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Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Es ist aus der britischen Patentschrift Nr. 875 562 bekannt, daß 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
eine antibakterielle Wirkung und eine sulfonamid-potenzierende Wirkung besitzt.
Auf Grund dieser Wirkung hat es in gombination mit verschiedenen Sulfonamiden verbreitete
praktische Anwendung gefunden.
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Die zahlreichen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung haben
alle gemeinsam, daß der Pyrimidinring des Moleküls erst geschlossen wird, wenn der
Trimethoxybenzylrest in das Molekül bereits eingeführt ist. So ist es gemäß britischer
Patentschrift Nr. 875 562 möglich, von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure auszugehen, die
in 3,4,5-Trimethoxyphenyl-propionsäureester ubergefiihrt und mit Ameisensäureester
formyliert wird, vorauf der Pyrimidinring durch tondensation mit Guanidin geschlossen
wird. Im erhaltenen tondensationsprodukt muß dann anschließend die in 4-Stellung
des Pyrimidinringes vorhandene Hydroxygruppe durch Chlor und in der Folge durch
die Aminogruppe ersetzt werden. Dieses Verfahren ist auf Grund der hohen Stufenzahl
sehr teuer.
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Andere Verfakiren wählen 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial.
Dieser wird gemäß der DT-AS 1 445 176
mit ß-nieder-Alkoxypropionitril
kondensiert, anschließend erfolgt der Ringschluß mittels Guanidin. Die dabei erzielbare
Ausbeute beträgt nur 24,4 %.
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Es ist gemäß DT-PS 1 545 966 auch möglich, das durch tondensation
von 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-Methoxypropionitril erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-2'-methoxyzimtsäurenitril
in das 3,4,5-Trimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal überzuführen,
bevor der Ringschluß durchgeführt wird. Auch hier ist die Ausbeute nicht befriedigend
und muß das Endprodukt einer weiteren ReinigungsoperaXion unterworfen werden.
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Andere Verfahren führen den Trimethoxybenzylrest zunächst in Cyanessigsäurealkylester
ein, wobei entweder Trimethoxybe-nzylchlorid (DT-OS 2 003 578) oder Trimethoxybenzaldehyd
(DT-OS 2 258 238) als Ausgangsmaterial dienen.
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Nach Ringschluß mit Guanidin erhält man das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimidin,
aus dem die Hydroxygruppe in 6-Stellung nach Austausch gegen Chlor reduktiv entfernt
wird.
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Andere Kondensationsprodukte, die dem Ringschluß mit Guanidin unterworfen
werden können, sind die gondensationsprodukte von 3,4, 5-Trimethoxybenzylchlorid
mit Äthylmalonat (DT-OS 2 352 107), von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit Malonsäuredinitril
(DT-OS 2 443 080) und jenes Produkt, das durch ondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
mit Cyanessigsäure und Umsetzung der durch nachfolgende Hydrierung entstandenen
Benzylcyanessigsäure mit einem N,N-disubstituierten Formamid erhalten wird. (DT-OS
2 341 213 und DT-OS 2 341 214).
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gondensationsmittel für die Kondensation mit dem Formamid sind hierbei
Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder SchweSelsäurehalogenide, die bekanntlich unangenehm
zu handhaben sind.
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Die Durchführung des Ringschlusses mittels Guanidin nach Einführung
des Trimethoxybenzylrestes schien also bei allen bisherigen Bemühungen zur Herstellung
dieser Substanz eine Voraussetzung zu sein.
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Das bedeutet jedoch, daß das teuerste der Ausgangsmaterialien, nämlich
der Trimethoxybenzaldehyd oder das Trimethoxybenzylchlorid in einem solchen Überschuß
eingesetzt werden muß, daß die Verluste bei mindestens zvei Verfahrensstufen, nämlich
ein- oder mehrstufige rondensation und Ring schluß ausgeglichen werden. Dies bedeutet
einen virtschaftEchen Nachteil, der das Produkt stark belastet.
