HU184942B - Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3,4,5-trimethoxy-aenzyl-bracket closed-pyrimidine - Google Patents
Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3,4,5-trimethoxy-aenzyl-bracket closed-pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- HU184942B HU184942B HU299680A HU299680A HU184942B HU 184942 B HU184942 B HU 184942B HU 299680 A HU299680 A HU 299680A HU 299680 A HU299680 A HU 299680A HU 184942 B HU184942 B HU 184942B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction
- trimethoxybenzyl
- guanidine
- formula
- diamino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya javított eljárás az (I) képletű 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására egy (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, és előnyösen a savaddíciós sójából a reakcióközegben bázissal felszabadított guanidin reagáltatása útján. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyület és a guanidin reakcióját valamely 4—8 szénatomos alkanol jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás rendkívül gazdaságos pari módszer, egyszerűen kivitelezhető, s 90% körüli ermelést biztosít. 2 ti 184942 -1-The present invention relates to an improved process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine of formula (I) by treatment of an alpha (3,4,5-trimethoxybenzyl) of formula (II). ) -beta-alkoxy-acrylonitrile, wherein R is C 1-4 alkyl, and preferably from its acid addition salt by reaction of guanidine liberated with the base in the reaction medium. According to the invention, the reaction of the compound of formula (II) with guanidine is carried out in the presence of a C4-C8 alkanol. The method according to the invention is a very economical pair method, which is easy to carry out and provides 90% yield. 2 ti 184942 -1-
Description
Szabadalmas: (73)
EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest (54) Javított eljárás 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piriraidin előállítására (57) Kivonat
A találmány tárgya javított eljárás az (I) képletű 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására egy (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, és előnyösen a savaddíciós sójából a reakcióközegben bázissal felszabadított guanidin reagáltatása útján.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyület és a guanidin reakcióját valamely
4—8 szénatomos alkanol jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárás rendkívül gazdaságos pari módszer, egyszerűen kivitelezhető, s 90% körüli ermelést biztosít.
ti
-1184942
A találmány tárgya javított eljárás az antibakteriális és szulfonamid-potencírozó hatású, (1) képletű 2.4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxt-benzil)-pirimidin (trimetoprim) előállítására egy (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, és előnyösen a savaddiciós sójából a reakcióelegyben bázissal felszabadított guanidin reagáltatása útján.
Trimetoprim előállítására számos eljárást Írtak le. Az ismert eljárások egy része alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-metoxi- vagy etoxi-akrilnitrilből, illetve ennek és a megfelelő struktúrizomemek a keverékéből állítja elő a trimetoprimot, egy vagy több reakciólépésben.
így a 149 799 sz. magyar szabadalmi leírás szerint metanol jelenlétében 28%-os termeléssel kapják a kívánt trimetoprimot, amely viszonylag szennyezett, olvadáspontja csak 195—197 ’C.
Tapasztalataink szerint a termelés akkor sem növelhető a kívánt mértékben, ha a megfelelő benzál-iz'omertől mentes alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi<.krilnitrilt reagáltatjuk guanidinnel metanol jelenlétében.
A fenti ismert eljárás gazdaságosságát úgy próbálták a 162 316 sz. magyar szabadalmi leírás szerint megnövelni, hogy valamely aminnal, például morfclinnal alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-morfolino-akrilnitrilt állítanak elő, és ezt guanidinnel reagáltatják. Ezáltal az össztermelést 44%-ra növelték, s a kapott trimetoprim minősége is javult (a termék olvadáspontja 198—200 °C-ra növekedett), azonban megnőtt a reakciólépések száma.
A találmány célja olyan gazdaságos eljárás biztosítása, amely a (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitrilből egyetlen reakciólépésben szolgáltat 90% körüli termeléssel gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú trimetoprimot.
Azt találtuk, hogy a fentebb kitűzött célt elérhetjük, ha a (II) általános képletű vegyület és a guanidin reakcióját valamely 4—8 szénatomos alkartól jelenlétében végezzük. 4—8 szénatomos alkanolként előnyösen terc-butanolt alkalmazunk.
A (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril és a guanidin reakciójánál reakcióközegként alkalmazhatjuk magát a 4—8 szénatomos alkanolt, vagy valamely közömbös szerves oldószert, amely nem lép reakcióba sem a reakciókomponensekkel, sem a reakciótermékkel.
Reakcióközegként előnyösen metanolt használunk, amely megkönnyíti a reakcióelegy forráspontjának optimális értékre való beállítását, illetve biztosítja, hogy a reakcióelegy ne hévül jön túl.
