JPH05194496A - ベンゾピラン誘導体、その製法および血圧降下剤 - Google Patents

ベンゾピラン誘導体、その製法および血圧降下剤

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JPH05194496A
JPH05194496A JP4154200A JP15420092A JPH05194496A JP H05194496 A JPH05194496 A JP H05194496A JP 4154200 A JP4154200 A JP 4154200A JP 15420092 A JP15420092 A JP 15420092A JP H05194496 A JPH05194496 A JP H05194496A
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Jee Hee Suh
知 希 徐
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宣 周 金
Hwa-Sup Shin
和 燮 辛
Byung-Ho Lee
柄 晧 李
Kyu-Shik Jung
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 血管の平滑筋または呼吸気管の平滑筋の弛緩
作用による血圧下降効果を示して、高血圧および喘息治
療において非常な効能をもって選択的に作用する、ベン
ゾピラン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化２８】 ［式中、Ｒ1 はＣＮ、ＮＯ2 、ＯＣＸ1 Ｘ2 Ｘ3 、ＮＨ
2 、ＮＨＳＯ2 Ｒa 、ＮＨＣＯＲb 、ＣＯＮＲc Ｒd 、
ＳＯ2 ＮＲc Ｒd 又はＳＯ2 Ｒc ；Ｒ2 は低級アルキ
ル；Ｒ3 は低級アルキル、 【化２９】 ＸはＮ，Ｎ→Ｏ；ＹはＨ、ＮＨ2 、ＯＨ、ハロゲン、低
級アルコキシ又は低級アルキル］を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管の平滑筋または呼
吸気の平滑筋弛緩作用による血圧下降効果を発揮して高
血圧の治療または喘息を治療するのに、高効能を有して
選択的に作用するベンゾピラン誘導体に関する。
【０００２】また、本発明は、このような化合物の製造
法およびこのような化合物を有効成分として含む医薬組
成物に関する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】最
近、心臓循環器系の治療には、主に細胞内にＣａ2+イオ
ンの流入を遮断して血管の平滑筋弛緩を誘導する薬物が
広く知られてきた。かかる薬物としては、カルシウムチ
ャンネル遮断剤とソジウムチャンネル遮断剤とが既に開
発されており、最近、カリウムチャンネルを調節する薬
物に関する研究が盛んに進められてきた。このようなカ
リウムチャンネル調節剤としては、主に末梢血管拡張剤
であるピナシジル（pinacidil)、狭心症治療剤であるニ
コランジル（Nicorandil）をはじめ、高血圧治療剤とし
て、現在開発しつつあるクロマカリムなどがあり、これ
らの誘導体についても広範囲な研究が進められている。
【０００４】ヨーロッパ特許願第９３，５３６号［Beec
ham group PLC により“新規なクロメンとクロマン”と
いう発明の名称で出願された］には、一般式（Ａ）：
【０００５】
【化１６】
【０００６】［式中、Ｒ1 およびＲ2 中の一つは水素で
あり、余りの一つはＣ1-6 アルキルおよびアルコキシカ
ルボニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6 ア
ルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、ト
リフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキルおよびアルコキシス
ルフィニル、Ｃ1-6 アルキルおよびアルコキシスルホニ
ル、Ｃ1-6 アルキルおよびアルコキシカルボニルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルおよびアルコキシスルフィニルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルおよびアルコキシスルホニルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルおよびアルコキシチオカルボニル、
Ｃ1-6 アルキルおよびアルキルチオカルボニルオキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオメチル、ホルミルおよび置換又は非
置換のアミノスルフィニル、アルミノスルホニルおよび
アミノカルボニル、および末端置換のエチルレニルおよ
び−Ｃ（Ｃ1-6 アルキル）ＮＯＨおよび−Ｃ（Ｃ1-6 ア
ルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選ばれるか、またはＲ
1 およびＲ2 中の一つはニトロ、シアノまたはＣ1-6 ア
ルキルカルボニルであり、余りの一つはメトキシまたは
置換もしくは非置換のアミノであり；Ｒ3 およびＲ4 中
の一つは水素またはＣ1-4 アルキルであり、余りの一つ
はＣ1-4 アルキルであるか、またはＲ3 およびＲ4 が一
緒になってＣ2-5 ポリメチレンを形成してもよく；Ｘ´
は酸素または硫黄であり；Ｙ´およびＺ´は各々水素で
あるか、これらが一緒になって単一結合を形成し、ｎは
１または２である］のベンゾピラン誘導体およびその塩
が記述されている。
【０００７】また、ヨーロッパ特許願第２９８，４５２
Ａ２号［F. Hoffmann-La Roche &Co.により出願され
た］には、一般式（Ｂ）：
【０００８】
【化１７】
【０００９】［式中、Ｒ5 は水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アル
コキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルホニル、低級アルカノイル、カルバモイル、またはモ
ノもしくはジ（低級アルキル）カルバモイルであり；Ｒ
6 は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ7は
水素または低級アルキルであり；Ｒ8 は水素またはヒド
ロキシであり、Ｒ9 は水素であるか、またはＲ8 とＲ9
が一緒になって炭素−炭素結合を形成し、Ｒ10はアリー
ルまたはＮ含有ヘテロアリール基で、２−位にヒドロキ
シ基を含むか、またはＮ含有ヘテロアリール基の場合に
は２−位にＮ−オキシド基を含んでいる］のベンゾピラ
ン誘導体およびその薬剤学的な組成物が記述されてい
る。
【００１０】大韓民国特許願第９１−４６０２号［Merc
k Patent Gesellshaft mit beschrankter Haftung によ
り出願された］には、一般式（Ｃ）：
【００１１】
【化１８】
【００１２】［式中、Ｒ11はＨまたはＡであり、Ｒ12は
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＳＡ、ＮＯ
2 、ＮＨ2 、ＮＨＡ、ＮＡ2 、ＣＮまたはＣＯＯＡであ
り、Ｒ13はＨ、ＯＨ、ＯＡまたはＯＡｃであり、Ｒ14は
Ｈであるか、またはＲ13およびＲ14が共に結合を形成
し、Ｒ15は非置換或いはＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＳＨ、ＮＯ2 、ＮＨ2 、ＮＨＡｃ、
ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより一置換又は二置
換のピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、オキソヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニ
ル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラ
ジニル、２−ピロリジノン−１−イルまたは３−オキソ
シクロペンテン−１−イルラジカルであり、Ｒ16および
Ｒ17は各々Ｈ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ、ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣ
Ｓ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ−ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−
ＣＳ−Ｏ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、
ＮＯ2、ＮＨ2 、ＮＨＡ、ＮＡ2 、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＡＳＯ、ＡＳＯ2 、ＡＯ−ＳＯ、ＡＯ
−ＳＯ2 、ＡｃＮＨ、ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ2 ＨＳＯ、
ＨＡＮＳＯ、Ａ2 ＮＳＯ、Ｈ2 ＮＳＯ2 、ＨＡＮＳＯ
2 、Ａ2 ＮＳＯ2 、Ｈ2 ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ2 ＮＣ
Ｏ、Ａ2 ＮＣＳ、ＨＡＮＣＳ、Ａ2 ＮＣＳ、ＡＳＯＮ
Ｈ、ＡＳＯ2 ＮＨ、ＡＳＯ−ＯＮＨ、ＡＯＳＯ2 ＮＨ、
ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、
Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ＝（ＮＮＨ2)であり、
Ｒ18はＨまたはＡであり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨまたは単結
合であり、Ａは炭素数１ないし６を有するアルキルであ
り、−アルキルは炭素数１ないし６を有するアルキレン
であり、Ａｃは炭素数１ないし８を有するアルカノイル
または炭素数７ないし１１を有するアロイルである］の
クロマン誘導体およびその塩が記述されている。
【００１３】上記先行技術分野の化合物などが血圧下降
効果を発揮して高血圧治療に有用であると記述されてい
るが、最近発表の論文［Br. J. Pharmacol. 89 395-405
(1986)], [Br. J. Pharmacol. 165 231-239 (1989)]お
よび［Br. J. Pharmacol. 95765-770 (1988)]などによ
ると、上記化合物などは血管および気管枝などの平滑筋
をＫ+ の流出増加に伴う膜の過分極化作用により弛緩す
ることによって血圧下降剤としてのみならず、喘息治療
時、気管枝拡張剤としても有効であると報告されてお
り、また、Roche 特許には化合物の薬理効果の持続性に
ついては言及されていない。
【００１４】本発明は、同一な作用機構による疾病中、
気管別平滑筋に関する選択性に優れ、より改善された効
能を示す新規なベンゾピラン誘導体に関するものであ
る。
【００１５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の主な目
的は、一般式（Ｉ）：
【００１６】
【化１９】
【００１７】［式中、Ｒ1 は−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＯＣ
Ｘ1 Ｘ2 Ｘ3 、−ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 Ｒa 、−ＮＨＣ
ＯＲb 、−ＣＯＮＲc Ｒd 、−ＳＯ2 Ｒc または−ＳＯ
2 ＮＲc Ｒd(式中、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 は各々Ｆ、Ｃ
ｌまたはＨであり（但し、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 が同時
にＨである場合は除く）、Ｒa およびＲb は各々水素、
Ｃ1-6 アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルで
あり、Ｒc およびＲdは各々水素、Ｃ1-6 アルキルまた
は置換もしくは非置換のフェニルであり、該置換基はハ
ロゲンまたは直鎖もしくは有枝鎖Ｃ1-3 アルキルであ
る；Ｒ2 は直鎖または有枝鎖Ｃ1-4 アルキルであり；Ｒ
3 は直鎖または有枝鎖Ｃ1-4 アルキル、
【００１８】
【化２０】
【００１９】（式中、Ｒg およびＲh は各々Ｃ1-6 アル
キルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり、Ａお
よびＢは各々ＳまたはＯであり、Ｚは直鎖または有枝鎖
アルキルである）であり；ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；
Ｙは水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコ
キシまたは低級アルキルであり、但し、Ｘが２−位の場
合、Ｒ2 およびＲ3 とも直鎖または有枝鎖Ｃ1-4 アルキ
ルの場合は除く］の新規なベンゾピラン誘導体を提供す
るものである。
【００２０】本発明の化合物中、さらに望ましいもの
は、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ1 が−ＣＮまたは−ＮＯ2
であり、Ｒ2 がメチルであり、Ｒ3 がメチル、
【００２１】
【化２１】
【００２２】であり、ＸがＮ→Ｏであり、Ｙが水素であ
る化合物である（但し、Ｘが２−位の場合、Ｒ2 および
Ｒ3 ともメチルである場合は除く）。
【００２３】本発明の化合物のうち、最も望ましいもの
は前記一般式（Ｉ）で、Ｒ1 が−ＣＮまたは−ＮＯ2 で