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Uberraschenderueise konnte nun ein Verfahren gefunden werden, gemäß
dem es möglich ist, den Trimethoxybenzylrest direkt in den bereits vorgebildeten
Pyrimidinring einzuführen, vobei Ausbeuten von 70 % der Theorie und mehr erzielt
werden. Damit kann also an teurem Trimethoxybenzylderivat gespart werden. Diese
Reaktion gelingt überraschenderweise ohne jeden Katalysator, es ist also das alkalische
Kondensationsmittel, das sowohl bei der Kondensation mit Alkoxypropionitril, Cyanessigester
als auch Äthylmalonat benötigt wird bei der erfindungsgemäßen Reaktion nicht nur
nicht erforderlich, sondern sogar schädlich, was einen sehr überraschenden Befund
bedeutet.
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Gegerlstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin das dadurch
gekennzeichnet ist, daß 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in einem aprotischen, polaren
Reationsmedi it mit 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin bei Temperaturen von -10 - +
80° C kondensiert und alschließen<I im Kondensationsprodukt die Hydroxygruppe
in Stellung 6 des Pyrimidinkernes in an sich bekannter Weise durch wasserstoff ersetzt
wird.
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Als aprotisch polares Reaktionsmedium kommen beispielsweise Dimethylsulfoxyd,
nimetl.ylBormamid und Hexamethylphosphorsäuretrisamid In Frage; wobei Dimetylsulfoxyd
als Reaktionsmedium besondere Vorteile bietet.
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Die Kondensation des Hydroxypyrimidins mit dem Trimethoxybenzylchlorid
gelingt bereits bei Temperaturen über -10 C und ist daher besonderes schonend. Natürlich
kann auch etwas erwärmt werden, z.B. auf Temperaturen zwischen 30 und ° 50 C, wenn
eine Beschlelznigung der Reaktion gewünscht wird, doch kann dies unter Umständen
gewisse Nachteile bezüglich Reinheit mit sich bringen. Bei dieser Kondensation tritt
als Nebenprodukt eine geringe Menge eines Kondensationsproduktes auf, das durch
Reaktion von 2 Mol Trimethoxybenzylchlorid mit 1 Mol 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin
entsteht. Dieses Nebenprodukt läßt sich auf katalytischem Wege hydrierend zum 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
spalten, z.B. bei erhöhter Temperatur, unter Druck und mit Palladiumkohle als Katalysator.
Auch andere Edelmetallkatalysatoren, wie z.B.
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Platinoxyd, sind geeignet. Die Gesamtausbeute der gewünschten Verbindung
läßt sich dadurch auf rund 80 % steigern
Da die Bildung dieses NebenproduAtes
durch Anwendung höherer Temperatur während der Kondensation begünstigt werden tann,
stellt iie Umsetzuzlg bei Rauntemperatur die besonders bevorzugte Ausführungsform
dar.
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Ferner ist es empPehltrAsvert, während der Kondensationsreaktion mit
einem brschuß von Diaminohy(iroxypyrimidin zu arbeiten. Besonders vorteilhaft ist
die Verwendung von 3- 5Mol Diamino-hydroxy-pyrimidin pro Mol Trimethoxybenzylchlorid.
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In den bei der Kondensation als Reaktionsprodukt erhaltenen 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin
wird anschließend die Hydroxygrtlppe in Stellung 6 gegen Chlor ausgetauscht, das
dann reduktiv gegen Wasserstoff ausgetauscht wird. Diese Verfahrensstufen sind bekannt
und können nach den bekannten Metlloden durchgeführt werden. Der Austausch der Hydroxygruppe
gegen Chlor mittels Phosphoroxychlorid läßt sich besonders vorteilhaft in flüssigen
tertiären Aminen als Reaktionsmedium durchführen, wobei gegenüber den literaturbekannten
Methoden verbesserte Ergebnisse erzielt werden.
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Das Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin
ist bekannt und leicht zugänglich. Es läßt sich nach der seit 75 Jahren bekannten
"Traube-Synthese" durch Kondensation von Cyanessigester mit Guanidincarbonat in
Gegenwart von Natriummethylat herstellen, siehe Traube, Ber. 33, 1371 (1900).
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Beispiel: 78,8 g (0,625 Mol) 2,4-Diamino-6-hydroxy-pyrimidin, 54,05
g (0,25 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 500 ccm Dimethylsulfoxyd werden 68
Stunden lang bei Raumtemperatur gerülirt. Nach einiger Zeit entsteht eine klare
Lösung. Aus dem Reaktionsgemisch - wird im Vakuum das Lösungsmittel abgedampft und
mit 4 n-Natronlauge das vorhandene 2,4-Diamino-5-bis-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-oxo-pyrimidin
durch Ausfällen und Filtration entfernt. (8,65 g) Nach Ansäuern des alkalischen
Filtrates mit konzentrierter Salzsäure läßt man das Chlorhydrat hei einer Temperatur
von 500 C auskristallisieren. Man erhält so 65,3 g eines wasserhältigen Monohydrochlorids
des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, das durch Lösen
in Natronlauge in die freie Base übergeführt werden kann. Durch Einstellen eines
pH-WeMæs von 7 kristallisiert diese aus. Man erhält so 56,9 g 2,4-Diamino-5-(3',4',51-trimethoxybEnzyl)-6-hydroxypyrimidin,
das sind 70,5 % bezogen auf eingesetztes Trimethoxybenzylchlorid.
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Durch Hydrierung des aus saurer Lösung abgetrennten Bis-Produktes
in Äthanol bei 800 C und 20 atli mit Palladiumkohle als Katalysator lassen sich
noch weitere Mengen an 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzy?)-6-hydroxypyrimidin
erhalten, wodurch sich die Gesamtausbeute an 2,4-Piamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimadin
auf 79,9 , der Theorie steigern läßt.
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Das im Uberschuß eingesetzte 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin läßt sich
aus der salzsauren Mutterlauge der gristallisation des Monohydrochlorides bei 500
C durch Abkühlen derselben mit Eiswasser in Form des Hydrochlorides zur
Kristallisation
bringen und dadurch zurückgewinnen.
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30,6 g (0,1 Mol) 2,4-Diainino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl) 6-hydroxypyrimidin
werden mit 513 g (3,385 Mol) Phosphoroxychlorid auf 700 C erw^wmt und 36,35 g Dimethylanilin
werden rasch zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend
wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand
mit Eis zersetzt. Im Gemisch wird unter Kühlen durch Zugabe von konz. Ammoniak ein
pH-Wert von 9 eingestellt, die Dimethylanilinschicht wird mit Wasserdampf ausgetrieben
und die verbleibende Lösung gekühlt. Das dabei ausSallende tristaIisat wird isoliert
und getrocknet. 14an erhält so 24,7 g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin,
das sind 76,0 % der Theorie.
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Die gleichen Ergebnisse werden erhalten, wenn das Dimethylanilin nicht
mittels Wasserdampf sondern durch Extraktion mittels Chloroform entfernt wird. Ebenso
können anstelle der 0,3 Mol Dimethylanilin 0,3 Mol Triäthyla;nin zur Reaktion eingesetzt
werden. Die Ausbeute an 6-Chlorverbindung beträgt hierbei 75,8 % der Theorie.
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32,48 g (0,1 Mol) 2,4-Diamino-5-(3',4',j'-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin
werden in 320 ccm 50 %iger Essigsäure in ° Gegenwart von 1,6 g Palladiumkohle 10
%ig bei 60 C und 750 mm Wassersäule hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge
ist die Hydrierung beendet. Der tatalysator wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum
zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 4 n NaOH auf
einen pH von 9 gebracht. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren wird das entstandene
Kristallisat abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
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Man erhält so 26,9 g 2,4-Dianiino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
vom Fp: 200 - 2020 C. Das Produkt liegt in einer zur pharmazeutische Zwecke brauchbaren
Reinheit vor. Die Ausbeute entspricht 92,7 % der Theorie.