A szakember számára meglepő, hogy 4—8 szénatomos alkanol jelenlétében a (II) általános képletű vegyület és a guanidin reakciója 90% körüli termeléssel megy végbe, és melléktermékektől mentes trimetoprim képződik, az irodalmi adatok alapján ugyanis mindenképpen 40% körüli termelést várna. Megvizsgáltuk az alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril és guanidin reakcióját különböző alkanolok jelenlétében. A kapott termelést és a termék olvadáspontját az I. táblázatban tüntetjük fel.
I. táblázat
Az I. táblázatban feltüntetett kísérleti eredményekből jól átható, hogy négyszénatomos alkanol alkalmazása esetén ugrásszerűen megnövekszik a reakció termelésé és í képződő termék tisztasága. A 2—3 szénatomos alkanol alkalmazásakor ugyan számottevő a kitermelés növekedése, de a kívánt tisztaság egy-két átkristályosítással érhető el. Bonyolultabb tisztítási műveletek elvégzése szükséges, amelyek további jelentős anyagveszteséggel járnak: például a trimetoprim foszfátsóját kell képezni, a sót kristályosítani, majd a sóból a bázist lúggal felszabadítani és szerves oldószerből kristályosítani.
A találmány szerint célszerűen úgy járunk el, hogy a guanidin valamely savaddiciós sóját, célszerűen hidrokloridját vagy nitrátját a reakcióközegben szuszpendáljuk. a guanidin bázist valamely erős bázissal, például nátriumalkoholáttal felszabadítjuk, hozzáadjuk a (II) áltt.lános képletű vegyületet és 30—100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a képződött trimetoprimot önmagában ismert módon elk ilönítjük.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi.-akrilnitrilt például úgy állíthatjuk elő, hogy 3,4,5-trimetoxi-benzaIdehidet és béta-alkoxi-propionitrilt a 149 799 sz. magyt r szabadalmi leírás szerint kondenzálunk, a kapott terméket, amely alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril és alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-alhoxi-propionitril elegye, terc-butanolban, kálium-terc-butilát jelenlétében alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-(terc-butoxi)-akrilnitrillé alakítjuk, majd ez utóbbit a megfelelő alkohollal és nátrium-alkoholáttal a kívánt béta-alkoxi-vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás rendkívül gazdaságos ipari módszer, egyszerűen kivitelezhető, s 90% körüli temetéssel biztosít nagytisztaságú trimetoprimot. Bonyolult tisztítási műveleteket nem igényel.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük:
1. példa liter izobutilalkohol és 3 liter metilalkohol elegyéhez hozzáadunk 3,5 kg guanidin-hidrokloridot és 2,25 kg szilárd nátriummetílátot. A szuszpenziót 30 percig kévéjük 30—40 ’C-on, majd hozzáadunk 3,5 kg technikai minőségű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-metoxi-ak3
-2184942 rilnitrilt (tartalom: 95%). A reakcióelegyet 2 árán át keverjük 30—40 °C-on, majd 2—2,5 óra alatt forráspontig melegítjük és 10 órán át enyhe forrásban, tartjuk.
Az elegyet ezután 25 “C-ra hütjük, szűrjük, a trime- 5 toprimot a szűrőn metanollal mossuk, majd 20 liter 30—35 ’C hőmérsékletű vízben szuszpendáljuk. és a szervetlen sók kioldása érdekében a szuszpenziót 2 órán át keverjük. Szűrés után a kapott terméket 80%·os metanolból átkristályosítjuk. Az anyalúgokat bepároljuk, 10 és az így visszanyert trimetoprimot hozzáadjuk a következő sarzs metanolos átkristályositásához.
3,2 kg (87%) 2,4-diantino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, op. 200—202 °C.
2. példa liter tercier-butanolban 3,5 kg guanidin-hidrokloridot szuszpendálunk, hozzáadunk 2,25 kg szilárd nát- 20 riummetilátot, és a szuszpenziót 30 percig keverjük 30—40 “C-on. Hozzáadunk 3,5 kg technikai minőségű alfa-(3,4,5-trimetoxi-bcnzil)-béta-metox)-akrilnitri't, és a reakcióelegyet 2 órán át 30—40 “C-on keverjük, majd 2—2,5 óra alatt 80—87 “C-ra melegítjük, és 10 órán át 25 ezen a hőmérsékleten tartjuk. A továbbiakban az 1. példában ismertetett módon járunk el.
3,41 kg (93%) 2,4-diamino-3-(3,4,5-trimetoxi-bcnzil)-pirimídint kapunk, op. 200—202 “C. 30
3. példa
Az 1. példában ismertetett módon járunk cl, azzal az eltéréssel, hogy izobutilalkohoí helyett izoamilalkoholt alkalmazunk.
3,25 kg (877%) 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, op. 199—200 ’C.
4. példa
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8 liter n-oktilalkoholt és 3,6 liter metanolt alkalmazunk, s a reakcióelegyet a 30—40 “C-on végzett 2 órás keverés után további 10 órán át tartjuk 80—87 “C-on.