あり、Ｒ2 がメチルであり、Ｒ3 がメチル、
【００２４】
【化２２】
【００２５】であり、ＸがＮ→Ｏであり、Ｙが水素であ
る化合物である（但し、Ｘが２−位の場合、Ｒ2 および
Ｒ3 ともメチルである場合は除く）。
【００２６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2 と
Ｒ3 が異なる場合、一般式（Ｉ´）と（Ｉ″）：
【００２７】
【化２３】
【００２８】の光学的活性形として存在しており、これ
らのラセミ混合物を形成する。
【００２９】前記各々の純粋な鏡像異性体は、別々に製
造することができ、これら各々の異性体も本発明の範囲
に含まれる。従って本発明の一般式（Ｉ）の化合物はこ
れら各々の異性体とラセミ混合物とを含んでおり、ラセ
ミ混合物および各々の異性体は別々に分離製造すること
ができ、以下、これらの各々の製造方法を説明する。
【００３０】本発明の化合物は、通常の公知の方法によ
り製造するか［参照例：ＥＰ２９８４５２ Ａ２（１９
８９．１．１１．）］、または別の方法、例えば下記反
応式（Ｉ）で示される新規な方法により製造することが
できる。
【００３１】
【化２４】
【００３２】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは各々
前記で定義したものと同じであり、Ｒ4 はＣ1-4 アルキ
ルを示す］。
【００３３】この方法では、まずケトン誘導体（II）を
ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中、０
℃ないし常温で無水トリフルオロスルホン酸および三級
アミンと反応させるか、またはリチウムジイソプロピル
アミド、リチウムジヘキサメチルシルラザミドのような
塩基を用いてエノールレートを生成させた後、Ｎ−フェ
ニルトリフルオロメタンスルホンイミド（Ｔｆ2 ＮＰ
ｈ）を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテ
ル、ＴＨＦ−ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）またはＴＨＦ−テトラメチルエチレンジアミン（Ｔ
ＭＥＤＡ）などの溶媒中、−７８℃ないし０℃の温度で
アルゴンまたは窒素大気下で反応させて、一般式（III)
のビニルトリフレート誘導体に変換させる（ａ段階）。
次に、先に得たビニルトリフレート誘導体（III)を一般
式（IV）のトリアルキルチン誘導体と反応させて、本発
明の一般式（Ｉ−ａ）の化合物を得る（ｂ段階）。この
時、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム、ビスベンジルリジンアセトンパラジウムまたは
ジパラジウムトリスジベンジルリジンアセトンクロロホ
ルムのうちのいずれか一つと、トリフェニルホスフィ
ン、トリ−２−フラニルホスフィンまたはトリフェニル
ヒ素中のいずれか一つとの混合物を使用し、塩化物とし
て塩化リチウムまたは塩化ナトリウムを用い、反応溶媒
としてＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）または
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて常温ないし７
０℃で行うか、または別に、触媒としてパラジウムアセ
テートとトリフェニルホスフィン、トリ−２−フラニル
ホスフィンまたはトリフェニルヒ素のうちのいずれか一
つとの混合物を用いて、反応溶媒としてＴＨＦを用い
て、溶媒の沸点で行うことができる。
【００３４】次に、一般式（Ｉ−ａ）の化合物を、酸化
剤の存在下で酸化させて本発明の一般式（Ｉ−ｂ）の化
合物を得るが（ｃ段階）、酸化剤としてはｍ−クロロパ
ー安息香酸、過酸化水素、ジメチルジオキシラン、オキ
ソン（カリウムペルオキシモノスルフェート）などがあ
り、用いられる溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、アセトンまたはジオキサン−水などがあり、反応
温度は０℃ないし常温である。
【００３５】別の方法として、本発明の化合物は、Ｒ3
が
【００３６】
【化２５】
【００３７】である化合物から下記反応式（２）のよう
な方法により製造することもできる。
【００３８】
【化２６】
【００３９】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙおよ
びＺは各々前記で定義したものと同じであり、Ｒ´はＣ
2-6 アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであ
る］。
【００４０】この方法では、本発明の一般式（Ｉ−ｃ）
の化合物を、過剰量の一般式（Ｖ）のアルコールまたは
一般式（VI）のジオールまたはメルカプトアルコールと
反応させて、トランスアセタール化により一般式（Ｉ−
ｄ）または（Ｉ−ｅ）の化合物を各々得るものであるが
（ｄ段階）、反応条件は触媒として酸を触媒量用い、適
切な酸としては三フッ化ホウ素などの通常のルイス酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸を用い、溶媒としては、触
媒がルイス酸の場合にはジクロロメタンまたはクロロホ
ルムなどのハロゲンで置換された溶媒を使用することが
でき、触媒がｐ−トルエンスルホン酸の場合はベンゼ
ン、トルエンなどの溶媒を用いることができ、反応温度
は常温ないし使用された溶媒の沸点の間で選ばれる。
【００４１】本発明の化合物（Ｉ）の各々の光学異性体
（Ｉ´）および（Ｉ″）は、例えば、反応式（３）によ
り効率的で、かつ個別的に得ることができる。
【００４２】
【化２７】
【００４３】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ＸおよびＹは
各々前記で定義したものと同じである］
【００４４】この方法では、まず一般式（II）のケトン
化合物を還元させた後、クロマトグラフ法によりジアス
テレオマーの混合物としてのアルコール(VII´）と(VI
I″）に分離する（ｅ段階）。前記還元反応には、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチル
アルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）、Ｌ−セレクトリ
ド（Selectride）、ボラン（borane）などの還元剤が用
いられ、溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエンなどが用いら
れ、反応温度は−７８℃ないし常温の間で選ぶ。
【００４５】次に、上記アルコール化合物を各々（−）
α−メトキシ−α−フェニル酢酸と縮合させてジアステ
レオマー混合物を得た後、これらを通常のシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ法または再結晶法により四つのジア
ステレオマーに分離する（ｆ段階）。上記縮合反応の縮
合剤としては、Ｎ，Ｎ−二置換のカルボジイミド（例え
ば；Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）または
イミダゾール化合物（例えば；Ｎ，Ｎ−カルボニルジイ
ミダゾール）を用いることができ、適切な触媒としては
４−ジメチルアミノピリジンがあり、溶媒としては酢酸
エチル、ジクロロメタンなどを用いることができる。
【００４６】次に、分離された各々のジアステレオマー
を加水分解して光学活性を有する一般式(VII´−ａ）、
(VII´−ｂ）、(VII″−ａ）および(VII″−ｂ）の化合
物を得る（ｇ段階）。上記加水分解反応では水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基お
よびメタノールなどのアルコール系溶媒、アルコール系
溶媒−水、ＴＨＦ−水、ジオキサン−水などの溶媒が用
いられる。
【００４７】次に、上記アルコール誘導体の異性体各々
を酸化させて光学活性を有する一般式（II´）と（I
I″）のケトン誘導体を得る（ｈ段階）。この時、酸化
剤としてはクロムトリオキシド−ピリジン、ピリジニウ
ムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメ
ート（ＰＤＣ）などと、ジクロロメタンなどの溶媒を使
用するか、または塩化アシルとジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）および塩基を使用する酸化反応など様々の
通常の方法を用いることができる。
【００４８】次に、各々のケトン誘導体（II´）および
（II″）を、上記反応式１と同様の方法により本発明の
化合物である一般式（Ｉ´）および（Ｉ″）の各々の光
学異性体に変換させる（ｉ段階）。反応条件などは
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）段階で定義したのと同じで
ある。
【００４９】前記の方法により製造できる本発明の一般
式（Ｉ）の化合物の代表的な例として次のものがあり、
これらに限るものではない。
【００５０】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（２´−ピリジル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−ピリジル）−６−トリフルオロメト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−ピリジル）−６−フェニルスルホニ
ルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−ピリジル）−６−フェニルスルホニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００５１】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−（２´−ピリジル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−トリフルオロメトキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−フェニルスルホニル
アミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−フェニルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００５２】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
（２´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン
【００５３】２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−
（２´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン
【００５４】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−トリフ
ルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニ
ルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニ
ルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００５５】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−トリフル
オロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニル
スルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニル
スルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００５６】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−フェニルスルホニルアミド−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン
【００５７】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（３´−ピリジル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−ピリジル）−６−トリフルオロメト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−ピリジル）−６−フェニルスルホニ
ルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−ピリジル）−６−フェニルスルホニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００５８】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−（３´−ピリジル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−ピリジル）−６−トリフルオロメトキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−ピリジル）−６−フェニルスルホニル
アミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−ピリジル）−６−フェニルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００５９】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
