovskii，I.Ya.，Smirnova，N.B.，Doklady AkademiiNauk SSSR 1966，166，1136-1139；Chem.Abstr.64：93457(1966)]和12mg(52μmol)樟脑-10-磺酸溶解在3.5ml无水乙醇中，并在回流下加热过夜。冷却后，浓缩混合物，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％浓盐酸)纯化残余物。得到108mg(理论值的58％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(s，1H)，8.85(d，1H)，8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，8.45(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.41(s，1H)，3.83-3.70(m，4H)，1.73-1.56(m，6H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝323[M+H]+。
由合适的原料类似于实施例1制备下面表1中列出的化合物。可通过加入或不加入0.1％浓盐酸的制备HPLC(方法A)纯化各粗产物。在备选的后处理中，冷却后，利用抽吸滤出形成的沉淀物，用乙醇和/或乙醚洗涤，干燥，并视需要，通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入或不加入0.1％浓盐酸)(方法B)进行精细纯化。
表1
Figure G2007800398426D00411
Figure G2007800398426D00421
Figure G2007800398426D00431
Figure G2007800398426D00441
参考：相应肼基嘧啶衍生物的合成：
a)：可类似于实施例6A进行相应肼基嘧啶的合成；
b)：2-肼基-6-三氟甲氧基苯并噻唑：S.Mignani等，Synth.Commun.1992，22，2769-2780；
c)：2-肼基-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑：S.Turner等，J.Med.Chem.1988，31，902-906；
d)：2-肼基-4，5-二甲基噻唑：Beyer等，Chem.Ber.1954，87，1385；
e)：5-氯-2-肼基-4-三氟甲基噻唑和5-氯-4-氰基-2-肼基噻唑：DE 3940 794-A1；
f)：5-肼基-3-甲基硫代-1，2，4-噻二唑：K.T.Potts，R.Armbruster，J.Heterocycl.Chem.1972，9，651-7。
实施例14
2-(6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00451
将148mg(670μmol)实施例3A的化合物、100mg(558μmol)4-肼基-6-吡咯烷-1-基嘧啶[Postovskii，I.Ya.，Smirnova，N.B.，DokladyAkademii Nauk SSSR 1966，166，1136-1139；Chem.Abstr.64：93457(1966)]和13mg(56μmol)樟脑-10-磺酸溶解在3.7ml无水乙醇中，并在回流下加热过夜。冷却后，浓缩混合物，将残余物容纳在5ml乙醇中，加入0.25ml(837μmol)21％甲醇钠的乙醇溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。然后通过加入1M盐酸，调整pH到5-6，浓缩混合物，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％浓盐酸)纯化残余物。得到30mg(理论值的16％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.26(s，1H)，8.83(d，1H)，8.53(s，1H)，8.46(s，1H)，8.43(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.09(s，1H)，3.75-3.45(m，4H)，2.10-1.91(m，4H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+。
由合适的原料类似于实施例14制备下面表2中列出的化合物。或者，使用的碱可为适宜数量的甲醇钠甲醇溶液，使用的溶剂可为甲醇，通过不加入0.1％浓盐酸的制备HPLC进行纯化。
表2
Figure G2007800398426D00461
g)：4-肼基-6-哌啶-1-基嘧啶，4-肼基-6-吡咯烷-1-基嘧啶和4-肼基-6-吗啉-4-基嘧啶：Postovskii，I.Ya.，Smirnova，N.B.，Doklady AkademiiNauk SSSR 1966，166，1136-1139；Chem.Abstr.64：93457(1966)。
实施例18
2-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00471
将677mg(3.07mmol)实施例3A的化合物、500mg(2.56mmol)4-肼基-6-吗啉-4-基嘧啶[Postovskii，I.Ya.，Smirnova，N.B.，DokladyAkademii Nauk SSSR 1966，166，1136-1139；Chem.Abstr.64：93457(1966)]和60mg(256μmol)樟脑-10-磺酸溶解在20ml无水乙醇中，并在回流下加热过夜。冷却后，浓缩混合物，将残余物悬浮在少量乙醇中，利用抽吸滤出沉淀物，用乙醇和乙醚洗涤，重新悬浮在甲醇中，加入过量的氯化氢在1，4-二噁烷中的4N溶液，并再次浓缩混合物。得到423mg(理论值的46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.29(s，1H)，8.87(s，1H)，8.57-8.55(m，2H)，8.50(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.47(s，1H)，5.20-4.40(m，4H)，3.77-3.70(m，4H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+。
实施例19
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐
Figure G2007800398426D00481
将146mg(663μmol)实施例3A的化合物、115mg(552μmol)实施例6A的化合物和13mg(55μmol)樟脑-10-磺酸溶解在5ml无水乙醇中，并在回流下加热混合物过夜。冷却后，浓缩混合物，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％浓盐酸)纯化残余物。将得到的目标产物和中间体的混合物溶解在5ml无水乙醇中，加入109mg(607μmol)30％甲醇钠甲醇溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。然后用1M盐酸中和混合物并浓缩，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％浓盐酸)纯化残余物。将这次得到的目标产物和中间体的混合物再次溶解在5ml无水乙醇中，加入99mg(552μmol)30％浓度甲醇钠甲醇溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。然后再次用1M盐酸中和混合物并浓缩，通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％浓盐酸)纯化残余物。得到9mg(理论值的4％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.1(s，1H)，9.30(s，1H)，8.84(d，1H)，8.67(s，1H)，8.62(s，1H)，8.55(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.64(s，1H)，4.62-4.50(m，2H)，3.57-3.44(m，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.81(s，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.97min；MS(ESIpos)：m/z＝338[M+H]+。
实施例20
2-(4-羟基喹唑啉-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00491
将200mg(908μmol)实施例3A的化合物、133mg(757μmol)2-肼基喹唑啉-4(3H)-酮和18mg(76μmol)樟脑-10-磺酸溶解在5ml无水乙醇中，并在回流下加热过夜。冷却后，利用抽吸滤出沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％浓盐酸)纯化沉淀物。浓缩产物级分，加入过量的氯化氢在1，4-二噁烷中的4N溶液并再次浓缩混合物。用乙醚洗涤残余物并干燥。得到75mg(理论值的28％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.10(s，1H)，8.39(d，1H)，8.21(d，1H)，8.08(s，1H)，8.06(d，1H)，7.74(t，1H)，7.59(d，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.35(t，1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.61min；MS(ESIpos)：m/z＝306[M+H]+。
实施例21
2-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
将200mg(908μmol)实施例3A的化合物、159mg(757μmol)2-(4-氟苯基)-5-肼基-1，3，4-噻二唑[对于制备，参见WO 2001/062208]和18mg(76μmol)樟脑-10-磺酸溶解在5ml无水乙醇中，并在回流下加热过夜。冷却后，分离出沉淀物，浓缩滤液，用乙腈洗涤过滤器残余物，并加入过量的氯化氢在1，4-二噁烷中的4N溶液。再次浓缩后，用乙醚洗涤残余物并干燥。得到80mg(理论值的31％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(s，1H)，8.79(d，1H)，8.40(s，1H)，8.37(d，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.43-7.36(m，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]+。
实施例22
2-(6-苯基哒嗪-3-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00501
将142mg(644μmol)实施例3A的化合物、100mg(537μmol)3-肼基-6-苯基哒嗪和13mg(54μmol)樟脑-10-磺酸溶解在4ml无水乙醇中，并在回流下加热过夜。冷却后，浓缩混合物，向残余物中加入甲醇和乙腈的混合物，并通过加入1M盐酸调整pH值到5。利用抽吸滤出沉淀物并干燥。得到123mg(理论值的65％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.40(s，1H)，8.97-8.92(m，2H)，8.83(d，1H)，8.64(d，1H)，8.51(d，1H)，8.21-8.15(m，2H)，7.98(dd，1H)，7.64-7.54(m，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+。
实施例23
2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure G2007800398426D00502
在室温下，在1000ml冰醋酸中搅拌30.0g(207.5mmol)实施例7A的化合物和50.3g(228.3mmol)实施例3A的化合物16小时。为了进行后处理，在旋转蒸发器上除去溶剂，并将残余物容纳在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤直到中性，并在减压下浓缩有机相。将残余物溶解在1000ml乙醇中，加入42.8ml(41.1g，228.3mmol)30％的甲醇钠甲醇溶液并在室温下搅拌混合物2小时。然后使用1N盐酸调整反应混合物到pH5并搅拌16小时。滤出沉淀物，用水和乙醇洗涤过滤器残余物并在减压下干燥产物。
产率：43.5g(理论值的77％)
LC-MS(方法1)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝274[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.18(s，1H)，8.78(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，1H)，8.02(s，1H)，7.22(t，1H)。
实施例24
2-(6-羟基嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure G2007800398426D00511
在50ml冰醋酸中在沸点(浴温125℃)下搅拌2.8g(19.6mmol)实施例7A的化合物和4.3g(19.6mmol)实施例3A的化合物16小时。为了进行后处理，滤出得到的沉淀物，用乙醚洗涤过滤器残余物并在旋转蒸发器上浓缩滤液。将过滤器残余物溶解在50ml乙醇中，加入18.5ml(2.7g，39.2mmol)21％甲醇钠乙醇溶液并在室温下搅拌溶液16小时。然后使用1N盐酸调整反应混合物到pH 5并在室温下搅拌2小时，然后滤出沉淀物，用水和乙醇洗涤过滤器残余物并在减压下干燥产物。
产率：2.0g(理论值的40％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝256[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.80(br.s，1H)，9.18(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(d，1H)，8.43(d，1H)，8.34(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.22(s，1H)。
实施例25
2-{6-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00521
在回流下在3ml正丁醇中搅拌100mg(0.4mmol)实施例23的化合物、64μl(55mg，0.7mmol)2-甲氧基乙胺和127μl N，N-二异丙基乙胺(94mg，0.7mmol)1.5小时。然后在旋转蒸发器上完全除去溶剂。用乙醚/甲醇搅拌残余物，滤出沉淀物，用乙醚洗涤过滤器残余物。在1.5ml 1N盐酸中搅拌固体并再次浓缩，在减压下干燥产物。
产率：87mg(理论值的68％)
LC-MS(方法1)：Rt＝2.11min；MS(ESIpos)：m/z＝313[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.98(s，1H)，8.62(s，1H)，8.47-8.32(m，1H)，8.26(d，1H)，8.11(s，1H)，7.81(t，1H)，6.91(s，1H)，3.73-3.43(m，4H)，3.31(s，3H)。
实施例26
2-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00531
向35μl(31mg，0.4mmol)N，N-二甲基乙醇胺和2ml无水THF的溶液中加入99mg(0.4mmol，60％，在矿物油中)氢化钠，并搅拌混合物10分钟。加入100mg(0.4mmol)实施例23的化合物(悬浮在3ml无水THF中)和6mg(0.02mmol)四正丁基碘化铵，并在室温下搅拌混合物16小时。然后加入1N盐酸和水，在旋转蒸发器上浓缩混合物，并在甲醇中搅拌残余物。滤出沉淀的固体，在减压下浓缩滤液。在乙醚中搅拌过滤器残余物，滤出沉淀物，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)进一步纯化过滤器残余物。通过加入2ml 1M盐酸和再次浓缩将得到的目标化合物的甲酸盐转化成盐酸盐。
产率：121mg(理论值的96％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.83min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝9.34(s，1H)，8.85(d，1H)，8.62(s，1H)，8.54(d，1H)，8.48(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.73(s，1H)，4.92-4.40(m，2H)，3.69(t，2H)，3.01(s，6H)。
实施例27
4-吡啶-3-基-2-[6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐
Figure G2007800398426D00541
在3ml THF中最初加入100mg(0.4mmol)实施例23的化合物和113mg(0.7mmol)4-吡咯烷-1-基哌啶。在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在120℃下使反应混合物反应24分钟。然后在旋转蒸发器上浓缩冷却的反应溶液，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)色谱分离残余物。向得到的目标化合物的甲酸盐中加入氯化氢在二噁烷中的1ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在减压下浓缩悬浮液，并干燥残余物。
产率：166mg(理论值的98％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.45(s，1H)，9.48-9.28(m，1H)，8.88(d，1H)，8.67(d，1H)，8.49(d，1H)，8.47(dd，1H)，7.50(s，1H)，3.57-3.27(m，5H)，3.21-2.93(m，3H)，2.87-2.83(m，1H)，2.28-2.14(m，2H)，2.08-1.68(m，6H)。
实施例28
2-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐
Figure G2007800398426D00551
在3ml THF中最初加入100mg(0.4mmol)实施例23的化合物和113mg(0.7mmol)N-(甲氧基乙基)哌嗪。在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在120℃下使反应混合物反应20分钟。然后在旋转蒸发器上浓缩冷却的反应溶液，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)色谱分离残余物。向得到的目标化合物的甲酸盐中加入氯化氢在二噁烷中的1ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在减压下浓缩悬浮液，并干燥残余物。
产率：124mg(理论值的98％)
LC-MS(方法8)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.41(br.s，1H)，9.86(br.s，1H)，9.34(s，1H)，8.92(d，1H)，8.70(s，1H)，8.62(s，1H)，8.57(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.62(s，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.68-3.28(m，9H)，3.26-3.10(m，2H)。
实施例29
2-{6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐
Figure G2007800398426D00561
在3ml THF中最初加入200mg(0.7mmol)实施例23的化合物和187mg(1.5mmol)4-(N-(二甲基氨基)哌啶。在单模式微波炉(EmrysOptimizer)中在180℃下使反应混合物反应5分钟。然后在旋转蒸发器上浓缩冷却的反应溶液，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)色谱分离残余物。向得到的目标化合物的甲酸盐中加入氯化氢在二噁烷中的1ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在减压下浓缩悬浮液，并干燥残余物。
产率：257mg(理论值的80％)
LC-MS(方法9)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.32-11.05(m，1H)，9.34(s，1H)，9.03(br.s，1H)，8.87(d，1H)，8.58(s，2H)，8.49(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.51(s，1H)，4.62-4.58(m，1H)，3.59-3.33(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.90-2.88(m，1H)，2.71(s，6H)，2.14-2.10(m，2H)，1.95-1.91(m，1H)，1.69-1.67(m，1H)。
使用下面的反应条件和后处理方法由合适的原料得到下面表3中列出的化合物：
在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在120℃下使1当量的实施例23化合物在THF中与2当量的合适胺反应10-30分钟。如果使用的原料为胺组分的铵盐，则加入1当量N，N-二异丙基乙胺。通过在异丙醇中研磨进行浓缩反应混合物的各粗产物的纯化。滤出得到的沉淀物，并用异丙醇和/或二异丙醚洗涤过滤器残余物，得到游离碱形式的目标产物(方法A)。在备选的后处理中，通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)纯化浓缩滤液或浓缩反应溶液。然后向得到的甲酸盐中加入氯化氢在二噁烷中的4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在减压下浓缩悬浮液，并干燥残余物(方法B)。
或者，将1当量实施例23化合物和2当量胺组分溶解在THF中并在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在180℃下反应5分钟。然后浓缩反应混合物，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)纯化粗产物。然后向得到的目标化合物的甲酸盐中加入氯化氢在二噁烷中的4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在减压下浓缩悬浮液，并干燥残余物(方法C)。
表3
Figure G2007800398426D00571
Figure G2007800398426D00581
Figure G2007800398426D00591
Figure G2007800398426D00601
Figure G2007800398426D00621
实施例42
4-(5-溴吡啶-3-基)-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00622
在100℃下，在2ml乙醇中搅拌500mg(1.7mmol)实施例11A的化合物、323mg(1.7mmol)实施例8A的化合物和58mg(0.3mmol)对甲苯磺酸16小时。冷却到室温后，加入氯化氢在二噁烷中的0.5ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。滤出沉淀物，首先用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，并在减压下干燥。
产率：260mg(理论值的36％)
LC-MS(方法7)：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.12(s，1H)，8.75(s，1H)，8.53-8.46(m，3H)，7.42(s，1H)，3.83-3.63(m，4H)，1.73-1.54(m，6H)。
实施例43
4-(5-溴吡啶-3-基)-2-(6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00631
在100℃下，在4ml乙醇中搅拌500mg(1.7mmol)实施例11A的化合物、326mg(1.7mmol)实施例9A的化合物和58mg(0.3mmol)对甲苯磺酸16小时。冷却到室温后，加入氯化氢在二噁烷中的0.5ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。滤出沉淀物，首先用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，并在减压下干燥。
产率：235mg(理论值的32％)
LC-MS(方法7)：Rt＝1.85min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.12(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56-8.50(m，3H)，7.49(s，1H)，3.75-3.67(m，8H)。
实施例44
5-[3-氧代-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-腈盐酸盐
Figure G2007800398426D00641
在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在220℃下使在2ml DMF中的100mg(0.2mmol)实施例42的化合物、20mg(0.2mmol)氰化锌和8mg(0.007mmol)四(三苯基膦)钯反应总计75分钟。冷却到室温后，在减压下浓缩反应混合物，并将残余物容纳在甲酸中，通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸到水中)纯化。通过加入氯化氢在二噁烷中的0.5ml 4N溶液将得到的甲酸盐转变成盐酸盐。首先用乙酸乙酯洗涤产物，然后用乙醚洗涤，并在减压下干燥。
产率：22mg(理论值的25％)
LC-MS(方法7)：Rt＝1.97min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.34(s，1H)，8.73-8.59(m，2H)，8.54-8.37(m，2H)，7.41(s，1H)，3.77-3.58(m，4H)，1.75-1.49(m，6H)。
实施例45
5-[2-(6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-腈盐酸盐
在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在220℃下使在2ml DMF中的100mg(0.2mmol)实施例43的化合物、20mg(0.2mmol)氰化锌和8mg(0.007mmol)四(三苯基膦)钯反应总计105分钟。冷却到室温后，在减压下浓缩反应混合物，并将残余物容纳在甲酸中，通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸到水中)纯化。通过加入氯化氢在二噁烷中的0.5ml 4N溶液将得到的甲酸盐转变成盐酸盐。
产率：11mg(理论值的13％)
LC-MS(方法7)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.36(s，1H)，8.75-8.64(m，2H)，8.59-8.49(m，2H)，7.49(s，1H)，3.76-3.65(m，8H)。
实施例46
2-吡嗪-2-基-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00651
在10ml乙醇中最初加入441mg(2.0mmol)实施例12A的化合物和220mg(2.0mmol)实施例3A的化合物。加入93mg(0.4mmol)樟脑-10-磺酸，并在回流下搅拌混合物5小时。使混合物冷却到室温，滤出形成的固体，并用少量乙醇洗涤一次。然后加入氯化氢在二噁烷中的10ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在旋转蒸发器上浓缩混合物，并在高真空下干燥残余物。
产率：260mg(理论值的47％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.93min；MS(ESIpos)：m/z＝240[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.70(s，1H)，9.43(s，1H)，9.08(d，1H)，9.01(s，1H)，8.70(d，1H)，8.61(s，2H)，8.08(dd，1H)。
实施例47
4-吡啶-3-基-2-喹喔啉-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00661
在35ml乙醇中最初加入1.5g(6.8mmol)实施例3A的化合物和1.0g(6.8mmol)实施例13A的化合物。加入316mg(1.4mmol)樟脑-10-磺酸，在回流下搅拌混合物6小时。然后冷却混合物到0℃，滤出形成的固体，并用乙醇洗涤。然后加入氯化氢在二噁烷中的10ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在旋转蒸发器上浓缩混合物，并在高真空下干燥残余物。
产率：470mg(理论值的21％)
LC-MS(方法11)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝290[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.03(s，1H)，9.45(s，1H)，9.10-9.05(m，2H)，8.70(d，1H)，8.14(d，1H)，8.11-8.02(m，2H)，7.92(dd，1H)，7.85(dd，1H)。
实施例48
4-吡啶-3-基-2-喹啉-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
在17.5ml乙醇中最初加入750mg(3.4mmol)实施例14A的化合物和542mg(3.4mmol)实施例3A的化合物。加入130mg(0.7mmol)对甲苯磺酸，并在回流下搅拌混合物16小时。然后使混合物冷却并在旋转蒸发器上浓缩。在6ml DMSO和10ml水的混合物中搅拌残余物30分钟，滤出固体并在高真空下干燥。然后加入氯化氢在二噁烷中的10ml 4N溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后在旋转蒸发器上浓缩混合物，并在高真空下干燥残余物。
产率：750mg(理论值的65％)
LC-MS(方法12)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝289[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.40(s，1H)，9.03(d，1H)，8.85(s，1H)，8.71-8.57(m，3H)，8.12-8.02(m，3H)，7.88(dd，1H)，7.64(dd，1H)。
实施例49
2-(6-吖丁啶-1-基嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
在4ml乙醇中悬浮150mg(0.5mmol)实施例23的化合物和63mg(1.1mmol)吖丁啶并在单模式微波炉(CEM Explorer)中在120℃下反应40分钟。滤出固体，用乙醇洗涤二次，每次0.5ml，并丢弃。使母液与洗涤溶液合并，并在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)纯化残余物。合并含产物的级分(Fraktion)并在旋转蒸发器上浓缩。在乙醇中在回流下搅拌残余物20分钟，然后在还热的时候滤出。在高真空下干燥得到的固体。
产率：45mg(理论值的28％)
LC-MS(方法9)：Rt＝0.38min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.19(s，1H)，8.64(d，1H)，8.45(s，1H)，8.41(d，2H)，7.75(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.20(dd，4H)，2.46-2.38(m，2H)。
实施例50
2-[6-(3-羟基吖丁啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00681
在3ml THF中悬浮100mg(0.4mmol)实施例23的化合物、94mg(0.7mmol)N，N-二异丙基乙胺和80mg(0.7mmol)吖丁啶-3-醇盐酸盐并在单模式微波炉(CEM Explorer)中在120℃下反应20分钟。然后加入2ml乙醇，并在单模式微波炉(CEM Explorer)中再次使混合物反应20分钟。然后在单模式微波炉(CEM Explorer)中使混合物首先在120℃下再反应60分钟，然后在175℃下反应60分钟。然后通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)直接分离混合物。合并含产物的级分并在旋转蒸发器上浓缩，在高真空下干燥残余物。然后在氯化氢在二噁烷中的5ml 4N溶液中搅拌残余物30分钟。滤出固体，用叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。
产率：26mg(理论值的20％)
LC-MS(方法7)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.25(s，1H)，8.84(d，1H)，8.50-8.42(m，3H)，7.94(dd，1H)，6.93(s，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.43(dd，2H)，3.95(dd，2H)。
实施例51
2-[6-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
Figure G2007800398426D00691
在3ml乙醇中悬浮100mg(0.4mmol)实施例23的化合物、94mg(0.7mmol)N，N-二异丙基乙胺和95mg(0.731mmol)3，3-二氟吖丁啶盐酸盐，并在单模式微波炉(CEM Explorer)中在120℃下反应40分钟。然后除去溶剂，并将残余物容纳在6ml DMSO中。通过过滤除去未溶解的组分，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)纯化得到的溶液。合并含产物的级分并在旋转蒸发器上浓缩，在高真空下干燥残余物。然后在氯化氢在二噁烷中的5ml 4N溶液中搅拌残余物30分钟。滤出固体，用叔丁基甲醚洗涤并在高真空下干燥。
产率：64mg(理论值的44％)
LC-MS(方法7)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.32(s，1H)，8.91(d，1H)，8.68(s，1H)，8.60-8.53(m，2H)，7.97(dd，1H)，7.26(s，1H)，4.66(dd，4H)。
实施例52
{1-[6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800398426D00692
将200mg(0.7mmol)实施例23的化合物和252mg(1.5mmol)吖丁啶-3-基氨基甲酸叔丁酯悬浮在6ml乙醇中并在单模式微波炉(CEMExplorer)中在120℃下反应40分钟。滤出形成的固体，用乙醇洗涤二次，每次0.5ml乙醇，并在高真空下干燥。
产率：227mg(理论值的76％)
LC-MS(方法9)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.05(s，1H)，9.45(s，1H)，9.40(s，1H)，9.32(d，1H)，8.20(d，1H)，7.67(d，1H)，7.36(dd，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.35(t，2H)，3.98-3.91(m，2H)，1.40(s，9H)。
实施例53
2-[6-(3-氨基吖丁啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮双三氟乙酸盐
将200mg(0.5mmol)实施例52的化合物溶解在5ml二氯甲烷中，加入111mg(1.0mmol)TFA，并在室温下搅拌混合物18小时。再加入1.10g(9.8mmol)TFA，并在室温下再次搅拌混合物5小时。然后在旋转蒸发器上浓缩混合物，并在二氯甲烷中连续搅拌残余物二次，每次加入5ml二氯甲烷，然后在旋转蒸发器上再次浓缩。按照相同方式，然后在叔丁基甲醚中搅拌混合物二次，在甲醇中一次，最后在高真空下干燥残余物。
产率：249mg(理论值的95％)
LC-MS(方法7)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.24(s，1H)，8.71(d，1H)，8.60-8.51(m，3H)，8.47(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.10(s，1H)，4.46(dd，2H)，4.25-4.15(m，3H)。
实施例54
2-[6-(3-氨基吖丁啶-1-基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐
Figure G2007800398426D00711
在氯化氢在二噁烷中的10ml 4N溶液中搅拌278mg(0.5mmol)实施例53的化合物30分钟。然后滤出固体，用叔丁基甲醚洗涤二次，每次0.5ml，并在高真空下干燥。
产率：188mg(理论值的95％)
LC-MS(方法7)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.29(s，1H)，8.89-8.75(m，4H)，8.59(s，1H)，8.55(s，1H)，8.51(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.10(s，1H)，4.50-4.42(m，2H)，4.28-4.20(m，3H)。
实施例55
2-(6-{[6-(二乙基氨基)己基]氨基}嘧啶-4-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure G2007800398426D00712
将2.7g(10.0mmol)实施例23的化合物溶解在60ml正丁醇中并提供作为储备溶液。
开始加入17mg(0.1mmol)N，N-二乙基己烷-1，6-二胺，并连续加入600μl(0.1mmol)上述储备溶液和35μl(26mg，0.2mmol)N，N-二异丙基乙胺(Hünig-碱)。在120℃下搅拌反应混合物16小时。为了进行后处理，蒸发正丁醇。将残余物容纳在DMSO中并过滤。通过制备LC-MS(方法13)纯化滤液。在减压下浓缩产物级分，并干燥残余物。
产率：3mg(理论值的7％)
LC-MS(方法13)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+。
类似于实施例55的操作步骤，由0.1mmol实施例23的化合物和0.1mmol合适的胺制备表4中列出的化合物：
表4
Figure G2007800398426D00731
Figure G2007800398426D00741
Figure G2007800398426D00771
实施例88
2-[6-(3-苯基丙氧基)嘧啶-4-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure G2007800398426D00782
将2.3g(10.0mmol)实施例23的化合物溶解在30ml THF中并提供作为储备溶液。
向14mg(0.1mmol)3-苯基丙-1-醇在300μl THF中的溶液中加入5mg(0.1mmol)氢化钠(60％，在矿物油中)，并在室温下振荡混合物10分钟。加入300μl(0.1mmol)上述储备溶液和2mg(0.1mmol)四正丁基碘化铵后，在室温下搅拌反应混合物16小时。为了进行后处理，蒸发溶剂。将残余物容纳在DMSO中并过滤。通过制备LC-MS(方法13)纯化滤液。在减压下浓缩产物级分，并干燥残余物。
产率：4mg(理论值的10％)
LC-MS(方法13)：Rt＝1.85min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+。
类似于实施例88的操作步骤，由0.1mmol实施例23的化合物和0.1mmol合适的醇制备表5中列出的化合物：
表5
Figure G2007800398426D00791
Figure G2007800398426D00811
实施例100
2-{6-[(吖丁啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐
Figure G2007800398426D00812
步骤a)：3-({[6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800398426D00813
在6ml乙醇中最初加入300mg(11mmol)实施例23的化合物。加入408mg(2.2mmol)3-(氨基甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯，并在单模式微波炉(CEM Explorer)中使混合物开始时在120℃下反应40分钟，然后在150℃下再反应40分钟。然后滤出固体，用甲醇洗涤二次并丢弃，使洗涤溶液与母液合并。在旋转蒸发器上浓缩它们，并通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度)纯化残余物。合并含产物的级分并在旋转蒸发器上浓缩，得到354mg残余物，根据LC-MS和1H-NMR，其相应于纯度约50％的标题化合物，并可原样进一步反应。
步骤b)：2-{6-[(吖丁啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮二盐酸盐
Figure G2007800398426D00821
在3ml二氯甲烷中开始时加入301mg上面得到的中间体，在室温和搅拌下加入1.1ml(14.2mmol)TFA，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后用甲醇稀释反应混合物并在旋转蒸发器上浓缩。重新加入甲醇，再次浓缩混合物，并重复这种过程二次。然后在室温下在叔丁基甲醚中搅拌残余物30分钟，滤出固体，并在高真空下干燥。然后通过制备HPLC(RP18柱；流动相：乙腈/水梯度，向水中加入0.1％TFA)纯化残余物。合并含产物的级分并在旋转蒸发器上浓缩。在氯化氢在二噁烷中的4ml4N溶液中搅拌残余物30分钟。滤出固体并在高真空下干燥。
产率：29mg(理论值的18％)
LC-MS(方法7)：Rt＝0.21min；MS(ESIpos)：m/z＝324[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.36(s，1H)，9.33(s，1H)，8.89(d，1H)，8.81(s，1H)，8.72(s，1H)，8.56(d，1H)，8.50(br.s，3H)，8.03(s，1H)，7.94(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.02-2.92(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)。
B.药理学活性评价
可在下面的分析中证明根据本发明的化合物的药理学性质：
缩写：
DMEM    Dulbecco改性Eagle培养基
FCS     胎牛血清
TMB     3，3′，5，5′-四甲基联苯胺
Tris    三(羟基甲基)氨基甲烷
1.测定HIF-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂活性和选择性的体外试验
1.a)HIF-脯氨酰羟化酶的活性抑制
羟基化HIF特异性结合到von Hippel-Lindau蛋白-延伸蛋白B-延伸蛋白C复合物(VBC复合物)上。只有当HIF在保存的脯氨酰基上被羟基化时才发生这种相互作用。它是HIF-脯氨酰羟化酶活性的生物化学测定的基础。试验按如下所述进行[Oehme F.，Jonghaus W.，Narouz-Ott L.，Huetter J.，Flamme I.，Anal.Biochem.330(1)，74-80(2004)]：
用阻断剂酪蛋白培养涂有NeutrAvdin HBC的透明96-孔微量滴定板(Pierce)。然后用每孔每次200μl洗涤缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，100mM NaCl，10％(v/v)阻断剂酪蛋白，0.05％(v/v)Tween 20)洗涤板三次。在100μl洗涤缓冲液中加入浓度为400nM的肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL(Eurogentec，4102 Seraing，比利时)。这种肽用作脯氨酰羟基化的底物并结合到微量滴定板上。在培养60分钟后，用洗涤缓冲液洗涤板三次，用在阻断剂酪蛋白中的1mM生物素培养30分钟，然后用洗涤缓冲液再洗涤三次。
为了进行脯氨酰羟化酶反应，用包含脯氨酰羟化酶的细胞溶解产物培养结合到板上的肽底物1-60分钟。反应在室温下在100μl反应缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，5mM KCl，1.5mM MgCl2，1μM-1mM 2-酮戊二酸，10μM FeSO4，2mM抗坏血酸)中进行。反应混合物此外包含各种浓度的要被试验的脯氨酰羟化酶抑制剂。优选但不排他性地使用浓度在1nM和100μM之间的实验物质。通过用洗涤缓冲液洗涤板三次终止反应。
对于脯氨酰羟基化的定量测定，加入在80μl结合缓冲液(50mMTris，pH 7.5，120mM NaCl)中既包含来自E.coli的硫氧还蛋白又包含VBC复合物的融合蛋白。15分钟后，加入来自兔的多克隆抗硫氧还蛋白抗体在结合缓冲液中的10μl溶液。又一个30分钟后，加入结合到辣根过氧化物酶上的抗兔免疫球蛋白在结合缓冲液中的10μl溶液。在室温下培养30分钟后，用洗涤缓冲液洗涤板三次以便除去未结合的VBC复合物和抗体。为了测定结合的VBC复合物的数量，用TMB培养板15分钟。通过加入100μl 1M硫酸结束显色反应。通过测量450nm处的光学密度确定结合的VBC复合物的数量。它与肽底物中的羟基化脯氨酸的数量成比例。
或者，结合到铕(Perkin Elmer)上的VBC复合物可用于脯氨酰羟基化的检测。在这种情况下，通过时间分辨荧光确定结合的VBC复合物的数量。用[35S]-蛋氨酸标记的VBC复合物的使用也是可以的。对此，可通过在网织红细胞溶解产物中体外转录-翻译来制备放射性标记VBC复合物。
实施方案例在这个试验中抑制HIF-脯氨酰羟化酶的活性，IC50值≤30μM。实施方案例的典型IC50值再现在下面的表1中：
表1
  实施例编号   IC50[μM]
  3   0.7
  6   2.8
  7   0.88
  16   0.48
  18   0.18
  22   2.7
  26   4.0
  28   0.89
  44   1.12
  46   0.93
  55   1.7
1.b)细胞功能体外试验
借助重组细胞系量化根据本发明的化合物的活性。细胞最初来源于人肺癌细胞系(A549，ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，USA)。在人工最小启动子控制下用包含北美萤火虫荧光素酶(Photinus pyralis Luciferase)(下文中称为荧光素酶)报道基因的载体以稳定方式转染试验细胞系。最小启动子由在TATA框上游的二个缺氧反应单元组成[Oehme F.，Ellinghaus P.，Kolkhof P.，SmithT.J.，Ramakrishnan S.，Hütter J.，Schramm M.，Flamme I.，Biochem.Biophys.Res.Commun.296(2)，343-9(2002)]。在缺氧(例如在1％氧气存在下培养24小时)影响下或在非选择性加双氧酶抑制剂(例如浓度为100μM的去铁胺、浓度为100μM的氯化钴或浓度为1mM的N-草酰甘氨酸二乙酯)作用下，试验细胞系产生荧光素酶，其可借助合适的生物发光试剂(例如Steady-Luciferase Assay System，Promega Cor-poration，Madison，WI 53711，USA)和合适的光度计检测并量化。
试验过程：在试验前一天，将细胞涂覆(ausplattieren)在384或1536孔微量滴定板中精确计算数量的培养基(DMEM，10％FCS，2mM谷氨酰胺)中并保持在细胞培养箱(96％大气湿度，5％v/v CO2，37℃)中。在试验那天，将试验底物以渐进(abgestuft)浓度加入到培养基中。在用作负对照的批次中不向细胞中加入试验物质。作为测定细胞对抑制剂敏感性的正对照，加入最终浓度为100μM的例如去铁胺。在转移实验物质到微量滴定板的孔内后6-24小时，在光度计中测量得到的光信号。利用测量值绘制剂量效应关系曲线，其用作确定半-最大有效浓度(称为EC50值)的基础。
1.c)基因表达修饰的细胞功能体外试验
为了研究用实验物质处理后人细胞系中特异性mRNA表达的修饰，在6或24孔板上培养以下细胞系：人肝癌细胞(HUH，JCRB Cell Bank，Japan)，人胚胎肾成纤维细胞(HEK/293，ATCC，Manassas，VA 20108，USA)，人宫颈癌细胞(HeLa，ATCC，Manassas，VA 20108，USA)，人脐静脉内皮细胞(HUVEC，Cambrex，East Rutherford，New Jersey07073，USA)。加入实验物质24小时后，用磷酸盐-缓冲盐水洗涤细胞，使用合适的方法(例如试剂，Invitrogen GmbH，76131 Karlsruhe，德国)由它们得到总RNA。
对于典型的分析实验，将1μg按照这种方式得到的总RNA的每一种用DNase I消解并使用合适的逆转录酶反应(ImProm-II ReverseTranscription System，Promega Corporation，Madison，WI 53711，USA)翻译成互补DNA(cDNA)。在聚合酶链反应每种情况下都使用2.5％按照这种方式得到的cDNA批次。使用ABI Prism 7700序列检测仪器(Applied Biosystems，Inc.)借助实时定量聚合酶链反应[TaqMan-PCR；Heid C.A.，Stevens J.，Livak K.J.，Williams P.M.，Genome Res.6(10)，986-94(1996)]研究要被研究的基因的mRNA表达水平。这里使用的引物-探针组合借助Primer Express 1.5 Software(Applied Biosystems，Inc.)来产生。具体地，研究了红细胞生成素、碳酸酐酶(Carboanhydrase)IX、乳酸脱氢酶A和血管内皮细胞生长因子的mRNA。
根据本发明的物质导致人源细胞中缺氧诱导基因的mRNA的显著的依剂量增加。
2.用于检测心血管系统中作用的体内试验
2.a)基因表达改变的体内试验
通过咽喉探针(Schlundsonde)给药口服、腹膜内或静脉内将溶解在合适溶剂中的试验化合物给药至小鼠或大鼠。典型剂量为每次给药0.1、0.5、1、5、10、20、50、100和300mg物质每kg体重。对照动物只接受溶剂。在给药实验物质4、8或24小时后，用过剂量异氟烷和随后折断颈部杀死动物并取出要被研究的器官。在液氮中快速冷冻器官部分。按照B.1.a)所述由器官部分得到总RNA并将其翻译成cDNA。使用ABI Prism 7700测序仪(Applied Biosystems，Inc.)借助实时定量聚合酶链反应[TaqMan-PCR；Heid C.A.，Stevens J.，Livak K.J.，Williams P.M.，Genome Res.6(10)，986-94(1996)]研究要被研究基因的mRNA表达水平。
与安慰剂对照相比，根据本发明的物质导致口服或肠胃外给药后肾中红细胞生成素mRNA显著的依剂量增加。
2.b)血清中红细胞生成素水平测定
每天为小鼠或大鼠腹膜内或口服给药在合适溶剂中的实验物质一次或二次。典型剂量为每次给药0.1、0.5、1、5、10、20、50、100和300mg物质每kg体重。安慰剂对照动物只接受溶剂。在给药前和最后一次给药物质后4小时，在短暂麻醉下从动物眶后静脉丛或尾静脉取50μl血。通过加入肝素锂使血液不凝结。通过离心得到血浆。借助红细胞生成素-ELISA(
Figure G2007800398426D00861
mouse Epo Immunoassay，R&D Systems，Inc.，Minneapolis，USA)按照生产商指示测定血浆中的红细胞生成素含量。借助为小鼠红细胞生成素确定的基准测量将测量值转化成pg/ml。
与起始值和安慰剂对照相比，根据本发明的物质在口服和肠胃外给药后导致血浆红细胞生成素的显著的依剂量增加。
2.c)周围血液细胞组成的测定
每天为小鼠或大鼠腹膜内或口服给药在合适溶剂中的实验物质一次或二次，保持数天。典型剂量为每次给药0.1、0.5、1、5、10、20、50、100和300mg物质每kg体重。对照动物只接受溶剂。在研究结束时，在短暂麻醉下从动物眶后静脉丛或尾静脉取血液并通过加入柠檬酸钠使其不凝。在合适的电子测量装置中测定血液样品中红细胞、白细胞和血小板的浓度。借助用适合这个目的的染色液(KABE Labortechnik，染色的血涂片通过每种情况下1000个红细胞的显微镜筛选测定网织红细胞的浓度。为了测定血细胞比容，借助血细胞比容毛细管从眶后静脉丛取血液，并在适合该目的的离心机中离心毛细管后人工读出血细胞比容值。
与起始值和安慰剂对照相比，根据本发明的物质在口服和肠胃外给药后导致血细胞比容、红细胞计数和网织红细胞的显著的依剂量增加。
C.药物组合物的实施方案例
根据本发明的化合物可被转变成如下的药物制剂：
片剂：
组成：
100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
用PVP在水中的5％溶液(质量/质量)将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后，使颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机(针对上面片剂形式)挤压这种混合物。使用15kN的挤压力作为挤压的建议值。
可口服给药的悬浮液：
组成：
1000mg根据本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg
Figure G2007800398426D00881
(黄原胶，FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服悬浮液对应于100mg根据本发明的化合物的单次剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将根据本发明的化合物加入到悬浮液中。在搅拌下加入水。搅拌混合物大约6小时直到Rhodigel溶胀结束。
可口服给药的溶液：
组成：
500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液对应于100mg根据本发明的化合物的单次剂量。
制备：
将根据本发明的化合物在搅拌条件下悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持续搅拌操作直到根据本发明的化合物的溶解完全。
i.v.溶液：
将根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理学可接受溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)中。对溶液进行无菌过滤并转移到无菌且无热原的注射容器中。

Claims (7)

1.具有式(I)的化合物和其盐
Figure FSB0000114556030000011
其中
R1代表下式的杂芳基
Figure FSB0000114556030000012
其中
*代表到二氢吡唑啉酮环的连接点
和
R4代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、羟基甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羟基羰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R2代表下式的杂芳基
Figure FSB0000114556030000013
其中
#代表到二氢吡唑啉酮环的连接点
和
R9代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基或吡唑基，其中
(C1-C4)-烷基就其本身而言可被羟基、(C1-C4)-烷氧基或氨基取代，
和
氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基和吡唑基就它们本身而言在每种情况下可被以下中的相同或不同取代基一取代或二取代：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-(C1-C4)-烷基氨基，二-(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基和/或(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
R3代表氢。
2.一种制备如权利要求1中限定的式(I)的化合物和其盐的方法，特征在于：
使式(II)的化合物与式(III)的化合物在惰性溶剂中，视需要在酸存在下，反应得到式(IV)的化合物：
Figure FSB0000114556030000021
其中R1和R3具有权利要求1中给出的含义，和
Z1代表甲基或乙基，
Figure FSB0000114556030000022
其中R2具有权利要求1中给出的含义，
Figure FSB0000114556030000023
其中Z1、R1、R2和R3具有上面给出的含义，
式(IV)的化合物已经在这些反应条件下或在随后的反应步骤中在碱作用下环化成式(I)的化合物，
并且式(I)的化合物视需要与合适的碱或酸被转化成它们的盐。
3.一种制备如权利要求1中限定的其中R3代表氢的式(I)的化合物的方法，特征在于：
开始时使式(V)的化合物与式(VI)的化合物缩合得到式(VII)的化合物，
Figure FSB0000114556030000031
其中R1具有权利要求1中给出的含义，和
Z1代表甲基或乙基，
Figure FSB0000114556030000032
其中
Z2代表甲基或乙基，
Figure FSB0000114556030000033
其中Z1和R1具有上面给出的含义，
然后使式(VII)的化合物在酸存在下与式(III)的化合物反应得到式(IV-A)的化合物
Figure FSB0000114556030000034
其中R2具有权利要求1中给出的含义，
Figure FSB0000114556030000041
其中Z1、R1和R2具有上面给出的含义，
式(IV-A)的化合物已经在这些反应条件下或在随后的反应步骤中在碱作用下环化成其中R3代表氢的式(I)的化合物。
4.如权利要求1所限定的化合物和其盐的用途，用于制备用以治疗和/或预防心血管疾病、心机能不全、贫血、慢性肾病和肾机能不全的药物。
5.一种药物，包括如权利要求1所限定的化合物和其盐和惰性非毒性药学合适助剂。
6.一种药物，包括如权利要求1所限定的化合物和其盐和选自以下中的一种或多种其它活性成分：ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，β-受体阻断剂，钙拮抗剂，PDE-抑制剂，盐皮质激素受体拮抗剂，利尿剂，阿司匹林，铁补充物，维生素B12和叶酸补充物，他汀类药，洋地黄衍生物，肿瘤化疗药和抗生素。
7.如权利要求5或6所述的药物，用于治疗和/或预防心血管疾病、心机能不全、贫血、慢性肾病和肾机能不全。
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