3,36 kg (91%) 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, op. 200—201 “C.
Patent: (73)
EGYT Pharmaceuticals Factory, Budapest (54) Improved Method for Preparation of 2,4-Diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrrolidine (57) Extract
The present invention relates to an improved process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine of formula (I) by treatment of an alpha (3,4,5-trimethoxybenzyl) of formula (II). ) -beta-alkoxy-acrylonitrile, wherein R is C 1-4 alkyl, and preferably from its acid addition salt by reaction of guanidine liberated with the base in the reaction medium.
According to the present invention, the reaction of a compound of formula (II) with a guanidine is carried out
In the presence of C4-C8 alkanol.
The method according to the invention is a very economical pair method, which is easy to carry out and provides 90% yield.
you
-1184942
The present invention relates to an improved process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimetho-benzyl) -pyrimidine (trimethoprim) having antibacterial and sulfonamide potentiating properties by the use of an alpha (3) of formula (II). 4,5-trimethoxybenzyl-beta-alkoxyacrylonitrile, wherein R is C1-C4 alkyl, and preferably from its acid addition salt by reaction with a guanidine-liberated base.
Many procedures have been described for the preparation of Trimetoprim. Some of the known processes produce trimethoprim from one or more reaction steps of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta-methoxy or ethoxyacrylonitrile, or a mixture of this and the corresponding structural monomers.
Thus, it is disclosed in U.S. Pat. According to Hungarian patent specification, the desired trimethoprim is obtained in the presence of methanol in the presence of 28%, which is relatively contaminated with a melting point of only 195-197 ° C.
In our experience, production can not be increased to the desired extent by reacting the corresponding benzyl isomers free of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) beta-alkoxy <crnitrile with guanidine in the presence of methanol.
The economics of the above known process have been attempted by the method described in No. 162,316. U.S. Pat. No. 4,198,196 to alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta-morpholinoacrylonitrile is produced by an amine such as morpholine and is reacted with guanidine. Thus, the total production was increased to 44%, and the quality of the trimethoprim obtained improved (the melting point of the product increased to 198-200 ° C), but the number of reaction steps increased.
It is an object of the present invention to provide an economical process which provides trimethoprim with a purity of about 90% for pharmaceutical purposes in a single reaction step from alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) beta-alkoxyacrylonitrile of formula (II).
It has been found that the foregoing object can be achieved by reacting the compound of formula (II) with guanidine in the presence of a C 4 -C 8 -alkyl. Preferably, tert-butanol is used as C4-C8 alkanol.
The reaction of the alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) beta-alkoxyacrylonitrile of formula (II) with guanidine may be carried out as a reaction medium with C4-C8 alkanol or an inert organic solvent which does not react. with reaction components or reaction product.
Preferably, the reaction medium is methanol, which facilitates the adjustment of the boiling point of the reaction mixture to the optimum value, and ensures that the reaction mixture does not overheat.
One skilled in the art will appreciate that in the presence of C4-C8 alkanol, the reaction of the compound of formula (II) and guanidine occurs at a yield of about 90%, and that trimethoprim free of by-products is produced, and that, according to literature data, it would be expected to produce about 40%. The reaction of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta-alkoxycrylonitrile and guanidine in the presence of various alkanols was investigated. The yield obtained and the melting point of the product are shown in Table I below.
Table I
From the experimental results shown in Table I, it is well known that the use of quaternary alkanol increases the purity of the reaction and the product formed. While the use of C2-C3 alkanol is significant, the yield increases, but the desired purity can be achieved by one recrystallization. More sophisticated cleaning operations are required, which involve additional substantial loss of material, such as forming the trimethoprim phosphate salt, crystallizing the salt and then liberating the base from the salt with alkali and crystallizing from the organic solvent.
According to the invention, it is advantageous to suspend an acid addition salt of guanidine, preferably its hydrochloride or nitrate, in the reaction medium. liberating the guanidine base with a strong base such as sodium alcoholate, adding (II) and reacting at a temperature of from 30 to 100 ° C. After completion of the reaction, the trimethoprim formed is excreted in a manner known per se.
For example, alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) beta-alkoxy-acrylonitrile (II) used as starting material can be prepared by, for example, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and beta-alkoxypropionitrile. No. 149,799. condensed according to the patent specification of the present invention, which obtained alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) beta-alkoxyacrylonitrile and alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) beta-alkoxy propionitrile, t-butanol, potassium tert-butylate in the presence of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) beta-tert-butoxy-acrylonitrile and the latter with the appropriate alcohol and sodium alcoholate. converted to beta-alkoxy.
The process according to the invention is an extremely economical industrial method, which is easy to implement and provides a trimethoprim of high purity around 90%. Does not require complex cleaning operations.