（３´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−ピリ
ジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−ピリ
ジル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン
【００６０】２，２−ジメチル−４−（３´−ピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（３´−ピリジル）−６−シア
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（３´−ピリジル）−６−トリ
フルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（３´−ピリジル）−６−フェ
ニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（３´−ピリジル）−６−フェ
ニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００６１】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−トリフ
ルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニ
ルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニ
ルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００６２】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−トリフル
オロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニル
スルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニル
スルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００６３】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−フェニルスルホニルアミド−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（３´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン
【００６４】２，２−ジメチル−４−（３´−Ｎ−オキ
ソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ２，２−ジメチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００６５】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（４´−ピリジル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−ピリジル）−６−トリフルオロメト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−ピリジル）−６−フェニルスルホニ
ルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−ピリジル）−６−フェニルスルホニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００６６】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−（４´−ピリジル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−ピリジル）−６−トリフルオロメトキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−ピリジル）−６−フェニルスルホニル
アミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−ピリジル）−６−フェニルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００６７】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
（４´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−ピリ
ジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−ピリ
ジル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−ピリ
ジル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン
【００６８】２，２−ジメチル−４−（４´−ピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（４´−ピリジル）−６−シア
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（４´−ピリジル）−６−トリ
フルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（４´−ピリジル）−６−フェ
ニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（４´−ピリジル）−６−フェ
ニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００６９】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−トリフ
ルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニ
ルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニ
ルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００７０】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−トリフル
オロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニル
スルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェニル
スルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００７１】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
（４´−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−フェニルスルホニルアミド−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−Ｎ−
オキソピリジル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン
【００７２】２，２−ジメチル−４−（４´−Ｎ−オキ
ソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２，２−ジメチル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ２，２−ジメチル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジル）
−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００７３】上記で言及したように、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物は、血管または呼吸気管の平滑筋弛緩作
用による血圧下降効果を発揮することによって高血圧治
療または喘息治療に用いることができる。
【００７４】本発明はまた、本発明の化合物を有効成分
として含む医薬組成物を提供するものである。
【００７５】特に、本発明は血圧下降および気道拡張効
果量の一般式（Ｉ）の化合物と製薬上許容し得る担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】前記組成物は経口または非経口投与するこ
とができ、経口投与できるように製剤化するものが望ま
しい。本発明の組成物は単位容量の形であるものが望ま
しく、適する単位容量の形としては、錠剤、カプセル剤
および散剤がある。前記単位容量の形としては、本発明
の化合物を体重kg当り０．１ないし１０mg、さらに望ま
しくは１ないし５mg/kg 含んでいる。本発明の組成物は
体重７０kgの成人の場合、一日４回、さらに望ましくは
１回または２回投与できる。
【００７７】本発明の組成物は、通常の製剤化に用いら
れる賦形剤、例えば充填剤、凝集防止剤、結合剤、潤滑
剤、香味剤などと共に適宜混合してもよく、これらは、
通常の方法による。
【００７８】
【実施例】下記実施例などは本発明の化合物の製造方法
を例示的に説明するためのものである。
【００７９】実施例１：２，２−ジメチル−４−（３´
−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 段階１）２，２−ジメチル−４−（Ｏ−トリフレート）
−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 ２，２−ジメチル−６−ニトロプロパノン１．０g(４．
５２m モル）を蒸留したジクロロメタン５０mlに溶かし
た後、アルゴンガス下にトリフルオロスルホン酸無水物
１．１ml（６．７８m モル）を加える。ここに２，６−
ジ−３級ブチル−４−メチルピリジン１．３９g(６．７
８m モル）の蒸留したジクロロメタン３ml溶液に徐々に
加えて室温で２０時間撹拌する。反応を終了した後、反
応混合物をジクロロメタン５０mlで希釈し、飽和塩水２
０mlで２回洗浄した後、有気層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：１）を利用して分離し
た後、溶媒を減圧下留去して標題化合物１．１３g(３．
２０m モル）を得た（収率７１％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.60(s, 6H, C(CH3)2), 5.80(s, 1H,
H-3), 6.95(d, 1H,芳香族), 7.60(m, 2H,芳香族）
【００８０】段階２）２，２−ジメチル−４−（３´−
ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１ベンゾピランの合成 無水塩化リチウム０．３８g(９．０４m モル）を十分乾
燥させた後、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（ＣＨＣｌ3)４６mg（０．
０４５m モル）とトリフェニルホスフィン４７mg（０．
１８m モル）を添加し、蒸留したテトラヒドロフラン１
５mlをアルゴンガス下で加える。蒸留したテトロヒドロ
フラン３mlに溶かした前記トリフレート化合物０．４０
g(１．１３m モル）と蒸留したテトラヒドロフラン２ml
に溶かしたトリブチル（３−ピリジル）チン０．５０g
(１．３６m モル）を順々に添加して４０時間加熱還流
する。反応溶液を冷却し、酢酸エチル５０mlで抽出した
後、有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝３：１）で精製して目的化合物０．１９g
(０．６７m モル）を得た（収率５９％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.58(s, 6H, CMe2), 5.78(s, 1H, H-
3), 6.95(d, 1H, 芳香族), 7.39(m, 1H,芳香族), 7.68
(m, 1H,芳香族), 7.82(d, 1H,芳香族), 8.10(dd, 1H,
芳香族), 8.61(dd, 1H, 芳香族), 8.68(dd, 1H, 芳香
族)
【００８１】実施例２：２，２−ジメチル−４−（３´
−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピランの合成 前記実施例１により得た化合物８９mg（０．３２m モ
ル）をアセトン２mlと蒸留水２mlに溶かした後、ＮａＨ
ＣＯ3 ２７０mg（３．２０m モル）を添加する。ここに
オキソン２００mg（０．３２m モル）を室温で徐々に添
加して２０分間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル１０ml
で抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水した
後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール／ジクロロメタン＝９：１）で分離して目的化
合物７０mg（０．２３m モル）を得た（収率７２％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.53(s, 6H, CMe2), 5.81(s, 1H, H-
3), 6.96(d, 1H, 芳香族), 7.21(m, 1H,芳香族), 7.38
(m, 1H,芳香族), 7.80(d, 1H,芳香族), 8.10(dd, 1H,
芳香族), 8.25(dd, 1H, 芳香族)
【００８２】実施例３：２，２−ジメチル−４−（４´
−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 ５０mlのフラスコに塩化リチウム０．３５２g(８．３８
m モル）を入れて減圧下で十分乾燥し、トリフェニルホ
スフィン８８mg（０．３３５m モル）とＰｄ2(ｄｂａ)3
（ＣＨＣｌ3)８７mg（０．０８４m モル）を添加し、無
水テトラヒドロフラン１０mlを加えて溶かした後、上記
実施例１の段階１により得たトリフレート化合物２．６
４g(８．３m モル）をテトラヒドロフラン６mlに溶かし
て添加する。５分間撹拌した後、トリメチル（４−ピリ
ジル）チン０．３０３g(１．２５６m モル）のテトラヒ
ドロフラン溶液６mlを加えた後、１２時間加熱還流す
る。反応を終了した後、テトラヒドロフランを減圧下留
去し、水２０mlを入れた後、酢酸エチル（５０ml×３）
で抽出して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で分離して目
的化合物０．１６０gを得た（収率６８％）。
【００８３】実施例４：２，２−ジメチル−４−（４´
−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピランの合成 前記実施例３により得た化合物１４０mg（０．４９６m
モル）をアセトン５mlと蒸留水５mlに溶かした後、Ｎａ
ＨＣＯ3 ０．４６７mg（４．９６m モル）を加え、オキ
ソン０．３０５g(０．４９６m モル）を室温で徐々に加
える。３０分間後反応を終了し、アセトンを減圧下留去
し、酢酸エチル（３０ml×３）で抽出して乾燥濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール
／ジクロロメタン＝１：９）で分離して白色固体の生成
物０．１３０g を得た（収率９０％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.55(s, 6H, (-CH3)2), 5.85(s, 1H,
H-3), 7.0(d, 1H, 芳香族), 7.3(d, 2H, 芳香族), 7.9
(d, 1H, 芳香族), 8.15(dd, 1H, 芳香族), 8.3(m, 2H,
芳香族)
【００８４】実施例５：２，２−ジメチル−４−（３´
−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 段階１）２，２−ジメチル−４−（Ｏ−トリフレート）
−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 ２，２−ジメチル−６−シアノクロマノン１．０g(４．
９８m モル）を蒸留したジクロロメタン６mlに溶かした
後、アルゴンガス下でトリフルオロスルホン酸無水物
１．３ml（７．４６m モル）を加える。これに２，６−
ジ−３級ブチル−４−メチルピリジン１．５g(７．４６
m モル）のジクロロメタン溶液３mlを徐々に加えて室温
で２４時間撹拌する。
【００８５】反応終了後、反応混合物をジクロロメタン
５０mlで希釈し、飽和塩水２０mlで２回洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで脱水する。
【００８６】この有機層を濃縮した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：
１）で分離した後、溶媒を減圧下留去して微色固体の標
題化合物９１４mg（３．２０m モル）を得た（収率５５
％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.60(s, 6H, C(CH3)2), 5.75(s, 1H,
H-3), 7.50(m, 3H,芳香族)
【００８７】段階２）２，２−ジメチル−４−（３´−
ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合
成 ２頸丸底フラスコに塩化リチウム４４４mg（１０．６m
モル）を入れて真空ポンプで加熱しながら最大限に乾燥
した後、トリフェニルホスフィン６９mg（０．２６mg）
とＰｄ2(ｄｂａ)3（ＣＨＣｌ3)６８mg（０．０７m モ
ル）を加えてテトラヒドロフラン１０mlに溶解する。前
記トリフレート化合物４４０mg（１．３２m モル）とト
リブチル（３−ピリジル）チン５３８mg（１．５８m モ
ル）をテトラヒドロフラン６mlに溶かした後、これを前
記溶液に入れて加熱還流する。２４時間反応させた後室
温まで冷却し、酢酸エチル３０mlで抽出する。有機層を
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮後、ヘキサン／酢
酸エチル＝（２：１）を溶離剤として用いてカラムクロ
マトグラフィーで黄色オイルの目的化合物２００mg（収
率５８％）を得た。
【００８８】実施例６：２，２−ジメチル−４−（３´
−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピランの合成 前記実施例５により得た化合物１００mg（０．３８m モ
ル）をアセトン２mlに溶かした後、蒸留水２mlを加え
る。ＮａＨＣＯ3 ３１９mg（３．８m モル）を加え、１
０分間撹拌した後オキソン２３４mg（０．３８m モル）
を少量ずつ加える。１時間後、反応を終了し、酢酸エチ
ル２０mlで抽出して飽和塩水１０mlで洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタ
ン）で分離して白色固体の生成物７５mgを得た（収率７
１％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.55(s, 6H, (CH3)2), 5.8(s, 1H, H
-3), 6.96(d, 1H,芳香族), 7.25(m, 2H,芳香族), 7.4
(m, 1H, 芳香族), 7.7(dd, 1H,芳香族), 8.25(m,2H,芳
香族)
【００８９】実施例７：２，２−ジメチル−４−（４´
−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 ５０mlのフラスコに塩化リチウム０．６７２g(１６m モ
ル）を入れて、十分乾燥後、トリフェニルホスフィン１
０６mg（０．４m モル）とＰｄ2(ｄｂａ)3−（ＣＨＣｌ
3)６０mg（０．０６m モル）を添加し、無水テトラヒド
ロフラン１０mlを加えて溶かした後、その溶液に前記実
施例５の段階１により得たトリフレート化合物４３０mg
（１．６m モル）のテトラヒドロフラン溶液６mlを添加
する。５分間撹拌した後、トリメチル（４−ピリジル）
チン０．６g(２．４m モル）をテトラヒドロフラン６ml
に溶かした溶液を加えた後１２時間加熱還流し、反応を
終了した後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、酢酸
エチルで（５０ml×３）抽出して濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
３：１）で分離して目的化合物０．２６g を得た（収率
５０％）。
【００９０】実施例８：２，２−ジメチル−４−（４´
−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピランの合成 前記実施例７により得た化合物１００mg（０．３８３m
モル）をアセトン１０mlと蒸留水１０mlに溶解した後、
ＮａＨＣＯ3 ０．３２g(３．８２５m モル）を添加し、
オキソン０．２３５g(０．３８３m モル）を室温で徐々
に加える。３０分後反応を終了し、アセトンを減圧下留
去し、酢酸エチル（３０ml×３）で抽出し、乾燥濃縮し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
％メタノール／ジクロロメタン）で精製して目的化合物
９５mgを得た（収率９０％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.55(s, 6H, (-CH3)2), 5.8(s, 1H,
H-3), 6.96(d, 1H, 芳香族), 7.25(m, 2H,芳香族), 7.4
(m, 1H, 芳香族), 7.7(dd, 1H,芳香族), 8.25(m, 2H,芳
香族)
【００９１】実施例９：２−ジメトキシメチル−２−メ
チル−４−（２´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピランの合成 段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 トルエン２５０mlに２−ヒドロキシアセトフェノン３０
g(０．２２m モル）とピルビンアルデヒドジメチルアセ
タール３３．８g(０．２９m モル）を溶かして、ピロリ
ジン６．３g(０．０９m モル）を加える。常温で３０分
間撹拌した後、ジーンスターク装置により水を除去しな
がら５時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、２N −
ＨＣｌ水溶液１００mlを加えて常温で１時間撹拌する。
酢酸エチル（２００ml×２）で抽出し、水１００mlと飽
和塩水１００mlで順次洗浄した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で
精製して白色固体の目的化合物３９g(０．１６m モル）
を得た（収率７５％）。
【００９２】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−オキソ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピランの合成 クロロホルム１５mlに前記段階１により得た化合物１．
９g(８．１m モル）および硝酸アンモニウム０．６４g
(８．１m モル）を入れて、常温で無水トリフルオロ酢
酸４．５ml（３２m モル）を加える。常温で３時間撹拌
した後飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で反応を終了させる。ジ
クロロメタン（５０ml×２）で抽出し、水３０mlと飽和
塩水２０mlで洗浄する。次に無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル＝４：１を
溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製して目的化合物１．２４g を得た（収率５
５％）。
【００９３】段階３）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（Ｏ−トリフレート）−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピランの合成 十分乾燥したフラスコにジイソプロピルアミン２．８ml
（１９．５m モル）を入れた後、蒸留したＴＨＦ２０ml
とジメトキシエタン６mlを加える。−７８℃の水槽で、
２．５M ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７．８ml（１
９．５m モル）を徐々に加えた後、１０分間撹拌する。
ここに前記段階２により得た化合物４．０２g(１３．０
m モル）のジメトキシエタン溶液２０mlを徐々に加え、
０℃まで徐々に温度を上昇させた後、１時間撹拌する。
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド５．５
７g(１５．６m モル）をジメトキシエタン２mlに溶かし
た後、前記反応溶液に徐々に加えた後、０℃の水槽で６
時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル１００mlで希釈
し、飽和塩水３０mlで洗浄した後、有機層は無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を除去する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：
１）で分離精製して目的化合物４．２９g(９．７３m モ
ル）を得た（収率７５％）。
【００９４】段階４）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピランの合成 十分乾燥したフラスコに無水ＬｉＣｌ １．６２g(３
８．８m モル）を入れ、真空ポンプで３０分間十分乾燥
した後、直ちにテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ3)4]８３mg（０．０７３m モル）
をアルゴンガス下で添加した後、蒸留したＴＨＦ２０ml
を加えて室温で１０分間撹拌する。ここに、段階１によ
り得たトリフレート化合物２．１４g(４．８５m モル）
のＴＨＦ１５ml溶液を加え、トリブチル（２−ピリジ
ル）チン２．６８g(７．２８m モル）のＴＨＦ １０ml
溶液をさらに加えて１５時間加熱還流する。反応混合物
を室温で放置して冷却した後、酢酸エチル５０mlで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮する。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２：１）で精製して目的化合物１．４４g(３．８９
m モル）を得た（収率８０％）。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.53(s, 3H, C(CH3)2), 3.5
0(s, 3H, CH(OCH3)2),3.58(s, 3H, CH(OCH3)2), 4.33
(s, 1H, CH(OCH3)2), 6.05(s, 1H, H-3), 6.95(d, 1H,
芳香族), 7.33(m, 1H,芳香族), 7.48(d, 1H,芳香族),
7.80(t, 1H,芳香族), 8.07(dd, 1H, 芳香族), 8.29(dd,
1H, 芳香族), 8.72(dd, 1H, 芳香族)
【００９５】実施例１０：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例９により得た最終化合物０．５０g(１．３５
m モル）を蒸留したジクロロメタン７mlに溶かした後、
重炭酸ナトリウム０．２３g(２．７０m モル）を加え、
０℃の水槽でｍ−クロロパー安息香酸０．４３g(２．０
３m モル）を徐々に添加した後、２時間撹拌する。反応
混合物をジクロロメタン２０mlで希釈し、飽和Ｎａ2 Ｓ
2 Ｏ3 ・５Ｈ2 Ｏ水溶液１０mlで有機層を洗浄した後、
１．０NＮａＯＨ水溶液１０mlでさらに有機層を洗浄す
る。飽和塩水１０mlで最後に有機層を洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝
１：１９）で分離精製して目的化合物０．３１g(０．８
０m モル）を得た（収率５９％）。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.57(s, 3H, C(CH3)2), 3.5
0(s, 3H, CH(OCH3)2),3.59(s, 3H, CH(OCH3)2), 4.39
(s, 1H, CH(OCH3)2), 5.99(s, 1H, H-3), 6.93(m, 2H,
芳香族), 7.40(m, 4H,芳香族), 8.28(dd, 1H, 芳香族)
【００９６】実施例１１：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（２´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの合成 段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−オキ
ソ−６−シアノ−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 トルエン１００mlに３−アセチル−４−ヒドロキシベン
ゾニトリル８．０６g(５０m モル）とピルビンアルデヒ
ドジメチルアセタール７．６８g(６５m モル）を溶か
し、ピロリジン１．６７ml（２０m モル）を加える。常
温で３０分間反応させた後、ジーンスターク装置で水を
除去しながら８時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去
し、２N ＨＣｌ水溶液５０mlを加えた後、常温で３０分
間撹拌する。酢酸エチル（１００ml×２）で抽出し、水
５０mlおよび飽和塩水５０mlで洗浄した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１）で分離精製して白色固体の目的化合物１１．１
９g を得た（収率８６％）。
【００９７】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（Ｏ−トリフレート）−６−シアノ−２Ｈ−１
−ベンゾピランの合成 前記実施例９の段階３と同様の方法により目的化合物を
得た。
【００９８】段階３）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−
ベンゾピランの合成 前記実施例９の段階４と同様の方法により目的化合物を
得た。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.50(s, 3H, H-2), 3.50(s,
3H, CH(OCH3)2), 3.53(s, 3H, CH(OCH3)2), 4.33(s, 1
H, CH(OCH3)2), 6.02(s, 1H, H-3), 6.92(d, 1H,芳香
族), 7.24(m, 3H,芳香族), 7.82(m, 2H,芳香族), 8.70
(dd, 1H, 芳香族)
【００９９】実施例１２：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シア
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 実施例１１の最終生成物を用いて、実施例１０と同様の
方法により目的化合物を製造する。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.54(s, 3H, H-2), 3.50(s,
3H, CH(OCH3)2), 3.57(s, 3H, CH(OCH3)2), 4.39(s, 1
H, CH(OCH3)2), 5.96(s, 1H, H-3), 6.93(m, 2H,芳香
族), 7.40(m, 4H,芳香族), 8.35(dd, 1H, 芳香族)
【０１００】実施例１３：２−メトキシメチル−２−メ
チル−４−（２´−ピリジル）−６−フェニルスルホニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 段階１）４−フェニルスルホニル−１−メトキシベンゼ
ンの合成 アニソール２１．６g にＡｌＣｌ3 １６g を溶かして塩
化ベンゼンスルホニル１７．６g を滴下した後、８時間
加熱還流する。
【０１０１】反応溶液を氷冷１N ＨＣｌ水溶液１００ml
に入れる。酢酸エチル（１００ml×３）で抽出し、飽和
ＮａＨＣＯ3 水溶液５０mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。濃縮後残渣をヘキサン−酢酸エチルで再
結晶して目的化合物２５g を得た。
【０１０２】段階２）４−フェニルスルホニル−１−ヒ
ドロキシベンゼンの合成 前記段階１により得た化合物２４．９g(１００m モル）
を酢酸５０mlに溶かし、４０％ＨＢｒを加えた後、８時
間加熱還流する。反応溶液を氷水に入れて酢酸エチル
（１００ml×３）で抽出する。無水硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製してオルト
異性体が少量含まれている（１／８程度）目的化合物２
３．０g(収率１００％）を得た。
【０１０３】段階３）４−フェニルスルホニル−１−ア
セトキシベンゼンの合成 前記段階２により得た化合物２３g およびピリジン１
２．９mlをＣＨ2 Ｃｌ2１５０mlに溶解し、常温で塩化
アセチル７．８mlを徐々に滴下する。反応溶液を０．２
N ＨＣｌで洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮す
る。残渣を精製せず、そのまま次の反応に用いる。
【０１０４】段階４）４−フェニルスルホニル−２−ア
セチルフェノールの合成 前記段階３により得た化合物０．６７g をＣＳ2 ５mlに
溶かし、ＡｌＣｌ3 ０．９７g を加え、撹拌しながら温
度を１９０℃まで上昇させ、（この時ＣＳ2 は蒸発され
るようにする）３０分間反応させる。氷を混合した１N
ＨＣｌ水溶液に入れて酢酸エチル（２０ml×３）で抽出
する。無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝２：１）で精製して目的化合物０．３５g を得
た（収率５２％）。
【０１０５】段階５）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−オキソ−６−フェニルスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階４により得た化合物１０g 、ピルビンアルデヒ
ドジメチルアセタール６．５mlおよびピロリジン１．５
mlをトルエン１００mlに溶かした後、１６時間加熱還流
する。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製して
目的化合物１１g を得た。
【０１０６】段階６）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（Ｏ−トリフレート）−６−フェニルスルホニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階５により得た化合物を用いて前記実施例９の段
階３と同様の方法により目的化合物を得た。
【０１０７】段階７）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−フェニルスルホニル
−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例９の段階４と同様の方法により目的化合物を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.50(s, 3H, CH3), 3.48(s, 3H, CH
(OCH3)2), 3.53(s, 3H,CH(OCH3)2), 4.50(s, 1H, CH(OC
H3)2), 5.80(s, 1H, H-3), 6.95(d, 1H,芳香族), 7.48
(m, 7H,芳香族), 7.66(dd, 1H, 芳香族), 7.87(m, 2H,
芳香族), 8.31(m,1H,芳香族)
【０１０８】実施例１４：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−フェ
ニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 実施例１３の最終化合物を用いて前記実施例１０と同様
の方法により目的化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.50(s, 3H, CH3), 3.48(s, 3H, CH
(OCH3)2), 3.55(s, 1H,CH(OCH3)2), 5.98(s, 1H, H-3),
6.93(d, 1H,芳香族), 7.45(m, 7H,芳香族), 7.64(dd,
1H, 芳香族), 7.89(m, 2H,芳香族), 8.33(m, 1H,芳香
族)
【０１０９】実施例１５：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（２´−ピリジル）−６−トリフルオロメ
トキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 段階１）４−トリフルオロメトキシ−２−（α−ヒドロ
キシエチル）フェノールの合成 ５−（トリフルオロメトキシ）サリシルアルデヒド１．
０g(４．８５m モル）を乾燥エーテル５０mlに溶かした
後、常温で１．４M ＣＨ3 Ｌｉ １０．３４ml（１４．
５５m モル）を徐々に加える。常温で３０分間撹拌した
後、１N ＨＣｌ溶液を加えて酸性化し、エーテル（２０
ml×３）で抽出した後、乾燥濃縮して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝２：１）で分離して目的化合物０．８８g を得た（収
率８２％）。1 H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.6(d, 3H), 2.6(d, 1H),
5.1(m, 1H), 6.85(m, 2H), 7.1(m, 1H), 8.1(s, 1H)
【０１１０】段階２）４−トリフルオロメトキシ−２−
アセチルフェノールの合成 前記段階１により得た化合物０．８５g(３．８３m モ
ル）をジクロロメタン２０mlに溶解し、セライトを適量
加えた後、ピリミジウムジクロメート１．７３g(４．６
m モル）を加えて常温で３０分間撹拌する。反応物をセ
ライトで濾過して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）で分
離し、０℃で減圧濃縮して目的化合物０．７２g を得た
（収率８５％）。
【０１１１】段階３）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階２により得た化合物０．５g(２．２７m モル）
をトルエン１０mlに溶かした後、ピルビンアルデヒドジ
メチルアセタール０．５５ml（４．５４m モル）とピロ
リジン８０mg（１．１４m モル）を添加し、ジーンスタ
ーク装置で１２時間加熱還流した後、反応を終了し、ト
ルエンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出して濃縮した
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝１０／１）で分離して目的化合物０．４
７０g を得た（収率６５％）。1 H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.4(s, 3H), 2.6〜2.7(d, 1
H), 3.0 〜3.1(d, 1H), 3.5(d, 6H), 4.3(s, 1H), 7.0
(d, 1H), 7.3(q, 1H), 7.7(q, 1H)
【０１１２】段階４）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（Ｏ−トリフレート）−６−トリフルオロメト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例９の段階３と同様の方法により目的化合物を
得た。
【０１１３】段階５）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（２´−ピリジル）−６−トリフルオロメトキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例９の段階４と同様の方法により目的化合物を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.50(s, 3H, CH3), 3.51(s, 3H, CH
(OCH3)2), 3.58(s, 3H,CH(OCH3)2), 4.38(s, 1H, CH(OC
H3)2), 6.04(s, 1H, H-3), 6.98(d, 1H,芳香族), 7.03
(m, 1H,芳香族), 7.20(d, 1H,芳香族), 7.31(m, 1H,芳
香族), 7.45(dd,1H, 芳香族), 7.78(m, 1H,芳香族), 8.
70(m, 1H,芳香族)
【０１１４】実施例１６：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−トリ
フルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１５の最終生成物を用いて前記実施例１０と
同様の方法により目的化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.50(s, 3H, CH3), 3.51(s, 3H, CH
(OCH3)2), 3.54(s, 3H,CH(OCH3)2), 5.30(s, 1H, CH(OC
H3)2), 5.97(s, 1H, H-3), 6.90(d, 1H,芳香族), 7.00
(m, 1H,芳香族), 7.22(d, 1H,芳香族), 7.32(m, 1H,芳
香族), 7.46(dd,1H, 芳香族), 7.80(m, 1H,芳香族), 8.
71(m, 1H,芳香族)
【０１１５】実施例１７：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（３´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの合成 段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（Ｏ
−トリフレート）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの合成 十分乾燥したフラスコにジイソプロピルアミン２．８ml
（１９．５m モル）を入れた後、蒸留したテトラヒドロ
フラン２０mlとジメトキシエタン８mlを添加する。−７
８℃の水槽で２．５M ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
７．８ml（１９．６m モル）を徐々に添加した後１０分
間撹拌する。
【０１１６】ここに、前記実施例９の段階２により得た
２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−オキソ−６−
ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４．０２g(１３．０m モル）のジメトキシエタン２０ml
溶液を徐々に加え、０℃まで徐々に温度を上昇させた後
１時間撹拌する。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスル
ホンイミド５．５７g(１５．６m モル）をジメトキシエ
タン２mlに溶かした後、これを前記反応液に徐々に加え
て０℃の水槽で６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈した後塩水で洗浄し、有機層は無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１）で分離して標題化合物４．２９g(９．７３m モ
ル）を得た（収率７５％）。
【０１１７】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（３´−ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピランの合成 ２頸丸底フラスコに塩化リチウム４０７mg（９．６８m
モル）を入れて最大限に乾燥した後、トリフェニルホス
フィン６３mg（０．２４m モル）とＰｄ2(ｄｂａ)3（Ｃ
ＨＣｌ3)６２mg（０．０６m モル）を入れてＴＨＦ２０
mlに溶かす。前記トリフレート化合物５００mg（１．２
１m モル）とトリブチル（３−ピリジル）チン５３５mg
（１．４５m モル）をテトラヒドロフランに溶かした
後、これを前記溶液に入れて加熱還流する。２４時間反
応させた後、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した
後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝２：１）で目的化合物１５０mg（収率６０％）と、出
発物質３００mgを得た。 せ1H NMR(CDCl3) δ 1.55(s, 6H, CH3), 3.55(d, 6H,
(OCH3)2), 4.32(s, 1H, CH(OCH3)2), 5.85(s, 1H, H-
3), 7.05(m, 1H,芳香族), 7.4(m, 1H, 芳香族), 7.7(m,
1H, 芳香族), 7.35(d, 1H,芳香族), 8.1(dd, 1H,芳香
族), 8.7(m, 2H, 芳香族)
【０１１８】実施例１８：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１７により得た化合物１００mg（０．２９m
モル）をアセトン２mlに溶かした後、２mlの蒸留水を加
える。ＮａＨＣＯ3 ２４３mg（２．９m モル）を入れて
１０分間撹拌した後、オキソン１７８mg（０．２９m モ
ル）を室温で少量ずつ加える。１時間撹拌した後、酢酸
エチルで抽出し、メタノール／ジクロロメタン＝３：９
７を用いてカラムクロマトグラフィーで微色固体の目的
化合物６３mgを得た（収率６１％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.5(s, 3H, CH3), 3.55(d, 6H, (OCH
3)2), 4.3(s, 1H, CH(OCH3)2), 5.9(s, 1H, H-3), 7.0
(d, 1H,芳香族), 7.4(m, 2H, 芳香族), 7.85(d,1H,芳香
族), 8.15(dd, 1H, 芳香族), 8.3(m, 2H, 芳香族)
【０１１９】実施例１９：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（３´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの合成 段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（Ｏ
−トリフレート）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの合成 前記実施例１８の段階１と同様にして、前記実施例１１
の段階１により得た化合物を用いて目的化合物を得た。
【０１２０】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（３´−ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−
ベンゾピランの合成 無水塩化リチウム０．７４g(１７．６m モル）を十分乾
燥した後、ここにＰｄ2(ｄｂａ)3（ＣＨＣｌ3)４５mg
（０．０４４m モル）とトリフェニルホスフィン４７mg
（０．１８m モル）を添加し、蒸留したテトラヒドロフ
ラン１０mlをアルゴンガス下で加える。蒸留したテトラ
ヒドロフラン５mlに溶かした前記トリフレート化合物
０．８６g(２．２０m モル）と、蒸留したテトラヒドロ
フラン５mlに溶かしたトリブチル（３−ピリジル）チン
０．９８g(２．６６m モル）を順次添加して４０時間加
熱還流する。反応溶液を冷却し、酢酸エチル３０mlで抽
出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１：１）で精製して目的化合物０．４
６g(１．４３m モル）を得た（収率６５％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.50(s, 3H, CH3), 3.50(s, 3H, CH
(OCH3)2), 3.53(s, 3H,CH(OCH3)2), 4.30(s, 1H, CH(OC
H3)2), 5.80(s, 1H, H-3), 6.95(d, 1H,芳香族), 7.20
(d, 1H,芳香族), 7.40(m, 2H,芳香族), 7.65(m, 1H,芳
香族), 8.58(d, 1H,芳香族), 8.65(dd, 1H, 芳香族)
【０１２１】実施例２０：２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シア
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１９により得た化合物０．１５g(０．４７m
モル）とＮａＨＣＯ3０．４０g(４．７０m モル）およ
びオキソン０．２９g(０．４７m モル）を実施例１０と
同様にして２０分反応後、目的化合物０．１１g(０．３
３m モル）を得た（収率７０％）。1 H NMR(CDCl3) δ 1.50(s, 3H, CH3), 3.48(s, 3H, CH
(OCH3)2), 3.55(s, 3H,CH(OCH3)2), 4.28(s, 1H, CH(OC
H3)2), 5.87(s, 1H, H-3), 6.95(d, 1H,芳香族), 7.20
(d, 1H,芳香族), 7.22(m, 2H,芳香族), 7.38(t, 1H,芳
香族), 7.49(dd,1H, 芳香族), 8.27(m, 2H,芳香族)
【０１２２】実施例２１：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキ
ソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 前記実施例１８により得た２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１７１mg（０．４８m モ
ル）をトルエン２０mlに溶かした後、エチレングリコー
ル１００mg（２．４m モル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸１１．４mg（０．０６m モル）を加えた後、３時間
加熱還流する。反応を終了した後、反応混合物を室温ま
で冷却し、酢酸エチル２０mlで希釈する。飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液１０mlおよび飽和食塩水１０mlで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して白色固
体の目的化合物１４５mg（０．４１m モル）を得た（収
率８５％）。1 H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.57(s, 3H), 4.01(m, 4H),
5.06(s, 1H), 5.89(s, 1H), 6.93(m, 2H), 7.40(m, 4
H), 8.35(m, 1H)
【０１２３】実施例２２：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキ
ソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 前記実施例２０により得た２−ジメトキシメチル−２−
メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シア
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１５０mg（０．４８m モ
ル）をトルエン２０mlに溶かし、エチレングリコール１
００mg（２．４mモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
１１．４mg（０．０６m モル）を加えた後、３時間加熱
還流する。反応を終了した後、反応混合物を室温まで冷
却し、酢酸エチル１０mlで希釈する。飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液１０mlおよび飽和食塩水１０mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して白色固体の目的化合物１３０mg（０．４２m
モル）を得た（収率８７％）。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.57(s, 3H), 4.01(m, 4H),
5.06(s, 1H), 5.89(s, 1H), 6.93(m, 2H), 7.40(m, 4
H), 8.35(m, 1H)
【０１２４】実施例２３：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（３´−ピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１７により得た化合物を用いて実施例２１お
よび２２と同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.56(s, 3H, C(CH3)2), 3.9
0(m, 2H, OCH2CH2), 4.08(m, 2H, OCH2CH2), 4.38(s, 1
H, CH(OCH2)2), 5.99(s, 1H, H-3), 6.98(m, 1H,芳香
族), 7.42(m, 4H,芳香族), 8.30(dd, 1H, 芳香族)
【０１２５】実施例２４：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（３´−ピリジ
ル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１９により得た化合物を用いて実施例２１お
よび２２と同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.54(s, 3H, C(CH3)2), 3.8
9(m, 2H, OCH2CH2), 4.06(m, 2H, OCH2CH2), 4.39(s, 1
H, CH(OCH2)2), 5.97(s, 1H, H-3), 6.95(m, 2H,芳香
族), 7.40(m, 4H,芳香族), 8.35(dd, 1H, 芳香族)
【０１２６】実施例２５：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキソ
ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合
成 前記実施例１８により得た化合物を用いて実施例２１お
よび２２と同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.35(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.56(s, 3H, C(CH3)2), 3.83(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
0(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.38(s, 1H, CH(OCH2)2CH2),
5.99(s, 1H, H-3), 6.93(m, 2H,芳香族), 7.45(m, 4H,
芳香族), 8.30(dd, 1H, 芳香族)
【０１２７】実施例２６：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキソ
ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合
成 前記実施例２０により得た化合物を用いて実施例２５と
同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.33(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.56(s, 3H, C(CH3)2), 3.82(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
1(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.38(s, 1H, CH(OCH2)2CH2),
5.98(s, 1H, H-3), 6.94(m, 2H,芳香族), 7.40(m, 4H,
芳香族), 8.35(dd, 1H, 芳香族)
【０１２８】実施例２７：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（３´−ピリジル）
−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１により得た化合物を用いて実施例２５と同
様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.35(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.53(s, 3H, C(CH3)2), 3.83(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
1(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.33(s, 1H, CH(OCH2)2CH2),
6.05(s, 1H, H-3), 6.95(d, 1H,芳香族), 7.33(m, 1H,
芳香族), 7.48(d,1H,芳香族), 7.80(t, 1H,芳香族), 8.
07(dd, 1H, 芳香族), 8.29(dd, 1H, 芳香族), 8.72(dd,
5H, 芳香族)
【０１２９】実施例２８：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（３´−ピリジル）
−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１９により得た化合物を用いて実施例２５と
同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.32(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.50(s, 3H, C(CH3)2), 3.82(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
0(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.33(s, 1H, CH(OCH2) 2CH2),
6.02(s, 1H, H-3), 6.92(d, 1H,芳香族), 7.24 〜7.82
(m, 5H, 芳香族),8.70(dd, 1H, 芳香族)
【０１３０】実施例２９：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキ
ソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 前記実施例１０により得た化合物を用いて実施例２１お
よび２２と同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.56(s, 3H), 3.90(m, 2H),
4.10(m, 2H), 4.38(s, 1H), 5.96(s, 1H), 6.93(m, 2
H), 7.40(m, 4H), 8.30(dd, 1H)
【０１３１】実施例３０：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（２´−ピリジ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例９により得た化合物を用いて実施例２１およ
び２２と同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.56(s, 3H, C(CH3)2), 3.9
0(m, 2H, OCH2CH2), 4.08(m, 2H, OCH2CH2), 4.38(s, 1
H, CH(OCH2)2), 5.99(s, 1H, H-3), 6.98(m, 1H,芳香
族), 7.42(m, 4H,芳香族), 8.30(dd, 1H, 芳香族)
【０１３２】実施例３１：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキ
ソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの
合成 前記実施例１２により得た化合物を用いて実施例２１お
よび２２と同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.57(s, 3H), 4.01(m, 4H),
5.06(s, 1H), 5.89(s, 1H), 6.93(m, 2H), 7.40(m, 4
H), 8.35(m, 1H)
【０１３３】実施例３２：２−［２″−（１″，３″−
ジオキソラン）］−２−メチル−４−（２´−ピリジ
ル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１１により得た化合物を用いて実施例２１お
よび２２と同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.54(s, 3H, C(CH3)2)), 3.
89(m, 2H, OCH2CH2),4.06(m, 2H, OCH2CH2), 4.39(s, 1
H, CH(OCH2)2), 5.97(s, 1H, H-3), 6.95(m,2H, 芳香
族), 7.40(m, 4H,芳香族), 8.35(dd, 1H, 芳香族)
【０１３４】実施例３３：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキソ
ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合
成 前記実施例１０により得た化合物を用いて実施例２５と
同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.35(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.56(s, 3H, C(CH3)2), 3.83(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
0(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.38(s, 1H, CH(OCH2)2CH2),
5.99(s, 1H, H-3), 6.93(m, 2H,芳香族), 7.45(m, 4H,
芳香族), 8.30(dd, 1H, 芳香族)
【０１３５】実施例３４：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（２´−ピリジル）
−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例９により得た化合物を用いて実施例２５と同
様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.35(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.53(s, 3H, C(CH3)2), 3.83(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
1(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.33(s, 1H, CH(OCH2)2CH2),
6.05(s, 1H, H-3), 6.95(d, 1H,芳香族), 7.33(m, 1H,
芳香族), 7.48(d,1H,芳香族), 7.80(t, 1H,芳香族), 8.
07(dd, 1H, 芳香族), 8.29(dd, 1H, 芳香族), 8.72(dd,
5H, 芳香族)
【０１３６】実施例３５：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキソ
ピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合
成 前記実施例１２により得た化合物を用いて実施例２５と
同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.33(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.56(s, 3H, C(CH3)2), 3.82(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
1(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.38(s, 1H, CH(OCH2) 2CH2),
5.98(s, 1H, H-3), 6.94(m, 2H,芳香族), 7.40(m, 4H,
芳香族), 8.35(dd, 1H, 芳香族)
【０１３７】実施例３６：２−［２″−（１″，３″−
ジオキサン）］−２−メチル−４−（２´−ピリジル）
−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記実施例１１により得た化合物を用いて実施例２５と
同様の方法により目的化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.32(m, 2H, OCH2CH2CH2),
1.50(s, 3H, C(CH3)2), 3.82(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.2
0(m, 2H, OCH2CH2CH2), 4.33(s, 1H, CH(OCH2)2CH2),
6.02(s, 1H, H-3), 6.92(d, 1H,芳香族), 7.24 〜7.32
(m, 6H, 芳香族),8.70(dd, 1H, 芳香族)
【０１３８】前記実施例１ないし３６により合成した化
合物を第１表に示した。
【０１３９】
【表１】
【０１４０】
【表２】
【０１４１】効果試験 本発明の方法により製造した一般式（Ｉ）の化合物につ
いて“タイル−カップ”（tail cuff)方法を用いて、本
発明の化合物を自発性高血圧ラット（SHR Rat)に経口投
与した後、収縮期（systolic）血圧下降測定実験を介し
て最大血圧下降を測定しており、他に呼吸気系平滑筋の
弛緩効果はギニピグ気管（trachea)筋をヒスタミンで収
縮させた後、本発明の化合物を投与して収縮の５０％が
弛緩される時の濃度（ＥＣ50）を測定し、これを第２表
に示した。
【０１４２】
【表３】
【０１４３】急性毒性試験 体重１００ないし１２０g の４週齢のラット（SD rat）
を群当り雌雄各々６匹ずつ用いて、実施例１０および３
０の化合物を１０、２０および５０mg/kg で経口的に投
与した後、４８時間経過後、死亡したラットの数を記録
した。
【０１４４】その結果を、下記第３表に示した。
【０１４５】
【表４】
【０１４６】前記第３表に見られるように本発明の化合
物はその使用量において安全である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 8829−4Ｃ (72)発明者 徐 知 希 大韓民国大田直轄市中区大興３洞403−２ (72)発明者 金 宣 周 大韓民国大田直轄市中区宣化３洞339−53 (72)発明者 辛 和 燮 大韓民国大田直轄市中区中村洞16−１ 現 代アパート105−1106 (72)発明者 李 柄 晧 大韓民国大田直轄市儒城区山城洞155 (72)発明者 鄭 圭 植 大韓民国大田直轄市西区葛馬洞343−１ 東山アパート６−1004

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＯＣＸ1 Ｘ2 Ｘ
    3(式中、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 は各々Ｆ、ＣｌまたはＨ
    であり、但し、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 が同時にＨである
    場合は除く）、−ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 Ｒa 、−ＮＨＣ
    ＯＲb 、−ＣＯＮＲc Ｒd 、−ＳＯ2 ＮＲc Ｒd または
    −ＳＯ2 Ｒc(式中、Ｒa およびＲb は各々水素、Ｃ1-6
    アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり、
    Ｒc およびＲd は各々水素、Ｃ1-6 アルキルまたは置換
    もしくは非置換のフェニルであり、該置換基はハロゲン
    または直鎖もしくは有枝鎖Ｃ1-3 アルキルであり；Ｒ2
    は直鎖または有枝鎖Ｃ1-4 アルキルであり；Ｒ3 は直鎖
    または有枝鎖Ｃ1-4 アルキル、 【化２】 （式中、Ｒg およびＲh は各々Ｃ1-6 アルキルまたは置
    換もしくは非置換のフェニルであり、ＡおよびＢは各々
    ＳまたはＯであり、Ｚは直鎖または有枝鎖アルキルであ
    る）であり；ＸはＮまたはＮ→Ｏであり；および、 Ｙは水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコ
    キシまたは低級アルキルを表す。但し、Ｘが２−位の場
    合、Ｒ2 およびＲ3 とも直鎖または有枝鎖Ｃ1-4 アルキ
    ルである場合は除く］のベンゾピラン誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が−ＣＮまたは−ＮＯ2 であり、Ｒ
    2 がメチルであり、Ｒ3 がメチル、 【化３】 であり、ＸがＮ→Ｏであり（但し、Ｘが２−位の場合、
    Ｒ2 およびＲ3 ともメチルである場合は除く）、Ｙが水
    素である、請求項１記載の誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が−ＣＮまたは−ＮＯ2 であり、Ｒ
    2 がメチルであり、Ｒ3 がメチル、 【化４】 であり、ＸがＮ→Ｏであり（但し、Ｘが２−位の場合、
    Ｒ2 およびＲ3 ともメチルである場合は除く）、Ｙが水
    素である、請求項１記載の誘導体。
  4. 【請求項４】 ２，２−ジメチル−４−（３´−Ｎ−オ
    キソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン；２，２−ジメチル−４−（４´−Ｎ−オキソピリジ
    ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；２−ジメ
    トキシメチル−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキソピ
    リジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；２−
    ジメトキシメチル−２−メチル−４−（４´−Ｎ−オキ
    ソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−Ｎ−
    オキソピリジル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン；２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−
    Ｎ−オキソピリジル）−６−トリフルオロメトキシ−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン；２−ジメトキシメチル−２−メ
    チル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−ニトロ
    −２Ｈ−１−ベンゾピラン；および２−ジメトキシメチ
    ル−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−
    ６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランからなる群から選
    ばれる、請求項１記載の誘導体。
  5. 【請求項５】 ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
    ン）］−２−メチル−４−（３´−Ｎ−オキソピリジ
    ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；２−
    ［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メチル
    −４−（３´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−２
    Ｈ−１−ペンゾピラン；２−［２″−（１″，３″−ジ
    オキソラン）］−２−メチル−４−（２´−Ｎ−オキソ
    ピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；２
    −［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メチ
    ル−４−（２´−Ｎ−オキソピリジル）−６−シアノ−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン；および２−［２″−（１″，
    ３″−ジオキソラン）］−２−メチル−４−（４´−Ｎ
    −オキソピリジル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ランからなる群から選ばれる、請求項１記載の誘導体。
  6. 【請求項６】 （ａ）一般式（II）： 【化５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は各々請求項１で定義し
    たものと同じである］のケトン誘導体を、一般式（II
    I)： 【化６】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は各々請求項１で定義し
    たものと同じである］のビニルトリフレート誘導体に変
    換させる段階；および、 （ｂ）前記段階（ａ）により得たビニルトリフレート誘
    導体（III)を一般式（IV）： 【化７】 ［式中、Ｙは請求項１で定義したものと同じであり、Ｒ
    4 はＣ1-4 アルキルを示す］のトリアルキルチン誘導体
    と反応させる段階を含む、 一般式（Ｉ−ａ）： 【化８】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは各々請求項１で定
    義したものと同じである］の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 前記（ａ）段階が、無水トリフルオロス
    ルホン酸と三級アミンとを反応させる、請求項７記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 前記（ａ）段階が、塩基によりエノール
    レートを生成させた後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタ
    ンスルホンイミドと反応させる、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記（ｂ）段階が、触媒としてテトラキ
    ストリフェニルホスフィンパラジウム、ビスベンジルリ
    ジンアセトンパラジウムおよびジパラジウムトリスジベ
    ンジルリジンアセトンクロロホルムからなる群から選ば
    れるいずれか一つの化合物と、トリフェニルホスフィ
    ン、トリ−２−フラニルホスフィンおよびトリフェニル
    ヒ素からなる群から選ばれるいずれかの一つの化合物と
    の混合物を用い、塩化リチウムまたは塩化ナトリウムを
    用いて行われる、請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記（ｂ）段階が、触媒としてパラジ
    ウムアセテートとトリフェニルホスフィン、トリ−２−
    フラニルホスフィンおよびトリフェニルヒ素からなる群
    から選ばれるいずれかの一つの化合物を用いて行われ
    る、請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ−ａ）： 【化９】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは請求項１で定義し
    たものと同じである］の化合物を酸化剤の存在下で酸化
    させることを含む、 一般式（Ｉ−ｂ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは各々請求項１で定
    義したものと同じである］の化合物の製造法。
  12. 【請求項１２】 一般式（Ｉ−ｃ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＹは各々請求項１で定義
    したものと同じである］の化合物を、一般式（Ｖ）： Ｒ´−ＯＨ （Ｖ） ［式中、Ｒ´はＣ2-6 アルキルまたは置換もしくは非置
    換のフェニルである］のアルコールまたは一般式（V
    I）： ＨＡ−（Ｚ）−ＢＨ （VI） ［式中、Ａ、ＢおよびＺは請求項１で定義したものと同
    じである］のジオールまたはメルカプトアルコールと反
    応させて、トランスアセタール化することを含む、一般
    式（Ｉ−ｄ）または一般式（Ｉ−ｅ）： 【化１２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ、Ｂ、Ｚ、ＸおよびＹは各々請
    求項１で定義したものと同じであり、Ｒ´はＣ2-6 アル
    キルまたは置換もしくは非置換のフェニルである］の化
    合物の製造法。
  13. 【請求項１３】 （ａ）一般式（II）： 【化１３】 のケトン誘導体を還元した後、分離してジアステレオマ
    ー混合物としてアルコール化合物を得る段階； （ｂ）前記アルコール化合物を各々（−）α−メトキシ
    −α−フェニル酢酸と縮合反応させた後、分離してジア
    ステレオマーであるエステルなどを得る段階； （ｃ）前記エステルなどを各々加水分解した後、酸化さ
    せて一般式（II´）および（II″）： 【化１４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は各々請求項１で定義し
    たものと同じである］のケトン誘導体を得る段階； （ｄ）前記ケトン誘導体を各々無水トリフルオロスルホ
    ン酸および三級アミンと反応させてビニルトリフレート
    誘導体に変換させる段階；および （ｅ）前記ビニルトリフレート誘導体をパラジウム触媒
    および塩化物の存在下でトリアルキルチン誘導体と反応
    させる段階を含む、 一般式（Ｉ´）および一般式（Ｉ″）： 【化１５】 の光学異性体の製造方法。
  14. 【請求項１４】 有効成分として請求項１記載の化合物
    および医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
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