The following examples illustrate the invention in detail:
Example 1 To a mixture of isobutyl alcohol (1 L) and methyl alcohol (3 L) was added 3.5 kg of guanidine hydrochloride and 2.25 kg of solid sodium hydroxide. The slurry was slurried for 30 min at 30-40 ° C and then 3.5 kg of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta-methoxyacetate of technical quality was added.
-2184942 rilithitrile (content: 95%). The reaction mixture was stirred at 2 ° C for 30-40 ° C and then heated to reflux for 2 to 2.5 hours and kept under gentle reflux for 10 hours.
The mixture was cooled to 25 ° C, filtered, and the trimethylprime was washed with methanol on the filter and suspended in 20 liters of water at 30-35 ° C. and suspending the suspension to dissolve the inorganic salts for 2 hours. After filtration, the product was recrystallized from 80% methanol. The mother liquors were evaporated, 10 and trimethoprim recovered in this way was added to recrystallize the next batch in methanol.
3.2 kg (87%) of 2,4-diantino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine are obtained, m.p. 200-202 ° C.
Example 2 3.5 kg of guanidine hydrochloride in tert-butanol were suspended in 3.5 kg of solid sodium methoxide (2.25 kg) and the suspension stirred for 30 minutes at 30-40 ° C. 3.5 kg of technical grade alpha- (3,4,5-trimethoxycarbonyl) beta-methoxy) acrylonitrile is added and the reaction mixture is stirred for 2 hours at 30-40 ° C and then for 2 to 2 hours. Heat to 80-87 ° C over 5 hours and keep at this temperature for 10 hours. The procedure described in Example 1 is followed.
3.41 kg (93%) of 2,4-diamino-3- (3,4,5-trimethoxycarbonyl) pyrimidine, m.p. 200-202 "C. 30
Example 3
As in Example 1, except that isoamyl alcohol is used instead of isobutyl alcohol.
3.25 kg (877%) of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine is obtained, m.p. 199-200 'C.
Example 4
The same procedure as described in Example 1 was used except that 8 liters of n-octyl alcohol and 3.6 liters of methanol were used and the reaction mixture was kept at 80-87 for a further 10 hours after stirring at 30-40 ° C for 2 hours. "C.
3.36 kg (91%) of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine is obtained, m.p. 200-201 "C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU299680A HU184942B (en) | 1980-12-16 | 1980-12-16 | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3,4,5-trimethoxy-aenzyl-bracket closed-pyrimidine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU299680A HU184942B (en) | 1980-12-16 | 1980-12-16 | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3,4,5-trimethoxy-aenzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184942B true HU184942B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=10962051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU299680A HU184942B (en) | 1980-12-16 | 1980-12-16 | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3,4,5-trimethoxy-aenzyl-bracket closed-pyrimidine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU184942B (en) |
-
1980
- 1980-12-16 HU HU299680A patent/HU184942B/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7511140B2 (en) | Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin | |
| JP4822707B2 (en) | Process for producing 4-[[4-[[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitrile | |
| US20040242875A1 (en) | Novel processes | |
| HU223096B1 (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| JP3160297B2 (en) | Method for producing pyrimidine derivative | |
| JP3536217B2 (en) | Method for producing guanidine derivative | |
| JP2503056B2 (en) | Method for producing 1,6-di (Nup3) -cyano-Nup1) -guanidino) hexane | |
| CN113227058A (en) | Improved process for preparing 4, 6-dihydroxypyrimidine | |
| HU184942B (en) | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3,4,5-trimethoxy-aenzyl-bracket closed-pyrimidine | |
| US2621182A (en) | Office | |
| US4958029A (en) | Process for the production of isoindoline derivatives, novel intermediates and process for their production | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| JP2954270B2 (en) | Method for producing substituted ethenes | |
| JPS6296481A (en) | Manufacture of n-sulfamyl-3- (2-guanidino-thiazole-4-yl-methylthio)-propioneamidine | |
| EP0123832A1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| JPH08253463A (en) | Production of n,n-dialkyl-, -dicycloalkyl-, -diaryl- or diaralkyl-benzthiazolylsulphenamide | |
| RU2131875C1 (en) | Method of preparing high-purity buspiron and its hydrochlorides | |
| US6248888B1 (en) | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate | |
| US3718649A (en) | Process for thiouracil production | |
| JPH01190686A (en) | Methylation of xanthines | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| GB1572077A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CA1070694A (en) | Preparation of acylamido-1-(3-indolyl-aklylene)piperidines | |
| JP3058527B2 (en) | Method for producing (1R- (1α, 2β, 3α))-2-amino-9- (2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutyl) -1,9-dihydro-6H-purin-6-one | |
| JP3700190B2 (en) | Process for producing 2-indanylmethylamine, N-benzyl-N- (2-indanylmethyl) amine and process for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |